JP2000516836A - 腹膜透析溶液への添加剤としての心房性ナトリウム利尿ペプチド（ａｎｐ） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、ＡＮＰ類似物、ＡＮＰクリアランスレセプターと結合する物質、またはＡＮＰの合成を促進する物質を含み、増加した正味限外濾過および増加したナトリウムクリアランスが腹膜透析患者によって経験される、腹膜透析溶液を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 腹膜透析溶液への添加剤としての心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ） 発明の背景 本発明は、概して腹膜透析およびそのための溶液に関する。より詳細には、本 発明は、腹膜透析溶液の添加剤として心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ） を使用することによって、その適切性を増加することに関する。 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、生体ホルモンである。ＡＮＰは 、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる。この配列および構造は公 知であり、この合成等価物は、α−Ｈ−ＡＮＰの形態で市販されている。ＡＮＰ は、元来、心臓の心房で前ホルモンとして合成され、１２６のアミノ酸のプロホ ルモンに切断される。ＡＮＰの主な循環態は、ＡＮＰ（９９−１２６）として指 定される。アミノ末端（ＡＮＰ（１−９８）のフラグメントは、生物活性を有す るＡＮＰ（１−３０）フラグメントとＡＮＰ（３１−６７）フラグメントとにプ ロセスされ、これらの両方は、生物活性を有する。 ＡＮＰは、高血圧、心臓疾患、急性腎不全、および浮腫を治療するのに静脈中 に注入されてきた。ＡＮＰは、静脈中に注入されたとき、糸球体濾過速度および 濾過比を増加することが示されている。ＡＮＰは、また、近位尿細管のナトリウ ムイオン濃度および水再吸収性を低減することも示されている。更に、ＡＮＰは 、集合尿細管における正味のナトリウムイオン再吸収性および水再吸収性を抑制 し、プラズマレニン濃度を低め、アルデステロンの分泌を抑制することが示され ている。ＡＮＰを静脈中に用いることは、また、平均動脈圧を低減し、ナトリウ ム利尿および利尿に導く。 透析は、特定の患者の腎機能を補うまたは交代する方法を提供する。主に、血 液透析および腹膜透析が現在利用されている２つの方法である。 血液透析において、患者の血液が人工腎臓透析機を通過する。機械中の膜が、 人工腎臓として作用し、血液をきれいにする。血液透析は特別な機器を必要とす る体外治療なので、透析機の入手可能性および、感染および汚染の可能性などと いった特定の固有の欠点を伴う。 血液透析に関する欠点を克服するために、腹膜透析が開発された。腹膜透析は 患者自身の腹膜を半透膜として利用する。腹膜は、身体の腹骨盤壁の膜性内面で ある。腹膜は、多数の血管および毛細血管から、天然の半透膜として作用できる 。 手術において、腹膜透析溶液はカテーテルを利用して腹膜腔内へ導入される。 十分な時間の後、透析液と血液との間の溶質の交換が達成される。流体の除去は 、血液からの水の流出を許容するように、透析液から血液へと適切な浸透圧勾配 を提供することによって達成される。これによって、適切な酸−塩基、電解液、 および流体の平衡が血液中で達成される。適当な滞留期間後、透析溶液または透 析液はカテーテルを介して身体から排液される。 腹膜透析は、血液透析より多くの利点をいくつか提供するが、腹膜透析の主な 欠点は、不十分な正味限外濾過および尿素窒素およびナトリウムの不十分なクリ アランスを含む。この結果、腹膜透析全体の適切性が不十分であり得る。よって 、より大きな正味限外濾過および尿素窒素などの成分の増加したクリアランスを 提供する、改善された腹膜透析溶液が必要である。 発明の要旨 本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、ＡＮＰ 類似物、ＡＮＰクリアランスレセプターと結合する物質、の形熊の添加剤を含み 、ＡＮＰのクリアランスおよび／またはＡＮＰ合成のプロモータを低減する、改 善された腹膜透析溶液を提供する。本発明に従って作製された腹膜透析溶液は、 本発明の溶液を用いて行われる腹膜透析の適切性を改善する。用語ＡＮＰが下記 で用いられる場合、ＡＮＰプロホルモン分子、ＡＮＰの循環形態、および生体活 性を有するフラグメントを含むことが意図される。 １つの実施形熊において、本発明の透析溶液は、０．１μｇ／Ｌから５０ｍｇ ／ＬのＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の透析溶液は約１６．７μｇ／Ｌから約５ｍ ｇ／Ｌを含む。 １つの実施形態において、本発明の透析溶液は、患者が０．０１μｇ／ｋｇ体 重から１ｍｇ／ｋｇ 体重の範囲の用量のＡＮＰを受けるようなＡＮＰ濃度を 含む。 １つの実施形態において、本発明の透析溶液は、患者が約１μｇ／ｋｇ 体重 から約１００μｇ／ｋｇ 体重の範囲の用量のＡＮＰを受けるようなＡＮＰ濃度 を含む。 １つの実施形態において、透析溶液中のＡＮＰ濃度は、約３．３×１０^-5μｍ ｏｌ／Ｌから約１６μｍｏｌ／Ｌの範囲である。 １つの実施形態において、本発明の透析溶液は、約１．５％から約４．２５％ のブドウ糖を更に含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、透析溶液の正味限外濾過 を増加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、ナトリウムのクリアラン スを増加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、リンのクリアランスを増 加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、尿毒素（ｕｒｅｍｉｃｔ ｏｘｉｎｓ）のクリアランスを増加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、クレアチニンのクリアラ ンスを増加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 １つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、尿素窒素のクリアランス を増加するのに十分な量のＡＮＰを含む。 本発明は、また、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、 ＡＮＰ類似物、ＡＮＰクリアランスレセプターと結合する物質または、ＡＮＰの 合成を促進する物質を腹膜透析溶液に加える工程を含む、腹膜透析溶液の適切性 を改善する方法を提供する。 本発明の方法の実施形態は、約０．１μｇ／Ｌから約５０ｍｇ／Ｌの範囲の濃 度、または患者が０．０１μｇ／ｋｇ 体重から約１ｍｇ／ｋｇ 体重の範囲の 用量のＡＮＰを受けることができる濃度で、ＡＮＰが透析溶液中にある。 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、ＡＮＰ類似物、Ａ ＮＰクリアランスレセプターと結合する物質および／または、ＡＮＰの合成を促 進する物質を含み、腹膜透析患者の正味限外濾過を改善させる腹膜透析溶液を提 供することは、本発明の利点である。 本発明の別の利点は、腹膜透析患者のナトリウムの改善されたクリアランスを 生じる腹膜透析溶液を提供することである。 本発明の別の利点は、腹膜透析患者の尿素窒素の改善されたクリアランスを生 じる腹膜透析溶液を提供することである。 本発明の別の利点は、腹膜透析患者のリンの改善されたクリアランスを生じる 腹膜透析溶液を提供することである。 本発明の別の利点は、腹膜透析患者の尿毒素の改善されたクリアランスを生じ る腹膜透析溶液を提供することである。 本発明の別の利点は、腹膜透析患者のクレアチニンの改善されたクリアランス を生じる腹膜透析溶液を提供することである。 本発明の迫加の特徴および利点は、現在好適な実施形態の詳細の説明の中で説 明され、これから明らかである。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の腹膜透析溶液によって提供される正味限外濾過を、従来の腹 膜透析溶液と比較してグラフで表したものである。 図２は、本発明の腹膜透析溶液のグルコース吸収性、尿素窒素クリアランス、 およびナトリウムクリアランスを、従来の腹膜透析溶液と比較してグラフで表し たものである。 本発明の好適な実施形態の詳細な説明 本発明は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を含む腹膜透析溶液を提 供する。これは、主に、（１）腹膜透析患者によって経験される正味限外濾過を 改善すること、および（２）腹膜透析患者のナトリウムのクリアランスを改善す ること、のために設計されている。リン、尿毒素、尿素窒素、およびクレアチニ ンの改善されたクリアランスなど、他の利益も提供され得る。 れている１．５％ブドウ糖腹膜透析溶液からなる塩基溶液を含む。ＡＮＰが、約 ０．１μｇ／Ｌから約５０ｍｇ／Ｌの範囲の濃度、または患者が約０．０１μｇ ／ｋｇ 体重から約１ｍｇ／ｋｇ 体重の範囲の用量のＡＮＰを受けることがで きる濃度の量で溶液に加えられる。患者への典型的な透析溶液容積は、患者の大 きさと重さとに依拠して２リットルから３リットルの範囲である。従って、ＡＮ Ｐ濃度は調節する必要があり得る。 全体的に、腹膜透析患者に投与されるＡＮＰの用量は、０．０１μｇ／ｋｇ体 重から１ｍｇ／ｋｇ 体重の範囲、および好ましくは、約１μｇ／ｋｇ 体重か ら約１００μｇ／ｋｇ 体重の範囲であるべきである。濃度の点では、腹膜透析 溶液は、約０．１μｇ／Ｌから約５０ｍｇ／ＬのＡＮＰ、更に好ましくは、約１ ６．７μｇ／Ｌから約５ｍｇ／ＬのＡＮＰを含み得る。滞留期間は、好ましくは 約４時間であるが、２から６時間の範囲であり得る。 １つの実施形態において、塩基透析溶液は、１２０〜１５０ｍＥｑ／Ｌのナト リウム；０．０〜１１０ｍＥｑ／Ｌの塩化物；０．０〜４５．０ｍＥｑ／Ｌの乳 酸塩；０．０〜４５．０ｍＥｑ／Ｌの炭酸水素塩；０．０〜４．０ｍＥｑ／Ｌの カルシウム；０．０〜４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；および浸透圧剤として １．０〜５．０％ｗ／ｖのブドウ糖を含む。ブドウ糖は、アミノ酸、ポリペプチ ド、ポリグルコース、および／またはグリセロールを含む他の浸透圧剤、または その他の適切な浸透圧剤と併用または代用し得る。塩基溶液の重量モル浸透圧濃 度は、好ましくは３００から５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。 １つの実施形態において、塩基透析溶液は、１２０−１５０ｍＥｑ／Ｌのナト リウム；７５−１１０ｍＥｑ／Ｌの塩化物；１５−４０ｍＥｑ／Ｌの乳酸塩；０ −４０ｍＥｑ／Ｌの炭酸水素塩；２．５−３．５ｍＥｑ／Ｌのカルシウム；０． ５−１．５ｍＥｑ／Ｌのマグネシウム；および１．５−４．２５％ｗ／ｖのブド ウ糖を含む。 １つの実施形態において、ＡＮＰの代わりまたはそれに追加して、ＡＮＰ誘導 体、またはＡＮＰ類似物、またはＡＮＰクリアランスレセプターと結合する物質 、または、ＡＮＰの合成を促進する物質が利用され得る。改変されたＡＮＰ配列 の化合物、ＡＮＰレセプターアゴニスト、およびＡＮＰクリアランスを遮断する 物質を含むＡＮＰ類似物は、米国特許番号第５，２５８，３６８号；第５，５１ ２，４５５号；第５，２１２，２８６号；第５，４４９，６６２号；第５，１１ ４， ９２３号；第４，７６４，５０４号；第４，６１８，６００号；第５，１０６， ８３４号；第４，８１６，４３３号；および第４，７６１，４６９号；ならびに 外国特許ＤＥ３７０６７３１号；ＥＰ２４４１６９号；ＥＰ２３２０７８号；Ｅ Ｐ１８２９８４号；ＷＯ８９００４２８号；ＷＯ９４２０５３４号；ＥＰ４００ ２２７号；およびＥＰ３７１７３０号に見出され得る。 実験結果 第１の実験を、腹腔内に投与されたＡＮＰのラットにおける腹膜透析の輸送特 性の効果を評価するために実施した。この研究では、ラットの９μｇ／ｋｇ 体 した。９０ｍｌ／ｋｇ 体重のＡＮＰ添加剤を有する上記の溶液または不変のコ 血液サンプルを、４時間の滞留期間の前および後に採取した。透析液サンプル を滞留の開始時、およびその後２時間毎に収集した。全てのサンプルを、尿素窒 素（ＵＮ）、ナトリウム（Ｎａ）、グルコース、蛋白質（ｐｒｔｎ）、および重 量モル浸透圧濃度（Ｏｓｍ）について分析した。４時間の滞留期間の終了時に、 ラットを屠殺し、腹壁を切除し、流出液を収集および計量した。４時間の時点で 収集されたサンプルの結果を表１に要約する。 コントロール溶液のｐＨは５．１２であったのに対して、ＡＮＰ溶液のｐＨは ５．１０であった。コントロール溶液の重量モル浸透圧濃度は３９１であったの に対して、ＡＮＰ溶液のコントロール溶液の重量モル浸透圧濃度は３９０であっ た。 −−Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．によって販売 されているγＡＮＦ，ラッド，２８ＡＡ）を含むバイアルに注入した。次いで、 ｌバッグへ注入した。次いで、バッグを、サンプリングサイトカプラー（ｓａｍ ｐｌｉｎｇ ｓｉｔｅ ｃｏｕｐｌｅｒ）によって封入した。コントロール溶液 グサイトカプラーによって封入した。 表１の結果はまた、図１および図２に示される。表１ならびに図１および図２ に見られるように、ＡＮＰを腹膜透析溶液への添加剤として使用することによっ て、正味限外濾過およびナトリウムクリアランスが増加する。 ヒツジに実施された第２の実験において、ＡＮＰを４．２５％ブドウ糖ＤＩＡ いで、透析溶液を、ヒツジの腹膜腔中に５０ｍｌ／ｋｇ 体重容積で注入した。 滞留期間は６時間であり、ヒツジは意識がある状態であった。結果の要約を表２ に示す。 ^★ｐ＜0.05 但し、ここで、ｐｌ．ｖｏｌ．はプラズマ容積、Ｖｏは透析開始前の腹膜腔の容 積、Ｖ６は、６時間後の腹膜腔の容積、ＬＦＲはリンパ流速、Ｂｌ．ｒｅｃは血 液リカバリー（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）、ＰＣ ｒｅｃは腹膜腔リカバリー、である 。 上記の表２から見られ得るように、正味限外濾過（ＮＵＦ）は、ＡＮＰが塩基 溶液に加えられる場合、実質的に平均１４．８６から２２．０５へと増加する。 本明細書に記載の本発明の好適な実施形態に対する様々な変更および改変が、 当業者には明白であることが理解されるべきである。このような変更および改変 は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、および付随する利点を減少 することなく、なされ得る。よって、このような変化および改変は添付の請求の 範囲により包含されることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ショックレイ，ティ アール. アメリカ合衆国 イリノイ 60035，ハイ ランド パーク，カベル アベニュー 1236 (72)発明者 ジョンストン，マイルズ ジー. カナダ国 エル１ブイ ５エイ６ オンタ リオ，ピッケリング，ローリングス ドラ イブ 1517

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．浸透圧性物質と、 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）と、 を含む、改善された腹膜透析溶液。 ２．透析溶液１リットル当たり約０．１μｇから約５０ｍｇの範囲の量で前記Ａ ＮＰが存在する、請求項１に記載の溶液。 ３．透析溶液１リットル当たり約１６．７μｇから約５ｍｇの範囲の量で前記Ａ ＮＰが存在する、請求項１に記載の溶液。 ４．前記溶液が、正味限外濾過の増加を生じるのに十分な量の前記ＡＮＰを含む 、請求項１に記載の溶液。 ５．前記溶液が、ナトリウムのクリアランスの増加を生じるのに十分な量の前記 ＡＮＰを含む、請求項１に記載の溶液。 ６．前記溶液が、尿素窒素のクリアランスの増加を生じるのに十分な量の前記Ａ ＮＰを含む、請求項１に記載の溶液。 ７．前記溶液が、尿毒素のクリアランスの増加を生じるのに十分な量の前記ＡＮ Ｐを含む、請求項１に記載の溶液。 ８．前記溶液が、リンのクリアランスの増加を生じるのに十分な量の前記ＡＮＰ を含む、請求項１に記載の溶液。 ９．前記溶液が、クレアチニンのクリアランスの増加を生じるのに十分な量の前 記ＡＮＰを含む、請求項１に記載の溶液。 １０．約１２０から約１５０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウムと、 ０から約１１０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物と、 ０から約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩と、 ０から約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の炭酸水素塩と、 ０から約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウムと、 ０から約４．０ｍＥｑ／Ｌのマグネシウムと、 浸透圧性物質と、 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）と、 を含む、腹膜透析溶液。 １１．心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を腹膜透析溶液に加える工程を 含む、改善された腹膜透析溶液を提供する方法。 １２．前記ＡＮＰが、透析溶液１リットル当たり約０．１μｇから約５０ｍｇの 範囲の量で前記溶液に加えられる、請求項１１に記載の方法。 １３．前記ＡＮＰが、透析溶液１リットル当たり約１６．７μｇから約５ｍｇの 範囲の量で前記溶液に加えられる、請求項１１に記載の方法。 １４．前記ＡＮＰが、前記腹膜透析の正味限外濾過を増加するのに十分な量で加 えられる、請求項１１に記載の方法。 １５．前記ＡＮＰが、ナトリウムのクリアランスを増加するのに十分な量で加え られる、請求項１１に記載の方法。 １６．前記ＡＮＰが、尿毒素のクリアランスを増加するのに十分な量で加えられ る、請求項１１に記載の方法。 １７．前記ＡＮＰが、クレアチニンのクリアランスを増加するのに十分な量で加 えられる、請求項１１に記載の方法。 １８．前記ＡＮＰが、リンのクリアランスを増加するのに十分な量で加えられる 、請求項１１に記載の方法。 １９．増加した正味限外濾過を生じる、腹膜透析を患者に遂行する方法であって 、 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、ＡＮＰ類似物、Ａ ＮＰクリアランスレセプターと結合する物質および、ＡＮＰの合成を促進する物 質からなる群から選択される成分を含む腹膜透析溶液を患者に投与する工程を含 む、工程。 ２０．浸透圧性物質、ならびに 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ誘導体、ＡＮＰ類似物、Ａ ＮＰクリアランスレセプターと結合する物質、およびＡＮＰ合成の促進物質、 からなる群から選択される成分を含む、改善された腹膜透析溶液。