JP2000516953A

JP2000516953A - 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤

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Publication number: JP2000516953A
Application number: JP10511713A
Authority: JP
Inventors: ピクル，スタニスロウ．; マックダウ―ダンハム，ケリー，リン．; デ，ビィスワナス．; タイウォ，イエツンデ，オラビシ．; アルムステッド，ニール，グレゴリー．; ブラッドレー，リンマ，サンドラー．; ネイチャス，マイケル，ジョージ．; カプス，トーマス，リー．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-12-19
Anticipated expiration: 2017-08-22
Also published as: JP3347331B2; PE2599A1; SK25799A3; WO1998008823A1; AR009457A1; HUP0000210A2; CZ62699A3; DE69716615T2; ID18416A; US6121258A; PL331795A1; AU4153097A; EP0923561B1; US6399598B1; CA2263917A1; NZ334254A; NO990759L; NO314934B1; BR9712085A; ZA977696B

Abstract

(57)【要約】本発明は、請求の範囲に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、それらの製薬上許容できる塩、またはそれらの生物分解可能なアミド、エステル、もしくはイミドを提供し、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用である。医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含有する医薬品組成物を使用して、メタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患、障害および症状を治療する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤技術分野本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性関連の疾患、障害および症状の治療に有用な化合物に関する。背景構造的に関連のある多数のメタロプロテアーゼ［ＭＰ］が構造タンパク質の分解に影響を及ぼす。これらのメタロプロテアーゼは細胞間マトリックスに作用し、その結果、組織破壊および再構築に関与する場合が多い。このようなタンパク質はメタロプロテアーゼすなわちＭＰと呼ばれる。ＭＰは、配列相同性によって、数種の異なるファミリーに分類される。既知のＭＰの幾つかのファミリー、ならびにその例は、当業界で開示されている。上記ＭＰには、マトリックスメタロプロテアーゼ［ＭＭＰ］、亜鉛メタロプロテアーゼ、膜結合メタロプロテアーゼの多く、ＴＮＦ変換酵素、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＡＤＡＭをはじめとするディスインテグリン（Wolfsber g et al，131 J ．Cell Bio．275-78 1995年10月を参照されたい）、およびエンケファリナーゼが含まれる。ＭＰの例としては、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグリカナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒトストロメライシンなどがある。コラゲナーゼ、ストロメライシン、アグリカナーゼおよび関連酵素は多数の疾患の総体症状を仲介する上で重要であると考えられる。ＭＰ阻害剤の潜在的治療適応症が文献で検討されている。たとえば、米国特許第５，５０６，２４２号（Ciba Geigy Corp.）、米国特許第５，４０３，９５２号（Merck & Co.）、PCT国際公開ＷＯ９６／０６０７４号（British Bio Tech L td）、PCT国際公開ＷＯ９６／００２１４号（Ciba Geigy）、ＷＯ９５／３５２７５号（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３５２７６号（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３３７３１号（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３３７０９号（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３２９４４号（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／２６９８９号（Merck）、ＷＯ９５２９８９２号（DuPont Merck）、ＷＯ９５／２４９２１号（Inst．Opthamology）、ＷＯ９５／２３７９０号（SmithKl ine Beecham）、ＷＯ９５／２２９６６号（Sanofi Winthrop）、ＷＯ９５／１９９６５号（Glycomed）、ＷＯ９５１９９５６号（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１９９５７（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１９９６１号（Brit ish Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１３２８９号（Chiroscience Ltd.）、ＷＯ９５／１２６０３号（Syntex）、ＷＯ９５／０９６３３号（Florida State Univ. ）、ＷＯ９５／０９６２０号（Florida State Univ.）、ＷＯ９５／０４０３３号（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３４号（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３５号（Celltech）、ＷＯ９３／１４１１２号（Merck）、ＷＯ９４／００１９号（G laxo）、ＷＯ９３／２１９４２号（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９２／２２５２３号（Res．Corp．Tech．Inc.）、ＷＯ９４／１０９９０号（British Bio Tec h Ltd）、ＷＯ９３／０９０９０号（Yamanouchi）、および英国特許ＧＢ２２８２５９８号（Merck）、ＧＢ２２６８９３４号（British Bio Tech Ltd）、欧州特許出願公開ＥＰ９５／６８４２４０号（Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７４７５８号（Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７５８４４号（Hoffman LaRoche）、日本出願公開の特開平０８−０５３４０３号（Fujusowa Pharm.Co.Ltd.）、特開平０７−３０４７７０号（Kanebo Ltd.）およびBirdらによるJ ．Med Chem vol．37， pp.158-69(1994)を参照されたい。ＭＰ阻害剤の潜在的な治療的使用例としては、慢性関節リウマチ（Mullins,D．E .，et al.，Biochim ．Biophys．Acta．（1983）695:117-214、骨関節炎（Hender son，B.，et al.,Drugs of Future（1990）15:495-508）、腫瘍細胞の転移（同書、Broadhurst，M.J.，et al.，欧州特許出願２７６，４３６（1987年公開）、 Reich，R．et al.，48 Cancer Res ．3307-3312（1988）および組織の様々な潰瘍化または潰瘍性症状などがある。たとえば、潰瘍性症状はアルカリによるやけどの結果、または緑膿菌、アカントアメーバ、単純疱疹、およびワクシニアウイルスによる感染の結果として角膜を生じることがある。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする症状の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、熱発、炎症および強膜炎などがある（1995年11月９日公開の DeCicco et al，ＷＯ95 29892参照）。このようなメタロプロテアーゼが多くの病気の症状に関与していることを考慮して、これらの酵素に対する阻害剤の調製が試みられた。数多くのかかる阻害剤が文献に開示されている。例としては、１９９３年２月２日にGalardyに発行された米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日にHandaらに発行された米国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日にWolaninらに発行された米国特許第４，７７１，０３８号、１９８８年５月１０日にDickens らに発行された米国特許第４，７４３，５８７号、Broadhurstらの１９９３年１２月２９日公開の欧州特許公開第５７５，８４４号、Isomuraらの１９９３年５月１３日の公開の国際公開第ＷＯ９３／０９０９０号、Markwellらの１９９２年１０月１５日の公開の国際公開９２／１７４６０号、およびBeckettらにより１９９２年８月１２日公開の欧州特許公開第４９８，６６５号などがある。メタロプロテアーゼ阻害剤は、少なくとも一部分、構造タンパク質の破壊に起因する疾病の治療に有用である。様々な阻害剤が調製されてきたが、このような疾病の治療に有用な強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を引き続き必要としている。出願者は、意外にも、本発明の化合物が強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを発見した。発明の目的したがって、本発明の目的は、望ましくないＭＰ活性を特徴とする症状および疾患の治療に有用な化合物を提供することである。メタロプロテアーゼの強力な阻害剤を提供することも本発明の目的である。さらに、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供することも本発明の目的である。メタロプロテアーゼ関連疾患を治療する方法を提供することも本発明の目的である。発明の要旨本発明はメタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、且つこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする症状の治療に有効である化合物を提供する。特に、本発明は式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、式中、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は水素、アルキル、またはアシルであり、ＡｒはＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は置換または未置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から独立に選択されるか、または必要に応じてＷまたはＹと環を形成してもよく、Ｒ₆はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであり、Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分であるか、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（したがって縮合環を形成する）、Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄、アルコキシ、アミノであって、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂のものであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から独立に選ばれ、Ｒ₁₀は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換されたオキソ基であり、ｎは１〜４である。この構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、これらの製薬上許容できる塩、またはこれらの生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドも含む化合物に関する。これらの化合物は少なくとも１種の哺乳類メタロプロテアーゼを阻害する能力を有する。したがって、他の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含有する医薬品組成物を使用して望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療する方法に関する。特に望ましくない位置（たとえば、器官やある種の細胞）で活性なメタロプロテアーゼを、抗体やそのフラグメントまたは受容体リガンドなどのような、マーカーに特異的なターゲッティングリガンドに本発明の化合物をその位置で結合させることによって、標的にすることができる。結合方法は当業界で周知である。本発明は、これらの化合物特有の特徴を利用する他の様々な方法に関する。したがって、別の態様では、本発明は固体支持体に結合した式（Ｉ）の化合物に関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼ精製用のアフィニティ試薬として使用することができる。別の態様では、本発明は標識に結合した式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１種のメタロプロテアーゼに結合するため、標識を使用して比較的高レベルのメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼの存在をin vivoまたはin vitro細胞培養で検出することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物を、免疫化プロトコールでこれらの化合物を使用することが可能な担体に結合させて、本発明の化合物と特異的に免疫反応性である抗体を調製することができる。典型的な結合方法は当業界で周知である。これらの抗体は、治療にも阻害剤投与量のモニタリングにも有用である。詳細な説明本発明の化合物は哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤である。好ましくは、この化合物は式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できる塩、またはそれらの生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。本開示を通して、技術段階を十分に説明する目的で刊行物および特許を引用する。本願明細書に引用した参考文献全てを参照することによってその内容を本明細書の一部を構成するものとする。用語の定義および用法：以下は、本願明細書に使用する用語の定義のリストである。「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシル基を除くことによって形成することができる基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）と説明される。好ましいアシル基としては（たとえば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルなどがある。「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、たとえば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。この基はエステルと呼ぶこともできる。「アシルアミノ」はアシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、たとえば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。「アルケニル」は、指示された場合を除き、炭素原子を２〜１５個、好ましくは炭素原子を２〜１０個、さらに好ましくは２〜８個有する、未置換の炭化水素鎖基または置換された炭化水素鎖基である。アルケニル置換基はオレフィン二重結合を少なくとも１個有する（たとえば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。「アルキニル」は、指示された場合を除き、炭素原子を２〜１５個、好ましくは炭素原子を２〜１０個、さらに好ましくは２〜８個有する、未置換の炭化水素鎖基または置換された炭化水素鎖基である。この鎖は炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する。「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であり、炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）。好ましいアルコキシ基としては（たとえば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシなどがある。「アルコキシアルキル」は、アルコキシ部分で置換された、未置換のアルキル部分または置換されたアルキル部分である（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）。好ましいものは、アルキルは炭素原子を１〜６個（さらに好ましくは炭素原子を１〜３個）有し、アルコキシは炭素原子を１〜６個（さらに好ましくは炭素原子を１〜３個）有する。「アルキル」は、指示された場合を除き、炭素原子を１〜１５個、好ましくは炭素原子を１〜１０個、さらに好ましくは１〜４個有する、未置換の飽和炭化水素鎖基または置換された飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基としては（たとえば）置換されたまたは未置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルなどがある。本願明細書で言及する「スピロサイクル」または「スピロサイクリック」は、別の環の炭素を共有する環部分を指す。このような環部分は本質的に炭素環式であっても複素環式であってもよい。複素環式スピロサイクルの骨格に含まれる好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素およびイオウなどがある。スピロサイクルは、未置換であってもよく、置換されていてもよい。好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合環などがある（たとえば、ベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンズイミダゾール、ピリジルチオールなどで、置換されていてもよい）。さらに、原子価が許せば、複素環のヘテロ原子は置換されていてもよい。好ましいスピロサイクル環のサイズは３〜７員環である。アルキレンは、ラジカルよりむしろ、ジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指す。同様に、「ヘテロアルキレン」は、その鎖中にヘテロ原子を有する（ジラジカル）アルキレンと定義される。「アルキルアミノ」は、アルキル置換基を１個（第二級アミン）または２個（第三級アミン）有するアミノ基である（すなわち、−Ｎ−アルキル）。たとえば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ₃）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）などである。「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）であり、たとえば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂である。アミノアシル部分のアミノ基は未置換（すなわち、第一級アミン）であってもよく、アルキル基１個（第二級アミン）または２個（第三級アミン）で置換されていてもよい。「アリール」は、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基としては（たとえば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルなどがある。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましいアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルなどがある。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基で置換されたアミン基である（たとえば、−ＮＨ−ベンジル）。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミン基である（すなわち、 −ＮＨ−アリール）。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（すなわち、− Ｏ−アリール）。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「炭素環」は、未置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族の炭化水素環基である。炭素環は単環式であるか縮合多環系、架橋多環系またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般に原子を４〜９個、好ましくは４〜７個含む。多環式炭素環は原子を７〜１７個、好ましくは７〜１２個含む。好ましい多環系は５員環、６員環、または７員環に縮合した４員環、５員環、６員環または７員環を含む。「炭素環−アルキル」は、炭素環で置換された、未置換のアルキル基または置換されたアルキル基である。他に明記されていなければ、炭素環は好ましくはアリールまたはシクロアルキルであり、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルである。「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環で置換された、未置換のヘテロアルキル基または置換されたヘテロアルキル基である。他に明記されていなければ、炭素環は好ましくはアリールまたはシクロアルキルであり、さらに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは好ましくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ− エチル、２−チア−プロピル、または２−チア−エチルである。「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）部分で置換された、未置換のアルキル基または置換されたアルキル基、たとえば−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。「シクロアルキル」は、飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基としては（たとえば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルなどがある。「シクロヘテロアルキル」は、飽和複素環である。好ましいシクロヘテロアルキル基としては（たとえば）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルなどがある。「縮合環」は、環が２個の環原子を共有するように重なっている環である。所定の環を２個以上の他の環に縮合することが可能である。縮合環はヘテロアリール、アリールおよび複素環基等で考えられる。「複素環−アルキル」は複素環で置換されたアルキル基である。複素環は好ましくはヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり、さらに好ましくはヘテロアリールである。好ましい複素環アルキルとしては、好ましいヘテロアリールが付加したＣ₁〜Ｃ₄アルキルなどがある。さらに好ましいものは、たとえば、ピリジルアルキルなどである。「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環で置換された、未置換のヘテロアルキル基または置換されたヘテロアルキル基である。複素環は好ましくはアリールまたはシクロヘテロアルキルであり、さらに好ましくはアリールである。「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である。ヘテロ原子を１個以上含有する基が、異なるヘテロ原子を含むこともある。「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含む３〜８員を有する、未置換の不飽和鎖基または置換された不飽和鎖基である。この鎖は炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員を有する、未置換の飽和鎖基または置換された飽和鎖基である。「複素環」は、未置換または置換された、炭素原子および１個またはそれ以上のヘテロ原子を環中に含む飽和、不飽和または芳香族環基である。複素環は単環式であるか縮合多環系、架橋多環系またはスピロ多環系である。単環式複素環は原子を３〜９個、好ましくは４〜７個含む。多環式環は原子を７〜１７個、好ましくは７〜１３個含む。「ヘテロアリール」は、単環基または二環基のいずれかの、芳香族複素環である。好ましいヘテロアリール基としては（たとえば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等々がある。このような基は置換されていてもよく、未置換であってもよい。「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、塩素原子基、臭素原子基、フッ素原子基またはヨウ素原子基である。臭素、塩素およびフッ素が好ましいハロゲン化物である。また、本願明細書に記載の通り、「低級」炭化水素部分（たとえば、「低級」アルキル）は、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜４個含む炭化水素鎖である。「製薬上許容できる塩」は、任意の酸性（たとえば、カルボキシル）基で形成される陽イオン塩であるか、または任意の塩基性（たとえば、アミノ）基で形成される陰イオン基である。多くのこのような塩類は、１９８７年９月１１日公開の、Johnstonらによる国際公開８７／０５２９７号（参照することによって、本明細書の一部を構成をする）に記載の通り、当業界で周知である。好ましい陽イオン塩としてはアルカリ金属塩（ナトリウムやカリウムなど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムやカルシウムなど）および有機塩類などがある。好ましい陰イオン塩としてはハロゲン化物（塩化物塩など）がある。「生物加水分解可能なアミド」は、化合物の阻害活性を妨げないか、あるいは哺乳動物被験者によってin vivoで容易に変換されて活性な阻害剤を生じる、本発明の化合物のアミドである。「生物加水分解可能なヒドロキシイミド」は、これらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨げないか、あるいは哺乳動物被験者によってin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物を生じる、式（Ｉ）の化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミドには、式（Ｉ）の化合物の生物活性を妨げないものが含まれる。「生物加水分解可能なエステル」は、これらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨げないか、あるいは動物によって容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物を生じる、式（Ｉ）の化合物のエステルを指す。「溶媒和物」は、溶質（たとえば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒（たとえば、水）の組み合せによって形成される複合体である。J．Honing et al. ，The Van Nostrand Chemist's Dictionary，p．650(1953)を参照されたい。本発明に従って使用される製薬上許容できる溶剤には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨げないものが含まれる（たとえば、水、エタノール、酢酸、N,N- ジメチルホルムアミド、および既知または当業者によって容易に決定される他のもの）。本願明細書に記載の「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」は、標準技術で認められた意味を有する(Hawley's Condensed Chemical Diction ary 、11版参照)。式（Ｉ）の化合物の特定の保護の形態および他の誘導体の例示は、限定するためではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当業者の能力の範囲内である。上記定義の通り、また本明細書に使用されている通り、置換基そのものが置換されていてもよい。このような置換は、１つまたは複数の置換基を含んでもよい。このような置換基には、C．Hansch and A．Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology ．（1979）(参照し、本明細書の一部を構成する)に記載されているものが含まれる。好ましい置換基としては（たとえば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（たとえば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（たとえば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（たとえば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組み合せなどがある。本明細書に使用されている「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、適当な分析条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解を触媒することができる、哺乳類起源に認められるいかなる金属含有酵素をも意味する。適当な分析条件は、たとえば、Cawston et al.のAnal ．Biochem．(1979)99:340-345の手順を参照している、米国特許第４，７４３，５８７号に記載されており、合成基質の使用はWeingarten，H.，et al.のBiochem ．Biophy．Res Comm．（1984）139:118 4-1187に記載されている。もちろん、これらの構造タンパク質の破壊を分析するためのいかなる標準方法も使用することができる。本明細書に記載のメタロプロテアーゼ酵素は全て、構造が、たとえば、ヒトストロメライシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼに似ている亜鉛含有プロテアーゼである。候補化合物がメタロプロテアーゼ活性を阻害する能力は、もちろん、上記分析法で試験することができる。本発明の化合物の阻害活性を確認するために、単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用したり、組織分解が可能な範囲の酵素を含む粗抽出物を使用したりすることができる。化合物：本発明の化合物は、本発明の要旨に記載されている。本発明の好ましい化合物は、Ｚがヘテロスピロアルキレンのものであり、好ましくは親環構造に隣接したヘテロ原子を有し、さらに好ましくはこのようなスピロヘテロアルキレンは４〜５員である。好ましいヘテロ原子は二価である。本発明はメタロプロテアーゼ、好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、且つこれらの酵素の過剰な活性を特徴とする症状を治療するのに有効な化合物を提供する。特に、本発明は式（Ｉ）による構造を有する化合物に関しており、式中、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は水素、アルキル、またはアシルであり、ＡｒはＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は置換されたまたは未置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から独立に選択されるか、または必要に応じてＷまたはＹと環を形成してもよく、Ｒ₆はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈はアリキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであり、Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分であるか、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（したがって縮合環を形成する）、Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄、アルコキシ、アミノであって、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇ 、ＣＳＲ₈、ＰおよびＯ（Ｒ₉）₂から独立に選ばれ、Ｒ₁₀は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換されたオキソ基であり、ｎは１〜４である。この構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーならびにエナンチオマー、これらの製薬上許容できる塩、またはこれらの生物加水分解可能なエステル、アミド、ならびにイミドも含む。化合物の調製：式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物は、様々な手順を使用して調製することができる。一般的なスキームは次の通りである。Ｙ部分の調製Ｙを操作する場合、当業者は複素環の調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択することが可能であると理解される。明瞭にするために、Ｗ部分とＺ部分は以下に示していない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＹおよびＺが存在してもよい。Ｙが環の窒素に隣接していない化合物の場合、化合物を製造する好ましい方法は次の通りである。スキーム１Ｒは誘導可能な基であるか、あるいは操作または置換することができ、このような化合物は既知であるか、既知の方法で調製される。（Ａ）はその類似したスルファンアミドに変換され、この間または次の工程中に（Ｂ）を与えるようにＲを操作する。ＹおよびＺを添加するか変化させ、続いて適当な反応を行うとＲ₁ が生じる。たとえば、この工程では、塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理し、式Ｉ（Ｃ）の化合物が生じる。複素環を調製または合成する場合、当業者は複素環の調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択することが可能であると理解される。明瞭にするために、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示していない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、ＹおよびＺが存在してもよい。Ｘが窒素である化合物の場合、Ｒ₅を操作する好ましい方法を示す。以下のスキームで、Ｌは任意の許容できる脱離基であり、Ｂは上記の通り封鎖基(blocking group)である。封鎖基の選択は、有機化学に就業している当業者の技術の範囲内であることを、当業者は認識するであろう。スキームII アミド窒素に付加した２個の異なる基を含有する化合物の場合、環形成の好ましい方法を以下に示す。複素環を調製および合成する場合、当業者は複素環の調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択することが可能であると理解される。明瞭にするために、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示していない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、ＹおよびＺが存在してもよい。アミノアルコールを用いてアミドを形成すると、遊離のヒドロキシル基が脱離し、標準的閉環を受けて複素環を生じる。環が形成されると、本発明の合成は上述のように進行する。スキームIII 本発明の化合物を調製する便利な方法は、塩基性条件で、以下のスキームに示す化合物の活性化α−カルボニル炭素をアルキル化する方法である。アルキル化はアルファ−ハロエステル、または、所望の官能基に応じて、Ｌが表す任意の化合物および潜在的陰イオンまたは良好な脱離基を用いて行われることが好ましい。イソシアノ基は酸性条件下で容易にアミンに変換されるため、この第１工程では、アルファ−イソシアノカルボニル化合物を使用することが好ましい。イソシアノ化合物から調製されたアミンを使用する場合、スキームＩと類似した経路などによって、スルファンアミドが生じることが好ましい。以下のスキームで、ＢおよびＰはそれぞれ封鎖基および保護基を表し、Ｌは脱離基を表す。当業者は当業界で標準的な作業から、てれらの基がわかるであろう。さらに、これらの基は反応条件および反応経路を考えて選択され、それ故、基の具体的な選択は当業者に委ねられており、当業者の実行の領域内であることを、当業者は認識するであろう。便宜上、基、Ｗ、ＹおよびＺは示しておらず、当業者はそれらを調製する際に上記の通りに進めることが可能である。合成の最後の工程、環系閉鎖は、上記、スキームIIおよび／またはスキームII Iの通りに進行する。スキームIV 環中に窒素２個を含む環形成の別の方法を以下に示す。複素環を調製および合成する場合、当業者は複素環の調製前に、調整後にまたは調製と同時に、Ｙを調製することを選択することが可能であると理解される。明瞭にするために、Ｗ部分、Ｙ部分およびＺ部分は以下に示していない。式（Ｉ）の化合物に、１個より多いＷ、ＹおよびＺが存在してもよい。以下のスキームで、上記の通り、Ｌは任意の許容できる脱離基であり、Ｂは封鎖基であり、Bocは好ましい、当業界で認められた封鎖基の１例である。封鎖基の選択は、有機化学に就業している当業者の技術の範囲内であることを、当業者は認識するであろう。それ故、Bocの選択は必要ではないが、好ましい。二官能性部位、たとえば、ジアミンを、以下に示す適当なジハロ化合物と反応させることができる。ハロ部分は脱離基の役割をする。環が形成すると、本発明の合成は上述の通りに進行する。スキームＶＺ部分の調製もちろん、Ｙの調製に適用できるスキームは、上記の通り、Ｚの調製にも有用であることが当業者にはわかるであろう。他の好ましい方法を読者に提供する。Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、環にカルボニルがある化合物から本発明の化合物を調製することが可能である。このような化合物は既知の方法で調製され、このような化合物の多くは既知であるか、市販されている。それ故、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキソまたは他の任意の基を、カルボニル化合物に操作できることが当業者にわかるであろう。ケタール、Ｒ₁またはスルファナミドを合成する順序は変化してもよい。本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チオケタールまたはケタールなど、当業界で周知の「保護基」テクノロジを使用する、カルボニル化合物による方法である。ケタールおよびアセタールなどは、当業界で周知の方法で、カルボニル化合物から調製される。このようなカルボニル化合物は、環状ヒドロキシアルキレンアミンから、ケトンへの酸化によって製造されるか、ラクタムから製造され、２−アミノスピロ官能基が得られる。上記スキームの手引きを使用して、同様の様式で様々な化合物を生成することができる。上記スキームで、Ｒ’はアルコキシまたはアルキルチオであり、相応するヒドロキシ化合物またはチオール化合物は、標準脱アルキル化手順（Bhatt et al.， “Cleavage of Ethers,”Synthesis，1983，pp.249-281）を使用して、最終化合物から誘導される。所望の生成物の収率を高めるために、これらの工程を変更することが可能である。反応物、溶媒、および温度の思慮深い選択が合成を成功させる重要な成分であることも、当業者にはわかるであろう。最適条件の決定などは日常的な業務であるが、上記スキームの手引きを使用すれば、同様の様式で様々な化合物を製造することが理解されるであろう。本発明の化合物の調製に使用される出発物質は既知であるか、既知の方法で製造されるか、あるいは出発物質として市販されている。有機化学の分野の当業者は、さらなる指示がなくても、有機化合物の標準操作を容易に行うことができる、すなわち、このような操作を行うことは当業者の領域および経験の範囲内であることがわかる。この中には、カルボニル化合物を相応するアルコールに還元すること、ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子および求核の、芳香族置換、エーテル化、エステル化および鹸化等々が含まれるが、その限りではない。例えば、MarchによるAdvanced Organic Chemistry(Wiley) 、Carey and SundbergによるAdvanced Organic Chemistry(第２巻)およびKeetin gによるHeterocyclic Chemistry(全１７巻)の標準テキストには、これらの操作の例が検討されている。ある反応は、分子内の他の官能基がマスキングされるか保護されているとき、最もよく行われる、それ故、望ましくないあらゆる副反応を避け、および／または反応の収量が増加することを、当業者は容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は保護基を利用して、収量を増加させたり、望ましくない反応を避けたりする。これらの反応は文献に記載されており、当業者の領域の範囲内でもある。このような操作の多くの例は、たとえば、T．GreeneによるProtecting Groups in Organic Synthesis .に記載されている。もちろん、望ましくない副反応を防止するために、出発物質として使用される反応性側鎖を有するアミノ酸を封鎖することが好ましい。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有していてもよい。結果として、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体を、別のものに優先して選択的に調製することも可能であり、例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む両方の立体異性体または両方の光学異性体を同時に調製すること（ラセミ混合物）も可能である。本発明の化合物はラセミ混合物として存在してもよいため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、または立体異性体を、キラル塩類やキラルクロマトグラフィなどのような既知の方法を使用して分離することが可能である。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学異性体または立体異性体の一方が、他方より都合のよい特性を有することがある。それ故、本発明を開示して特許請求する場合、ラセミ混合物１種を開示するとき、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む両方の光学異性体、または立体異性体も開示し、特許請求するものと考えられる。使用方法体内に存在するメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、ある程度、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含有する細胞外マトリックスを分解することによって作用する。このタンパク質および糖タンパク質は、体内の組織のサイズ、形、構造および安定性を維持する上で重要な役割を果たす。メタロプロテアーゼの阻害剤は、少なくともある程度、このようなタンパク質の分解に起因する疾患の治療に有用である。ＭＰは組織再構築に深く関与することが判明している。この活性の結果として、ＭＰは下記のいずれかを含む多くの障害で活性であるといわれてきた。・組織の破壊；関節炎や多発性硬化症などのように、変性疾患を含む；体内組織の転移または移動性：・線維性疾患、瘢痕、良性過形成等を含む、組織の再構築作用。本発明の化合物は障害、疾患および／またはそのクラスのプロテアーゼによる望ましくない活性または高い活性を特徴とする望ましくない症状を治療する。たとえば、本発明の化合物を使用して下記のプロテアーゼを阻害することが可能である。・構造タンパク質（すなわち、組織安定性および構造を維持するタンパク質）を破壊するプロテアーゼ・サイトカインアップレギュレーション、および／またはサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組織破壊および他の病気と関係のあるものを含む、細胞間／細胞内シグナリングに干渉するプロテアーゼ[Mohler KM，et al.，Natu re 370（1994）218-220，Gearing AJH，et al，Nature 370（1994）555-557 McG eehan GM，et al，Nature 370（1994）558-561]、および／または・治療すべき被験者における望ましくない過程、たとえば、精子成熟、卵受精などの過程を助長するプロテアーゼ。本願明細書で使用する「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」は、疾患または障害の生物学的徴候、または障害につながる生物学的カスケードにおいて、または障害の症状として望ましくないＭＰ活性または高いＭＰ活性を含むものである。このＭＰの「関与」は、次のことを含む。・障害または生物学的徴候の「原因」として望ましくないＭＰ活性または高いＭＰ活性、感染、自己免疫、外傷、生物力学的原因、ライフスタイル［たとえば、肥満］や他の何らかの原因によって、活性が遺伝学的に上昇していたかどうか。・観察可能な徴候の一部としてのＭＰ。すなわち、ＭＰ活性の上昇によって疾患または障害を測定できるか、または臨床的見地から、望ましくないＭＰレベルまたは高いＭＰレベルが疾患を示す。ＭＰが疾患または障害の「品質保証」である必要はない。・望ましくないＭＰ活性または高いＭＰ活性は、疾患または障害を来したり、疾患または障害に関連する、生化学カスケードまたは細胞カスケードの一部である。この点で、ＭＰ活性の阻害はカスケードを中断し、その結果疾患をコントロールする。都合の良いことに、多くのＭＰは体中に均等に分布していない。それ故、様々な組織に発現されるＭＰの分布は、多くの場合、その組織特有である。たとえば、関節の組織の破壊に関係があるメタロプロテアーゼの分布は、他の組織でみられるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。それ故、活性または効力に不可欠ではないが、ある障害は、好ましくは身体の冒された組織または領域でみられる特定のＭＰに作用する化合物で治療される。たとえば、関節（たとえば、軟骨細胞）で見られるＭＰに対して高度のアフィニティおよび阻害を示す化合物は、さほど特異的ではない他の化合物よりも、関節でみられる疾患の治療に好ましいであろう。さらに、ある阻害剤は、他の組織よりもある組織に対して生体内利用性が高く、阻害剤を賢明に選択すると、上記選択性と相俟って、障害、疾患または望ましくない状態を特異的に治療することができる。たとえば、本発明の化合物は、中枢神経系に浸透する能力が異なる。それ故、中枢神経系外部に特異的にみられるＭＰを介して効果が生じるように、化合物を選択することが可能である。あるＭＰのＭＰ阻害剤の特性の決定はその分野の当業者の技術の範囲内である。適当な分析条件は文献に記載されている。ストロメライシンおよびコラゲナーゼに関しては、具体的な分析方法が知られている。たとえば、米国特許第４，７４３，５８７号には、Cawston，et al.，Anal Biochem（1979）99:340-345が引用されている。Weingarten，H.，et al.，Biochem Biophy Res Comm（1984）139 :1184-1187には、分析に合成基質を使用することが記載されている。もちろん、ＭＰによる構造タンパク質の破壊を分析するためのいかなる標準方法も使用することができる。もちろん、本発明の化合物がメタロプロテアーゼ活性を阻害する能力を、文献に記載されている分析方法またはその変法で試験することができる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素を使用して本発明の化合物の阻害活性を確認することができ、あるいは組織を破壊することが可能な範囲の酵素を含む粗抽出物を使用することができる。本発明の化合物のＭＰ阻害作用の結果として、本発明の化合物は、メタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも有用である。本発明の化合物は予防的治療または急性治療にも有用である。本発明の化合物は医学または薬理学の分野における当業者が望む任意の方法で投与される。好ましい投与経路は治療すべき病状、および選択された剤形に依存することは、当業者には即座に理解されるであろう。好ましい全身投与経路としては、経口投与または非経口投与がある。しかし、当業者には、多くの障害で、冒された領域にＭＰ阻害剤を直接投与する利点が容易に理解されるであろう。たとえば、外科的外傷（たとえば、血管形成術）によって冒された領域、瘢痕や火傷（たとえば、皮膚への局所）によって冒された領域のような疾患または状態の領域に、ＭＰ阻害剤を直接投与することは好都合であろう。骨の再構築はＭＰが関係するため、本発明の化合物はプロステーシスの弛みを予防するのに有用である。時間が経過するとプロステーシスが弛み、痛くなり、骨を更に損傷する可能性があるため、取り替えが必要になる場合があることは、当技術分野で周知である。このようなプロステーシスを取り替える必要性の中には、関節置換（たとえば、股関節、膝およ肩の置換）、義歯、ブリッジおよび上顎および／または下顎に固定されたプロステーシスを含む歯科プロステーシスなどにおけるものなどがある。ＭＰは心血管系（たとえば、うっ血性心不全）の再構築においても活性である。血管形成術の長期不全率が予想以上に高い理由の１つは（経時的再閉鎖）は、ＭＰ活性が望ましくないか、身体が血管の基底膜に対する「損傷」として認識したものに応答して上昇しているためであると考えられる。それ故、拡張心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成性再狭窄および大動脈瘤などのような適応症においてＭＰ活性を調整すると、他の治療の長期成功率が上昇したり、それ自身が治療法であったりする可能性がある。皮膚のケアでは、ＭＰは皮膚の再構築または「ターンオーバー」に関係がある。結果として、ＭＰを調整すると、しわの治療、紫外線による皮膚損傷の調整および防止および治療を含め、皮膚状態の治療が増進する。このような治療には、予防的治療や生理学的徴候が明白になる前の治療が含まれる。たとえば、紫外線損傷を予防するために曝露前治療として、且つ／または曝露後損傷を予防したり最小限に抑えたりするために曝露中または曝露後に、ＭＰを適用してもよい。さらに、ＭＰは皮膚障害や、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアトピー性皮膚炎など、メタロプロテアーゼ活性を含むターンオーバー異常に起因する異常組織に関連した疾患と関係がある。本発明の化合物は、たとえば、火傷後の、瘢痕や組織の「収縮」を含め、皮膚への「通常の」損傷の結果を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害は、瘢痕予防のための皮膚を含む手術手技や、四肢再取付けや難治性手術（レーザーによろうと切開によろうと）などのような用途を含む正常な組織成長の増進にも有用である。さらに、ＭＰは、たとえば、耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨や、肝硬変や線維性肺疾患における特定の臓器などのように、他の組織の変則的な再構築を含む障害にも関連がある。多発性硬化症などのような疾患の場合と同様、ＭＰは血液脳関門および／または神経組織の髄鞘の変則的な再構築に関与すると考えられる。それ故、このような疾患の治療、予防、およびコントロールに、ＭＰ活性調整を戦術として使用することが可能である。ＭＰは、サイトメガロウイルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶ、および結果として生じる症候群、ＡＩＤＳを含め、多くの感染症にも関与すると考えられる。ＭＰは血管線維腫や血管腫の場合のように、血管が新生するために周囲の組織が破壊されることが必要な、余分な血管新生にも関与すると考えられる。ＭＰは細胞外マトリックスを破壊するため、これらの酵素の阻害剤をバ出生コントロール剤として、たとえば、排卵防止、卵の細胞外環境への精子侵入防止または精子貫通防止、受精卵の着床防止、および精子成熟防止に、使用することができると考えられる。さらに、早産および分娩を予防および抑止するのにも有用であると考えられる。ＭＰは炎症性応答、およびサイトカインのプロセッシングにも関係があるため、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息または関連の肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を含め、炎症が優勢な疾患に使用するための、抗炎症剤としても有用である。自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がしばしばＭＰ活性およびサイトカイン活性を誘発する。このような自己免疫疾患を治療する上でＭＰを調整することは有用な治療戦術である。それ故、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、および自己免疫角膜炎を含む疾患の治療にＭＰ阻害剤を使用することが可能である。時には、自己免疫療法の副作用によって、ＭＰが介在する他の病気が悪化する場合もあり、この場合、たとえば、自己免疫療法誘導性線維症には、ＭＰ阻害剤療法も効果的である。さらに、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群（特に急性期応答）を含め、他の繊維性疾患は、この種の療法に適する。ＭＰが、外来因子による組織の望ましくない破壊と関係がある場合、ＭＰ阻害剤で治療することができる。ＭＰ阻害剤は、たとえば、ガラガラヘビ毒の解毒剤として、抗水疱剤として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（たとえば、マラリヤの場合）や抗感染薬として有用である。たとえば、疱疹、「風邪」（たとえば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに至るような感染を含む、ウイルス感染の治療や予防に有用と考えられる。ＭＰ阻害剤はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィー、糖尿病に起因する合併症にも有効と考えられ、特に組織生存能力の喪失、凝固、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク尿、および多分、毛髪成長の調節を含む。ＭＰ阻害が好ましい治療方法であると考えられる疾患、症状または障害もある。このような疾患、症状または障害としては、関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）、癌（特に腫瘍成長および転移の予防および停止）、眼障害（特に角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性、および翼状片）、および歯肉病（特に歯周病、および歯肉炎）などがある。関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物であるが、その限りではない。癌（特に腫瘍成長および転移の予防および停止）の治療に好ましい化合物は、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、その限りではない。眼障害（特に角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性、および翼状片）の治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼを広く阻害する化合物であるが、その限りではない。これらの化合物は、好ましくは局所投与であり、さらに好ましくは滴剤またはゲルである。歯肉病（特に歯周病、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、その限りではない。組成：本発明の組成物は、（ａ）式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な量、および（ｂ）製薬上許容できる担体を含む。上述の通り、過剰のメタロプロテアーゼ活性または望ましくないメタロプロテアーゼ活性が、多数の疾患に介在することが判明している。この中には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リウマチ、皮膚炎症、特に角膜の潰瘍形成、感染に対する反応、歯周炎などが含まれる。それ故、本発明の化合物は、この望ましくない活性を含む症状に関する治療に有用である。したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治療用および予防用の医薬品組成物に調合される。Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing C ompany，Easton，Pa.,最新版に記載されているような、標準的な医薬品調合技術が使用される。式（Ｉ）の化合物の「安全且つ有効な量」は、不当な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴わずに、哺乳類被験者の活性部位でメタロプロテアーゼを阻害するのに有効な量であり、本発明の様式で使用するとき、妥当な利益／リスク比に相応する。具体的な「安全且つ有効な量」は、明らかに、治療すべき個々の状態、患者の体調、治療の持続期間、（もしあれば）同時療法の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、その中での式（Ｉ）の化合物の溶解度、組成物に望ましい投与方式などの因子によって変化する。目的の化合物のほかに、本発明の組成物は製薬上許容できる担体を含有する。本願明細書で使用する、用語「製薬上許容できる担体」は、哺乳類に投与するのに適した１種以上の相溶性固体フィラー希釈剤、液体フィラー希釈剤またはカプセル材料を意味する。本願明細書で使用する、用語「相溶性」は、通常の使用状況で組成物の薬剤効力が実質的に低減するような相互作用が全くない様式で、組成物の成分を目的の化合物と一緒に、且つ互いに、混合することができることを意味する。製薬上許容できる担体は、動物、好ましくは治療される哺乳類に投与するのに適するようにするために、もちろん、純度が十分に高く、毒性が十分に低くなければならない。製薬上許容できる担体またはその成分の役割を果たすことができる物質の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどのような糖類、コーンスターチやポテトデンプンなどのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのようなセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどのような固体滑沢剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ脂などのような植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのようなポリオール類、アルギン酸、TWEENSなどのような乳化剤、ラルリル硫酸ナトリウムなどのような湿潤剤、着色剤、調味料、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止剤、保存料、無発熱物質水、等張生理食塩水、およびリン酸緩衝液などがある。目的の化合物と一緒に使用される製薬上許容できる担体の選択は、基本的に化合物の投与方法によって決定される。目的の化合物を注射する場合、好ましい製薬上許容できる担体は血液相溶性懸濁剤を含む滅菌生理食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整される。特に、全身投与用の製薬上許容できる担体としては、糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、酵母、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および無発熱物質水などがある。非経口投与用の好ましい担体としては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などがある。好ましくは、製薬上許容できる担体は、非経口投与用組成物の場合、全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。本発明の組成物は好ましくは単位剤形で提供される。本願明細書で使用される「単位剤形」は、優れた医療行為に従って、単回投与で、動物、好ましくは哺乳類被験者に投与するのに適した、式（Ｉ）の量を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は式（Ｉ）の化合物を好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。本発明の組成物は、（たとえば）経口、直腸、局所、鼻、眼または非経口投与に適した、様々な形のいずれであってもよい。望ましい個々の投与経路に応じて、当業界で周知の様々な製薬上許容できる担体を使用することが可能である。この中には固体フィラー、液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、カプセル材料などがある。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を本質的に妨げない、必要に応じた製薬上活性な材料も含まれる。式（Ｉ）の化合物と一緒に使用される担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位用量当たりの投与に材料の実用量を提供するのに十分である。本発明の方法に有用な剤形を作る技術および組成物は、下記の参考文献に記載されており、全てを本願明細書に援用する。Modern Pharmaceu tics ，第９章および第１０章（Banker & Rhodes，編集者、1979）、Lieberman e t al.，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)、およびAnsel，Introduct ion to Pharmaceutical Dosage Forms 第２版(1976)。目的の化合物のほかに、本発明の組成物は製薬上許容できる担体を含有する。本願明細書で使用する、用語「製薬上許容できる担体」は、動物、好ましくは哺乳類に投与するのに適した１種以上の相溶性固体フィラー希釈剤、液体フィラー希釈剤またはカプセル材料を意味する。本願明細書で使用する、用語「相溶性」は、通常の使用状況で組成物の薬剤効力が本質的に低減するような相互作用が全くない様式で、組成物の成分を目的の化合物と一緒に、且つ互いに、混合することができることを意味する。製薬上許容できる担体は、動物、好ましくは治療される哺乳類に投与するのに適するようにするために、もちろん、純度が十分に高く、毒性が十分に低くなければならない。製薬上許容できる担体またはその成分の役割を果たすことができる物質の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチやポテトデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどのような固体滑沢剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ脂などのような植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのようなポリオール類、アルギン酸、TWEENSなどのような乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどのような湿潤剤、着色剤、香味料、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止剤、保存料、無発熱物質水、等張生理食塩水、およびリン酸緩衝液などがある。目的の化合物と一緒に使用される製薬上許容できる担体の選択は、基本的に化合物の投与方法によって決定される。目的の化合物を注射する場合、好ましい製薬上許容できる担体は血液相溶性懸濁剤を含む滅菌生理食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整される。錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末のような固形を含んだ、様々な経口用剤形を使用することができる。これらの経口剤形は安全且つ有効なの式（Ｉ）を含み、通常は式（Ｉ）の化合物を少なくとも約５％、好ましくは約２５〜約５０％含む。錠剤は適当なバインダ、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料、流れ誘導剤、および溶融剤を含む、圧縮錠剤、錠状倍散剤（tablet triturate）、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルム被覆錠または多回圧縮錠剤であってもよい。液体経口剤形としては、適当な溶剤、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味料を含む、水溶液、乳液、懸濁液、非沸騰性の顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、沸騰性顆粒から再構成された沸騰性製剤などがある。経口投与用単位剤形の調剤に適した製薬上許容できる担体は当業界で周知である。錠剤は一般に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどのような慣用の製薬上相容性の補助剤を不活性希釈剤として含み、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどのようなバインダ、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（croscarmelose）などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどのような滑沢剤を含む。二酸化ケイ素などのような滑り剤（glidant）を使用して、粉末混合物の流れ特性を改善することができる。外観のために、FD＆C色素などのような着色剤を加えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物の風味などのような甘味料や香味料は、有用な噛むことができる錠剤の補助剤である。カプセルは一般に１種以上の上記固体希釈剤を含む。担体成分の選択は味、価格、および保存安定性のような二次的な理由によって左右され、本発明の目的に重要ではなく、且つ当業者によって容易に製造される。経口組成物としては、液体溶液、乳液、懸濁液などがある。このような組成物の調製に適した製薬上許容できる担体は当業界で周知である。シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水などがある。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムなどがあり、典型的な湿潤剤としてはレクチンやポリソルベート８０などがあり、典型的な保存料としてはメチルパラベンや安息香酸ナトリウムなどがある。経口液体組成物は上記甘味料、香味料および着色剤などのような成分も１種以上含んでもよい。このような組成物は、目的の化合物が所望の局所適用付近の消化管内で、または所望の作用を延長するために様々な時間に放出されるような、従来の方法、一般にｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆することが可能である。このような剤形は一般に、１種以上のセルロースアセテートフタレート、フタル酸ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびシェラックを含むが、その限りではない。本発明の組成物は必要に応じて他の薬活性を含んでもよい。目的の化合物の全身デリバリを達成するのに有用な他の組成物としては、舌下剤形、バッカル剤、および鼻用剤形などがある。このような組成物は一般にスクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの１種以上の可溶性フィラー物質と、アラビアゴム、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのようなバインダを含む。上記の滑り剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤および香味料も含んでもよい。本発明の組成物は、たとえば、被験者の表皮性組織または上皮性組織上に組成物を直接塗ったり広げたりすることによって被験者に局所的に投与することもでき、あるいは「パッチ」によって経皮的に投与することもできる。このような組成物としては、たとえば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体などがある。これらの局所用組成物は、式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な量、通常は少なくとも約０．１％、好ましくは約１〜約５％を含むことが好ましい。局所投与に適した担体は、連続フィルムとして皮膚の適所に残存し、発汗または水中浸漬による剥離に抵抗することが好ましい。一般に、担体は本質的に有機物であり、その中に分散または溶解された式（Ｉ）の化合物を有することができる。担体は、製薬上許容できる軟化薬、乳化剤、増粘剤および溶剤などを含んでもよい。投与方法：本発明は、式（Ｉ）の化合物の安全且つ有効な量を上記被験者に投与することによって、動物、好ましくは哺乳類被験者の、過剰なメタロプロテアーゼ活性または望ましくないメタロプロテアーゼ活性と関連した障害を治療または予防する方法も提供する。本願明細書で使用する、「過剰なメタロプロテアーゼ活性または望ましくないメタロプロテアーゼ活性と関連した障害」は、タンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法は、（たとえば）骨関節症、歯周炎、角膜潰瘍、腫瘍浸潤、および関節リウマチなどのような障害の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物および本発明の組成物は、局所投与しても全身投与してもよい。全身適用には、たとえば、関節内（特に、関節リウマチの治療の場合）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、および経口投与など、式（Ｉ）の化合物を身体の組織に導入するあらゆる方法が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物は経口投与が好ましい。投与すべき阻害剤の具体的な投与量、ならびに治療持続期間は、治療が局所的であろうと全身的であろうと、互いに依存する。投与方式および治療方式も、使用する特別な式（Ｉ）の化合物、治療適応症、阻害すべきメタロプロテアーゼの部位で、式（Ｉ）の化合物が最小阻害濃度に達する能力、被験者の個人的寄与（体重など）、治療方式の遵守、および治療の副作用の存在および重症度、などのような因子に依存する。一般に、全身投与の場合、成人（体重約７０ｋｇ）では、式（Ｉ）の化合物を１日当たり約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを投与する。この投与量範囲は例の目的にすぎないと理解され、上記因子に応じて毎日の投与を調節することができる。関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口投与または関節内注射による非経口投与である。当業界で周知であり且つ実行されている通り、非経口投与用製剤はすべて無菌でなければならない。哺乳類、特にヒトの場合、（体重約７０ｋｇと想定すると）、個々の用量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。好ましい全身投与の方法は経口である。個々の用量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇが好ましい。局所投与を使用して、式（Ｉ）の化合物を全身にデリバーしたり、あるいは被験者を局所的に治療することができる。局所投与すべき式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受性、治療すべき組織のタイプおよび位置、投与される組成物および担体（もしあれば）、投与する特定の式（Ｉ）の化合物、ならびに治療すべき特定の障害および全身（局所とは別の）作用が望まれる程度によって異なる。本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用して、メタロプロテアーゼが蓄積される特異的な位置に向けることができる。たとえば、腫瘍中に含まれるメタロプロテアーゼに阻害剤を集中させるために、一般に抗毒素の調製で広く理解されている通り、腫瘍マーカーと免疫反応性である抗体またはそのフラグメントに阻害剤を結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍上に存在するレセプターに適したリガンドでもあり得る。目的と組織のマーカーと特異的に反応する任意のターゲッティングリガンドを使用することができる。本発明の化合物をターゲッティングリガンドにカップリングする方法は周知であり、下記の担体にカップリングする方法に似ている。この複合体を調剤して、上記のように投与する。限局的な病気の場合、局所投与が好ましい。たとえば、潰瘍化した角膜を治療する場合、製剤を目薬またはエアゾールとして冒された眼に直接適用してもよい。角膜治療の場合、本発明の化合物をゲル、滴剤または軟膏として調剤することもでき、コラーゲンまたは親水性ポリマー遮蔽物に組み込むこともできる。この材料をコンタクトレンズまたは貯蔵器として、あるいは結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚炎症の治療の場合、本化合物はゲル、ペースト、膏薬または軟膏の形で部分的および局所的に適用される。それ故、症状の性質は治療方法に反映され、選択された経路に適した製剤が当業界で入手できる。前述の全てにおいて、もちろん、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与することができ、組成物は、指示に合せてさらに別の薬剤または賦形剤を含んでもよい。本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻止するが、一般に、哺乳類のメタロプロテアーゼに関して示したものより低レベルである。一部の細菌メタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学にさほど左右されないが、哺乳類プロテアーゼを不活化する能力の実質的な差がジアステレオマー間で認められる。それ故、この活性パターンを使用して哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別することができる。抗体の調製と使用：本発明の化合物を免疫化プロトコールで使用して、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得ることもできる。本発明の化合物は比較的小さいため、従来使用されているキーホールリンペックヘモシアニン（KLH）または血清アルブミン担体のような、抗原的に中性の担体に都合よくカップリングされる。カルボキシル官能基を有する本発明の化合物の場合、担体へのカップリングは当業界で周知の方法で行うことができる。たとえば、カルボキシル残基をアルデヒドに還元して、タンパク質ベースの担体の側鎖アミノ基と反応させ、必要に応じて、続いて、形成されたイミノ結合を還元することにより、担体にカップリングすることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤や他のカルボジイミド脱水剤を使用して、カルボキシル残基を側鎖アミノ基と反応させることもできる。リンカー化合物を使用してカップリングを遂行することもできる。ホモ二官能価リンカーもヘテロ二官能価リンカーもPierce Chemical Company,Rockford，II Iから入手できる。このようにして得られた免疫原複合体を適当な哺乳類被験者、たとえば、マウスやウサギなどに注射することができる。適当なプロトコールでは、血清中抗体の産生を増進するスケジュールに従って、補助剤の存在下で免疫原の反復注射が行われる。免疫血清の力価は、現在、当業界で標準のイムノアッセイ手順を使用し、本発明の化合物を抗原として使用して、容易に測定できる。得られた抗血清を直接使用することができ、あるいは免疫化した動物の末梢血リンパ球または脾臓を収穫して抗体産生細胞を不滅化し、続いて標準的なイムノアッセイ技術を使用して適当な抗体産生者を同定することによってモノクローナル抗体を得ることが可能である。本発明の化合物を含む治療法または予防法をモニタリングする際に、ポリクローナル製剤またはモノクローナル製剤が有用である。治療プロトコール中の様々な時間に、投与した阻害剤の存在に対して血液、血清、尿または唾液由来の適当な試料を、本発明の抗体製剤を使用する標準的なイムノアッセイ技術を使用して試験することができる。標準的なカップリング方法を使用して、本発明の化合物をシンチグラフィ標識、たとえば、テクネチウム９９やI-131などの標識にカップリングすることもできる。in vivoで、１種類以上のメタロプロテアーゼの過剰量の位置を決定するために、標識した化合物を被験者に投与する。このように、阻害剤がメタロプロテアーゼに選択的に結合する能力を利用して、原位置でのこれらの酵素の分布をマッピングする。この技術を組織学的手順に使用することもでき、標識された本発明の化合物を競合的イムノアッセイに使用することもできる。次の非限定的実施例に、本発明の化合物、組成物、および使用法を例示する。実施例化合物は、適宜、¹ＨＮＭＲおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／またはＩＲスペクトルを使用して分析した。一般に、不活性溶剤を、好ましくは乾燥形で、使用する。たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他の溶剤は適当な等級として購入する。クロマトグラフィは、適宜、シリカゲル（７０〜２３０メッシュ、Aldrich）または（２３０〜４００メッシュ、Merck）で実施する。薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラス付シリカゲルプレート（２００〜３００メッシュ、Ba ker）で実施し、ＵＶまたはEtOHに溶解した５％リンモリブデン酸で可視化する。実施例１Ｎ−ヒドロキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）カルボキサミド（１ｆ）の合成α−ペンジルＮ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパルテート（１ａ）：α−ベンジルＤ−アスパルテート（１０．４８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を１：１ｐ−ジオキサン：水（６００ｍＬ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。これに、４−メチルモルホリン（１２．９ｍＬ、１１７．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．６７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。混合物のｐＨをＩＭ塩酸で６に調節した後、水（３００ｍＬ）を加える。生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると、α−ベンジルＮ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− Ｄ−アスパルテートが油として生じる。Ｎ−ベンジル−２（Ｒ）−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステル（１ｂ）：α−ベンジルＮ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパルテート（１．９２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に、ベンジルアミン（０．５９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１６時間攪拌し、水（４００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ベンジル−２（Ｒ）−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステルが油として生じる。ベンジル１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６− オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキシレート（１ｃ）：ジクロロメタン２００ｍｌ中の油としてのＮ−ベンジル−２（Ｒ）−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステル（２．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら１，３，５−トリオキサン（１．５７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、硫酸２滴を加える。反応混合物を３時間にわたって加熱還流するが、この時、質量分析法（ＥＳ）は反応が完了することを示す。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する（２×）。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（１：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製するとベンジル１−ベンジル −３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ− ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキシレートが生じる。１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボン酸（１ｄ）：ベンジル１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキシレート（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とメタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で４５分間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を収集して減圧下で濃縮すると１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６− オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボン酸がガラス状の固体として生じる。Ｎ−ベンジルオキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドローピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（１ｅ）：１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボン酸（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）および１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に、塩酸ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（８９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で４時間攪拌し、水（５０ｍＬ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると、Ｎ−ベンシルオキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ− ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミドが生じる。Ｎ−ヒドロキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（１ｆ）：Ｎ−ベンジルオキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（２１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とメタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌する。この混合物をセライトで濾過し、濾液を収集して減圧下で濃縮すると油が生じる。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（２００：１酢酸エチル−蟻酸）で精製するとＮ−ヒドロキシ１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ）−カルボキサミドが白色の固体として生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ⁺）、４３７（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺ ）。実施例２実施例１と同様に下記の化合物を調製する。Ｎ−ヒドロキシ１−メチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− ６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４（Ｍ＋Ｈ⁺）、３６１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ⁺）、３８９（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ１−（１，１−ジメチルエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ⁺）、４０３（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ⁺）、４０５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ１−シクロヘキシル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２（Ｍ＋Ｈ⁺）、４２９（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。実施例３Ｎ−ヒドロキシ１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ，Ｓ）− カルボキサミド（３ｅ）の合成。３−イソシアノ−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（３ａ）：エチルイソシアノアセテート（２．１９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびアリル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（４．４０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解する。別のフラスコ内で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物７７５ｍｇ）をヘキサンですすぎ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁する。攪拌中の溶液に懸濁液を滴状で加え、さらにメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を混合物に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水で数回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−イソシアノ−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステルが生じる。３−アミノ−２，２−ジメチルーコハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（３ｂ）：３−イソシアノ−２，２−ジメチルーコハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（３．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴で０℃に冷却する。これに、３７％塩酸水（１．５８ｇ）を滴状で加える。反応混合物を２０分間攪拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム液で中和する。揮発性物質を真空下で除去した後、生成物を酢酸エチル中に抽出し（２×）、水で洗浄する（２×）。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−アミノ−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステルが黄色の油として生じる。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（３ｃ）：３−アミノ−２，２ −ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（２．１０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１：１ｐ−ジオキサン：水の溶液（２５０ｍＬ）に溶解し、水浴で０℃に冷却する。この溶液に、４−メチルモルホリン（２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（３×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３ −［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステルが生じる。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸４−エチルエステル（３ｄ）：ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸１−アリルエステル４−エチルエステル（１．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．４７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間攪拌し、１Ｍ塩酸水（２００ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（１×）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸４−エチルエステルが褐色の油として生じる。Ｎ−ヒドロキシ１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ，Ｓ）−カルボキサミド（３ｅ）。実施例１に従い、１ｄを製造するためにベンジルエステルを水素化分解的に除去する代わりに水酸化ナトリウム−メタノールを使用してエチルエステルを加水分解し、３−［（４−メトキシフエニル）スルホニルアミノ］−２，２−ジメチル−コハク酸４−エチルエステルを、白色の固体としてＮ−ヒドロキシ１−ベンジル−５，５−ジメチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４（Ｒ，Ｓ）− カルボキサミドに変換する。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺、４６５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。実施例４Ｎ−ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミド（４ｅ）の合成。α−ベンジルＮ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｄ−アスパルテート（４ａ）：α−ベンジルＤ−アスパルテート（１０．４８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を１：１のｐ−ジオキサン：水（６００ｍＬ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。これに、４−メチルモルホリン（１２．９ｍＬ、１１７．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．６７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。１Ｍ塩酸水で混合物のｐＨを６に調整し、水（３００ｍＬ）を加える。生成物を酢酸エチルで抽出する（３× ）。合せた有機相を水で洗浄し（２×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると、α−ベンジルＮ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｄ−アスパルテートが油として生じる。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２（Ｒ）−［（４ −メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステル（４ｂ）：α−ベンジルＮ−（４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｄ−アスパルテート（１．０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．８７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、２−（イソプロピルアミノ）エタノール（０．３３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、水（１５０ｍＬ）を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２［(４−メトキシフェニル)スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステルが油として生じる。ベンジル１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキシレート（４ｃ）：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル） −Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−スクシンアミド酸ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、トリフェニルホスフィン（３２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、ベンジル１−（１− メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキシレートが生じる。１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボン酸（４ｄ）：メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキシレート（２５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で４５分間攪拌する。この混合物をセライトで濾過し、濾液を収集して減圧下で濃縮すると１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４ジアゼピン− ５（Ｒ）−カルボン酸がガラス状の固体として生じる。Ｎ−ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミド（４ｅ）：１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボン酸（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。塩化オキサリル（４６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌する。一方で、塩酸ヒドロキシルアミン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却してトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。調製した酸塩化物混合物を滴状で加える。反応混合物を４時間攪拌し、水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出する（３×）。合せた有機相を水で洗浄し（５０ｍＬ、２×）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発すると、粗生成物が生じる。ヒドロキサム酸をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製するとＮ−ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミドが生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６（Ｍ＋Ｈ⁺）、４０３（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺ ）。実施例５実施例４と同様に下記の化合物を調製する。Ｎ−ヒドロキシ１−（１−フェニルメチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−７−オキソ−１，４−ジアゼピン−５（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ⁺）、４５１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ）−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ⁺）、３８９（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ２−オキソ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］− １，５−ジアザ［５．３．０］^1.7ビシクロデカン−４−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋Ｈ⁺）、４０１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。実施例６Ｎ−ヒドロキシ−１，５−ジー［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成。ｔ−ブチル１，５−ビス（フェニルメチル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（６ａ）：Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（２０．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（２５．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３当量）およびｔブチル１，３−ジブロモブチレート（２５．１ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍＬ）中で加熱して１２時間還流させる。結果として生じた混合物を室温に冷却し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。生成物を溶離剤として８５／１５のヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物が黄色油として生じる。ｔ−ブチル１，５−ジアゼピン−２−カルボキシレート（６ｂ）：エタノール中のｔ−ブチル１，５−ビス（フェニルメチル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（４．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をパール（Ｐａｒｒ）ビンに入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を５０ｐｓｉ水素下に置き、２４時間振盪した。水素を除去し、セライトで溶液を濾過した。溶剤を除去すると淡黄色の油が残り、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＣＩ）：２０１（Ｍ＋Ｈ⁺）。ｔ−ブチル１，５−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキシレート（６ｃ）：ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のｔ−ブチル１，５−ジアゼピン−２−カルボキシレート（１．１５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した後、トリエチルアミン（２．３２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（２．６１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌する。得られた溶液を、１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮すると油が生じる。この油を、７／３のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物が淡黄色油として生じる。ＭＳ（ＣＩ）：５４１（Ｍ＋Ｈ⁺）、５５８（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。１，５−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（６ｄ）：ｔ−ブチル１，５−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却する。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を０℃で３時間攪拌する。反応混合物を室温に温め、トリフルオロ酢酸をさらに１ｍＬ加える。生じた溶液をさらに１時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をさらに精製せずに進める。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ⁺）、５０２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ−１，５−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボキサミド（６ｅ）：室温で、１，５−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（０．６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、続いて塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（０．０９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この溶液を室温で３０分間攪拌する。別のフラスコ内で、水（５ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）の中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌した後、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６当量）を加える。この溶液を１５分間攪拌する。０℃でヒドロキシルアミン溶液に酸塩化物溶液を加えた後、室温まで温め、３時間攪拌する。この溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると油が生じる。この油を逆相カラムによるＨＰＬＣで６５％（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸）および３５％（８０％アセトニトリル、２０％水）を溶離剤として使用して精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ⁺）、５１７（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。実施例７Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成。ｔ−ブチル１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（７ａ）：ｐ−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のｔ−ブチル１，５−ジアゼピン− ２−カルボキシレート（２．０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（０．３９９ｇ、５０％ｗ／ｗ、９．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌する。攪拌中の溶液にトリエチルアミン（４．１７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌する。生じた混合物を、１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮すると油が生じる。この油を、５／１のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物が固体として生じる。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（７ｂ）：ｔ−ブチル１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（ｔ −ブトキシカルボニル）−ジアゼピン−２−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、ＴＦＡ１ｍＬを加える。反応混合物をさらに１時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮する。残留物をさらに精製せずに進める。生成物はＴＦＡ塩として得られる。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボン酸（７ｃ）：１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（０．１５０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．１０４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を次に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると油が生じる。この油を逆相カラムによるＨＰＬＣで７０％（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸）および３０％（８０％アセトニトリル、２０％水）を溶離剤として使用して精製する。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボキサミド（７ｄ）：室温で、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−（１ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ジアゼピン−２−カルボン酸（０．３５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、続いて塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（０．０５８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この混合物を室温で３０分間攪拌する。別のフラスコ内で、水（２ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌し、トリエチルアミン（０．６３４ｍＬ．４．５６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１５分間攪拌する。酸塩化物溶液を０℃のヒドロキシルアミン溶液に加え、生じた溶液を室温に温め、３時間攪拌する。この溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると油が生じる。この油を逆相カラムによるＨＰＬＣで８０％（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸）および２０％（８０％アセトニトリル、２０％水）を溶離剤として使用して精製する。実施例８Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル−ジアゼピン−２−カルボキサミドの合成。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル −ジアゼピン−２−カルボン酸（８ａ）：１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ジアゼピン−２−カルボン酸（０．５７０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（０．２２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を次に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、この溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると油が生じる。この油を逆相カラムによるＨＰＬＣで７０％（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸）および３０％（８０％アセトニトリル、２０％水）を溶離剤として使用して精製する。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル−ジアゼピン−２−カルボキサミド（８ｂ）：室温で、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５−ベンジルオキシカルボニル−ジアゼピン−２−カルボン酸（０．７０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、続いて塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この溶液を室温で３０分間攪拌する。別のフラスコ内で、水（５ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．４３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌し、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を１５分間攪拌する。酸塩化物溶液を０℃でヒドロキシルアミン溶液に加えた後、室温に温め、３時間攪拌する。この溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮すると油が生じる。この油を逆相カラムによるＨＰＬＣで６５％（９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸）および３５％（８０％アセトニトリル、２０％水）を溶離剤として使用して精製する。実施例９Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン− ５−カルボキサミドの合成。メチルＮ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−（２−ヒドロキシエチル）−ホモシステイン（９ａ）：２ＮＮａＯＨ（２８．８ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ．１．３当量）中にＤ，Ｌ−ホモシステイン（６．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌する。エタノール（５０ｍＬ）中の２−ブロモプロパノール（６．６６ｇ、５３．３ｍｏｌ、１．２当量）を、０℃にて、滴状で、ゆっくり加える。生じた溶液を室温で一晩攪拌した後、この混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ〜６に酸性化する。溶剤を減圧下で除去すると濃厚な油が残る。ペニシラミン付加物をジオキサン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌する。トリエチルアミン（１３．５ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ，３当量）を反応混合物に加え、続いて４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。生じた均質な溶液を室温で１８時間攪拌し、１ＮＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。この溶液を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮すると油が生じる。生じた油をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル中のジアゾメタンを十分に加えると黄色溶液が生じる。この混合物を減圧下で濃縮すると無色の油が残る。生じたメチルエステルを、１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製する。所望の生成物が無色透明の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４（Ｍ＋Ｈ⁺ ）、３８１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。メチル４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−５−カルボキシレート（９ｂ）：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルＮ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−（２−ヒドロキシエチル）−ホモシステイン（５．２３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した後、トリフェニルホスフィン（４．５２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（２．７６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。生じた溶液を室温で２時間攪拌する。溶剤を除去し、濃厚な黄色油を塩化メチレンで希釈し、シリカゲル（３０ｇ）を加える。溶剤を除去すると白色粉末が残る。この粉末をクロマトグラフィカラムに載せ、８／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する。所望の生成物が無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６（Ｍ＋Ｈ⁺ ）、３６３（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン− ５−カルボキサミド（９ｃ）：メタノール（５０ｍＬ）中のメチル４−［（４ −メトキシフェニル）スルホニル］−チアゼピン−５−カルボキシレート（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、水酸化カリウム、ヒドロキシルアミン溶液（Fieser & Fieser Vol 1）を加える（５当量）。得られた溶液を室温で６時間攪拌する。反応混合物を１ＮＨＣｌで酸性化した後、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮すると固体が生じる。この固体をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから再結晶させると白色粉末が生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ⁺）、３６４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。実施例１０〜６５下記の化合物を、以上に説明し、例示した方法を使用して製造する。方法：実施例１０〜５４は、適当に官能化された塩化スルホニルを使用して、実施例１〜９と同様に調製される。上記実施例の調製に使用される塩化スルホニルは、市販の物を購入するか、既知の方法で調製する。たとえば、実施例１０の調製に使用される４-フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R.J．CremlynらがAus t．J．Chem.，1979，32，445.52に記載した通りに調製した。これらの実施例は当業者に本発明の製造に関して十分な手引きを提供するものであって、いかなる形でも本発明の製造を限定するものではない。これらの実施例は当業者に本発明の製造に関して十分な手引きを提供するものであって、いかなる形でも本発明の製造を限定するものではない。実施例の組成および使用方法本発明の化合物は病気などを治療するための組成物を調製するのに有用である。下記の組成物および方法例は本発明を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製したり使用したりするための手引きを当業者に提供するものである。いずれの場合にも、以下に示す実施例の化合物の代わりに化合物式Ｉを使用することが可能であり、類似した結果が得られる。例示した使用方法は本発明を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を使用するための手引きを当業者に提供するものである。熟練した開業医には、実施例は手引きを提供し、症状および患者に基づいて変更できることがわかるであろう。実施例Ａ本発明に従えば、次のものを含む経口投与用錠剤組成物が製造される。成分量実施例９１５．ｍｇラクトース１２０．ｍｇトウモロコシデンプン７０．ｍｇタルク４．ｍｇステアリン酸マグネシウム１．ｍｇ式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても類似した結果が得られる。慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒト女性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、上記被験者に１日当たり３錠の経口投与治療方式を２年間実施する。治療期間の終わりに患者を検査すると、炎症が減少し、疼痛が付随せずに、移動性が改善していることが確認される。実施例Ｂ本発明に従えば、次のものを含む経口投与用カプセルが製造される。成分量（％w/w）実施例３１５％ポリエチレングリコール８５％式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、実施例３を７０ｍｇ含有するカプセルを上記被験者に毎日５年間投与する。治療期間の終わりに患者を正像鏡法で検査すると、関節軟骨の侵食／原線維形成のさらなる進行が全くみられないことが確認される。実施例Ｃ本発明に従えば、次のものを含む局所投与用の生理食塩水ベース組成物が製造される。成分量（％w/w）実施例１３５％ポリビニルアルコール１５％生理食塩水８０％式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。深部角膜剥離患者は、１日に２回、両目に点眼する。治癒が加速し、視力後遺症はない。実施例Ｄ本発明に従えば、次のものを含む局所投与用組成物が製造される。成分組成（％w/v）実施例３の化合物０．２０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ｄ−ソルビトール５．００グリシン０．３５香料０．０７５精製水適量合計＝１００．０式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用しても本質的に類似した結果が得られる。化学火傷を負った患者は、包帯を交換する度に本組成物を塗布する（１日２回）。瘢痕が本質的に減少する。実施例Ｅ本発明に従えば、次のものを含む吸入エアゾール組成物が製造される。成分組成（％w/v）実施例２の化合物５．０アルコール３３．０アスコルビン酸０．１メントール０．１サッカリンナトリウム０．２噴射薬（Ｆ１２、Ｆ１１４）適量合計＝１００．０式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用しても本質的に類似した結果が得られる。喘息患者は吸入中にポンプ作動器で口内に０．０１ｍＬ噴霧する。喘息症状が低減する。実施例Ｆ本発明に従えば、次のものを含む局所眼科用（opthalmic）組成物が製造される。成分組成（％w/v）実施例５の化合物０．１０塩化ベンザルコニウム０．０１ＥＤＴＡ０．０５ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOLM（商標））０．５０メタ重亜硫酸ナトリウム０．１０塩化ナトリウム（０．９％）適量合計＝１００．０式（Ｉ）による構造を有する他の化合物のいずれを使用しても本質的に類似した結果が得られる。角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験の冒されている眼に、実施例５の化合物１０ｍｇを含有する生理食塩水を１日２回、２ケ月間投与する。実施例Ｇ次のものを含む非経口投与用組成物が製造される。成分量実施例４１００ｍｇ／ｍｌ担体担体：次の物を含むクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％）：レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルパラベン０．０１１上記成分を混合し、懸濁液を作る。転移前腫瘍を有するヒト被験者に懸濁液約２．０mlを注射で投与する。注射部位は、腫瘍に近接して並べる。この投与量を１日２回、約３０日間繰り返す。３０日後、疾患の症状が静まり、患者を維持するための投与量は徐々に減少する。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。実施例Ｈ口腔洗浄用組成物を調製する。成分％w/v 実施例１３．００ SDA 40アルコール８．００調味料０．０８乳化剤０．０８フッ化ナトリウム０．０５グリセリン１０．００甘味料０．０２安息香酸０．０５水酸化ナトリウム０．２０色素０．０４水残り歯肉病患者は、さらなる口腔変性を予防するために、口腔洗浄液１mlを１日３回使用する。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。実施例Ｉ口内錠を調製する。成分％w/v 実施例３０．０１ソルビトール１７．５０マンニトール１７．５０デンプン１３．６０甘味料１．２０香味料１１．７０着色剤０．１０コーンシロップ残り上顎のインプラントの喪失を予防するために、患者は口内錠を使用する。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。実施例Ｊチューインガム組成物成分％w/v 実施例１０．０３ソルビトール結晶３８．４４ Paloja-Tガムベース^* ２０．００ソルビトール（７０％水溶液）２２．００マンニトール１０．００グリセリン７．５６香味料１．００患者は義歯の喪失を予防するためにガムを噛む。式（Ｉ）による構造を有する他の化合物を使用しても本質的に類似した結果が得られる。実施例Ｋ成分 w/v ％米国薬局方水５４．６５６メチルパラベン０．０５プロピルパラベン０．０１キサンタンガム０．１２ガーゴム０．０９炭酸カルシウム１２．３８消泡剤１．２７スクロース１５．０ソルビトール１１．０グリセリン５．０ベンジルアルコール０．２クエン酸０．１５冷却液０．００８８８香味料０．０６４５着色剤０．００１４実施例１は、グリセリン８０ｋｇとベンジルアルコール全量を先ず混合して６５℃に加熱した後、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびガーゴムを徐々に加えて混合する。これらの成分をSilverson直列ミキサーで約１２分間混合する。次いで次の成分を次の順序で加える。残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別個に香味料と着色剤を合せた後、他の成分に徐々に加える。約４０分間混合する。患者は、大腸炎の再発を防止するために本製剤を服用する。本明細書で述べたすべての参照文献を参照し本明細書の一部を構成するものとする。本発明の個々の実施態様を説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに本発明の様々な変更および修正を行えることは、当業者に明白であろう。添付の特許請求の範囲では、本発明の範囲内であるこのような変更全てを包含することを意図する。

【手続補正書】【提出日】平成１２年７月１８日（２０００．７．１８）【補正内容】（１）請求の範囲を別紙の通り補正する。（２）明細書第３頁第２３行の「メタロプロテアーゼ関連疾患を治療する方法」を「メタロプロテアーゼ関連疾患を治療するのに用いられる医薬組成物」に補正する。（３）明細書第２６頁第２３行の「用語「製薬上許容できる担体」は、哺乳類に」を「用語「製薬上許容できる担体」は、動物、好ましくは哺乳類に」に補正する。（４）明細書第第２８頁第１４行から第２９頁第８行の「目的の化合物のほかに、・・・・・・そのｐＨは約７．４に調整される。」を削除する。別紙請求の範囲１．式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、前記構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、これらの製薬上許容できる塩、またはこれらの生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドも含んでおり、式中、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は水素、アルキル、またはアシルであり、ＡｒはＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は置換されたまたは未置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から互いに独立に選択されるか、または必要に応じてＷもしくはＹと環を形成してもよく、Ｒ₆はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであり、Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分であるか、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（したがって縮合環を形成する）、Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄、アルコキシ、アミノであって、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂のものであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から独立に選択されて、Ｒ₁₀は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換されたオキソ基であり、ｎは１〜４であることを特徴とする化合物。２．ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₇、ＣＯＲ₈、ＣＳＲ₉から互いに独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．ＡｒがＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₄が置換されたまたは未置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物。４．Ａｒがフェニルまたは置換されたフェニルであることを特徴とする、前記請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．Ａｒが置換されたフェニルであり、置換がヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロと起こることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。６．Ｗが１個以上の水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。７．Ｚが複素環上の置換されたオキソ部分であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。８．医薬品組成物を調製するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。９．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を安全かつ有効量含有することを特徴とする、哺乳類被験者の望ましくないメタロプロテアーゼ活性関連の疾患を予防または治療するための医薬組成物。１０．請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を安全かつ有効量含有することを特徴とする、筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０１Ｃ０７Ｄ 243/08 ５０１ 281/06 281/06 403/12 403/12 409/14 409/14 413/12 413/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州シンシナティーコーネルウッズドライブ 11269 (72)発明者タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターコーチフォードドライブ 7398 (72)発明者アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州ラブランドトレイルリッジコート 6348 (72)発明者ブラッドレー，リンマ，サンドラー. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアーフィールドウエストウッドドライブナンバー２シー 60 (72)発明者ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州グレンデイルローレルアヴェニュ 1096 (72)発明者カプス，トーマス，リー. アメリカ合衆国 45046 オハイオ州オックスフォードパメラドライブ 405

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、前記構造は、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、これらの製薬上許容できる塩、またはこれらの生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドも含んでおり、式中、Ｒ₁はＨであり、Ｒ₂は水素、アルキル、またはアシルであり、ＡｒはＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃はアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は置換されたまたは未置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から互いに独立に選択されるか、または必要に応じてＷもしくはＹと環を形成してもよく、Ｒ₆はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノまたはアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルであり、Ｗは水素または１個以上の低級アルキル部分であるか、２個の隣接炭素間または非隣接炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋であり（したがって縮合環を形成する）、Ｙは独立に１個以上の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂Ｒ₄、アルコキシ、アミノであって、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂のものであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂ は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から独立に選択されて、Ｒ₁₀は水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｚは無またはスピロ部分であるか複素環上の置換されたオキソ基であり、ｎは１〜４であることを特徴とする化合物。２．ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ₅であって、Ｒ₅が水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₇、ＣＯＲ₈、ＣＳＲ₉から互いに独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．ＡｒがＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₄が置換されたまたは未置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の化合物。４．Ａｒがフェニルまたは置換されたフェニルであることを特徴とする、前記請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．Ａｒが置換されたフェニルであり、置換がヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロと起こることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。６．Ｗが１個以上の水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。７．Ｚが複素環上の置換されたオキソ部分であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。８．医薬品組成物を調製するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。９．哺乳類被験者の望ましくないメタロプロテアーゼ活性関連の疾患の予防または治療方法であって、請求項１に記載の化合物の安全且つ有効量を前記被験者に投与することを特徴とする予防または治療方法。１０．請求項１〜８のいずれかに記載のメタロプロテアーゼ阻害剤の安全且つ有効量を、筋骨格疾疾病または悪液質の治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする筋骨格疾患または悪液質の治療方法。