JP2000516620A

JP2000516620A - Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2000516620A
Application number: JP10510107A
Authority: JP
Inventors: ブライアン，デボラ・リン; グリーソン，ジョン・ジェラルド; ウィドーソン，キャサリン・エル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-08-15
Filing date: 1997-08-15
Publication date: 2000-12-12
Also published as: EP0939634A1; WO1998006398A1; EP0939634A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾患の治療において有用な式（Ｉ）の新規化合物、およびその組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＩＬ−８レセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、新規グアニジン置換化合物、医薬組成物、その製法ならびにそのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２介在疾患の治療における使用に関する。発明の背景インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝された場合に好中球その物により産生される。M．Baggioliniら、J ．Clin．Invest . 84，1045(1989)；J.Schroderら、J ．Immunol.139,3474(1987)およびJ ．Immunol ．144 ,2223(1990)；Strieterら、Science 243，1467(1989)およびJ ．Biol．Chem ．264 ，10621(1989)；Cassatellaら、J ．Immunol．148，3216(1992)。ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２もケモカイン αファミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと称される（黒色腫成長刺激活性）。Richmondら、J．Cell Physiology 129，375( 1986)およびChangら、J ．Immunol 148，451(1992)を参照のこと。ＣＸＣモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、すべて、ＩＬ−８βレセプターに結合する。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はインビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球および好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両方から由来の好塩基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる。ＩＬ−８はさらに、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲の急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた[Baggioliniら、FEBS Lett ．307，97(1992);Mill erら、Crit ．Rev．Immunol.12，17(1992)；Oppenheimら、Annu ．Rev．Immunol． 9 ，617(1991)；Seitzら、J ．Clin．Invest．87，463(1991);Millerら、Am ．Rev ．Respir．Dis．146 ，427(1992);Donnelyら、Lancet 341，643(1993)]。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は、さらに止血とも関連付けられてきた。Strieterら、Science 258，1 798(1992)。インビトロで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク結合ファミリーのレセプターと結合し、活性化することにより、特にＩＬ−８レセプター、最も顕著にはβ−レセプターと結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。Thomasら、J ．Biol．Chem．266，14839(1991);およびHolmesら、Science 253 ，1278(1991)。このレセプターファミリーの要素に対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R．Fre idinger in:Progress in Drug Research，Vol．40，pp．33-98，Birlthauser Ve rlag，Basel 1993を参照のこと。したがって、ＩＬ−８レセプターは新規抗炎症剤を開発するための有望な標的を意味する。２つの高親和性ヒトＩＬ−８レセプター（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高親和性で結合するＩＬ−８Ｒ_a、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴付けられた。Holmesら、前掲;Murphyら、Science 253，1280(1991);Leeら、J. Biol.Chem ．267，16283(1992)；LaRosaら、J ．Biol．Chem．267，25402(1992)；およびGayleら、J ．Biol．Chem．268，7283(1993)を参照のこと。当該分野において、ＩＬ−８αまたはβレセプターとの結合能を有する化合物に対する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随する症状は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。発明の要約本発明は、ケモカインがＩＬ−８ａまたはｂレセプターと結合するものであるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−８である。本発明は、さらに、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のそのレセプターとの結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明において有用である式（Ｉ）の化合物は、構造式：［式中、Ｚはシアノ、ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁ ₇ であり；Ａは窒素である；ただし、基Ａのうち１または２個だけが窒素であり、残りは水素またはＲ₁で置換された炭素であり；Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基であり；Ｒ₁は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_q ＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₉；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅ から選択されるか；または２つのＲ₁基が一緒になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ｑは０、または１ないし１０の整数であり；ｔは０、または１または２の整数であり；ｓは１ないし３の整数であり；ｖは０、または１ないし４の整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅ はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；またはＲ₆ およびＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；( ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃ Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_d；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ (Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個の基Ｙが一緒になってＯ-(ＣＨ₂)_s −Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ｎは１ないし３の整数であり；ｍは１ないし３の整数であり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は所望により置換されていてもよいアリールであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₆は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を所望により含有してもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₇は、Ｃ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₈は、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり(ここに、これらの基はすべて所望により置換されていてもよい)；Ｒ_dは、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり（ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は所望により置換されていてもよい）；から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載式（Ｉ）の化合物はさらに、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβレセプターと結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイン介在疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態を包含する。Ｒは、適当には、ｐＫａが１０またはそれ以下、好ましくは約３ないし９、より好ましくは約３ないし７の、イオン化可能な水素を提供するいずれかの官能基である。このような官能基は、これに限定されないが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、-ＳＲ₂、-ＯＲ₂、-ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆’Ｒ₇’、式：- ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_b、-Ｓ(Ｏ)₂ＮＨＲ_cの置換スルホンアミド、ＮＨＣ(Ｘ₂)ＮＨＲ_b またはテトラゾリルを包含する；ここに、Ｘ₂は酸素または硫黄、好ましくは酸素である。好ましくは、官能基はスルホン酸以外の基であり、直接的にまたは置換基としてＳＲ₂またはＯＲ₂などにおけるようにアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環上にある。より好ましくは、ＲはＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_bである。適当には、Ｒ₂は置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基であって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を付与する官能基を有するものである。適当には、Ｒ₆’およびＲ₇’は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらはすべて所望により１ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1- ₄ アルキル、例えばＣＦ₃；Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えばメトキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい（ただし、Ｒ₆’およびＲ₇’の一方だけが水素であり、共に水素であってはならない）。適当には、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、またはＲ₆およびＲ₇はこれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子であるさらにもう１つのヘテロ原子を所望により含有してもよい５ないし７員環を形成する。このヘテロ環は、本明細書において定義するように所望により置換されていてもよい。適当には、Ｒ_aはアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基であり、これらのすべては本明細書において以下に定義するように所望により置換されていてもよい。適当には、Ｒ_bは、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、またはカンフルであり、これらはすべて、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、例えばＣＦ₃；Ｃ_1- ₄ アルキル、例えばメチル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えばメトキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a ；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで所望により１ないし３回独立して置換されていてもよい。Ｒ_bは好ましくは所望により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリルである。Ｒ_bがヘテロアリールである場合、好ましくはこれは所望により置換されていてもよいチアゾール、所望により置換されていてもよいチエニル、または所望により置換されていてもよいキノリニル環である。適当には、Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキル、好ましくは水素である。好ましくは、置換基がＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_aである場合、Ｒ_aは好ましくはアルキル基、例えばメチルである。適当には、Ｒ_cは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらはすべて、所望により、１ないし３回独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ( Ｏ)₃ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく、ここでＲ₉は水素またはＣ_1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ_cは所望により置換されていてもよいフェニルである。ＲがＯＲ₂またはＳＲ₂基である場合、したがって当業者であれば、アリール環は所定のイオン化可能な水素を含有しなければならないことがわかる。アリール環はさらに独立して１ないし３個の基で置換されていてもよく、該基はさらにイオン化可能な基を含有してもよく、これらは、限定されないが、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ_6'Ｒ_7'、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_a、-ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_b、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、またはテトラゾリル環を包含する。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10 アルコキシ、例えばメトキシ、またはエトキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄(ここに、ｔは０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル、例えばメタノールまたはエタノール；アリール、例えばフェニルまたはナフチル；アリールＣ_1-4アルキル、例えばベンジル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル； (ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ (Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ( Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₉；または(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄ Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ｓは１ないし３の整数である。アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、本明細書において以下に定義するように所望により置換されていてもよい。適当には、ｑは０、または１ないし１０の整数である。Ｒ₁がジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｒ₁がさらにもう１つの飽和または不飽和の５ないし６員環を形成する場合、これは好ましくは不飽和の６員環であり、ナフチレン環系ができる。このナフチレン環は、独立して１ないし３回前記した他のＲ₁基により置換されていてもよい。適当には、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらにもう１つののヘテロ原子を所望により含んでもよい５ないし７員環を形成する。Ｒ₈は、適当には独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択される。Ｒ₁₀は適当には、Ｃ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈、例えば、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)₂ＨまたはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)₂ＣＨ₃である。Ｒ₁₁は適当には、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。Ｒ₁₂は適当には、水素、Ｃ_1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。Ｒ₁₉は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル（ここに、これらの基はすべて、所望により置換されていてもよい）である。好ましくは、Ｒ₁はハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ₄ Ｒ₅であり、好ましくは、Ｒ₄およびＲ₅は両方とも水素であるかまたは一方がフェニルである。Ｒ₁についての好ましい環置換はフェニル環の４−位においてである。ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、Ｒ₁は、好ましくは３−位、４ −位にて置換されているか、または３,４−位にて二置換されている。その置換基は、適当には電子求引基である。好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、Ｒ₁はニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル基、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄ Ｒ₅である。Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ₁は好ましくは水素であるか、またはＲ₁は好ましくは４−位にて置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチルまたはクロロで置換されている。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、本明細書において定義するような直鎖または分枝鎖の所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は所望により置換されていてもよいアリールであり；ｖは０、または１ないし４の整数である。Ｒ₁₃およびＲ₁₄が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、そのアルキル部は、１ないし３回、独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ；例えばメトキシ、またはエトキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_t Ｒ₄；アリール；ＮＲ₄Ｒ₅；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；またはＣ(Ｏ)ＯＲ₈で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物において、Ｗ₁は、適当には、である。星印（＊）を介する点で結合したＥ含有環があってもよい。該環がないならば、そのＷ₁環は本明細書に示されるようなＹ基で置換されているフェニル基である。Ｅ環は飽和または不飽和のいずれの環においてもＹ基により置換されていてもよく、本明細書では、不飽和環において置換されている場合のみを示す。適当には、Ｙは独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ) ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃ Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-1 ₀ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁ ₁ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒd；または(ＣＲ₈Ｒ₈ )_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるかまたは２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ここに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック含有基は本明細書において定義するように所望により置換されていてもよい。Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｙがさらにもう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、これは好ましくは６員環であり、ナフチレン環系ができる。このナフチレン環は１ないし３回、前記した他のＹ基で置換されてもよい。上記のアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキルおよびヘテロサイクリックアルケニル基はすべて所望により本明細書に記載されているように置換されていてもよい。適当には、Ｒ_dは、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、ここに、前記のアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキルおよびヘテロサイクリックアルケニル基は、すべて前記したように所望により置換されていてもよい。Ｙは好ましくは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅；チオＣ_1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、またはヒドロキシアルキルである。Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は、２’一位または２’ ,３’一位で一または二置換されている。Ｙは５つの環位置のいずれで置換されていてもよいが、Ｙは好ましくは、２’ −位または３’一位で一置換され、４’一位は置換されていないことが好ましい；より好ましくは、ＲはＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである。環が二置換されているならば、好ましくはＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合で、置換基は単環式環の２’または３’位にあることが好ましい。Ｒ₁およびＹの両方とも水素であり得るが、少なくとも一方の環が置換されているのが好ましく、両方の環が置換されているのが好ましい。式（Ｉ）の化合物において、Ａは、適当には、シアノ、ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₅ Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇である。適当には、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₅およびＲ₁ ₆ はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を所望により含有してもよい５ないし７員環を形成する。適当には、Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキルである。適当には、Ｒ₁₈は所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、所望により置換されていてもよいへテロサイクリック、または所望により置換されていてもよいへテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。下記に示すＡ含有環は置換ピリジルまたはピリミジン環を意味する。例えば、Ａ基のうち１または２個だけが窒素である場合、３、４、５または６ −ピリジル環あるいは２,４−または３,５−ピリミジン環が形成される。この環は前記したＲ₁で置換されていてもよく、２,４−ジヒドロキシ−３,５−ピリミジル；２−ヒドロキシ−４−スルファニルアミド−３,５−ピリミジル；２−ヒドロキシ−４−スルフヒドリル−６−アミノ−３,５−ピリミジル；３−ヒドロキシピリジン−２−イル；２−ヒドロキシ−３−ピリジル；２,４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−ピリジル；２−ヒドロキシ−５−ピリジルまたは２−スルフヒドリル−５−ピリジルのような環が得られる。本明細書において用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ_1-10アルキル（ここに、ｍ’は、０、１または２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換アミノ、例えばＮＲ₄Ｒ₅基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅；ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₁、Ｃ_1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル( ここに、これらのアリール、へテロアリールまたはへテロサイクリック部分は１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m'Ｃ_1-10アルキル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ₄ Ｒ₅基；Ｃ_1-10アルキル、またはハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃により置換されていてもよい)を意味する。Ｒ₂₁は、適当には、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する：・「ハロ」 − あらゆるハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素をいう。・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない場合、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、好ましくは３ないし８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いる場合、あらゆる場合において、鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）− ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せにおいて）− ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系をいう。「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において用いて、特記しない限り前記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ_1-1 ₀ アルキルを意味する。・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)₂基を意味する。・「２個のＲ₁基（または２個のＹ基）が一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成」なる用語は、本明細書において、Ｃ₆シクロアルケニル、すなわちヘキセンなどの６員の部分不飽和環、またはＣ₅シクロアルケニル部、すなわち、シクロペンテンが結合したナフチレン環系またはフェニル基の形成を意味する。本発明の化合物は、立体異性体、レジオ異性体、またはジアステレオマーとして存在すると考えられる。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミおよび光学活性な形態で存在し得る。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにその一部を示した合成法を用いて得られる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異なるＲ、Ｒ₁、およびアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能であり、これらを適宜保護された任意の置換基を利用して反応させて、本明細書に概要を記載した反応と適合させる。これらの場合、その後に脱保護し、その性質が一般的に開示されている化合物を得る。いったん尿素核が確立されると、これらの式のさらに別の化合物を当該分野で周知の官能基転換用の標準的技術を用いて調製できる。スキームは式（Ｉ）の化合物に関してのみ示すが、これは単に例示目的にすぎない。調製法標記化合物は、チオウロニウム塩（２、スキーム１）から合成できる。Ｒ’は、式（Ｉ）の化合物において定義したような−(Ｒ₁₃Ｒ₁₄)_V−Ｗ結合を表す。スキーム１ａ）Ｎａ、ＥｔＯＨ、シアナミドｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌチオウロニウム塩（２、スキーム１）は、ナトリウムシアナミドを市販のイソチオシアネート１（イソチオシアネートが商業的に入手できなければ、望ましいアミンをチオホスゲンと、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより合成できる）と反応させることにより合成できる。チオウロニウム塩（２）を次に適宜置換されたアニリンと、ＥＤＣ・ＨＣｌなどのカップリング剤の存在下で縮合させるか、または酸性化して、シアノチオ尿素を形成し、次に反応させることができる。別法として、４は市販（Aldrich Chem.Co.）のジフェニルシアノカルボジイミデート（５、スキーム２）をアミンと反応させて、中間体Ｏ−フェニルイソ尿素６を形成し、これを次に適宜置換されたアニリンとトリメチルアルミニウムの存在下で、Atwalの方法（Atwal,K.S.、Tetrahedron Lett，35,8085(1994)）により反応させることにより合成できる。Ｒ’がアルキルである化合物は、適宜置換されたアルキルアミンと共に、ただし触媒の非存在下で加熱することにより調製される。スキーム２ａ）アセトニトリル、加熱ｂ）ＡｌＭｅ₃ 別法として、標記化合物は、保護オルト置換アニリン（８、スキーム３）を用いて合成できる。ＵＳ仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５１９９６年６月２７日出願、代理人整理番号：Ｐ５０４６７Ｐ；ＷＯ９６／２５１５７１９９６年８月２２日出願、Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎら（代理人整理番号：Ｐ５０３２４−１）；およびＵＳＳＮ０８／７０１２９９、１９９６年８月２１日出願（代理人整理番号：Ｐ５０３２４−２）（その開示はすべて出典明示により本発明の一部とする）に記載の合成法を参照のこと。オルト置換アニリン（７、スキーム３）を適当なアルキルまたはシリルハライドと、適当な塩基（すなわち、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはイミダゾール）の存在下で非プロトン性溶媒中反応させることにより、まず保護（すなわち、tert−ブチルジメチルシリル、アリル、ベンジルたは他の適当な保護基を用いて保護）する。保護オルト置換アニリンはさらに、オルト置換ニトロベンゼン（９）から、これを保護基と当該分野で周知の条件下で反応させることによっても合成される(Greene,T、Protecting Groups in Or ganic Synthesis ，Wiley&Sons,New York，1981を参照のこと）。この保護オルト置換ニトロ化合物を次にＥｔＯＨ中ＳｎＣｌ₂または代わりに非プロトン性溶媒中Ｈ₂／ＰdまたはＬｉＡｌＨ₄を用いて還元して、対応するアニリンにする。スキーム３ａ）アルキルまたはハライド、塩基ｂ）還元剤この保護オルト置換アニリン（８）は、次にチオホスゲンを用いてイソチオシアネートに変換でき、次にアニオンＺＮＨ^-（ＺＮＨ₂とＮａＨなどの塩基との反応から形成）と反応させる。Ｚは式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。得られたチオアニオンを次にヨウ化メチルなどのアルキル化剤でアルキル化して、チオイミデート、例えば１０（スキーム４）を形成できる。スキーム４ａ）ＣｌＣＳＣｌ、ＮａＨＣＯ₃ ｂ）ＺＮＨ^- ｃ）ＭｅＩチオイミデート（１０、スキーム５）は、アミンＲ’ＮＨ₂との反応により標記化合物４に変換できる。この反応は、硫黄に対して高い親和性を有する金属塩、例えば酸化水銀または酢酸銀を添加するかまたは硫黄をジメチルオキシランで酸化してより良好な脱離基を形成することにより促進できる。最終的に、フェノール保護を標準法により除去して、標記化合物４を形成する。スキーム５ａ）Ｒ’ＮＨ₂ ｂ）脱保護別法として、標記化合物は、保護カルボジイミド（１１、スキーム６）をアニオンＮＨ−Ｚ（ＮＨ₂ＺとＮａＨなどの塩基との反応から形成）または中性化合物ＮＨ₂Ｚ（Ｚ＝ＣＮ）および第３アミン塩基、例えば、Hunigの塩基またはトリエチルアミンと、求核試薬が大過剰に存在し、反応の完了を注意深くモニターすることによりできるだけ反応時間を短く維持する条件下で反応させ、続いて脱保護することにより合成できる。スキーム６ａ）Ｚ＝ＯＲ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨＯ、ＲＮＨＳＯ₂、ＡｒＮＨＳＯ₂では、ＺＮＨ^-（ＺＮＨ₂＋ＮａＨ）；ｂ）Ｚ＝ＯＨでは、ＺＮＨ₂・ＨＣｌｃ）Ｚ＝ＣＮでは、ＺＮＨ₂およびＮＲ₃ ｄ）脱保護カルボジイミド１１を、ホスゲンおよび第３アミンでの処理によりチオ尿素（１２ａ、スキーム７）から、またはトリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチルアミンとの反応によりチオ尿素（１２ａ）または尿素（１２ｂ）から調製する。カルボジイミドはさらに、チオ尿素（１２ｂ）をメタンスルホニルクロリドおよびFellおよびCoppola(Fell,J.B.、Coppola,J.B.、Syn Communication s 25,43,(1995))に記載されているトリエチルアミンのような第３アミン塩基と反応させることにより調製することもできる。スキーム７ａ）ホスゲン、Ｅｔ₃Ｎ、ｂ）Ｐｈ₃Ｐ、ＣＣｌ₄、Ｅｔ₃Ｎ；ｃ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ₃Ｎチオ尿素または尿素は、ＵＳ仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５（１９９６年６月２７日出願、代理人整理番号Ｐ５Ｏ４６７Ｐ）および前掲の代理人整理番号Ｐ５０３２４−２Ｐに記載されているようにして合成する。チオ尿素（１２ａ、スキーム８）はさらに、保護オルト置換アニリンを２当量の適当な塩基、例えばＮａＨまたはＫＨと反応させ、このアニオンを市販のイソチオシアネートと反応させることにより調製される。望ましいイソチオシアネートが商業的に入手できない場合、これは、対応するアニリンとチオホスゲンおよび適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムとの反応により調製してもよい。スキーム８ａ）塩基、ｂ）Ｒ’ＮＣＳ式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法、例えば、これを適当な溶媒の存在下、適量の酸または塩基で処理することにより得られる。実施例において、温度はすべて、摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧＺａｂ質量分析機上で行った。¹Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Bruker ＡＭ２５０またはＡＭ４００スペクトロメーターを用い、各々、２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録した。示されている多重線は、Ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは広範なシグナルを示す。飽和は飽和溶液であり、当量は試薬の主な反応体に対するモル当量の割合を示す。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Silicaゲル６０（２３０−４００メッシュ）で操作する。治療法式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒト、または他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／またはマクロファージ、またはＩＬ−８αまたはβレセプター（Ｉ型またはＩＩ型レセプターとも称する）と結合する他のケモカイン（これに限定されない）による過剰または未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされる病態の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターと結合するものであるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２である。式（Ｉ）の化合物はサイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ 、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２を阻害し、生理学的機能を正常なレベルに生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によっては正常なレベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ −２の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯ α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ,.ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８または、ＡＰ−２の各々を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２の存在である。過度または未調整のＩＬ−８産生がその増悪および／または発生に関与する多くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放出を包含する。これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新生血管成長により特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２産生の増加に関連付けられる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、好中球化学走性、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。特に、ＩＬ− ８ＩまたはＩＩ型レセプターにより作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２であるが、α−ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成長の促進により腫瘍の新生血管生成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発化学走性または活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されているLittle manら、Nature 381,pp661(1996)およびKoupら、Nature 381,pp 667(1996)。本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカインレセプターアンタゴニスト化合物によるＣＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療ならびに予防手段を提供する。本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を包含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関して利用可能な治療法は比較的少ない。ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Li uら、Stoke,Vo1.25.,No.7,pp 1481-88(1994)（その開示は出典明示により本発明の一部とする）参照。閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohamiら、J.of Vaisc & CIinical Physiology and Pharmacology,Vol.3,No.2,pp.99-107 (1992)（その開示は出典明示により本発明の一部とする）で検討されている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機能的結果を向上させることが判明した。式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターと結合するＩＬ−８の、例えば好中球走化性および活性化の減少により証明される、これらのレセプターとの結合を阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビトロレセプター結合検定における式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型ＩＬ−８レセプターの阻害物質であることが判明している。本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８介在疾患または病態」なる用語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２が、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２その物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これに限定されない）の放出を惹起することで関与する、いずれかおよびすべての病態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考えられる。本明細書において用いる場合、「ケモカイン介在疾患または病態」なる用語は、ＩＬ−８αまたはβレセプターと結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２（これに限定されない）が関与するいずれかおよびすべての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物の産生、またはＩＬ-８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これに限定されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態を包含する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考えられる。本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子である、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β ）を包含するがこれに限定されない。本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、前記した「サイトカイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。ケモカインは主に細胞トランスメンブランから分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８，ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２、および３を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる適当な経路、例えば経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解させることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与される。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉内投与を意味する。局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗを含む。本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などどの油を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹膜内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、通常の技術により調製される。式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００１ないし約８０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。生物学的実施例本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のインビトロ検定により測定する：レセプター結合検定比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組換体)をAmersha m Corp.、Arlington Heights、ILから入手する。ＧＲＯ−αをNEN-New England Nuclearから入手する。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型レセプターを、各々、チャイニーズハムスター卵巣細胞においてすでに記載されているようにして発現させた［Holmesら、Science,1991，253，1278］。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されているプロトコルにしたがって均質化した［Holmesら、Science，1991，253，1278］。ただし、均質化緩衝液を１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。膜タンパク濃度を、ＰｉｅｒｃｅＣｏ．ミクロ分析キットを用いて、ウシ血清アルブミンを標体として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウェルマイクロプレート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭＭｇＳＯ₄、０.１ｍＭＥＤＴＡ、２５ｍＭＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８.０）中¹²⁵ＩＩＬ −８（０.２５ｎＭ）または¹²⁵ＩＧＲＯ−αおよび０.５μｇ／ｍＬのＩＬ− ８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有する。加えて、あらかじめＤＭＳＯ中に溶解させた問題の薬物または化合物を添加して、最終濃度が０. ０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。フィルターを次に乾燥し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８Ｒα（またはＩ型）レセプターはさらに、本明細書において非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ −８Ｒβ（またはＩＩ型）レセプターは許容レセプターと称される。走化性検定：これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immnunology ,vol I，Suppl 1,Unit 6.12.3.（その開示は全体として出典明示により本発明の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球をCu rrent Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Unit 7.23.1（その開示は全体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているようにしてヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１と１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウエルチャンバー(Neuro Probe，Cabin John，MD）の底部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５ｕｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物を試験する場合、これらを、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０.００１−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分の間で、約３７℃で、５％ＣＯ₂の加湿インキュベータ中で行う。インキュベーション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に、Diff Quick 染色法（Baxter Products、McGaw Park，IL，USA）を用いて染色する。ケモカインに対して走化性を示す細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に、４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均して、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応答を示す。負の対照（刺激しない）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバーに添加しない。正の対照と負の対照間の違いは、細胞の走化性活性を表す。エラスターゼ放出検定：本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力について試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I,Suppl 1 Unit 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ、４.５６、ＮａＨＣＯ₃ ２５、ＫＨ₂ＰＯ₄ １.０３、グルコース１１.１、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ０ .８８×１０⁶個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯ-γまたはＮＡＰ−２を添加する前に５分間暖める（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ＲＨ）。反応を、９６ウェルプレートの遠心分離（８００×ｇ５分）および１００ｕｌの上清の除去前４５分間進行させる。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人造エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ −Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セイラインに溶かし、最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍光９６−ウェルプレートリーダー(C ytof1uor 2350、Millipore,Bedford、MA）に入れ、データをNakajimaらの方法（ J.Biol Chem 2544027(1979)）にしたがって３分間隔で集める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ− ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定この試験は、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために行う。成体スプレーグ−ドーリーラット(Sprague-Dawley)（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２.４atm）の側液衝撃脳傷害に供するか、または「疑似」治療（傷害なしで麻酔および手術を施した、ｎ＝１８）に供した。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により殺し、脳を摘出し、左（損傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部分、損傷を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファージ＝１００％)。外傷を受けた半球において損傷の１時間後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ（正対照の１０４±１７％、疑似に比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０5）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）において観察される。ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）においても増加したＴＮＦ −αｍＲＮＡ発現が６時間で観察され、これは損傷の２４時間後に消散する。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、損傷後１時間で、ＲＨ（４６ ±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６ ±６％、ｐ＜０.０５）において増加するが、２４時間後には増加しない。疑似（損傷なしの手術）または実験を受けていない動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化は、いずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、いずれの時点でも観察されない。これらの結果は、副矢状液衝撃脳傷害の後に、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカインの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要な役割を果たす。ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデルこの検定は、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現を特徴付ける。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８）に集中した中程度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害を受けさせるかまたは「疑似」治療（傷害のない麻酔および手術）を施した。動物を傷害の１、６および２４時間後に殺し、脳を取り出し、左（損傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）における対応領域、損傷を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したＩＬ−１ β正マクロファージＲＮＡの相対的放射活性％として表す。脳傷害後１時間で、外傷を受けた半球において、ＩＬ−１βｍＲＮＡ発現の著しいかつ有意な増加がＬＣ（正対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０. ０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）において高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現はいずれの各脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は脳傷害後において重要な役割を果たす。上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウィドーソン，キャサリン・エルアメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、オールド・バレー・フォージ・ロード1047番

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物においてケモカインがＩＬ−８ａまたはｂレセプターと結合するケモカイン介在疾患の治療法であって、前記哺乳動物に、有効量の式：［式中、Ｚはシアノ、ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁ ₇ であり；Ａは窒素である；ただし、基Ａのうち１または２個だけが窒素であり、残りは水素またはＲ₁で置換された炭素であり；Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基であり；Ｒ₁は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ) Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₉；(ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁基が一緒になってＯ−( ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ｑは０、または１ないし１０の整数であり；ｔは０、または１または２の整数であり；ｓは１ないし３の整数であり；ｖは０、または１ないし４の整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-１０アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4 アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ( Ｏ)₃Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ( Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_d；(ＣＲ₈Ｒ₈ )_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個の基Ｙが一緒になってＯ-(ＣＨ₂)_s−Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ｎは１ないし３の整数であり；ｍは１ないし３の整数であり；Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；またはＲ₆ およびＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₈は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₀は、Ｃ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであってもよく；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₇は、Ｃ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキルであり；Ｒ₁₈は、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ₁−₄アルキルであり（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）；Ｒ_dは、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり（ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換されていてもよい）；から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。２．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法。３．Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒ_aＮＣ(Ｏ)ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_b、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ(Ｘ₂)ＮＨＲ_b 、またはテトラゾリルであり；ここに、Ｒ₂は置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基であって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を付与する官能基を有するものであり；Ｒ_6'およびＲ_7'が、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらはすべて、１ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃ＨまたはＣ (Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく（ただし、Ｒ_6'およびＲ_7'の一方は水素であり、共に水素ではないとする）；Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、これらは全て置換されていてもよく；Ｒ_bが、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基またはカンフルであり、これらのすべては、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで１ないし３回独立して置換されていてもよく；Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ_cが、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらのすべては、１ないし３回独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _-4 アルキルで置換されていてもよく；およびＸ₂が酸素または硫黄である請求項２記載の方法。４．Ｒ₂が、１ないし３回、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ₁ _-10 アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒ_a、ＮＨＳ(Ｏ)Ｒ_b、Ｓ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈またはテトラゾリル環で置換されていてもよい請求項３記載の方法。５．ＲがＯＨ、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_bまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項３記載の方法。６．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ (Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅である請求項１記載の方法。７．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1- ₄ アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシアルキルである請求項１記載の方法。８．Ａ含有環がピリジン環である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。９．Ａ含有環がピリミジン環である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。１０．Ｚがシアノである請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。１１．哺乳動物が、乾癬、アトピー皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応または同種移植片拒絶反応から選択されるケモカイン介在疾患に罹っている請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。１２．式：［式中、Ｚはシアノ、ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｒ₁₈、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁ ₇ であり；Ａは窒素である；ただし、基Ａのうち１または２個だけが窒素であり、残りは水素またはＲ₁で置換された炭素であり；Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基であり；Ｒ₁は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_q ＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₉； (ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁基が一緒になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ｑは０、または１ないし１０の整数であり；ｔは０、または１または２の整数であり；ｓは１ないし３の整数であり；ｖは０、または１ないし４の整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル；置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；( ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀;Ｓ(Ｏ)₃Ｈ;Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈ ；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂； (ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ( Ｏ)₂Ｒ_d；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個の基Ｙが一緒になってＯ-(ＣＨ₂)_s−Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ｎは１ないし３の整数であり；ｍは１ないし３の整数であり；Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキル基であるか；またはＲ₆ およびＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₈は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₁₀は、Ｃ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁は、水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであってもよく；；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₇は、Ｃ_1-4アルキル、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₈は、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキルであり（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）；Ｒ_dは、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり（ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換されていてもよい）；から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。１３．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１２記載の化合物。１４．Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ( Ｏ)Ｒ_a、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆'Ｒ₇'、ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_b、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ(Ｘ₂)ＮＨＲ_bまたはテトラゾリルであり；ここに、Ｒ₂は置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基であって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を付与する官能基を有するものであり；Ｒ_6'およびＲ_7'が、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらはすべて、１ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく（ただし、Ｒ_6'およびＲ_7'の一方は水素であり、共に水素ではないとする）；Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基であり、これらはすべて置換されていてもよく；Ｒ_bが、ＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基またはカンフルであり、これらのすべては、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ(Ｏ)₃ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで１ないし３回独立して置換されていてもよく；Ｒ₉が水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらのすべては、１ないし３回独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₃ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく；およびＸ₂が酸素または硫黄である請求項１２記載の化合物。１５．Ｒ₂が、１ないし３回、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、− ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒ_a、−ＮＨＳ(Ｏ)Ｒ_b、Ｓ(Ｏ)ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈またはテトラゾリル環で置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。１６．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_bまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項１４記載の化合物。１７．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅である請求項１２記載の化合物。１８．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルまたはヒドロキシアルキルである請求項１２記載の化合物。１９．Ａ含有環がピリジン環である請求項１２ないし１８のいずれかに記載の化合物。２０．Ａ含有環がピリミジン環である請求項１２ないし１８のいずれかに記載の化合物。２１．請求項１２ないし１８のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。