JP2002138050A - 免疫性疾患治療剤 - Google Patents

免疫性疾患治療剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｔ細胞等のリンパ球の活性化並びに活性化リ
ンパ球の機能制御の異常に起因する種々の自己免疫性疾
患、アレルギー性疾患または炎症性疾患（例えば、関節
リウマチや変形性関節症などの関節症、種々の移植に伴
う病状（移植片対宿主病、移植免疫拒絶反応）、種々の
縁種炎症（例えば、肝炎や炎症性腸疾患）、外来抗原に
よる免疫感作により惹起される該抗原に対する抗体の過
剰産生を伴う疾患症状など）を治療または予防するため
の医薬組成物を提供する。 【解決手段】 AILIM（JTT-1抗原、JTT-2抗原、ICOS及
び8F4とも呼ぶ）に対する抗体が、関節リウマチや変形
性関節症などの関節症、移植片対宿主病、移植免疫拒
絶、炎症（肝炎や炎症性腸疾患）、外来抗原による免疫
感作により惹起される該抗原に対する抗体の過剰産生を
伴う疾患症状に対して有意な治療効果を有することを見
出した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、AILIM（activatio
n inducible lymphocyte immunomodulatory molecule；
別名を「JTT-1抗原」、「JTT-2抗原」、「ICOS（induci
ble co-stimulator）」または「8F4」という。）の生物
活性、特にAILIMを介するシグナル伝達を制御する活性
を有する物質を含んでなる医薬組成物に関する。具体的
には、本発明は、AILIM発現細胞の増殖を制御（例えば
抑制）するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカイ
ン（例えば、インターフェロンγまたはインターロイキ
ン４など）の産生を制御（例えば抑制）する活性を有す
る物質を含んでなる医薬組成物に関する。さらに具体的
には、本発明は、(1)関節症（例えば、関節リウマチ（r
heumatoid arthritis; RA）、変形性関節症（osteoarth
ritis; OA））を抑制、治療または予防するための医薬
組成物；(2)炎症（例えば、肝炎）を抑制、治療または
予防するための医薬組成物；(3)移植片対宿主反応（gra
ft versus host reaction;GVH reaction）、移植片対宿
主病（graft versus host disease; GVHD）または組織
若しくは臓器の移植に伴う免疫拒絶反応を抑制、治療ま
たは予防するための医薬組成物；(4)外来抗原若しくは
自己抗原により惹起される免疫反応（例えば、該抗原に
対する抗体の産生、細胞増殖、サイトカインの産生な
ど）を抑制または予防するための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物の生体は、体内に侵入した病原
微生物（ウイルス、細菌、寄生虫など）や外来異物など
（以下、併せて「抗原」と呼ぶ。）を排除しようとする
免疫応答システムを有する。その１つは、自然免疫応答
システムと呼ばれ、他の１つは獲得免疫応答システムと
呼ばれるものである。前者は、食細胞（多形核白血球、
単球、マクロファージなど）による貪食、ナチュラルキ
ラー（ＮＫ）細胞による攻撃、及び補体による抗原のオ
プソニン化などのような非特異的な認識による排除機構
である。後者の獲得免疫応答システムは、該抗原に対す
る特異性を獲得（活性化）したリンパ球（主にＴ細胞、
Ｂ細胞）による排除機構である。
【０００３】抗原特異性を獲得したＢ細胞は、該抗原に
特異的な抗体を産生することにより細胞外に存在する該
抗原を攻撃する。抗原特異性を獲得（活性化）したＴ細
胞は、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞（cytotoxic
T cell; cytotoxic lymphocyte; CTL）に分類され、前
者はＢ細胞の分化や抗体の産生を調節するとともに食細
胞と協同して該抗原を破壊する。後者は、自らウイルス
感染細胞などを攻撃する（実験医学（別冊）・「Bio Sc
ience用語ライブラリー［免疫］」、羊土社、p.14-17、
1995）。
【０００４】このＴ細胞による抗原特異性の獲得（活性
化）は、Ｔ細胞が、マクロファージ、Ｂ細胞あるいは樹
状細胞などの抗原提示細胞（antigen-presenting cell
s: APC）により提示される抗原を認識することにより開
始される。抗原提示細胞は、取り込んだ抗原をプロセッ
シング（加工）し、この加工された抗原を主要組織適合
性抗原複合体（MHC）に結合させて抗原提示する。Ｔ細
胞は、抗原提示細胞により提示された該加工抗原を、そ
の細胞膜表面に有するＴ細胞受容体（TcR）とＣＤ３抗
原との複合体（TcR/CD3複合体）を通じて認識すること
で細胞の活性化（特異性の獲得）のための第１のシグナ
ルを受ける。
【０００５】しかしながら、このTcR/CD3複合体を介し
た第１シグナルだけでは、Ｔ細胞の十分な活性化が起こ
らないだけでなく、その後に受ける如何なる刺激に対し
ても反応しなくなる不応答状態（unresponsiveness）ま
たはクローン麻痺（clonal anergy）と呼ばれる状態に
陥る。Ｔ細胞が活性化され抗原特異的なＴ細胞クローン
に分化、増殖するためにはインターロイキン−２（IL-
2）の自己分泌（オートクリン；autocrine）が必要であ
るが、クローン麻痺の状態ではIL-2などが産生されず細
胞分裂が起こらないため、Ｔ細胞が不活性化された状態
となる。即ち、IL-2などのサイトカインの産生を伴うＴ
細胞の活性化には、TcR/CD3複合体を介した第１シグナ
ルに引き続く第２のシグナルを必要とする。この第２の
シグナルはコスティミュレイトリーシグナル（副刺激シ
グナル；costimulatory signal）と呼ばれる。
【０００６】Ｔ細胞は、Ｔ細胞表面上のTcR/CD3複合体
とは別の分子を介して抗原提示細胞上のMHCとは別の分
子と相互作用（細胞間接着）することによりこの第２の
シグナルを受けとり細胞内に伝達する。この第２のシグ
ナルにより細胞のアナジー（クローン麻痺）が回避され
るとともに細胞が活性化される。
【０００７】抗原提示細胞とＴ細胞等のリンパ球の間の
第２のシグナルの伝達のメカニズムについては未だ詳細
に解明されていない部分はあるものの、これまでの研究
から、この第２のシグナル伝達には、主にＴ細胞及び胸
腺細胞で発現する細胞表面分子であるCD28（別名：Tp4
4、T44、又は9.3抗原）と抗原提示細胞（マクロファー
ジ、単球、樹状細胞など）で発現する細胞表面分子であ
るCD80（別名：B7-1、B7、BB1、またはB7/BB1）及び同
じく抗原提示細胞状の細胞表面分子であるCD86（別名：
B7-2またはB70）との間の相互作用（即ち、それらの分
子間の結合を介した細胞間接着）が極めて重要であるこ
とが明らかにされている。
【０００８】さらにこの第２のシグナルによるＴ細胞の
活性化の制御には、該第２のシグナルに依存してその発
現が増強されると考えられているCTLA-4（Cytolytic T
lymphocyte associated antigen 4）と該CD80(B7-1)及
びCD86(B7-2)との間の相互作用（即ち、それらの分子間
の結合を介した細胞間接着）も重要な役割を担っている
ことが実験的に明らかにされてきている。即ち、この第
２のシグナルの伝達によるＴ細胞の活性化の制御には、
少なくともCD28とCD80/CD86との間の相互作用、該相互
作用に依存すると考えられるCTLA-4の発現の増強、並び
にCTLA-4とCD80/CD86との間の相互作用が包含されるこ
とが明らかにされてきている。
【０００９】CD28は、このＴ細胞の活性化とアナジーの
回避に必要な第２のシグナル（コスティミュレイトリー
・シグナル）を伝達するコスティミュレイター分子であ
ることが明らかにされている。この分子が抗原提示細胞
上のコスティミュレイター分子であるCD80(B7-1)及びCD
86(B7-2)と結合すること（換言すれば、それらの分子間
の結合を介した細胞間接着）により伝達される第２のシ
グナルは、Th1型サイトカインのmRNAを安定化させ、そ
の結果Ｔ細胞からのIL-2、IFNγ及びTNFαなどのTh1型
サイトカインを大量の産生を促す。一方、CTLA-4は、Tc
R/CD3を通じて入る第１シグナルにより発現が誘導され
るとともに、CD28とCD80との結合により入る該第２のシ
グナルによってもその発現が増強されることが知られて
いる。CTLA-4は、それらのシグナルを受けて、CD28より
入る第２ののシグナルによるＴ細胞の活性化とは反対に
Ｔ細胞機能に対して抑制的に働くことが明らかになって
きている。
【００１０】ヒトのCD28及びCTLA-4は、各々44kD及び41
乃至43kDの分子量を有するＩ型糖蛋白質である。ともに
免疫グロブリン様ドメイン１個を有し、免疫グロブリン
スーパーファミリーに属し、細胞間接着分子としての機
能と細胞内へのシグナル伝達分子としての両方の機能を
併せ持った分子である。
【００１１】ヒトCD28はジスルフィド結合によりホモ二
量体を形成し、一方、CTLA-4は単量体で存在することが
示されている。CD28及びCTLA-4の遺伝子の染色体上に位
置は、ヒトにおいてはいずれも「２ｑ３３」、またマウ
スにおいては「１Ｃ」であり、いずれも４つのエクソン
からなる。ヒトのCD28及びCTLA-4は、リーダー配列を含
め各々２２０及び２２３個のアミノ酸から構成され、両
者のアミノ酸相同性は２０乃至３０％程度である。
【００１２】CD28及びCTLA-4のリガンドは、ヒト及びマ
ウスにおいてCD80（B7-1）及びCD86（B7-2）であること
が解明されている。CTLA-4は、いずれのリガンドに対し
てもCD28より親和性が高く、その差は約２０倍である。
CD28及びCTLA-4のCD80（B7-1）への結合には、動物種を
超えて保存されているアミノ酸配列構造である「MYPPPY
（Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr）」が重要であることが明
らかにされている。また、CD28が刺激を受けると、その
細胞内の部分配列「YMNM（Tyr-Met-Asn-Met）」内のリ
ン酸化されたチロシン残基へPI3キナ−ゼ（phosphoinos
itide 3 kinase, PI3K）が会合することが示され、CD28
はこの「YxxM」構造を介して細胞内シグナル伝達におい
て重要な働きをしていることが示されてきている。ま
た、CTLA4の細胞内領域にも「YxxM」で表わされる配
列、即ち「YVKM（Tyr-Val-Lys-Met）」を有しており、
刺激を受けた後、この配列に SYP が会合することが示
されている。
【００１３】CD28は、胸腺細胞及び末梢血Ｔ細胞に限局
して発現し、一方CTLA-4は活性化Ｔ細胞に特異的に発現
することがわかってきている（細胞工学・別冊「接着分
子ハンドブック」、秀潤社発行、第93-102頁、1994年；
同誌、第120-136頁； 実験医学・別冊「BIO SCIENCE
用語ライブラリー・免疫」、羊土社発行、第94-98頁、
1995年； 実験医学・別冊「BIO SCIENCE 用語ライブラ
リー・細胞内シグナル伝達」、羊土社発行、第58-59
頁、1997年； 日本臨床、第55巻、第６号、第215-220
頁、1997年）。
【００１４】このようにしてＴ細胞機能の制御（Ｔ細胞
の活性化及び機能抑制）におけるコスティミュレイター
分子（CD28、CD80（B7-1）及びCD86（B7-2）など）並び
連動するCTLA-4などの複数の分子の間の相互作用（換言
すれば、それらの分子間の結合を介した細胞間接着）の
重要性が提唱されるようになり、それらの分子と疾患と
の関係の解明、並びにそれらの分子の機能を制御するこ
とによる疾患の治療の試みが注目されるようになってき
ている。
【００１５】前述のように、生体は、生体（自己）にと
って異物である抗原に対しては獲得免疫応答システムを
作動させるが、自己の生体成分（自己抗原）に対しては
免疫応答を示さない免疫寛容を有している。しかしなが
ら、何らかの原因で免疫寛容の破綻が起こると、自己抗
原に対する免疫応答が起こり前述と同様のメカニズムに
より自己抗原反応性Ｔ細胞が誘導され免疫異常状態に陥
り、種々の自己免疫疾患が惹起される。
【００１６】即ち、生体の免疫システムが正常な状態で
は、正常組織の無刺激の抗原提示細胞（antigen presen
ting cell; APC）はコスティミュレイトリー分子を発現
しないため、例え自己抗原に反応する自己抗原反応性Ｔ
細胞が存在していても、Ｔ細胞が不応答状態に陥ってい
るため自己寛容が維持されているが、免疫異常状態にお
いては過剰または継続的なコスティミュレイトリー分子
の発現以上により自己抗原反応性Ｔ細胞が活性化され自
己免疫疾患が惹起されるという可能性が提示されてい
る。このような観点から近年、コスティミュレイトリー
シグナルの伝達、例えば前述のCD28/CTLA-4-CD80/CD86
の間のシグナル伝達を調節することにより種々の自己免
疫性疾患の治療の試みが多数なされてきている。しかし
ながら、そのような治療の試みがなされる一方で、コス
ティミュレイター分子及び関連する分子との間の相互作
用（換言すれば、それらの分子間の結合を介した細胞間
接着）によるＴ細胞の活性化のメカニズムの詳細な解明
は未だなされておらず、またこのメカニズムには未だ同
定されていない他の分子が関与する可能性も残ってい
る。
【００１７】最近本発明者らは、前記「CD28」や「CTLA
-4」と同様に、Ｔ細胞等のリンパ球の活性化に必須な第
２のシグナル（コスティミュレイトリーシグナル）の伝
達、並びに該シグナルに連動して活性化Ｔ細胞等の活性
化リンパ球の機能制御を行う分子であると考えられる新
規な哺乳動物（ヒト、マウス及びラット）由来の細胞膜
表面分子を同定及び単離することに成功し、その分子を
「JTT-1抗原」または「JTT-2抗原」と命名した（日本国
特許出願公開11-29599号公報；国際特許出願公開WO98/3
8216号；Int. Immunology, Vol.12, No.1, p.51-55, 20
00）。なお、後に本発明者らはこれらの分子をAILIM（a
ctivation inducible lymphocyte immunomodulatory mo
lecule）と改名した。本発明者らによるこれまでの研究
から、この新分子AILIMが下記のような知見が得られて
いる。
【００１８】（１）Ｔ細胞の活性化に重要なコスティミ
ュレイトリーシグナルを細胞間接着を介して伝達するＴ
細胞等のリンパ球の細胞表面分子である「CD28」並びに
該シグナルに連動して活性化Ｔ細胞等の活性化リンパ球
の機能制御を行うＴ細胞等のリンパ球の細胞表面分子で
ある「CTLA-4」と下記のような類似性を有する。 システイン残基を含む20以上のアミノ酸残基が良く保
存されている。 リガンド結合領域として必須なプロリン残基の連続す
る配列「Pro-Pro-Pro（PPP）」が細胞外領域に保存され
ている。 シグナル伝達領域として必須な配列「Tyr-Xaa-Xaa-Me
t（YxxM）（Xaa及びxは任意のアミノ酸を意味する。）
が細胞内領域に保存されている。 「マウスAILIM（マウスJTT-1抗原）」をコードする遺
伝子のマウス染色体上での位置は、マウスの「CD28」及
び「CTLA-4」の位置と同く、「１Ｃ３」である。
【００１９】（２）細胞間接着を媒介する機能を有する
「CD28」及び「CTLA-4」と同様に、「AILIM（JTT-1抗
原）」は胸腺細胞、ConAなどのマイトジェンで刺激した
リンパ芽球及び胸 腺腫細胞の細胞間接着を媒介する能
力を有する。 （３）AILIMは、少なくとも胸腺細胞、ConAなどのマイ
トジェンで刺激したリンパ芽球細胞（活性化Ｔリンパ芽
球細胞や活性化Ｂリンパ芽球細胞）、末梢血リンパ球及
び胸腺腫細胞で強く発現する。
【００２０】（４）AILIM（JTT-1抗原）に対する抗体
は、ヒト末梢血リンパ球を有意に増殖させ、 またその
増殖は、Ｔ細胞の活性化に必須な抗原提示細胞からの第
１のシグナルを受け取るＴ細胞上のTcR/CD3複合体を構
成するCD3に対するモノクローナル抗体を共存させるこ
とによりさらに高い増殖を誘導する。 （５）AILIM（JTT-1抗原）に対する抗体を、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に投与することにより、そ
の病状が抑制される。 （６）AILIM（JTT-1抗原）に対する抗体を、糸球体基底
膜（GBM）腎炎のモデルラットに投与することにより、
その病状が抑制される。
【００２１】本発明者らによるAILIMの同定及び性状解
析の報告より後になって、クロチェク（Kroczek）らの
グループにより、ヒト由来のAILIMと同一の分子であるI
COS（inducible co-stimulator）または8F4と命名した
分子の同定の報告がなされている（Nature, Vol.397,
p.263-266, 1999、及び国際特許出願公開WO99/15553
号）。AILIM（別名：JTT-1抗原、JTT-2抗原、ICOS、ま
たは8F4）については、上述の報告があるのみであり、
その生物学的機能並びに疾患との関わりについては未だ
詳細に解明されていない。
【００２２】一方、極最近になって、この副刺激伝達分
子AILIMと相互作用するリガンドと考えられるB7h、B7RP
-1、GL50あるいはLICOSと称される新規分子も同定され
ている（Nature, Vol.402, No.6763, p.827-832, 1999;
Nature Medicine, Vol.5,No.12, p.1365-1369, 1999；
J. Immunology, Vol.164, p.1653-1657, 2000; Curr. B
iol., Vol.10, No.6, p.333-336, 2000）。
【００２３】これら2種類の新規な分子、即ち、AILIM
（ICOS）とB7RP-1（B7h, GL50, LICOS）の同定により、
上述したＴ細胞等のリンパ球の活性化及び活性化Ｔ細胞
の機能制御に必須であるコスティミュレイトリーシグナ
ルの伝達経路には、これまで知られていたCD28とCD80(B
7-1)／CD86(B7-2)との間のシグナル伝達経路、及びCTLA
4とCD80(B7-1)／CD86(B7-2)との間のシグナル伝達経路
である第一及び第二の経路の他にAILIM（ICOS）とB7RP-
1（B7h, GL50, LICOS）との相互作用による新しい第三
の経路があることが判明することとなった。この新しい
２つの分子の各々の生物学的機能、該分子による第三の
コスティミュレイトリーシグナル伝達によるＴ細胞等の
リンパ球の機能制御、並びに該新規なシグナル伝達と疾
患との関連性については、目下精力的に研究が進めれら
ているところである。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】即ち、本発明は、前記
「CD28」や「CTLA-4」と同様に、Ｔ細胞等のリンパ球の
活性化に必須な第２のシグナル（コスティミュレイトリ
ーシグナル）の伝達、並びに該シグナルに連動して活性
化Ｔ細胞等の活性化リンパ球の機能制御を行う分子であ
ると考えられる新規分子AILIMの生物学的機能並びにAIL
IMの発現と疾患との関わりを明らかにするとともに、該
AILIMの生物学的機能を医学及び薬学的手法（例えば、
低分子化合物及び抗体等の薬剤）により制御することに
よりAILIMの発現の状態に依存する種々の疾患の発症を
抑制し、または該疾患を治療する方法及び薬剤を提供す
ることを目的とする。
【００２５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、哺乳動物
のAILIMの生物学的機能、AILIMの種々細胞での発現の状
態、及びAILIMの発現と疾患との関連性に関して、鋭意
研究を重ねた結果、上述したこれまでに得られているAI
LIMに関する知見に加えて、さらに下記知見を見出し本
発明を完成するに到った。
【００２６】（I） 正常マウスのリンパ組織の一つで
ある胸腺のＴ細胞においては、CD3の発現の高い細胞で
同様にAILIMの高い発現が見られ、両者の発現は相関性
が認められる。一方、対照的に、コスティミュレイトリ
ー分子であるCD28の発現はCD3の発現が高いほど低下し
ていた。マウス正常胸腺Ｔ細胞においては、AILIMの発
現とCD28の発現は相反する動態を示した。正常マウス胸
腺由来T細胞においては、CD4陰性CD8陰性T細胞では、AI
LIM及びCD28ともにその発現が認められない。正常マウ
ス胸腺由来T細胞においては、CD28の発現は、CD4陽性CD
8陽性T細胞で最大となり、その後の細胞分化を経たCD4
陰性CD8陽性T細胞T細胞またはCD4陽性CD8陰性T細胞にお
いてその発現が減少する。一方、正常マウス胸腺細胞に
おいては、AILIMの発現は、CD4陽性CD8陽性T細胞では僅
かしか認められないものの、その後の細胞分化を経たCD
4陰性CD8陽性T細胞またはCD4陽性CD8陰性T細胞で高い発
現が認められる。正常マウス胸腺T細胞におけるAILIMの
発現は、CD3だけでなくCD4及びCD8の発現との相関性の
点においてもCD28の発現とは異なるものである。
【００２７】（II） 正常マウスのリンパ組織の一つで
ある脾臓及びリンパ節のT細胞におけるAILIMの発現は、
マウス胸腺由来T細胞での発現と比べ僅かであり、CD4陽
性Ｔ細胞の極少数（CD4陽性Ｔ細胞の約１乃至３％）に
おいてAILIMの発現が認められる。
【００２８】（III） P.acnes（Propionibacterium ac
nes）及びLPS（Lipopolysaccaride）を投与することに
より誘導したマウス肝炎モデルの肝臓組織由来Ｔ細胞
（単核細胞）においては、AILIMの顕著な発現が認めら
れる。その発現は正常マウス脾臓由来のCD4陽性細胞ま
たはリンパ節由来T細胞でのAILIMの発現に比べ著しく高
いものである。
【００２９】（IV） 健常人の末梢血由来細胞において
は、AILIM陽性細胞のほとんどがCD4陽性CD8陰性細胞で
あり、AILIM陽性細胞のほとんどがT細胞である。健常人
末梢血由来には、僅かではあるがB細胞においてもAILIM
を発現が認められる。 （V) 関節リウマチ（RA）患者の関節腔液中の関節組織
浸潤Ｔ細胞（CD4陽性T細胞及びCD4陰性T細胞）において
は、同患者の末梢血中のＴ細胞及び健常人の末梢血中の
Ｔ細胞のいずれに比べても、有意に高いAILIMの発現が
認められる。
【００３０】（VI）変形性関節症（OA）患者の関節腔液
中のCD4陽性T細胞においても、AILIM陽性細胞の比率が
有意に上昇している。また、進行性全身性硬化症（PS
S）患者のCD4陽性T細胞においてもAILIM陽性細胞の比率
が有意に上昇している。 （VII） マウスリンパ組織由来のＴ細胞においては、
抗CD3抗体、コンカナバリンＡ（Concanavalin A; Con
A）、またはＰＭＡ（phorbol myristate acetate）とIo
nophoreで刺激すると約３乃至６時間後にAILIMの発現の
上昇が認められ、刺激後約12時間で最大のAILIMの発現
が認められる。刺激から約24時間以降においてもAILIM
の高い発現が認めら、その発現は、約48時間後でも同程
度の発現が維持される。
【００３１】（VIII） ヒト末梢血T細胞（CD4陽性T細
胞及びCD8陽性T細胞）をPMA及びIonophoreで活性化する
と、刺激後約8時間後にAILIMの高い発現が認められる。
また、ヒト末梢血T細胞においては、抗CD3抗体及び抗AI
LIM抗体、または抗CD3抗体及び抗CD28抗体のいずれの刺
激によってもAILIMの高い発現が誘導される。 （IX） AILIMは、Th2タイプのサイトカイン産生の性状
を有する株化Ｔ細胞（D10, MS202, CD28KO, EL-4など）
でコンスティテューティブ（constitutive）な発現が認
められる。また、それらの細胞株でのAILIMの発現は、C
D28の発現と同等またはそれ以上に高い発現である。
【００３２】（X） 正常マウス及びラットの脾臓また
は胸腺由来のT細胞または健常人の末梢血由来のＴ細胞
を、本発明を構成する抗AILIM抗体及び抗CD3抗体の両方
をコーティングしたプレート中で培養すると、当該Ｔ細
胞からのサイトカイン（IFNγ、IL-4、TNFα、IL-2、IL
-10）の産生及びT細胞の増殖が誘導される。 （XI） ConAまたはPMAで刺激した末梢血由来Ｔ細胞
を、本発明を構成する抗AILIM抗体及び抗CD3抗体の両方
をコーティングしたプレート中で培養すると、当該Ｔ細
胞からのサイトカインの産生及び細胞増殖が促進され
る。また、この結果は、ConAまたはPMAで刺激した末梢
血由来Ｔ細胞を、抗CD28抗体及び抗CD3抗体の両方をコ
ーティングしたプレート中で培養した場合の結果と同等
である。
【００３３】（XII） 正常脾臓及び胸腺の各々から単
離した胸腺細胞及び脾臓細胞（各々粘着性細胞を除去）
を抗CD3抗体をコーティングしたプレート中で培養する
ことによりＴ細胞反応を惹起したＴ細胞に、本発明を構
成する抗AILIM抗体を添加すると、該Ｔ細胞からのサイ
トカイン（例えば、インターフェロンγ（IFN-γ）、イ
ンターロイキン４（IL-4）など）の産生が抑制されると
ともに、該Ｔ細胞の増殖が抑制される。また、該抗AILI
M抗体によるＴ細胞反応（前記サイトカイン産生、細胞
増殖など）の抑制は、抗体の濃度に依存するものであ
る。一方、抗AILIM抗体の代わりに抗CD28抗体を加える
場合には、抗AILIM抗体を用いた場合の結果は逆に該Ｔ
細胞反応が増強される。
【００３４】（XIII） P.acnes（Propionibacterium a
cnes）及びLPS（Lipopolysaccaride）を投与することに
より誘導した肝炎モデル動物に、本発明を構成する抗AI
LIM抗体を投与すると、抗体濃度依存的に血中のIFN-γ
の上昇が有意に抑制されるとともに、GOT/GPTの上昇が
有意に抑制される。 （XIV） 結核死菌を投与することによる誘導した関節
炎モデル動物に、本発明を構成する抗AILIM抗体を投与
すると、抗体濃度依存的に足腫れが有意に抑制されると
ともに、関節炎の種々のパラメーターの上昇が有意に抑
制される。
【００３５】（XV） 移植片対宿主病（graft versus h
ost disease; GVHD）のモデル動物に、本発明を構成す
る抗AILIM抗体を投与すると、移植片対宿主反応（GVH r
eaction）の産物であるIgG及びIgEの産生が有意に抑制
されるとともに、自己抗体価の指標である抗dsDNA抗体
の産生の上昇が有意に抑制される。 （XVI） 外来抗原としてのヒツジ赤血球（sheep red b
lood cell; SRBC）を感作することにより誘導した過剰
な外来抗原に対する抗体産生を起こすモデル動物に、本
発明を構成する抗AILIM抗体を投与（感作直後または数
日後）すると、外来抗原である該SRBCに対する抗体の産
生の上昇が有意に抑制される。また、その抑制効果は、
CTLA4-Igを投与した場合の抑制効果よりも高いものであ
る。 （XVII） 外来抗原としてのNP-KLHを感作することによ
り誘導した過剰な外来抗原に対する抗体産生を起こすモ
デル動物に、本発明を構成する抗AILIM抗体を投与（感
作直後または数日後）すると、外来抗原である該NP-KH
に対する抗体の産生の上昇が有意に抑制される。 （XVIII） 抗AILIM抗体が、異なる健常人ドナー由来の
末梢血単核球（PBMC）とT細胞とのアロジェニック混合
リンパ球反応（MLR）におけるT細胞の細胞増殖を有意に
抑制する。
【００３６】本発明の医薬組成物は、AILIMを発現する
細胞へのAILIMを介するコスティミュレイトリーシグナ
ル（副刺激シグナル）の伝達が関与する種々の生体反応
（例えば、AILIMを発現する細胞の細胞増殖、AILIMを発
現する細胞によるサイトカインの産生、AILIMを発現す
る細胞の免疫細胞溶解（immune cytolysis）若しくは細
胞死（apoptosis）、及びAILIMを発現する細胞に対する
抗体依存性細胞障害を誘導する活性など）を制御するた
めの医薬品として、及び／または該AILIMを介するシグ
ナル伝達が関与する種々の疾患の発症及び／または進行
を抑制、阻止し、該疾患を治療または予防するための医
薬品として有用である。
【００３７】具体的には、本発明の医薬組成物は、AILI
M発現細胞の増殖の制御（抑制または促進）またはAILIM
発現細胞によるサイトカイン（例えば、インターフェロ
ンγまたはインターロイキン４など）の産生を制御（抑
制または促進）することが可能であり、AILIMを介する
シグナル伝達が関与する様々な生理現象により惹起され
る種々の病的状態の抑制、及び種々の疾患の治療または
予防を可能にする。本発明の医薬組成物を用いることに
より、例えば、関節症（例えば、関節リウマチ（rheuma
toid arthritis; RA）、変形性関節症（osteoarthriti
s; OA））、炎症（例えば、肝炎）、移植片対宿主反応
（graft versus host reaction; GVHreaction）、移植
片対宿主病（graft versus host disease; GVHD）、組
織若しくは臓器の移植に伴う免疫拒絶反応、外来抗原若
しくは自己抗原により惹起される免疫反応（例えば、該
抗原に対する抗体の産生、細胞増殖、サイトカインの産
生など）を抑制、予防及び／または治療することが可能
である。
【００３８】また、本発明の医薬組成物は、抗炎症薬と
しての種々のステロイド剤が適用されているような任意
の炎症の治療または予防に適用することが可能である。
本発明の医薬組成物の適用が可能な炎症性疾患として
は、例えば、種々の関節炎（関節リウマチ、変形性関節
症など）に伴う炎症、肺炎、肝炎（ウイルス性の肝炎を
含む）、感染症に伴う炎症、炎症性腸疾患、腸炎、腎炎
（糸球体腎炎、腎線維症に伴う炎症）、胃炎、血管炎、
膵炎、腹膜炎、気管支炎、心筋炎、脳炎、虚血後再潅流
障害（心筋虚血再潅流障害など）における炎症、組織や
臓器の移植後免疫拒絶に起因する炎症、火傷、種々の皮
膚の炎症（乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎、慢性炎症
性皮膚疾患である扁平苔癬など）、多発性臓器障害にお
ける炎症、PTCAやPTCRの術後における炎症、及び動脈硬
化症に伴う炎症、自己免疫性甲状腺炎などが挙げられ
る。
【００３９】即ち、本発明は、下記(1)乃至(32)に記載
されるとおりの発明である。 (1) AILIMを介するシグナル伝達を制御する活性を有す
る物質及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる関節
症を抑制、治療または予防するための医薬組成物。 (2) 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑制するか、ま
たはAILIM発現細胞によるサイトカインの産生を抑制す
る活性を有する物質であることを特徴とする前記(1)に
記載の医薬組成物。 (3) 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細胞が産生する
サイトカインであるインターフェロンγであるか、また
はTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカインであるイ
ンターロイキン４であることを特徴とする前記(1)また
は前記(2)に記載の医薬組成物。 (4) 該関節症が、関節リウマチであることを特徴とす
る前記(1)乃至前記(4)のいずれかに記載の医薬組成物。 (5) 該関節症が、変形性関節症であることを特徴とす
る前記(1)乃至前記(3)のいずれかに記載の医薬組成物。 (6) 該物質が、蛋白性物質であることを特徴とする前
記(1)乃至前記(5)のいずれかに記載の医薬組成物。 (7) 該蛋白性物質が、下記群から選ばれるいずれかで
あることを特徴とする前記(6)に記載の医薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。 (8) 該物質が、非蛋白性物質であることを特徴とする
前記(1)乃至前記(5)のいずれかに記載の医薬組成物。 (9) 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは化学的
に合成された化合物であることを特徴とする前記(8)に
記載の医薬組成物。 (10) AILIMを介するシグナル伝達を制御する活性を有
する物質及び薬学的に許容され得る担体を含んでなる炎
症を抑制、治療または予防するための医薬組成物。 (11) 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑制するか、
またはAILIM発現細胞によるサイトカインの産生を抑制
する活性を有する物質であることを特徴とする前記(10)
に記載の医薬組成物。 (12) 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細胞が産生す
るサイトカインであるインターフェロンγであるか、ま
たはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカインである
インターロイキン４であることを特徴とする前記(11)に
記載の医薬組成物。 (13) 該炎症が、肝炎であることを特徴とする前記(10)
乃至前記(12)のいずれかに記載の医薬組成物。 (14) 該物質が、蛋白性物質であることを特徴とする前
記(10)乃至前記(13)のいずれかに記載の医薬組成物。 (15) 該蛋白性物質が、下記群から選ばれるいずれかで
あることを特徴とする前記(14)に記載の医薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。 (16) 該物質が、非蛋白性物質であることを特徴とする
前記(10)乃至前記(13)のいずれかに記載の医薬組成物。 (17) 該非蛋白性物質がＤＮＡ、ＲＮＡまたは化学的に
合成された化合物であることを特徴とする前記(16)に記
載の医薬組成物。 (18) AILIMを介するシグナル伝達を制御する活性を有
する物質及び薬学的に許容され得る担体を含んでなり、
移植片対宿主反応、移植片対宿主反応または組織若しく
は臓器の移植に伴う免疫拒絶反応を抑制、治療または予
防するための医薬組成物。 (19) 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑制するか、
またはAILIM発現細胞によるサイトカインの産生を抑制
する活性を有する物質であることを特徴とする前記(18)
に記載の医薬組成物。 (20) 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細胞が産生す
るサイトカインであるインターフェロンγであるか、ま
たはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカインである
インターロイキン４であることを特徴とする前記(19)に
記載の医薬組成物。 (21) 該物質が、蛋白性物質であることを特徴とする前
記(18)乃至前記(20)のいずれかに記載の医薬組成物。 (22) 該蛋白性物質が、下記群から選ばれるいずれかで
あることを特徴とする前記(21)に記載の医薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。 (23) 該物質が、非蛋白性物質であることを特徴とする
前記(18)乃至前記(20)のいずれかに記載の医薬組成物。 (24) 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは化学的
に合成された化合物であることを特徴とする前記(23)に
記載の医薬組成物。 (25) AILIMを介するシグナル伝達を制御する活性を有
する物質及び薬学的に許容され得る担体を含んでなり、
外来抗原または自己抗原により惹起される免疫反応を抑
制するための医薬組成物。 (26) 該免疫反応が、該抗原に対する抗体の産生、細胞
増殖、またはサイトカインの産生であることを特徴とす
る前記(25)に記載の医薬組成物。 (27) 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑制するか、
またはAILIM発現細胞によるサイトカインの産生を抑制
する活性を有する物質であることを特徴とする前記(25)
または前記(26)に記載の医薬組成物。 (28) 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細胞が産生す
るサイトカインであるインターフェロンγであるか、ま
たはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカインである
インターロイキン４であることを特徴とする前記(27)に
記載の医薬組成物。 (29) 該物質が、蛋白性物質であることを特徴とする前
記(25)乃至前記(28)のいずれかに記載の医薬組成物。 (30) 該蛋白性物質が、下記群から選ばれるいずれかで
あることを特徴とする前記(29)に記載の医薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。 (31) 該物質が、非蛋白性物質であることを特徴とする
前記(25)乃至前記(28)のいずれかに記載の医薬組成物。 (32) 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは化学的
に合成された化合物であることを特徴とする前記(31)に
記載の医薬組成物。
【００４０】
【発明の実施の形態】以下、本発明で用いられる抗体の
一般的製造方法、並びに本発明で用いる語句の意味を明
らかにすることにより、本発明を詳細に説明する。本発
明における「哺乳動物」とは、ヒト、ウシ、ヤギ、ウサ
ギ、マウス、ラット、ハムスター、及びモルモット等を
意味し、好ましくは、ヒト、ウシ、ラット、マウスまた
はハムスターであり、特に好ましくは、ヒトである。
【００４１】本発明における「AILIM」とは、「activat
ion inducible lymphocyte immunomodulatory molecul
e」の略称である。このAILIMは、最近本発明者らが同
定、単離し、日本国特許出願公開平11-29599号公報（平
成10年特許出願第62217号）及び対応する国際特許出願
公開WO98/38216号公報（国際特許出願番号PCT/JP98/008
37）中において報告した「JTT-1抗原」または「JTT-2抗
原」と命名した哺乳動物由来の新規細胞膜表面分子を意
味する。具体的には、上記特許出願公開公報において、
配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有するヒトAILI
M（ヒトJTT-1抗原）、配列番号４または配列番号６のい
ずれかに記載されるアミノ酸配列を有するラットAILIM
（ラットJTT-1抗原）並びに配列番号５に記載されるア
ミノ酸配列を有するマウスAILIM（マウスJTT-1抗原）を
意味する。
【００４２】ヒトAILIMと全く同一のヒト由来分子につ
いて、クロチェク（Kroczek）らのグループが、本発明
者らによる前記２つの特許出願の公開公報の公開日より
後に公開された２つの文献中で報告している。彼らはそ
のヒト由来分子を、ICOS（inducible co-stimulator）
または8F4と命名している（国際特許出願公開WO99/1555
3号公報、及びNature, Vol.397, p.263-266, 1999）。
当該ICOSまたは8F4と命名されたヒト由来の分子もヒトA
ILIMと同一分子として本願に取り入れられる。
【００４３】また、本発明で言う「AILIM」には、該既
報の文献中に記載された各々の哺乳動物のAILIMのアミ
ノ酸配列、特に好ましくはヒトAILIMのアミノ酸配列
（日本国特許出願公開平11-29599号公報及び対応する国
際特許出願公開WO98/38216号公報に記載される配列番号
２に記載されるアミノ酸配列）と実質的に同一のアミノ
酸配列を有するポリペプチドも包含される。
【００４４】ここで「実質的に同一のアミノ酸配列を有
する」とは、該既報のアミノ酸配列を含むポリペプチド
と実質的に同等の生物学的性質を有する限り、該アミノ
酸配列中の複数個のアミノ酸、好ましくは１乃至１０個
のアミノ酸、特に好ましくは１乃至５個のアミノ酸が置
換、欠失及び／または修飾されているアミノ酸配列を有
するポリペプチド、並びに該アミノ酸配列に、複数個の
アミノ酸、好ましくは１乃至１０個のアミノ酸、特に好
ましくは１乃至５個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配
列を有するポリペプチドも本願発明の「AILIM」の範囲
に包含されることを意味する。そのようなアミノ酸の置
換、欠失、または挿入は常法に従って行うことができる
（実験医学別冊・「遺伝子工学ハンドブック」(1992)な
ど）。
【００４５】例えば、合成オリゴヌクレオチド指定突然
変異導入法（gapped duplex）法、亜硝酸あるいは亜硫
酸処理によってランダムに点突然変異を導入する方法、
Ba131酵素等により欠失変異体を作製する方法、カセッ
ト変異法、リンカースキャニング法、ミスインコーポレ
ーション法、ミスマッチプライマー法、DNAセグメント
合成法などを挙げることができる。
【００４６】合成オリゴヌクレオチド指定突然変異導入
（gapped duplex）法は、例えば下記のように行うこと
ができる。アンバー変異をもつM13ファージベクターに
変異誘起を希望する領域をクローニングし、一本鎖ファ
ージDNAを調製する。アンバー変異をもたないM13ベクタ
ーのRFIDNAを制限酵素処理により線状とし、上記の一本
鎖ファージDNAと混合して変性後、アニールさせ、「gap
ped duplex DNA」を形成させる。これに変異を導入した
合成オリゴヌクレオチドをハイブリダイズさせ、DNAポ
リメラーゼとDNAリガーゼの反応により閉環状2本鎖DNA
とする。このDNAをミスマッチ修飾能が欠損している大
腸菌mutS株にトランスフェクションし、増殖したファー
ジをサプレッサー機能のない大腸菌に感染させ、アンバ
ー変異を持たないファージだけを選択する。
【００４７】また、亜硝酸による点突然変異を導入する
方法は、例えば下記のような原理を利用する。DNAを亜
硝酸処理すると塩基が脱アミノ化されて、アデニンはヒ
ポキサンチンに、シトシンはウラシルに、グアニンはキ
サンチンになる。脱アミノ化されたDNAを細胞に導入す
ると、DNA複製時にヒポキサンチンはシトシンと、ウラ
シルはアデニンとキサンチンはチミンと塩基対を形成す
るため、「A:T」が「G:C」へ、「G:C」が「A:T」へと置
換する。実際には亜硝酸処理した一本鎖DNA断片を「gap
ped duplex DNA」にハイブリダイズさせ、以下、合成オ
リゴヌクレオチド指定突然変異導入（gapped duplex）
法と同様に操作して変異株を分離すればよい。
【００４８】本発明における「マイトジェン」とは、分
裂促進剤とも呼ばれ、細胞分裂を誘起する物質を指す。
免疫学的には、抗原非特異的（ポリクローナル）にリン
パ球を幼弱化し分裂を誘起させるものを意味する。例え
ば、PHAやPWMなどのレクチン、コンカナバリンＡ（Conc
anavalin A; ConA）、リポ多糖、ストレプトリシンＳ、
抗リンパ球抗体などが挙げられる。コンカナバリンＡや
PHAは、Ｔリンパ球のみに作用し、リポ多糖はＢリンパ
球のみに作用し、PWMは両リンパ球に作用することが知
られている。
【００４９】本願明細書中で用いられる「リンパ芽球細
胞」なる用語は、大リンパ球、リンホブラスト（lympho
blast）あるいは免疫芽細胞とも呼ばれ、リンパ性組織
（リンパ節、脾臓、胸腺、骨髄、リンパ管、扁桃腺な
ど）や血液中に存在するリンパ球の内の大リンパ球に属
するリンパ球を指す。
【００５０】本願明細書中で用いられる「活性化リンパ
球」なる用語は、例えば下記のようなリンパ球を意味す
るがこの限りではない。例えば、何らかの刺激により活
性化されたリンパ球を指す。リンパ球は、T細胞、B細
胞、およびナチュラルキラー細胞に分類され、さらにT
細胞についてはCD4陽性細胞とCD8陽性細胞 に分類する
ことができる。従って、本発明で言う「活性化リンパ
球」には、主に活性化T細胞、活性化B細胞、および活性
化ナチュラルキラー細胞が含まれ、さらに活性化T細胞
には活性化CD4陽性細胞と活性化CD8陽性細胞が含まれ
る。
【００５１】CD4陽性T細胞は、抗原提供細胞によって提
示された抗原に反応すると、いろいろなサイトカイン
（IFNγ、IL-4など）を分泌し、それらのサイトカイン
に対するレセプターなどが新たに発現し、細胞自身も大
きくなり、分裂を始め、増殖して活性化される。活性化
CD4陽性T細胞とは、このような状態のCD4陽性T細胞を指
す。
【００５２】CD8陽性T細胞は、抗原に反応するとIL-2R
を発現し、それにIL-2が作用すると細胞障害性をもつCT
Lに分化し、次に同じ抗原ペプチド／MHCクラスI複合体
に出会った時にその標的細胞を破壊して殺すようにな
る。CD8陽性T細胞がCTLに分化すると、細胞質内に顆粒
が増加してくる。この顆粒の中にはいろいろな高分子タ
ンパク質が含まれており、パーフォリンはその代表であ
る。パーフォリンは補体の第5-9成分で構成されるMACに
よく似ており、標的細胞の細胞膜に穴をあける作用があ
る。その他、セリンプロテアーゼやLT、プロテオグリカ
ン（proteoglycan）なども含まれている。また、CTLに
分化して抗原刺激を受けるとIFNγ、LT、TNFあるいはIL
-2などのリンフォカインも分泌する。活性化CD8陽性T細
胞とは、このような状態のCD8陽性T細胞を指す。
【００５３】T細胞は汎血球凝集素（植物凝集素、PHA）
やコンカナバリンA（Con A）に反応して芽球化現象を示
すが、このような状態のT細胞も活性化T細胞に含まれ
る。
【００５４】B細胞では、B7分子を発現し、TCRとともに
表面のCD28を刺激してそのヘルパーT細胞を活性化し、C
D40Lを発現させたり、リンフォカインを産生したりし、
刺激を受けて細胞が大きくなったり、増殖を起こすなど
の変化が見られる。活性化B細胞とは、このような状態
のB細胞を指し、本発明においては、抗体を分泌するよ
うになったB細胞（抗体分泌細胞(antibody-secreting c
ell)及び形質細胞(plasma cell)）も活性化B細胞に含ま
れる。活性化ナチュラルキラー細胞とは、前述のとおり
腫瘍細胞やウイルス感染細胞の障害作用を示すナチュラ
ルキラー細胞を指す。なお、本発明においては、コンカ
ナバリンA（Con A）で刺激された胸腺細胞も活性化リン
パ球に含まれる。
【００５５】本発明において用いられる「活性化リンパ
芽球細胞」には、前記のような「リンパ芽球」が、コン
カナバリンＡのような前記「マイトジェン」で刺激を受
けて活性化されたリンパ芽球が含まれる。
【００５６】本願明細書で場合によって用いられる「静
止期リンパ球」なる用語は、前述の活性化リンパ球と対
照的に、細胞の活性化のための刺激を受けていない非活
性化状態のリンパ球を指す。
【００５７】本発明を構成する「AILIM発現細胞による
サイトカインの産生」における「サイトカイン」とは、
AILIMを発現する細胞（特に、Ｔ細胞）が産生する任意
のサイトカインを意味する。該Ｔ細胞は、Th1タイプの
Ｔ細胞及びTh2タイプのＴ細胞が挙げられ、本発明にお
ける該サイトカインは、特にそれらTh1タイプのＴ細胞
が産生するサイトカイン及び／またはTh2タイプのＴ細
胞が産生する任意のサイトカインを意味する。Th1タイ
プのＴ細胞が産生するサイトカインとしては、IFN-γ、
IL-2、TNF、IL-3などが挙げられ、またTh2タイプのＴ細
胞が産生するサイトカインとしては、Il-3、IL-4、IL-
5、IL-10、TNFなどが挙げられる（細胞、Vol.30, No.9,
p.343-346, 1998）。
【００５８】本発明を構成する「物質」、具体的には
「AILIMを介するシグナル伝達を制御する活性を有する
物質」、さらに具体的には「AILIM発現細胞の増殖を抑
制するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカインの
産生を抑制する活性を有する物質」には、自然界に存在
する天然の物質あるいは人工的に調製される任意の物質
を意味する。ここで、「AILIMを介するシグナル伝達」
とは、上述または後述する実施例で詳述するようなAILI
Mを発現する細胞に任意の表現型の変化（細胞増殖、細
胞の活性化、細胞の不活性化、細胞死、及び／またはAI
LIM発現細胞からの任意のサイトカインの産生能の変
化）をもたらすようなAILIMを通じたシグナル伝達を意
味する。
【００５９】該「物質」は、「蛋白性物質」と「非蛋白
性物質」に大別することができる。該「蛋白性物質」と
しては、後述するポリペプチド、抗体（ポリクローナル
抗体、モノクローナル抗体または該モノクローナル抗体
の一部）が挙げられる。該物質が抗体である場合には、
好ましくはモノクローナル抗体である。該物質がモノク
ローナル抗体である場合には、非ヒト哺乳動物由来のモ
ノクローナル抗体だけでなく、後述する組換えキメラモ
ノクローナル抗体、組換えヒト型モノクローナル抗体及
びヒトモノクローナル抗体が包含される。
【００６０】該物質が、ポリペプチドである場合には、
後述するポリペプチド、該ポリペプチドの断片（オリゴ
ペプチド）、融合ポリペプチド、及びそれらいずれかの
化学修飾体が包含される。オリゴペプチドとしては、５
乃至３０個のアミノ酸、好ましくは５乃至２０個のアミ
ノ酸からなるペプチドを挙げることができる。該化学修
飾は、生体に投与された場合の血中半減期の増大あるい
は経口投与時における消化管での分解に対する耐性若し
くは吸収性の増大の目的等の種々の目的に応じて設計す
ることができる。該ポリペプチドの具体例としては、後
述する下記が挙げられる。 (1)AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペプ
チド； (2)AILIMの細胞外領域の全部またはは一部と免疫グロブ
リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
ポリペプチド；または、 (3)AILIMに結合するポリペプチド。
【００６１】該「非蛋白性物質」としては、ＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及び化学的に合成された化合物が挙げられる。ここ
で、「ＤＮＡ」とは、前述のAILIM（好ましくはヒトAIL
IM）をコードするＤＮＡ（cDNA及びゲノミックＤＮＡを
含む）の塩基配列を基に設計されるアンチセンスＤＮＡ
医薬として有用な「該ＤＮＡの部分塩基配列を含むＤＮ
Ａあるいはそれらを化学修飾した化学修飾ＤＮＡ」を意
味する。即ち、該アンチセンスＤＮＡは、AILIMをコー
ドするＤＮＡまたはＲＮＡにハイブリダイズすることに
より、該AILIMをコードするＤＮＡのｍＲＮＡへの転写
あるいは該ｍＲＮＡの蛋白への翻訳を阻害することがで
きる。
【００６２】ここで、「部分塩基配列」とは、任意の部
位における任意の数の塩基からなる部分塩基配列を意味
する。該部分塩基配列としては、連続した５乃至１００
塩基の部分塩基配列が挙げられ、好ましくは、連続した
５乃至７０塩基の部分塩基配列、さらに好ましくは連続
した５乃至５０塩基の部分塩基配列、より好ましくは連
続した５乃至３０塩基の部分塩基配列が挙げられる。
【００６３】また、該ＤＮＡをアンチセンス医薬として
用いる場合には、該ＤＮＡが患者の体内に投与された場
合の血中半減期の増大（安定性）、細胞内膜の透過性の
増大、あるいは経口投与の場合の消化器官での分解耐性
の増大若しくは吸収の増大などの目的のために、該ＤＮ
Ａの塩基配列の一部に化学修飾を施すことが可能であ
る。化学修飾としては、例えば、オリゴヌクレオチドの
構造中のリン酸結合、リボース、核酸塩基、糖部位、
3’及び／または5’末端等の化学修飾が挙げられる。リ
ン酸結合の修飾としては、１以上の該結合を、ホスホジ
エステル結合（D-オリゴ）、ホスホロチオエート結合、
ホスホロジチオエート結合（S-オリゴ）、メチルホスホ
ネート結合（MP-オリゴ）、ホスホロアミデート結合、
非リン酸結合及びメチルホスホノチオエート結合のいず
れかまたはそれらの組み合わせへの変更を挙げることが
できる。リボースの修飾としては、2'-フルオロリボー
スあるいは2'-O-メチルリボースへなどへの変更を挙げ
ることができる。核酸塩基の修飾としては、5-プロピニ
ルウラシルまたは2-アミノアデニンなどへの変更が挙げ
られる。
【００６４】ここで、「ＲＮＡ」とは、前述のAILIM
（好ましくはヒトAILIM）をコードするＲＮＡの塩基配
列を基に設計されるアンチセンスＲＮＡ医薬として有用
な「該ＲＮＡの部分塩基配列を含むＲＮＡあるいはそれ
らを化学修飾した化学修飾ＲＮＡ」を意味する。該アン
チセンスＲＮＡは、AILIMをコードするＤＮＡにハイブ
リダイズすることにより、該AILIMをコードするＤＮＡ
またはＲＮＡにハイブリダイズすることにより、該AILI
MをコードするＤＮＡのｍＲＮＡへの転写あるいは該ｍ
ＲＮＡの蛋白への翻訳を阻害することができる。
【００６５】ここで、「部分塩基配列」とは、任意の部
位における任意の数の塩基からなる部分塩基配列を意味
する。該部分塩基配列としては、連続した５乃至１００
塩基の部分塩基配列が挙げられ、好ましくは、連続した
５乃至７０塩基の部分塩基配列、さらに好ましくは連続
した５乃至５０塩基の部分塩基配列、より好ましくは連
続した５乃至３０塩基の部分塩基配列が挙げられる。該
アンチセンスＲＮＡは、該ＲＮＡが患者の体内に投与さ
れた場合の血中半減期の増大、細胞内膜の透過性の増
大、あるいは経口投与の場合の消化器官での分解耐性の
増大若しくは吸収の増大などの目的のために、該ＲＮＡ
の塩基配列の一部に化学修飾を施すことが可能である。
化学修飾としては、例えば、前述のアンチセンスＤＮＡ
に適用されるような化学修飾を挙げることができる。
【００６６】「化学的に合成された化合物」とは、上述
のＤＮＡ、ＲＮＡ及び蛋白性物質を除く任意の化合物で
あって、分子量約100乃至約1000以下の化合物、好まし
くは分子量約100乃至約800の化合物であり、より好まし
くは分子量約100乃至約600の化合物を挙げることができ
る。
【００６７】前記「物質」の定義に包含される「ポリペ
プチド」とは、AILIM（好ましくはヒトのAILIM）を構成
するポリペプチド鎖の一部（断片）を意味し、好ましく
はAILIMを構成するポリペプチドの細胞外領域の全部ま
たはその一部を意味する（該領域は所望応じそのＮ末端
及び／またはＣ末端に１乃至５のアミノ酸が付加されて
いてもよい。）。本発明で係るAILIMは、１または２の
ポリペプチド鎖により構成される細胞膜を貫通する細胞
膜貫通分子である。
【００６８】ここで「細胞膜貫通蛋白」とは、多くの受
容体あるいは細胞膜表面分子に見られるように、膜の脂
質二重層を１回または数回貫通する疎水性ペプチド領域
により膜と連結し、全体として細胞外領域(extracellul
ar region)、膜貫通領域(transmembrane region)及び細
胞質領域(cytoplasmic region)の３つの主領域から構成
される構造をとる蛋白を指す。さらにそのような膜貫通
性蛋白は、モノマ−(monomer）として、または、同一の
アミノ酸配列を有するもう１本の鎖あるいは異なるアミ
ノ酸配列を有する鎖とともにそれぞれホモダイマ−(hom
odimer) 、ヘテロダイマ−(heterodimer)あるいはオリ
ゴマ−(origomer)を形成して存在することにより、各々
の受容体や細胞表面分子を構成する。
【００６９】ここで「細胞外領域」とは、前述のような
細胞膜膜貫通蛋白の全体構造のうち、該膜蛋白が連結し
ている膜の外界側に存在する部分構造（部分領域）の全
部または一部を意味し、換言すれば、膜内に取り込まれ
ている領域（膜貫通領域）及び該膜内の領域に引き続い
て細胞質内に存在する領域（細胞内領域）以外の領域の
全部または一部を意味する。
【００７０】前述の「蛋白性物質」に包含される「融合
ポリペプチド」とは、AILIM（好ましくはヒトのAILIM）
を構成するポリペプチドの細胞外領域の全部または一部
と「免疫グロブリン（Ｉｇ、好ましくはヒトのIg）の重
鎖の定常領域の全部または一部」とからなる融合ポリペ
プチドである。好ましくはAILIMの細胞外領域とヒトIgG
の重鎖の定常領域の一部との融合ポリペプチドであり、
特に好ましくはAILIMの細胞外領域とヒトIgGの重鎖のヒ
ンジ領域、ＣH２ドメイン及びＣH３ドメインからなる領
域（Ｆｃ）との融合ポリペプチドである。なお、IgGと
しては、IgG1が好ましい。また、AILIMとしては、ヒ
ト、マウスまたはラット（好ましくはヒト）のAILIMが
好ましい。
【００７１】ここで「免疫グロブリン（Ｉｇ）の重鎖の
定常領域の全部または一部」とは、好ましくはヒト由来
の免疫グロブリンの重鎖（Heavy Chain，Ｈ鎖）の定常
領域（Constant region）、Ｆｃ領域またはそれらの一
部を意味する。該免疫グロブリンは、どのようなクラス
及びサブクラスに属する免疫グロブリンであってもよ
く、具体的には、IgG（IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4）、I
gM、IgA（IgA1及びIgA2）、IgD及びIgEを挙げることが
できる。好ましくは、IgG（IgG1、IgG2、IgG3若しくはI
gG4）、またはIgMである。本発明における特に好ましい
例としては、ヒト由来のIgG（IgG1、IgG2、IgG3若しく
はIgG4）に属する免疫グロブリンである。
【００７２】免疫グロブリンは、２つの相同な軽鎖（Li
ght Chain，Ｌ鎖）と２つの相同な重鎖（Heavy Chain，
Ｈ鎖）の４つの鎖が、ジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ結合）
で結合したＹ字形の構造単位を有する。軽鎖は、軽鎖可
変領域（ＶL）及び軽鎖定常領域（ＣL）から構成され
る。重鎖は、重鎖可変領域（ＶH）と重鎖定常領域
（ＣH）から構成される。
【００７３】重鎖定常領域は、クラス（ＩｇＧ、Ｉｇ
Ｍ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥ）並びにサブクラス（Ｉ
ｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及び
ＩｇＡ２）毎に各々固有のアミノ酸配列を有するいくつ
かのドメインから構成される。
【００７４】ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及
びＩｇＧ４）の重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、ＣH１ド
メイン、ヒンジ領域、ＣH２ドメイン及びＣH３ドメイン
から構成される。
【００７５】同様にＩｇＧ１の重鎖は、Ｎ末端から順
に、ＶH、Ｃγ１１ドメイン、ヒンジ領域、Ｃγ１２ド
メイン及びＣγ１３ドメインから構成される。ＩｇＧ２
の重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、Ｃγ２１ドメイン、
ヒンジ領域、Ｃγ２２ドメイン及びＣγ２３ドメインか
ら構成される。ＩｇＧ３の重鎖は、Ｎ末端から順に、Ｖ
H、Ｃγ３１ドメイン、ヒンジ領域、Ｃγ３２ドメイン
及びＣγ３３ドメインから構成され る。ＩｇＧ４の重
鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、Ｃγ４１ドメイン、ヒン
ジ領域、Ｃγ４２ドメイン及びＣγ４３ドメインから構
成される。
【００７６】ＩｇＡの重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、
Ｃα１ドメイン、ヒンジ領域、Ｃα２ドメイン及びＣα
３ドメインから構成される。
【００７７】同様にＩｇＡ１の重鎖は、Ｎ末端から順
に、ＶH、Ｃα１１ドメイン、ヒンジ領域、Ｃα１２ド
メイン及びＣα１３ドメインから構成される。ＩｇＡ２
の重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、Ｃα２１ドメイン、
ヒンジ領域、Ｃα２２ドメイン及びＣα２３ドメインか
ら構成される。
【００７８】ＩｇＤの重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、
Ｃδ１ドメイン、ヒンジ領域、Ｃδ２ドメイン及びＣδ
３ドメインから構成される。
【００７９】ＩｇＭの重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、
Ｃμ１ドメイン、Ｃμ２ドメイン、Ｃμ３ドメイン及び
Ｃμ４ドメインから構成され、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇ
Ｄに見られるようなヒンジ領域を有しない。
【００８０】ＩｇＥの重鎖は、Ｎ末端から順に、ＶH、
Ｃε１ドメイン、Ｃε２ドメイン、Ｃε３ドメイン及び
Ｃε４ドメインから構成され、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇ
Ｄに見られるようなヒンジ領域を有しない。
【００８１】さらに、ＩｇＧを例に挙げるならば、Ｉｇ
Ｇをパパインで処理すると、２つの重鎖を連結させてい
るヒンジ領域中に存在するジスルフィド結合のややＮ末
端側で切断されて、ＶH及びＣH１からなる重鎖断片と１
つの軽鎖がジスルフィド結合で連結した２つの相同なＦ
ａｂ、並びにヒンジ領域、ＣH２ドメイン及びＣH３ドメ
インからなる２つの相同な重鎖断片がジスルフィド結合
で連結した１つのＦｃを生ずる（以上、「免疫学イラス
トレイテッド」、原書第２版、第65〜75頁、１９９２
年、南江堂発行、及び「最新医科学の焦点「免疫系の認
識機構」」、第4〜7頁、１９９１年、南江堂発行など参
照）。
【００８２】即ち、上述の「免疫グロブリンの重鎖の定
常領域の一部」とは、上述のような構造的特徴を有する
免疫グロブリンの重鎖の定常領域一部を意味し、好まし
くは、Ｃ１ドメインを欠く定常領域またはＦｃ領域であ
る。具体的には、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＤの場合に
は、各々のヒンジ領域、Ｃ２ドメイン及びＣ３ドメイン
からなる領域が挙げられ、ＩｇＭまたはＩｇＥの場合に
は、各々のＣ２ドメイン、Ｃ３ドメイン及びＣ４ドメイ
ンからなる領域が挙げられる。とりわけ好ましい例とし
ては、ヒト由来のＩｇＧ１のＦｃ領域を挙げることがで
きる。
【００８３】上述の融合ポリペプチドは、前述のような
ＩｇＧ等の免疫グロリンの定常領域の一部（例えば、Ｆ
ｃ）を融合パートナーとして有することから、該免疫グ
ロブリン断片に特異的に結合するというプロテインＡの
性質を用いたアフィニティーカラムクロマトグラフィー
を用いることにより該融合ポリペプチドを極めて容易に
精製することが可能であるという点で利点を有する。さ
らに、種々の免疫グロブリンのＦｃに対する種々の抗体
が提供されていることから、該Ｆｃに対する抗体を用い
て、該融合ポリペプチドのイムノアッセイを簡便に行う
ことができる。
【００８４】前記「物質」の定義に包含される「ポリペ
プチド」には、また「AILIMに結合するポリペプチド」
が包含される。「AILIMに結合するポリペプチド」とし
ては、具体的には、AILIMと相互作用するリガンドであ
る既知のB7h、B7RP-1、GL50あるいはLICOSと称される分
子（Nature, Vol.402, No.6763, p.827-832, 1999; Nat
ure Medicine, Vol.5, No.12, p.1365-1369, 1999；J.
Immunology, Vol.164, p.1653-1657, 2000; Curr. Bio
l.,Vol.10, No.6, p.333-336, 2000）を構成するポリペ
プチドの全部または一部を含むポリペプチドが挙げられ
る。好ましくは、上記リガンド（B7h、B7RP-1、GL50、L
ICOS）の細胞外領域の全部または一部を含むポリペプチ
ド、または該ポリペプチドと免疫グロブリン（好ましく
はヒト免疫グロブリン）の重鎖の定常領域の全部または
一部とからなる融合ポリペプチドである。ここで、「細
胞外領域」及び「免疫グロブリンの重鎖の定常領域」な
る用語については、上述と同様の意味を有する。
【００８５】上述したポリペプチド、該ポリペプチドの
一部（断片）及び融合ポリペプチドは、後述するような
遺伝子組換え技術のほか、化学的合成法、細胞培養方法
等のような当該技術的分野において知られる公知の方法
あるいはその修飾方法を適宜用いることにより製造する
ことができる。本発明における「抗体」とは、前記で定
義した哺乳動物のAILIM（特に好ましくはヒトAILIM）に
対するポリクローナル抗体（抗血清）あるいはモノクロ
ーナル抗体を意味し、好ましくはモノクローナル抗体で
ある。具体的には、AILIMに結合しAILIM発現細胞の増殖
を抑制するか、またはAILIMに結合しAILIM発現細胞によ
るインターフェロンγ若しくはインターロイキン４の産
生を抑制する活性を有する抗体である。
【００８６】本発明の「抗体」は、本発明のAILIMを発
現する細胞（天然の細胞、株化細胞、腫瘍細胞など）、
AILIMをその細胞表面に高発現するように遺伝子組換技
術を用いて作製された形質転換体、AILIMを構成するポ
リペプチド、該AILIMポリペプチド、またはAILIMの細胞
外領域を含む前述の融合ポリペプチドを抗原として用
い、該抗原をマウス、ラット、ハムスター、モルモット
あるいはウサギ等の哺乳動物に免疫して得られる天然型
抗体、遺伝子組換技術を用いて製造され得るキメラ抗体
及びヒト型抗体（CDR-grafted抗体）、並びにヒト抗体
産生トランスジェニッ ク動物等を用いて製造され得る
ヒト抗体も包含する。
【００８７】モノクローナル抗体には、ＩｇＧ、Ｉｇ
Ｍ、ＩｇＡ、ＩｇＤあるいはＩｇＥ等のいずれのアイソ
タイプを有するモノクローナル抗体もが包含される。好
ましくは、ＩｇＧまたはＩｇＭである。
【００８８】ポリクローナル抗体（抗血清）あるいはモ
ノクローナル抗体は、既存の一般的な製造方法によって
製造することができる。即ち、例えば、前述のような抗
原を、必要に応じてフロイントアジュバント（Freund's
Adjuvant）と ともに、哺乳動物、好ましくは、マウ
ス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、
イヌ、ブタ、ヤギ、ウマあるいはウシ、より好ましくは
マウス、ラット、ハムスター、モルモットまたはウサギ
に免疫する。
【００８９】ポリクローナル抗体は、該免疫感作動物か
ら得た血清から取得することができる。またモノクロー
ナル抗体は、該免疫感作動物から得た該抗体産生細胞と
自己抗体産生能のない骨髄腫系細胞（ミエローマ細胞）
からハイブリドーマを調製し、該ハイブリドーマをクロ
ーン化し、哺乳動物の免疫に用いた抗原に対して特異的
親和性を示すモノクローナル抗体を産生するクローンを
選択することによって製造される。
【００９０】モノクローナル抗体は、具体的には下記の
ようにして製造することができる。即ち、前述のような
抗原を免疫原とし、該免疫原を、必要に応じてフロイン
トアジュバント（Freund's Adjuvant）とともに、非ヒ
ト哺乳動物、具体的には、マウス、ラット、ハムスタ
ー、モルモ ットあるいはウサギ、好ましくは マウス、
ラットあるいはハムスター（後述するヒト抗体産生トラ
ンスジェニックマウスのような他の動物由来の抗体を産
生するように作出されたトランスジェニック動物を含
む）の皮下内、筋肉内、静脈内、フッドパッド内あるい
は腹腔内に１乃至数回注射するかあるいは移植すること
により免疫感作を施す。通常、初回免疫から約１乃至１
４日毎に１乃至４回免疫を行って、最終免疫より約１乃
至５日後に免疫感作された該哺乳動物から抗体産生細胞
が取得される。免疫を施す回数及び時間的インターバル
は、使用する免疫原の性質などにより、適宜変更するこ
とができる。
【００９１】モノクローナル抗体を分泌するハイブリド
ーマの調製は、ケーラー及びミルシュタインらの方法
（ネイチャー(Nature)、第２５６巻、第４９５〜第４９
７頁、１９７５年）及びそれに準じる修飾方法に従って
行うことができる。即ち、前述の如く免疫感作された非
ヒト哺乳動物から取得される脾臓、リンパ節、骨髄ある
いは扁桃等、好ましくは脾臓に含まれる抗体産生細胞
と、好ましくはマウス、ラット、モルモット、ハムスタ
ー、ウサギまたはヒト等の哺乳動物、より好ましくはマ
ウス、ラットまたはヒト由来の自己抗体産生能のないミ
エローマ細胞との細胞融合させることにより調製され
る。
【００９２】細胞融合に用いられるミエローマ細胞とし
ては、例えばマウス由来ミエローマP3/X63-AG8.653（65
3）、P3/NSI/1-Ag4-1（NS-1）、P3/X63-Ag8.U1（P3U
1）、SP2/0-Ag14（Sp2/O、Sp2）、PAI、F0あるいはBW51
47、ラット由来ミエローマ210RCY3-Ag.2.3.、ヒト由来
ミエローマU-266AR1、GM1500-6TG-A1-2、UC729-6、CEM-
AGR、D1R11あるいはCEM-T15を使用することができる。
【００９３】モノクローナル抗体を産生するハイブリド
ーマクローンのスクリーニングは、ハイブリドーマを、
例えばマイクロタイタープレート中で培養し、増殖の見
られたウェルの培養上清の前述の免疫感作で用いた免疫
抗原に対する反応性を、例えばＲＩＡやＥＬＩＳＡ等の
酵素免疫測定法によって測定することにより行なうこと
ができる。
【００９４】ハイブリドーマからのモノクローナル抗体
の製造は、ハイブリドーマをインビトロ、またはマウ
ス、ラット、モルモット、ハムスターまたはウサギ等、
好ましくはマウスまたはラット、より好ましくはマウス
の腹水中等でのインビボで行い、得られた培養上清、ま
たは哺乳動物の腹水から単離することにより行うことが
できる。
【００９５】インビトロで培養する場合には、培養する
細胞種の特性、試験研究の目的及び培養方法等の種々条
件に合わせて、ハイブリドーマを増殖、維持及び保存さ
せ、培養上清中にモノクローナル抗体を産生させるため
に用いられるような既知栄養培地あるいは既知の基本培
地から誘導調製されるあらゆる栄養培地を用いて実施す
ることが可能である。
【００９６】基本培地としては、例えば、Ham'F12培
地、MCDB153培地あるいは低カルシウムMEM培地等の低カ
ルシウム培地及びMCDB104培地、MEM培地、D-MEM培地、R
PMI1640培地、ASF104培地あるいはRD培地等の高カルシ
ウム培地等が挙げられ、該基本培地は、目的に応じて、
例えば血清、ホルモン、サイトカイン及び／または種々
無機あるいは有機物質等を含有することができる。
【００９７】モノクローナル抗体の単離、精製は、上述
の培養上清あるいは腹水を、飽和硫酸アンモニウム、ユ
ーグロブリン沈澱法、カプロイン酸法、カプリル酸法、
イオン交換クロマトグラフィー（ＤＥＡＥまたはＤＥ５
２等）、抗イムノグロブリンカラムあるいはプロテイン
Ａカラム等のアフィニティカラムクロマトグラフィーに
供すること等により行うことができる。
【００９８】「組換えキメラモノクローナル抗体」は、
遺伝子工学的に作製されるモノクローナル抗体であっ
て、具体的には、その可変領域が、非ヒト哺乳動物（マ
ウス、ラット、ハムスターなど）のイムノグロブリン由
来の可変領域であり、かつその定常領域がヒトイムノグ
ロブリン由来の定常領域であることを特徴とするマウス
／ヒトキメラモノクローナル抗体等のキメラモノクロー
ナル抗体を意味する。
【００９９】ヒトイムノグロブリン由来の定常領域は、
ＩｇＧ（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4）、ＩｇＭ、ＩｇＡ、
ＩｇＤ及びＩｇＥ等のアイソタイプにより各々固有のア
ミノ酸配列を有するが、組換えキメラモノクローナル抗
体の定常領域はいずれのアイソタイプに属するヒトイム
ノグログリンの定常領域であってもよい。好ましくは、
ヒトＩｇＧの定常領域である。
【０１００】組換えキメラモノクローナル抗体は、例え
ば以下のようにして製造することができる。しかしなが
ら、そのような製造方法に限定されるものでないことは
言うまでもない。
【０１０１】例えば、マウス／ヒトキメラモノクローナ
ル抗体は、実験医学（臨時増刊号）、第1.6巻、第10
号、1988年及び特公平3-73280号公報等を参照しながら
作製することができる。即ち、マウスモノクローナル抗
体を産生するハイブリドーマから単離した該マウスモノ
クローナル抗体をコードするＤＮＡから取得した活性な
Ｖ H遺伝子（Ｈ鎖可変領域をコードする再配列されたＶ
ＤＪ遺伝子）の下流に、ヒトイムノグロムリンをコード
するＤＮＡから取得したＣH遺伝子（Ｈ鎖定常領域をコ
ードするＣ遺伝子）を、また該ハイブリドーマから単離
したマウスモノクローナル抗体をコードするＤＮＡから
取得した活性なＶL遺伝子 （Ｌ鎖可変領域をコードする
再配列されたＶＪ遺伝子）の下流にヒトイムノグロムリ
ンをコードするＤＮＡから取得したＣL遺伝子（Ｌ鎖定
常領域をコードするＣ遺伝子）を、各々発現可能なよう
に配列して１つ又は別々の発現ベクターに挿入し、該発
現ベクターで宿主細胞を形質転換し、該形質転換細胞を
培養することにより作製することができる。
【０１０２】具体的には、まず、マウスモノクローナル
抗体産生ハイブリドーマから常法によりＤＮＡを抽出
後、該ＤＮＡを適切な制限酵素（例えばEcoRI、Hind II
I等）を用いて消化し、電気泳動に付して（例えば0.7％
アガロースゲル使用）サザンブロット法を行う。泳動し
たゲルを例えばエチジウムブロマイド等で染色し、写真
撮影後、マーカーの位置を付し、ゲルを２回水洗し、0.
25MのHCl溶液に１５分間浸す。次いで、0.4NのNaOH溶液
に１０分間浸し、その間緩やかに振盪する。常法によ
り、フィルターに移し、４時間後フィルターを回収して
2×SSCで２回洗浄する。フィルターを十分乾燥した後、
ベイキング（７５℃、３時間）を行う。ベイキング終了
後に、該フィルターを0.1×SSC／0.1％SDS溶液に入れ、
６５℃で３０分間処理する。次いで、3×SSC／0.1％SDS
溶液に浸す。得られたフィルターをプレハイブリダイゼ
ーション液と共にビニール袋に入れ、６５℃で３〜４時
間処理する。
【０１０３】次に、この中に３２Ｐ標識したプローブＤ
ＮＡ及びハイブリダイゼーション液を入れ、６５℃で１
２時間程度反応させる。ハイブリダイゼーション終了
後、適切な塩濃度、反応温度および時間（例えば、2×S
SC/0.1%SDS溶液、室温、１０分間）のもとで、フィルタ
ーを洗う。該フィルターをビニール袋に入れ、2×SSCを
少量加え、密封し、オートラジオグラフィーを行う。
【０１０４】上記サザンブロット法により、マウスモノ
クローナル抗体のＨ鎖及びＬ鎖を各々コードする再配列
されたＶＤＪ遺伝子及びＶＪ遺伝子を同定する。同定し
たＤＮＡ断片を含む領域をショ糖密度勾配遠心にて分画
し、ファージベクター（例えば、Charon 4A、Charon 2
8、λEMBL3、λEMBL4等）に組み込み、該ファージベク
ターで大腸菌（例えば、LE392、 NM539等) を形質転換
し、ゲノム ライブラリーを作製する。そのゲノムライ
ブラリーを適当なプローブ（Ｈ鎖Ｊ遺伝子、Ｌ鎖（κ）
Ｊ遺伝子等）を用いて、例えばベントンデイビス法（Sc
ience、第196巻、第180〜第182頁、1977年）に従って、
プ ラークハイブリダイゼーションを行い、再配列され
たＶＤＪ遺伝子あるいはＶＪ遺伝子を各々含むポジティ
ブクローンを得る。得られたクローンの制限酵素地図を
作製し、塩基配列を決定し、目的とする再配列されたＶ
H(VDJ)遺伝子あるいはＶL(VJ)遺伝子を含む遺伝子が得
られていることを確認する。
【０１０５】一方、キメラ化に用いるヒトＣH遺伝子及
びヒトＣL遺伝子を別に単離する。例えば、ヒトＩｇＧ1
とのキメラ抗体を作製する場合には、ＣH遺伝子である
Ｃγ1遺伝子とＣL遺伝子であるＣκ遺伝子を単離する。
これらの遺伝子はマウス免疫グロブリン遺伝子とヒト免
疫グロブリン遺伝子の塩基配列の高い相同性を利用して
ヒトＣγ1遺伝子及びヒトＣκ遺伝子に相当するマウス
Ｃγ1遺伝子及びマウスＣκ遺伝子をプローブとして用
い、ヒトゲノムライブラリーから単離することによって
得ることができる。
【０１０６】具体的には、例えば、クローンIg146（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA、第75巻、第4709〜第4713
頁、1978年）からの3kbのHind III−BamHI断片と クロ
ーンMEP10（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第78巻、第4
74〜第478頁、1981年）からの6.8kbのEcoRI断片をプロ
ーブとして用い、ヒトのラムダCharon 4A のHae III−A
luIゲノムライブラリー（Cell、第15巻、第1157〜第117
4頁、1978年）中から、ヒトＣκ遺伝子を含み、エンハ
ンサー領域を保持しているＤＮＡ断片を単離する。ま
た、ヒトＣγ1遺伝子は、例えばヒト胎児肝細胞ＤＮＡ
をHind IIIで切断し、アガロースゲル電気泳動 で分画
した後、5.9kbのバンドをλ788に挿入し、前記のプロー
ブを用いて単離する。
【０１０７】このようにして単離されたマウスＶH遺伝
子とマウスＶL遺伝子、及びヒトＣH遺伝子とヒトＣL遺
伝子を用いて、プロモーター領域及びエンハンサー領域
などを考慮しながらマウスＶH遺伝子の下流にヒトＣH遺
伝子を、またマウスＶL遺伝子の下流にヒトＣL遺伝子
を、適切な制限酵素及びＤＮＡリガーゼを用いて、例え
ばｐSV2gptあるいはｐSV2neo等の発現ベクターに常法に
従って組み込む。この際、マウスＶH遺伝子／ヒトＣH遺
伝子とマウスＶL遺伝子／ヒトＣL遺伝子のキメラ遺伝子
は、一つの発現ベクターに同時に配置されてもよいし、
各々別個の発現ベクターに配置することもできる。
【０１０８】このようにして作製したキメラ遺伝子挿入
発現ベクターを、例えばP3X63・Ag8・653細胞あるいは SP
210細胞といった、自らは抗体を産生していない骨髄腫
細胞にプロトプラスト融合法、DEAE−デキストラン法、
リン酸カルシウム法あるいは電気穿孔法等により導入す
る。形質転換細胞は、発現ベクターに導入された薬物耐
性遺伝子に対応する薬物含有培地中での培養により選別
し、目的とするキメラモノクローナル抗体産生細胞を取
得する。このようにして選別された抗体産生細胞の培養
上清中から目的のキメラモノクローナル抗体を取得す
る。
【０１０９】「ヒト型モノクローナル抗体（CDR-grafte
d抗体）」は、遺伝子工学的に作製されるモノクローナ
ル抗体であって、具体的には、その超可変領域の相補性
決定領域の一部または全部が非ヒト哺乳動物（マウス、
ラット、ハムスターなど）のモノクローナル抗体に由来
する超可変領域の相補性決定領域であり、その可変領域
の枠組領域がヒトイムノグロブリン由来の可変領域の枠
組領域であり、かつその定常領域がヒトイムノグロブリ
ン由来の定常領域であることを特徴とするヒト型モノク
ローナル抗体を意味する。
【０１１０】ここで、超可変領域の相補性決定領域と
は、抗体の可変領域中の超可変領域に存在し、抗原と相
補的に直接結合する部位である３つの領域（Complement
arity-determining residue；CDR1、CDR2、CDR3）を指
し、また可変領域 の枠組領域とは、該３つ相補性決定
領域の前後に介在する比較的保存された４つの領域（Fr
amework region；FR1、FR2、FR3、FR4）を指す。換言す
れば、非ヒト哺乳動物由来のモノクローナル抗体の超可
変領域の相補性決定領域の一部または全部以外の全ての
領域が、ヒトイムノグロブリンの対応領域と置き代わっ
たモノクローナル抗体を意味する。
【０１１１】ヒトイムノグロブリン由来の定常領域は、
ＩｇＧ（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4）、ＩｇＭ、ＩｇＡ、
ＩｇＤ及びＩｇＥ等のアイソタイプにより各々固有のア
ミノ酸配列を有するが、本発明においては、該ヒト型モ
ノクローナル抗体の定常領域はいずれのアイソタイプに
属するヒトイムノグログリンの定常領域であってもよ
い。好ましくは、ヒトＩｇＧの定常領域である。また、
ヒトイムノグロブリン由来の可変領域の枠組領域につい
ても限定されるものではない。
【０１１２】ヒト型モノクローナル抗体は、例えば以下
のようにして製造することができる。しかしながら、そ
のような製造方法に限定されるものでないことは言うま
でもない。例えば、マウスモノクローナル抗体に由来す
る組換ヒト型モノクローナル抗体は、特表平4-506458号
公報及び特開昭62-296890号公報等を参照して、遺伝子
工学的に作製することができる。即ち、マウスモノクロ
ーナル抗体を産生するハイブリドーマから、少なくとも
１つのマウスＨ鎖CDR遺伝子と該マウスＨ鎖CDR遺伝子に
対応する少なくとも１つのマウスＬ鎖CDR遺伝子を単離
し、またヒトイムノグロブリン遺伝子から前記マウスＨ
鎖CDRに対応するヒトＨ鎖CDR以外の全領域をコードする
ヒトＨ鎖遺伝子と、前マウスＬ鎖CDRに対応するヒトＬ
鎖CDR以外の全領域をコードするヒトＬ鎖遺伝子を単離
する。
【０１１３】単離した該マウスＨ鎖CDR遺伝子と該ヒト
Ｈ鎖遺伝子を発現可能なように適当な発現ベクターに導
入し、同様に該マウスＬ鎖ＣＤＲ遺伝子と該ヒトＬ鎖遺
伝子を発現可能なように適当なもう１つの発現ベクター
に導入する。または、該マウスＨ鎖CDR遺伝子／ヒトＨ
鎖遺伝子とマウスＬ鎖CDR遺伝子／ヒトＬ鎖遺伝子を同
一の発現ベクターに発現可能なように導入することもで
きる。このようにして作製された発現ベクターで宿主細
胞を形質転換することによりヒト型モノクローナル抗体
産生形質転換細胞を得、該形質転換細胞を培養すること
により培養上清中から目的のヒト型モノクローナル抗体
を得る。
【０１１４】「ヒトモノクローナル抗体」とは、イムノ
グロブリンを構成するＨ鎖の可変領域及びＨ鎖の定常領
域並びにＬ鎖の可変領域及びＬ鎖の定常領域を含む全て
の領域がヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由
来するイムノグロブリンである。ヒト抗体（好ましくは
ヒトモノクローナル抗体）は、常法に従って、例えば、
少なくともヒトイムノグロブリン遺伝子をマウス等のヒ
ト以外の哺乳動物の遺伝子座中に組込むことにより作製
されたトランスジェニック動物を、抗原で免疫感作する
ことにより、前述したポリクローナル抗体あるいはモノ
クローナル抗体の作製法と同様にして製造することがで
きる。
【０１１５】例えば、ヒト抗体を産生するトランスジェ
ニックマウスは、Nature Genetics,Vol.7, p.13-21, 19
94；Nature Genetics, Vol.15, p.146-156, 1997；特
表平4-504365号公報；特表平7-509137号公報；日経サイ
エンス、６月号、第40〜第50頁、1995年；国際出願公開
WO94/25585号公報；Nature, Vol.368, p.856-859, 199
4；及び特表平6-500233号公報などに記載の方法に従っ
て作製することができる。また、昨今開発された技術で
あるトランスジェニックなウシやブタのミルク中からヒ
ト由来タンパクを製造方法を適用することも可能である
（日系サイエンス、1997年４月号、第78頁乃至84頁）。
【０１１６】本発明における「抗体の一部」とは、前述
のようなモノクローナル抗体の一部分の領域を意味し、
具体的にはF(ab')２、Fab'、Fab、Fv（variable fragme
nt of antibody）、sFv、dsFv（disulphide stabilised
Fv）あるいはdAb（single domain antibody）などを意
味する（Exp. Opin. Ther. Patents，第６巻，第５号，
第441〜456頁，1996年）。ここで、「F(ab')２」及び
「Fab'」とは、イムノグロブリン（モノクローナル抗
体）を、蛋白分解酵素であるペプシンあるいはパパイン
等で処理することにより製造され、ヒンジ領域中の２本
のＨ鎖間に存在するジスルフィド結合の前後で消化され
て生成される抗体フラグメントを意味する。例えば、Ｉ
ｇＧをパパインで処理すると、ヒンジ領域中の２本のＨ
鎖間に存在するジスルフィド結合の上流で切断されてＶ
L（Ｌ鎖可変領域）とＣL（Ｌ鎖定常領域）からなるＬ
鎖、及びＶ H（Ｈ鎖可変領域）とＣHγ1（Ｈ鎖定常領域
中のγ1領域）とからなるＨ鎖フラグメントがＣ末端領
域でジスルフィド結合により結合した相同な２つの抗体
フラグメントを製造することができる。これら２つの相
同な抗体フラグメントを各々Fab'という。またＩｇＧを
ペプシンで処理すると、ヒンジ領域中の２本のＨ鎖間に
存在するジスルフィド結合の下流で切断されて前記２つ
のFab'がヒンジ領域でつながったものよりやや大きい抗
体フラグメントを製造することができる。この抗体フラ
グメントをF(ab')２という。
【０１１７】本発明の「医薬組成物」とは、前記で定義
される「物質」、具体的には「AILIMを介するシグナル
伝達を制御する活性を有する物質」、さらに具体的には
「AILIM発現細胞の増殖を抑制するか、またはAILIM発現
細胞によるサイトカインの産生を抑制する活性を有する
物質」並びに薬学的に許容され得る担体とを含んでなる
医薬組成物である。具体的には、前記で定義した「蛋白
性物質」若しくは「非蛋白性物質」、並びに薬学的に許
容され得る担体を含んでなる医薬組成物である。さらに
具体的には、前記に定義したポリペプチド、該ポリペプ
チドの一部（断片）、融合ポリペプチド、ポリクローナ
ル抗体、モノクローナル抗体若しくは該モノクローナル
抗体の一部のいずれかと薬学的に許容され得る担体を含
んでなる医薬組成物である。
【０１１８】ここで「薬学的に許容され得る担体」と
は、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存
剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠
剤、矯味剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等が挙
げられる。そのような担体の一つ以上を用いることによ
り、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、注射剤、液剤、カプセ
ル剤、トロー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤あるいは
シロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができ
る。これらの医薬組成物は、経口あるいは非経口的に投
与することができる。非経口投与のためのその他の形態
としては、一つまたはそれ以上の活性物質を含み、常法
により処方される外用液剤、腸溶内投与のための坐剤お
よびペッサリーなどが含まれる。
【０１１９】投与量は、患者の年齢、性別、体重及び症
状、治療効果、投与方法、処理時間、あるいは該医薬組
成物に含有される活性成分（前記ポリペプチドや抗体な
ど）の種類などにより異なるが、通常成人一人当たり、
一回につき10μgから1000mg（あるいは10μgから500m
g）の範囲で投与することができる。しかしながら、投
与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より
少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を越える
投与量が必要な場合もある。
【０１２０】とりわけ注射剤の場合には、例えば生理食
塩水あるいは市販の注射用蒸留水等の非毒性の薬学的に
許容され得る担体中に0.1μｇ抗体／ml担体〜10mg抗体
／ml担体の濃度となるように溶解または懸濁することに
より製造することができる。このようにして製造された
注射剤は、処置を必要とするヒト患者に対し、１回の投
与において１kg体重あたり、１μｇ〜100mgの割合で、
好ましくは50μｇ〜50mgの割合で、１日あたり１回〜数
回投与することができる。投与の形態としては、静脈内
注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射あるいは腹腔内
注射のような医療上適当な投与形態が例示できる。好ま
しくは静脈内注射である。
【０１２１】また、注射剤は、場合により、非水性の希
釈剤（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類など）、懸濁剤あるいは乳濁剤として調
製することもできる。
【０１２２】そのような注射剤の無菌化は、バクテリア
保留フィルターを通す濾過滅菌、殺菌剤の配合または照
射により行うことができる。注射剤は、用時調製の形態
として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などに
よって無菌の固体組成物とし、使用前に無菌の注射用蒸
留水または他の溶媒に溶解して使用することができる。
【０１２３】本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞等のリンパ
球の活性化並びに活性化リンパ球の機能制御の異常に起
因する種々の自己免疫性疾患、アレルギー性疾患または
炎症性疾患の治療及び予防に有用である。
【０１２４】該疾患としては例えば、関節症（例えば、
関節リウマチ、変形性関節症など）、炎症（例えば、脳
炎、気管支炎、血管炎、肺炎、肝炎、心筋炎、膵炎、腸
炎、胃炎、腹膜炎、腎炎（糸球体腎炎など）、関節炎
（関節リウマチなど）、虚血後再潅流障害（心筋虚血再
潅流障害など）における炎症、移植後免疫拒絶に起因す
る炎症、炎症性腸疾患、火傷、多発性臓器障害における
炎症、PTCAやPTCRの術後における炎症、及び動脈硬化症
に伴う炎症など）、細菌やウイルスによる感染により惹
起される種々の症状（例えば、炎症）、移植片対宿主反
応、移植片対宿主反応、組織や臓器の移植に伴う免疫拒
絶反応、外来抗原による免疫感作により惹起される該抗
原に対する抗体の過剰産生を伴う種々の疾患、多発性硬
化症、自己免疫性甲状腺炎、種々の皮膚疾患（例えば、
アレルギー性接触性皮膚炎、慢性炎症性皮膚疾患である
扁平苔癬、乾癬、強皮症）、全身性エリテマトーデスな
どが挙げられる。
【０１２５】本発明における「炎症」には、急性炎症及
び慢性炎症のいずれもが包含される。一般に急性炎症と
は、炎症反応が比較的急速に発現し進行が速く、その終
了が明確な炎症である。一方、慢性炎症とは、炎症反応
が比較的ゆっくりあるいは徐々に発現し、あるいはその
発現の存在すた不明確な程度に発現し、数週間乃至数年
間にわたり持続され、その終了も不明確な炎症である。
また、本発明における炎症には、任意の組織で起こる炎
症もが包含される。具体的には、脳、眼、気管、血管、
肺、肝臓、心臓、膵臓、胃、腸、腸間膜、腎臓、皮膚、
鼻炎膜あるいは関節などの組織における炎症が含まれ
る。本発明の医薬組成物の種々疾患症状の治療効果につ
いては、常法に従って、既知の疾患モデル動物に投与す
ることにより試験、検討することができる。
【０１２６】以下、実施例を以て本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明が該実施例に記載される態様のみに
限定されるものではないことは言うまでもない。
【０１２７】実施例１ 実験材料の準備 以下に述べる試験で用いた実験材料（動物、抗体、細
胞）は特に断りのない限り以下のようにして調製した。
【０１２８】<1-1> 動物 C57BL/6マウス（雄、5乃至8週齢）及びBALB/cマウス
（雄、５乃至８週齢）は、日本SLC（株）より購入し
た。Wistarラット（雄、５乃至６週齢）は、日本チャー
ルズリバー（株）より購入した。
【０１２９】<1-2> 抗ラットAILIMモノクローナル抗体
の調製 以前本発明者が作成し報告したマウス抗ラットAILIMモ
ノクローナル抗体（マウス抗ラットJTT-1抗原モノクロ
ーナル抗体）を産生する「JTT-1」及び「JTT-2」と各々
命名したハイブリドーマ（２つのハイブリドーマは1996
年10月11日付でブダペスト条約の下で認定された国際寄
託機関である日本国通産省工業技術院生命工学工業技術
研究所に国際寄託されている。<JTT-1>国際寄託番号FER
M BP-5707、及び<JTT-2>国際寄託番号FERM BP-5708）を
in vitroまたはin vivoで培養して得られる培養上清ま
たは腹水から精製したモノクローナル抗体を以下の試験
で用いた（日本国特許出願公開11-29599号公報（実施例
１及び２）、及び国際特許出願公開WO98/38216号（実施
例１及び２））。以下、これらのマウス抗ラットAILIM
モノクローナル抗体を、各々「JTT-1抗体」及び「JTT-2
抗体」（IgG1）と呼ぶ。なお、「JTT-1抗体」及び「JTT
-2抗体」は、各々「JMab49」及び「JMab50」とも別称す
る。なお、以下の試験で用いられる抗ラットAILIM抗体
は特に断りのなりかぎり「JTT-2抗体」（JMab50と別
称；IgG1）である。
【０１３０】<1-3> 抗ヒトAILIMモノクローナル抗体の
調製 以前本発明者が作成し報告したマウス抗ヒトAILIMモノ
クローナル抗体（マウス抗ヒトJTT-1抗原モノクローナ
ル抗体）を産生する各々「SA12」及び「SG430」と命名
したハイブリドーマ（各々106乃至107個／0.5ml／マウ
ス）を、ICR nu/nuマウス（雌、７乃至８週齢）の腹腔
内に注射した。１０乃至２０日後、マウスを麻酔下で開
腹し、常法に従って採取した腹水から各々のマウス抗ヒ
トAILIMモノクローナル抗体を大量調製した（日本国特
許出願公開11-29599号公報（実施例１２）、及び国際特
許出願公開WO98/38216号（実施例１２））。以下、これ
ら2種類のマウス抗ヒトAILIMモノクローナル抗体の各々
を「SA12抗体」（IgG1）及び「SG430抗体」（IgG1）と
呼び、以下の試験で用いた
【０１３１】<1-4> 抗マウスAILIMモノクローナル抗体
の調製 以下のようにして調製した。以前本発明者らがクローニ
ングしたマウスAILIM（マウスJTT-1抗原）（日本国特許
出願公開11-29599号公報（配列番号５）、及び国際特許
出願公開WO98/38216号（配列番号５））の全長アミノ酸
配列をコードするcDNAを用いて、遺伝子組換え技術を用
いて常法に従ってマウスAILIMを発現する形質転換細胞
を調製した。該形質転換細胞をホモジナイズし、超遠心
分離（100,000×ｇ）して、細胞膜画分を含む遠心残さ
を回収し、PBSに懸濁させた。得られた細胞膜画分を、
完全フロインドアジュバントとともにWistarラットのフ
ッドパッド内に注射することにより初回免疫（０日）し
た。さらに該細胞膜画分抗原を7日目、14日目および28
日目という間隔でフットパッド内に投与した。最後の免
疫から２日後にリンパ節細胞を採取した。
【０１３２】該リンパ節細胞とマウスミエローマ細胞PA
I（JCR No.B0113; Res. Disclosure, Vol.217, p.155,
1982）とを５：１で混合し、融合剤としてポリエチレン
グリコール4000（Boehringer Mannheim製）を用いて細
胞融合させることによりモノクローナル抗体産生ハイブ
リドーマを作製した。ハイブリドーマの選択は、10％ウ
シ胎児血清とアミノプテリンを含有するHAT含有ASF104
培地（味の素製）中で培養することにより行った。
【０１３３】各々のハイブリドーマの培養上清中に生成
されたモノクローナル抗体のマウスAILIM（マウスJTT-1
抗原）に対する反応性を、各々の培養上清を、前記組換
えマウスAILIM発現形質転換細胞に反応させた後、FITC
標識抗ラットIgG（Cappel製）と反応させることにより
染色された細胞の蛍光強度をEPICS-ELITEフローサトメ
ーターで測定することにより確認した。この結果、マウ
スAILIM（マウスJTT-1抗原）に反応性を有するモノクロ
ーナル抗体を産生する複数のハイブリドーマを得た。そ
れらのハイブリドーマの内の２つを各々「B10.5」及び
「B9B6」と命名した。これらのハイブリドーマの各々
（各々106乃至107個／0.5ml／マウス）を、ICRnu/nuマ
ウス（雌、７乃至８週齢）の腹腔内に注射した。１０乃
至２０日後、マウスを麻酔下で開腹し、常法に従って採
取した腹水から各々のラット抗マウスAILIMモノクロー
ナル抗体を大量調製した。以下、これらのハイブリドー
マ「B10.5」及び「B9B6」の各々が産生するラット抗マ
ウスAILIMモノクローナル抗体を「B10.5抗体」（IgG2
a）及び「B9B6抗体」（IgG2a）と呼び、以下の試験で用
いた。
【０１３４】<1-5> リンパ球の調製 マウスを断頭致死させたた後、常法に従って胸腺及び末
梢リンパ組織（脾臓、リンパ節）を各々採取し、ステン
レス製メッシュ上で細切した。得られた細切組織を10％
FCS（ウシ胎児血清）を含有するRPMI1640培地に懸濁さ
せ細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液（各々1×107乃至
3×107/ml）をシャーレに播種しCO2インキュベーター内
で2時間培養した。培養後、シャーレから注意深く非粘
着性細胞を回収し、RPMI1640培地で洗浄し各種組織構成
細胞を取得した。ラットの胸腺及び末梢リンパ組織（脾
臓、リンパ節）の各種組織構成細胞も、前記と同様にし
て取得した。ヒト（健常人及び患者）の末梢血Ｔ細胞
は、常法に従い、健常人及び患者の各々から採取したヘ
パリン採血液をリンホプレップ（Nycomed製）で分離し
て末梢血単核球を取得した後、Pan T cellアイソレーシ
ョンキット（ミルテニ製）を用いて回収した。
【０１３５】<1-6> 株化Ｔ細胞の調製 本発明者らが樹立した各種マウスＴ細胞株（D10、MS20
2、CD28KO、EL-4、2L2、BC3C13）及びマウスT細胞由来
ハイブリドーマBW5147に由来する種々マウスT細胞由来
ハイブリドーマ（KV24、DO.11.10、8-4-31、3H10-11、6
1-21-25、1-2-66、6-13-64）を以下の試験において用い
た。
【０１３６】実施例２ 各種組織構成細胞及び各種細胞
株でのAILIMの発現の解析 動物（マウス、ラットまたはヒト）の正常組織及び病変
組織から得られる細胞でのAILIMの発現状態の差違、未
刺激Ｔ細胞及び刺激したＴ細胞（活性化Ｔ細胞）でのAI
LIMの発現状態の差違、並びに各種Ｔ細胞株でのAILIMの
発現状態の差違を常法に従って細胞染色及びフローサイ
トメトリー（flow cytometry）によって解析した。下記
試験で得られた結果を基に、AILIMの組織及び細胞での
発現パターンを、CD28の発現のパターンと比較しなが
ら、模式的に示した（図23）。但し、当該模式図は、単
なる例示であり下記試験で得られたデータを限定的に解
釈するために用いられるものではないことは言うまでも
ない。
【０１３７】<2-1> 細胞染色及びフローサイトメトリ
ー（flow cytometry） 細胞染色及びフローサイトメーター（flow cytometer）
による解析は特に断りの無い限り下記のようにして行っ
た。上記のように取得した各種の組織構成細胞、刺激物
質（抗CD3抗体、ConA、またはPMAとionophoreなど）で
刺激若しくは未刺激のＴ細胞、または各種Ｔ細胞株を、
0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）及び5mMのEDTAを含有
するリン酸緩衝液（Ca2+及びMg2+を含まない。PBS-）に
再分散させた後、下記（A）または（B）の一次抗体を加
え、４℃で３０分間反応させた。 （A）前記の各種AILIM抗体（抗マウスAILIM抗体、抗ラ
ットAILIM抗体、抗ヒトAILIM抗体）をFITCまたはPE（ピ
コエリスリン）で標識した標識抗体。 （B）未標識の前記の各種AILIM抗体（抗マウスAILIM抗
体、抗ラットAILIM抗体、抗ヒトAILIM抗体）。
【０１３８】次いで、細胞を前記リン酸緩衝液で３回洗
浄した後、同緩衝液に再分散させた。なお、一次抗体と
して未標識の抗AILIM抗体（前記（B））を用いた場合に
は、さらにFITC、PEまたはビオチン（Biotin）で標識し
た抗マウスIg抗体または抗ラットIg抗体を二次抗体とし
て細胞分散液に加え、上記と同様にして反応させた。ま
た、二次抗体としてビオチン標識抗体を用いた場合に
は、PE標識したストレプトアビジン（Streptavidine；
ファーミンジェン製）を細胞分散液に加え同様にして反
応させた後、上記リン酸緩衝液に再分散させた。上記染
色により染色された細胞の大きさ及び蛍光強度をFACSor
t（Becton Dekinson製）を用いて測定し、AILIMの発現
分布をLysisII解析ソフトを用いて解析した。
【０１３９】<2-2> マウス胸腺組織由来Ｔ細胞におけ
るAILIMの発現の解析 前記<2-1>の方法によりマウスの正常リンパ組織である
胸腺から単離したＴ細胞におけるAILIMの発現を解析し
た。また同時にAILIMの発現様式の、他の分子（T細胞へ
の一次シグナル伝達を担うCD3分子、副刺激シグナル伝
達を担うCD28分子、T細胞表面マーカーであるCD4及びCD
8）の発現との相関性についても同様にして解析した。
結果を、図１及び図２に示す。この結果下記新たな知見
が得られた。
【０１４０】まず、CD3分子とAILIM分子との発現の相関
性については、AILIMの発現はCD3の発現が高い細胞で同
様に高い発現が認められ、両分子の発現が相関していた
（図1(a)）。一方、前者とは対照的に、コスティミュレ
イトリー分子であるCD28の発現はCD3の発現が高い程そ
の発現が低下していた（図1(b)）。これらの結果から、
少なくとも正常胸腺Ｔ細胞においては、AILIM及びCD28
の発現様式は、CD3の発現との相関性の点で比較した場
合、互いに相反するものであった。
【０１４１】胸腺T細胞の分化及び成熟の段階は、概ね
次のとおりのステップを経る。 （1）CD4陰性CD8陰性細胞（図2のR2）から両分子の発現
が僅かに認められるCD4弱陽性CD8弱陽性細胞（図2のR
3）へ移行。 （2）CD4弱陽性CD8弱陽性細胞（図2のR3）から両分子を
完全に発現するCD4陽性CD8陽性細胞（図2のR4）へと分
化。 （3）ポジティブセレクションによりCD4またはCD8いず
れか一方の分子の発現が減弱してゆき（図2のR5またはR
7）、最終的なCD4陽性CD8陰性（図2のR6）またはCD4陰
性CD8陽性（図2のR8）への分化、及び成熟の完了。
【０１４２】CD4陰性CD8陰性細胞においては、AILIM及
びCD28ともに発現が見られず、CD4弱陽性CD8弱陽性細胞
になりともに僅かな発現が見られた。CD28の発現は、CD
4陽性CD8陽性細胞で最大となり、その後の分化。成熟に
伴って発現が低下した。一方、AILIMの発現は、CD4陽性
CD8陽性細胞においても僅かしか認めらないものの、そ
の後の細胞の分化、即ち、CD4またはCD8の発現量の低下
に伴い増加し、リンパ球のポジティブセレクションが達
成されるSP細胞（CD4陽性CD8陰性細胞またはCD4陰性CD8
陽性細胞）へ最終分化した時点で最大の発現が認められ
た。この結果、AILIMの発現様式は、CD3だけでなくCD4
及びCD8の発現との相関性の点においても、CD28と異な
るものであることが明らかとなった。
【０１４３】<2-3> マウス正常リンパ組織由来T細胞に
おけるAILIMの発現の解析 前記方法により、マウスの正常リンパ組織である脾臓及
びリンパ節各々のT細胞におけるAILIMの発現を解析し
た。結果を図３に示す。脾臓組織由来T細胞におけるAIL
IM陽性T細胞は、胸腺でのそれと比べ少数であり、その
比率は約１乃至３％であった。また、AILIM陽性細胞の
ほとんどは、CD4陽性CD8陰性細胞であった。リンパ節由
来T細胞におけるAILIMの発現は、発現様式及び発現細胞
の比率とともに、前記脾臓由来T細胞でのそれと同様で
あった。
【０１４４】<2-4> マウス肝炎モデル動物の病変組織
由来Ｔ細胞でのAILIMの発現の解析 肝炎モデルマウスを下記のように作製した。C57BL/6マ
ウスにP.acnes（Propionibacterium acnes；5mg／ml）
を含むのリン酸緩衝液（PBS-；0.2ml）溶液を尾静注し
た。1週間後、該マウスにLPS（Lipopolysaccaride；1.5
μg/ml）を含むリン酸緩衝液（PBS-；0.2ml）を静注す
ることにより肝炎を誘導した。このマウスを肝炎モデル
動物として用いた。LPS投与から6.5時間後、肝臓を採取
し、前記方法によりT細胞を取得し、AILIMの発現を解析
した。結果を図４に示す。当該肝炎モデルマウスの肝臓
組織由来Ｔ細胞（単核細胞）におけるAILIMの発現は極
めて高いものであり、T細胞のほとんどにおいて顕著な
発現が認められた。肝炎モデル肝臓由来T細胞でのAILIM
の発現の程度は、正常マウス脾臓由来T細胞（CD4陽性細
胞）及びリンパ節由来T細胞でのそれに比べ著しく高い
ものであった。
【０１４５】<2-5> 健常人の末梢血由来T細胞における
AILIMの発現の解析 健常人末梢血由来T細胞におけるAILIMの発現、並びに健
常人末梢血から分離したヒト単核球細胞でのAILIMの発
現のレベル及び各種細胞表面マーカーの発現をフローサ
イトメーターにより解析した。健常人の末梢血T細胞
は、前記方法により取得した。一方、AILIMを発現して
いるT細胞（AILIM陽性細胞）は、次のとおり取得した。
健常人末梢血より分離した単核球の分画を、0.5％BSA及
び5mMのEDTAを含むPBS-で分散した後、抗AILIM抗体（SG
430；50μg）を加え4℃で30分間反応させた。次いで、
同緩衝液で3回洗浄後、ヤギ抗マウスIgGを固定化したマ
イクロビーズ（100乃至500μl；ミルテニ製）を加えて
同様の反応を行い、同緩衝液で洗浄した。次いで、細胞
を、常法に従い磁気分離カラム操作（2回）に供し、AIL
IM陽性細胞を回収した。回収したAILIM陽性細胞を、各
種標識抗体または抗AILIM抗体により染色し、フローサ
イトメーターにより解析した。結果を、図24に示す。
【０１４６】末梢血T細胞は、主としてCD4陽性CD8陰性
細胞とCD4陰性CD8陽性細胞に分けられる。FITC標識抗AI
LIM抗体（SA12）と抗CD4抗体との共染色では、主にCD4
陽性細胞でAILIMの発現が認められた。抗CD28抗体との
二重染色により、末梢血AILIM陽性細胞のほぼ全てがCD2
8を発現していることが分かった。また、末梢血T細胞に
おけるAILIM陽性細胞の比率は、概ね0.5乃至5％程度で
あった。一方、ヒト末梢血単核球分画から直接分離した
AILIM陽性細胞における表面マーカーの解析の結果か
ら、下記が判明した。 (1)AILIM陽性細胞の多くが、CD4陽性CD8陰性細胞であっ
た。 (2)AILIM陽性細胞の中には、僅かにCD4陰性CD8陽性細
胞、及びCD4陰性CD8陰性細胞が認められた。 (3)抗CD28抗体との共染色により、AILIM陽性細胞のほと
んどがCD28を発現しており、AILIM陽性細細胞のほとん
どがT細胞に分類された。 (4)AILIM陽性細胞の中には、B細胞表面マーカーであるC
D19に対する抗体で染色される細胞が認められたことか
ら、B細胞にも僅かにAILIMが発現していることが示され
た。 (5)AILIM陽性細胞の多くにおいて、コスティミュレイト
リー分子であるCTLA4の発現が認められた。さらに、末
梢血T細胞及びAILIM陽性細胞の各々でのAILIMの発現レ
ベルについても合わせて検討した。結果を図25に示す。
【０１４７】AILIM陽性細胞でのAILIMの発現を、末梢血
T細胞でのそれと比べるとピークシフトが認められるこ
とから、AILIM陽性細胞ではAILIMに発現レベルが高いこ
とが確認された。また、同様の比較をCD4陽性細胞及びC
D8陽性細胞の各々について行った結果、いずれの分画に
おいても、同程度のAILIMの発現が認められた。CD8陽性
細胞は、AILIM陽性細胞の中での比率は少ないものの、
同様のAILIMの発現が認められた。
【０１４８】<2-6> 各種関節炎または自己免疫疾患に
罹患している患者のＴ細胞におけるAILIMの発現の解析 前記方法と同様にして、関節炎（慢性関節リウマチ（rh
eumatoid arthritis;RA）及び変形性関節炎（osteoarth
ritis; OA）、並びに自己免疫疾患（進行性全身性硬化
症（progressive systemic sclerosis; PSS）及び全身
性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus; SL
E）に罹患している患者のT細胞におけるAILIMの発現及
びAILIMを発現している細胞の比率を分析した。関節炎
患者については、関節腔液及び末梢血の各々から分離し
たT細胞を使用した。一方、自己免疫疾患患者からは末
梢血から分離したT細胞を用いた。また、対照として、
健常人の末梢血のT細胞を用いた。結果を図５及び図26
に示した。
【０１４９】RA患者の末梢血由来T細胞におけるAILIMの
発現は、CD4陽性T細胞及びCD4陰性T細胞（即ちCD4陰性C
D8陽性T細胞）のいずれにおいても、健常人の末梢血由
来T細胞におけるAILIMの発現と比べ有意な差は認められ
なかった。しかしながら、RA患者の関節腔液由来T細胞
においては、CD4陽性T細胞及びCD4陰性T細胞のいずれに
おいてもAILIMの発現している細胞の比率が有意に上昇
していた。特に、CD4陽性T細胞集団においては、AILIM
の発現の平均値が約20％にまで上昇していた。また、RA
患者の関節腔液由来のCD4陽性T細胞及びCD4陰性T細胞の
各々におけるAILIMの発現レベルは、健常人の末梢血の
由来のCD4陽性T細胞及びCD4陰性T細胞の各々と比べ有意
な上昇が認められた。RA患者のCD4陽性T細胞において
は、CD28の発現レベルの変化は認められなかった。一
方、OA患者については、１例ではあるが、関節腔液由来
CD4陽性細胞においてAILIM陽性細胞の比率が著しく上昇
していた。自己免疫疾患患者の末梢血由来T細胞につい
ては、CD4陰性T細胞におけるAILIM陽性細胞の比率は健
常人のそれに比べ差が認められないものの。PSS患者由
来CD4陽性T細胞においては健常人に比べAILIM陽性細胞
の比率が有意に上昇していた。
【０１５０】<2-7> アジュバント誘発性関節炎ラット
モデルにおけるAILIMの発現の解析 流動パラフィン（和光純薬製）にて10mg/mlの濃度に調
製した結核死菌（M.Tuberculosis H37Ra; Difco）をア
ジュバントとして、1mg/0.1ml/匹の濃度でWistarラット
（雄、5週齢、チャールズリバー製）の尾根部に皮内投
与して関節炎を誘発させた。プレシズモメーターを用い
て両後肢足容積を計測し当該容積を指標として関節炎の
発症を確認した。アジュバントの投与日（0日）から経
時的に胸腺、脾臓、リンパ節及び末梢血を採取し、前記
方法に従ってT細胞分散液を調製した。T細胞を、前記方
法により抗CD4抗体、抗CD8抗体及び抗AILIM抗体の各々
で染色し、CD4、CD8及びAILIMの各々の発現をフローサ
イトメーターを用いて解析した。なお、対照には、正常
ラットの胸腺、脾臓、リンパ節及び末梢血の各々に由来
するT細胞を用い、前記と同様にして試験した。結果を
図27に示す。
【０１５１】胸腺、脾臓及び末梢血の各々に由来するT
細胞については、CD4陽性T細胞及びCD8陽性T細胞のいず
れにおいても、対照と比べAILIMの発現の有意な差違を
認められなかった。一方、リンパ節由来T細胞について
は、CD4陽性T細胞及びCD8陽性T細胞のいずれにおいて
も、対照と比べAILIM陽性細胞の比率が有意に上昇して
いた。とりわけ、CD4陽性T細胞においては、アジュバン
ト投与から5日目には、AILIMの発現のピークが認められ
た。
【０１５２】<2-8> マウスT細胞の活性化に伴うAILIM
の発現の変化の解析 マウスのリンパ組織から採取したT細胞を各種条件下で
活性化し、T細胞の活性化に伴うAILIMの発現の変化を解
析した。T細胞の活性化は、10％FCS含有RPMI1640培地に
分散したT細胞に、抗CD3抗体（最終濃度：1乃至10μg/m
l）、コンカナバリンＡ（Concanavalin A; ConA；最終
濃度：1乃至5μg/ml）、またはＰＭＡ（phorbol myrist
ate acetate；最終濃度：20ng/ml）とCa Ionophore（最
終濃度：200ng/ml）を加えて刺激することにより行っ
た。該活性化剤の添加から経時的（０、６、12、24、及
び48時間）にAILIMの発現を解析した。結果を図６に示
す。いずれの活性化の条件においても、刺激後約３乃至
６時間後にAILIMの発現の上昇が認められ、刺激から12
時間の時点で最大のAILIMの発現が認められた。AILIMの
発現は、刺激から約24時間以降においてもAILIMの高い
発現が認められ、刺激後48時間の時点でも同程度の発現
レベルが持続されていた。
【０１５３】<2-9> ヒトT細胞の活性化に伴うAILIMの
発現誘導の解析 前記と同様にして取得した健常人の末梢血由来T細胞
を、下記(A)及び(B)の方法により活性化することにより
T細胞の活性化に伴うAILIM及びコスティミュレイトリー
分子であるCTLA-4の各々の発現を解析した。 （A） PMAとCa IonophoreによるT細胞の活性化 10％FCS含有RPMI1640培地に分散した該ヒトT細胞（１×
105個）に、活性化剤としてPMA（最終濃度：20ng/ml）
及びCa Ionophore（最終濃度：200ng/ml）を加えて刺激
した。活性化剤添加から8時間後に、AILIM及びCTLA-4の
各々の発現をフローサイトメーターにより解析した。 （B）抗CD3抗体/抗AILIM抗体または抗CD3抗体/抗CD28抗
体による活性化 96ウェルマイクロプレートの各ウェルに、D-PBSで希釈
した（1）抗CD3抗体（クローンOKT3；200ng/ウェル）及
び抗AILIM抗体（クローンSA12；1μg/ウェル）または
（2）抗CD3抗体（クローンOKT3；200ng/ウェル）及び抗
CD28抗体（クローンCD28.2；1μg/ウェル）を加え、室
温で3時間反応させることにより、該プレートを各々の
抗体でコーティングした。各プレートに、10％FCS含有R
PMI1640培地に分散したヒト末梢血由来T細胞（１×105
個/ml、0.1ml/ウェル）を加え、２乃至３日間培養し
た。細胞を回収し、前記と同様にしてAILIM及びCTLA-4
の発現をフローサイトメーターを用いて解析した。結果
を図28に示す。
【０１５４】PMAとIonophoreによるT細胞の活性化にお
いては、刺激後8時間後に著しく高いAILIMの発現が誘導
された。また、その発現レベルは、同様に誘導されるCT
LA-4の発現レベルに比べ極めて高いものであった。さら
に、ほとんど全てのT細胞においてAILIMの発現が誘導さ
れた。さらに、CD4とAILIM、またはCD8とAILIMの二重染
色試験の結果から、この活性化により、CD4陽性T細胞及
びCD8陽性T細胞のいずれにおいてもAILIMの有意な発現
が誘導されることが分かった。一方、マイクロプレート
にコーティングした抗CD3抗体/抗AILIM抗体、または抗C
D3抗体/抗CD28抗体による活性化の試験においては、下
記の結果が得られた。 (1)抗CD3抗体/抗AILIM抗体により活性化されたT細胞、
及び抗CD3抗体/抗CD28抗体により活性化されたT細胞の
いずれにおいても顕著なAILIMの発現誘導が認められ
た。その発現誘導の程度は、抗CD3抗体/抗AILIM抗体に
より活性化されたT細胞での発現誘導の程度よりも、抗C
D3抗体/抗CD28抗体により活性化されたT細胞における発
現の程度の方が高いものであった。 (2) 抗CD3抗体/抗AILIM抗体により活性化されたT細胞、
及び抗CD3抗体/抗CD28抗体により活性化されたT細胞の
いずれにおいてもCTLA-4の発現誘導が認められた。しか
しながら、抗CD3抗体/抗AILIM抗体により活性化されたT
細胞での発現誘導の程度と、抗CD3抗体/抗CD28抗体によ
り活性化されたT細胞における発現の程度とに有意な差
は認められなかった。
【０１５５】<2-10> 各種Ｔ細胞株でのAILIMの発現の
解析 T細胞株は、主に自然発生的に不死化されるか、または
科学的に処理して不死化されたT細胞株、またはT細胞を
ミエローマ細胞と細胞融合して不死化されたT細胞ハイ
ブリドーマが知られている。また、T細胞株は、該細胞
のサイトカイン産生の特性に従いTh1型T細胞株及びTh2
型T細胞株に分類される。前記<1-6>に記載した各種の既
知のマウスT細胞株におけるAILIM及びCD28の発現を前記
と同様にしてフローサイトメーターを用いて解析した。
結果を図７に示す。AILIMは、Th2型T細部株のサイトカ
イン産生の性状を有する株化Ｔ細胞（D10,MS202, CD28K
O, EL-4など）で構成的な（constitutive）な発現が認
められた。また、それらの細胞株でのAILIMの発現は、C
D28の発現と同等またはそれ以上に高い発現であった。
一方、Th1型T細胞株では、6-13-64を除いてCD28の発現
は高いものの、AILIMの発現は認められなかった。
【０１５６】実施例３ 抗AILIM抗体によるＴ細胞反応
の制御能の有無の検討 本発明の一部を構成する抗AILIM抗体が、Ｔ細胞反応（I
FN-γやIL-4などのサイトカインの産生、及び細胞増殖
など）を制御（促進及び／または抑制）する能力を有す
るか否か、即ちAILIMを介したコスティミュレイトリー
シグナル（co-stimulatory signal）の細胞内への伝達
の制御能を有するか否かを、該細胞からのサイトカイン
（IFN-γ及びIL-4）の産生量、並びに該細胞の増殖の程
度を指標に解析した。
【０１５７】<3-1> 試験方法 試験の目的に応じて、前述で準備した１または２種類の
抗体（抗CD3抗体のみ、抗CD28抗体のみ、抗CD3抗体と抗
AILIM抗体、または抗CD3抗体と抗CD28抗体）を96穴マイ
クロプレートに加え、37℃で1時間以上反応させて、該
プレートを１または２の該抗体でコーティングした。プ
レートをPBSで十分に洗浄した後、前記で調製した胸腺
細胞（5×105個/well）、脾臓細胞（2×105個/well）ま
たは精製Ｔ細胞（1×105乃至3×105個/well）を播種し
た。抗AILIM抗体または抗CD28抗体プレートへのコーテ
ィングする代わりに、いずれかを後に添加する試験にお
いては、該抗AILIM抗体または抗CD28抗体は、プレート
への細胞の播種の後に添加した。また、この試験におい
ては、対照として抗AILIM抗体の代わりに、CTLA4-Ig（C
TLA4の可溶性領域とIgFcとの融合蛋白）を用いて同様に
して試験した。プレートをCO2インキュベーター中で2乃
至4日間培養し、培養上清中のサイトカイン（IFN-γま
たはIL-4）の濃度を常法に従ってELISAで測定した。ま
た、培養後の細胞増殖の程度を、常法に従ってトリチウ
ム標識チミジン（3H-TdR）取込試験により評価した。
【０１５８】<3-2> 抗CD3抗体と抗AILIM抗体でのＴ細
胞内へのコスティミュレイトリーシグナルの伝達による
サイトカイン産生の誘導の解析 T細胞は、T細胞受容体を介する一次シグナル、及びCD28
やCTLA-4などのコスティミュレイトリー分子を介する副
シグナルを受けることによって特徴的なサイトカインを
産生することが知られている。前記<3-1>の試験方法に
従って、マウス、ラット及びヒトの各々から取得した末
梢血T細胞、胸腺細胞または脾臓細胞を用いて、種々の
抗体刺激による種々サイトカイン産生の誘導を解析し
た。
【０１５９】<3-2-1> マウス脾臓由来T細胞からのIFN
γの誘導 (1)抗CD3抗体（クローン145-2C11；Pharmingen製；0乃
至3μg/ml）及び抗CD28抗体（クローンCD28.2；１μg/w
ell）をコーティングしたマイクロプレート、(2)抗CD3
抗体及び抗マウスAILIM抗体（クローンB10.5；1μg/wel
l）でコーティングしたマイクロプレート、及び(3)抗CD
3抗体のみでコーティングしたマイクロプレートの各々
に、マウス脾臓由来T細胞を加え培養し、培養上清中のI
FNγの量をELISAにより測定した。結果を図８に示す。
抗CD3抗体のみの刺激ではIFNγの産生は誘導されないも
のの、抗CD3抗体/抗AILIM抗体による刺激、及び抗CD3抗
体/抗CD28抗体による刺激のいずれにおいてもIFNγの有
意な産生誘導が認められた。また、その産生誘導は、抗
CD3抗体の濃度に依存して増大した。
【０１６０】<3-2-2> ラット脾臓由来T細胞からのIFN
γの産生誘導 (1)抗CD3抗体（クローンG4.18；50ng/well）及び抗CD28
抗体（クローンJJ316；１μg/well）をコーティングし
たマイクロプレート、(2)抗CD3抗体及び抗ラットAILIM
抗体（クローンJTT1；1μg/well）でコーティングした
マイクロプレート、及び(3)抗CD3抗体のみでコーティン
グしたマイクロプレート、(4)抗AILIM抗体のみでコーテ
ィングしたマイクロプレート、及び(5)抗CD28抗体のみ
でコーティングしたマイクロプレートの各々に、ラット
脾臓由来T細胞を加え培養し、培養上清中のIFNγの量を
ELISAにより測定した。結果を図９に示す。抗CD3抗体の
み、抗AILIM抗体のみ、及び抗CD28抗体のみの刺激で
は、いずれの場合もIFNγの有意な産生は認められない
ものの、抗CD3抗体/抗AILIM抗体による刺激、及び抗CD3
抗体/抗CD28抗体による刺激のいずれにおいてもIFNγの
有意な産生誘導が認められた。また、その産生誘導は、
経時的に増大した。
【０１６１】<3-2-3> ヒト末梢血由来T細胞からのIFN
γの産生誘導 (1)抗CD3抗体（クローンOKT3；一定濃度）及び抗AILIM
抗体（クローンSA12；各種濃度）をコーティングしたマ
イクロプレート、及び(2)抗CD3抗体のみでコーティング
したマイクロプレートの各々に、ヒト末梢血由来T細胞
を加え培養し、培養上清中のIFNγの量をELISAにより測
定した。なお、(2)の試験においては、抗AILIM抗体を溶
液として細胞添加の後に加えた。結果を図10に示す。
【０１６２】一定濃度の抗CD3抗体のみをコーティング
したマイクロプレートにT細胞を加え、抗AILIM抗体を溶
液として細胞添加の後に加えた試験においては、抗AILI
M抗体の濃度を20μg/mlまで増加させても細胞からのIFN
γの産生誘導は認められなかった。一方、抗CD3抗体と
抗AILIM抗体をともにコーティングしたマイクロプレー
トで培養したヒトT細胞からは、抗AILIM抗体の濃度が5
μg/ml以上の場合に、顕著なIFNγの産生誘導が認めら
れた。また、ConAまたはPMAで刺激した末梢血由来Ｔ細
胞を、前記と同様にして抗AILIM抗体及び抗CD3抗体の両
方をコーティングしたプレート中で培養すると、当該Ｔ
細胞からのサイトカインの産生及び細胞増殖が促進され
た。また、この結果は、ConAまたはPMAで刺激した末梢
血由来Ｔ細胞を、抗CD28抗体及び抗CD3抗体の両方をコ
ーティングしたプレート中で培養した場合の結果と同等
であった。
【０１６３】<3-2-4> ヒト末梢血由来T細胞からのTNF
α、IFNγ、IL-2、IL-4及びIL-10の産生誘導 (1)抗CD3抗体（クローンOKT3；200ng/well）のみをコー
ティングしたマイクロプレート、(2)抗CD28抗体（クロ
ーンCD28.2；１μg/well）のみをコーティングしたマイ
クロプレート、(3)抗ヒトAILIM抗体（クローンSA12；1
μg/well）でコーティングしたマイクロプレート、(4)
抗CD3抗体及び抗CD28抗体でコーティングしたマイクロ
プレート、(5)抗CD3抗体及び抗AILIM抗体でコーティン
グしたマイクロプレート、及び(6)抗CD3抗体、抗AILIM
抗体及び抗CD28抗体でコーティングしたマイクロプレー
トの各々に、異なる2名の健常人ドナーの末梢血から所
得したT細胞の各々を加え培養し、経時的（18、40及び6
4時間）に培養上清中のTNFα（tumor necrosis factor-
α）、IFNγ（interferon-γ）、IL-2（interleukin-
2）、IL-4（interleukin-4）及びIL-10（interleukin-1
0）の各々の量をELISAにより測定した。なお、TNFα、I
FNγ及びIL-2は、Th1型T細胞が産生するサイトカインで
あり、IL-4及びIL-10はTh2型T細胞が産生するサイトカ
インである。結果を図29に示す。下記の結果が得られ
た。
【０１６４】（１）TNFα、IFNγ及びIL-2の産生誘導に
ついては、ドナー間での差違は認められなかった。 （２）TNFα及びIFNγについては、抗CD3抗体単独によ
る刺激でも両者の産生誘導が認められた。 （３）抗CD3抗体単独による刺激によるTNFα及びIFNγ
の各々の産生誘導の程度に比べ、抗CD3抗体及び抗CD28
抗体による刺激、及び抗CD3抗体及び抗AILIM抗体による
刺激のいずれの刺激によっても、TNFα及びIFNγの各々
の産生誘導が相加的に上昇した。 （４）IL-2については、抗CD3抗体及び抗CD28抗体によ
る刺激、抗CD3抗体及び抗AILIM抗体による刺激、並びに
抗CD3抗体、抗CD28抗体及び抗AILIM抗体による刺激によ
りその産生が誘導された。また、抗CD3抗体、抗CD28抗
体及び抗AILIM抗体による刺激により最も高いIL-2の産
生誘導が認められた。 （５）Th2サイトカインであるIL-4及びIL-10について
は、それらの産生誘導にドナー間の差違が認められた。
これは、ヒト個体間での構成T細胞の差違を反映してい
る可能性が推察された。
【０１６５】（６）IL-4については、抗CD3抗体及び抗C
D28抗体による刺激、抗CD3抗体及び抗AILIM抗体による
刺激、並びに抗CD3抗体、抗CD28抗体及び抗AILIM抗体に
よる刺激によりその産生が誘導された。また、抗CD3抗
体、抗CD28抗体及び抗AILIM抗体による刺激により最も
高いIL-4の産生誘導が認められた。 （７）IL-10については、抗CD3抗体及び抗CD28抗体によ
る刺激、抗CD3抗体及び抗AILIM抗体による刺激、並びに
抗CD3抗体、抗CD28抗体及び抗AILIM抗体による刺激によ
りその産生が誘導された。また、抗CD28抗体及び抗AILI
M抗体による刺激により、IL-10の顕著な産生誘導が認め
られた。さらに、抗CD3抗体、抗CD28抗体及び抗AILIM抗
体の３抗体による刺激により最も高いIL-10の産生誘導
が認められた。前記試験の結果は、プレートにコーティ
ングした抗CD3抗体が抗原提示細胞上のMHCとして働き、
同コーティングした抗AILIM抗体がAILIMのリガンドとし
て働き、結果として、加えたＴ細胞の細胞内に、Ｔ細胞
の活性化に必要な第1のシグナルと副刺激シグナル（コ
スティミュレイトリーシグナル）が伝達されたことを示
している。
【０１６６】<3-3> CD3を介したシグナルにより誘導さ
れたＴ細胞反応としてのサイトカイン産生誘導の抗AILI
M抗体による抑制 T細胞を、抗CD3抗体をコーティングしたマイクロプレー
ト中で培養することにより誘導されるT細胞反応として
のIFNγ及びIL-4の産生誘導を、抗AILIM抗体及び抗CD28
抗体の各々が抑制するか否かを検討した。抗CD3抗体の
みをコーティングしたマイクロプレートに、末梢血由来
T細胞、胸腺由来T細胞または脾臓由来T細胞を蒔き、次
いで抗AILIM抗体（各種濃度）、抗CD28抗体（各種濃
度）またはCTLA4-IgFc（対照）のいずれかを加え、培養
上清中のIFNγまたはIL-4の量を前記<3-1>の方法に従っ
て解析した。結果を図11、図12、図13及び図14に示す。
【０１６７】抗CD3抗体による刺激により誘導される末
梢血由来T細胞からのIFNγ及びIL-4の産生のいずれも
が、抗AILIM抗体の添加により有意に抑制された（図11
及び図12）。また、抗AILIM抗体の添加により細胞増殖
も抑制された。一方、抗CD28抗体の添加では、サイトカ
イン産生の抑制及び細胞増殖の抑制のいずれも認められ
なかった。抗CD3抗体による刺激により誘導される胸腺
由来T細胞からのIL-4の産生は、抗AILIM抗体の添加によ
り著しく阻害された（図13)。また、抗AILIM抗体の添加
により細胞増殖も抑制された。一方、対照としてのCTLA
4-IgFcの添加によっては、IL-4産生の有意な抑制並びに
細胞増殖の抑制は認められなかった。抗CD3抗体による
刺激により誘導される脾臓由来T細胞からのIL-4の産生
は、抗AILIM抗体の添加により著しく阻害された（図1
4)。また、抗AILIM抗体の添加により細胞増殖も抑制され
た。一方、対照としてのCTLA4-IgFcの添加によっては、
IL-4産生の有意な抑制及び細胞増殖の抑制は認められな
かった。
【０１６８】<3-4> 抗CD3抗体と抗AILIM抗体でのＴ細
胞内へのコスティミュレイトリーシグナルの伝達による
T細胞の細胞増殖の誘導の解析 T細胞は、T細胞受容体を介する一次シグナル、及びCD28
やCTLA-4などのコスティミュレイトリー分子を介する副
シグナルを受けることによって増殖する。前記<3-1>の
試験方法に従って、健常人の末梢血由来T細胞、マウス
脾臓細胞、マウス脾臓由来T細胞、及びラットリンパ節T
細胞の各々を用いて、種々の抗体刺激による細胞の増殖
の誘導を解析した。
【０１６９】<3-4-1> ヒト末梢血由来T細胞の増殖の誘
導 (1)抗CD3抗体（クローンOKT3；200ng/well；Ortho Diag
nostic Systems製）のみをコーティングしたマイクロプ
レート、(2)抗CD3抗体及び抗CD28抗体（クローンCD28.
2；種々濃度；Pharmingen製）をコーティングしたマイ
クロプレート、(3)抗CD3抗体（200ng/well）及び抗AILI
M抗体（クローンSA12;各種濃度）をコーティングしたマ
イクロプレート、及び(4)抗CD3抗体（200ng/well）、抗
ヒトAILIM抗体（種々濃度）及び抗CD28抗体（１μg/wel
l）でコーティングしたマイクロプレートの各々に、ヒ
ト末梢血由来T細胞を加え培養し、細胞増殖の程度を、
常法に従ってトリチウム標識チミジン（3H-TdR）取込試
験により経時的に評価した。結果を図30に示す。本試験
により下記の結果が得られた。 （i）ヒト末梢血由来T細胞は、前記(2)乃至(4)のいずれ
の刺激によっても有意に増殖した。また、該増殖は、プ
レートにコーティングした抗AILIM抗体または抗CD28抗
体の濃度に依存するものであった。 （ii）T細胞の最大増殖誘導活性は、前記(2)乃至(4)の
いずれの抗体コーティングプレートによる刺激であって
もほぼ同程度であった。
【０１７０】次いで、前記各種抗体の刺激によるヒト末
梢血由来T細胞の経時的な増殖誘導活性を検討するた
め、下記(5)、(6)及び(7)のマイクロプレートを用いて
前記と同様にしてT細胞の増殖の程度を測定した。(5)抗
CD3抗体（200ng/well）及び抗CD28抗体（1μg/well）を
コーティングしたマイクロプレート、(6)抗CD3抗体（20
0ng/well）及び抗AILIM抗体（1μg/well）をコーティン
グしたマイクロプレート、及び(7)抗CD3抗体（200ng/we
ll）、抗ヒトAILIM抗体（1μg/well）及び抗CD28抗体
（１μg/well）でコーティングしたマイクロプレート。
結果を図31に示す。
【０１７１】T細胞の増殖は、いずれの組み合わせの抗
体による刺激においても刺激後18時間目以降で認められ
た。抗体による刺激後40時間においては、抗CD3抗体と
抗体CD28抗体との組み合わせによる刺激（前記(5)）に
おいて最も強いT細胞の増殖誘導が認められたものの、
当該組み合わせによるT細胞増殖誘導活性は既に平衡に
達していた。一方、抗CD3抗体と抗AILIM抗体による刺激
（前記(6)）及び3種類の抗体による刺激（前記(7)）で
のT細胞の増殖誘導活性は、刺激後60時間目にピークが
認められた。また、これら２つの組み合わせによる刺激
による刺激後60時間目のT細胞ぞ増殖誘導活性は、抗CD3
抗体と抗CD28抗体の組み合わせによるそれよりも有意に
高いものであった。
【０１７２】<3-4-2> マウス脾臓細胞及びマウス脾臓
由来T細胞の増殖誘導 <3-4-2-1> 抗体固定化マイクロプレートでの細胞増殖
誘導 96穴マイクロプレートを抗CD3抗体（クローン145-2C11;
Pharmingen製；50ng/well）でコーティングした。次い
で、該プレートを各種濃度の抗マウスAILIM抗体（クロ
ーンB10.5）または対照抗体である抗NP-KLH抗体でコー
ティングした。各々の抗体に、マウス脾臓細胞及びマウ
ス脾臓由来T細胞の各々を加え培養し、常法に従ってト
リチウム標識チミジン（3H-TdR）取込試験により細胞増
殖の程度を測定した。なお、対照抗体である抗NP-KLH抗
体の調製のための抗原としては、KLH（keyhole limpet
hemocyanin、ピアース(PIERCE)社製）にハプテンである
NP（Nitrophenol）を結合させたNP-KLHを用いた。結果
を図32に示す。マウス脾臓細胞及びマウス脾臓由来T細
胞のいずれも、対照抗体である抗NP-KLH抗体の刺激によ
っては増殖が認められなかった。一方、いずれの細胞に
おいても、抗AILIM抗体の刺激により抗AILIM抗体の濃度
依存的に有意な増殖が認められた。
【０１７３】<3-4-2-2> 抗体固定化マイクロビーズで
の細胞増殖誘導（その１） 抗体を固定化する担体としてマイクロプレートの代わり
にラッテクスマイクロビーズを用いて前記と同様な細胞
増殖試験を行った。D-PBS中で、１×107個のビーズあた
り、(1)１μg/mlの抗CD3抗体（クローン145-2C11; Phar
mingen製）と各種濃度の抗AILIM抗体（クローンB10.
5）、または(2)１μg/mlの抗CD3抗体と各種濃度の抗NP-
KLH抗体を加えて1時間以上反応させ、D-PBSで洗浄して
抗体をビーズに固定化した。96穴マイクロプレートを用
いて、10％FCS含有RPMI1640培地中に分散させたC57BL/6
マウスの脾臓細胞（１×105/well）に、該ビーズ（１×
105個/well）を加え56時間反応させた。反応後の細胞増
殖の程度を、常法に従ってトリチウム標識チミジン（3H
-TdR）取込試験により細胞増殖の程度を測定した。結果
を図33に示す。C57BL/6マウス脾臓細胞は、抗CD3抗体と
抗AILIM抗体による刺激、及び抗CD3抗体と抗CD28抗体に
よる刺激のいずれによっても増殖が誘導された。また、
細胞増殖の程度は、ビーズに固定化した抗AILIM抗体ま
たは抗CD28抗体の濃度の増大（抗CD3抗体の濃度に対す
る抗AILIM抗体または抗CD28抗体の濃度の比率の増大）
に依存して上昇した。また、細胞増殖の程度は、抗CD3
抗体の濃度と抗AILIM抗体の濃度の比率、及び抗CD3抗体
の濃度と抗CD28抗体の濃度の比率がともに1：9において
最大であった。
【０１７４】<3-4-2-3> 抗体固定化マイクロビーズで
の細胞増殖誘導（その２） 前記<3-4-2-2>の結果に基づき、抗CD3抗体の濃度と抗AI
LIM抗体の濃度の比率、及び抗CD3抗体の濃度と抗CD28抗
体の濃度の比率がともに1：9の条件で抗体コーティング
したラテックスビーズを用いて、前記と同様にマウス細
胞の細胞増殖を解析した。なお、本試験においては、マ
ウス脾臓細胞の分散液（１×105/well）に加える抗体コ
ーティングマイクロビーズの濃度を各種濃度に設定し
た。また、本試験においては、マウス細胞として、BALB
/Cマウスの脾臓細胞及びBALB/Cマウスの脾臓由来T細胞
の各々を用いた。また、対照として、抗CD3抗体のみを
固定化したマイクロビーズを用いて同様にして試験を行
った。結果を図34及び図35に示す。
【０１７５】BALB/Cマウス脾臓細胞及びBALB/Cマウス脾
臓由来T細胞のいずれも、(1)抗CD3抗体単独による刺
激、(2)抗CD3抗体と抗AILIM抗体による刺激、及び(3)抗
CD3抗体と抗CD28抗体による刺激のいずれによっても増
殖が誘導された。また、その細胞増殖は、細胞に加えた
マイクロビーズの濃度（即ち、抗体の濃度）の増大に依
存して上昇した。BALB/Cマウス脾臓細胞及びBALB/Cマウ
ス脾臓由来T細胞のいずれにおいても、細胞に加えたマ
イクロビーズの濃度が30,000個/wellの時に最大の細胞
増殖が誘導された。この結果は、抗CD3抗体と抗AILIM抗
体をコーティングしたビーズを用いた場合も、抗CD3抗
体と抗CD28抗体をコーティングしたマイクロビーズを用
いた場合も同様であった。
【０１７６】<3-4-3> ラットリンパ節T細胞の増殖誘導 (1)抗CD3抗体（クローンG4.18；50ng/well）と抗CD28抗
体（クローンJJ319；種々濃度；Pharmingen製）をコー
ティングしたマイクロプレート、(2) 抗CD3抗体（50ng/
well）及び抗AILIM抗体（各種濃度）をコーティングし
たマイクロプレート、及び(3)抗CD3抗体（50ng/well）
及び陰性対照抗体MOPC21（種々濃度；Pharmingen製）を
コーティングしたマイクロプレートの各々に、10％FCS
含有RPMI1640培地中に分散したラットリンパ節T細胞
（１×105個/well）を加え37℃で44時間培養し、培養終
了6時間前に0.5μCi/wellのトリチウム標識チミジン（3
H-TdR）を加えた。培養後、細胞を回収し、TOPCOUNT（P
ACKARD製）にてリチウム標識チミジン（3H-TdR）の細胞
への取込量を測定し、該取込量を指標として細胞増殖の
程度を解析した。結果を図36に示す。本試験により下記
の結果が得られた。ラットリンパ節T細胞は、抗CD3抗体
単独による刺激のみでは増殖誘導されないものの、抗CD
3抗体と抗AILIM抗体による刺激及び抗CD3抗体と抗CD28
抗体による刺激のいずれの刺激によっても有意に増殖し
た。また、該増殖は、プレートにコーティングした抗AI
LIM抗体または抗CD28抗体の濃度に依存するものであっ
た。
【０１７７】実施例４ 抗AILIM抗体による関節症の治
療効果 <4-1> 抗AILIM抗体の複数回投与試験 Wistarラット（雄、５週齢、チャールズリバー製）に、
流動パラフィンで10mg/mlに調製した結核死菌（M.Tuber
culosis H37Ra; Difco）をアジュバントとして用い、0.
1ml/匹の濃度で尾根部に皮内投与し（1mg/0.1ml/匹）関
節症を誘導した。アジュバント投与日（０日）から７日
後に両後肢足容積をプレシズモメーターで測定し、両後
肢足容積を指標に群分けした（各群８匹）。アジュバン
ト投与日（０日）から７日後に、その内の１群に抗ラッ
トAILIM抗体（JTT-2抗体；JMab50とも別称する；20mg/k
g）を静注した。該抗体は、初回投与の後は1週間に２回
の割合で初回投与から20日目まで投与した。アジュバン
ト投与から経時的に両後肢足容積をプレシズモメーター
で測定した。なお、アジュバント及び抗体のいずれも投
与しない正常ラット群（４匹）、及び陰性対照として抗
ラットAILIM抗体の代わりにマウス抗ヒトCETP抗体（ク
ローンJHC1；JMab109とも別称する；日本特許出願公開
第9-20800号公報）を同様にして投与した群を対照と
し、同様にしてプレシズモメーターで両後肢足容積を測
定した。結果を図15に示す。驚くべきことに、抗AILIM
抗体を投与群では、足腫れが完全に抑制され、関節炎を
誘導していない正常ラット群とほぼ同じ結果であった。
【０１７８】<4-2> 抗AILIM抗体の単回投与試験（その
１） 前記で得た結果に基づき、抗AILIM抗体の単回投与によ
る関節炎の治療効果を前記と同様にして検討した。但
し、本試験においては、抗AILIM抗体または陰性対照抗
体の投与は、アジュバント投与日（０日）から３、５ま
たは７日後に、抗ラットAILIM抗体（JTT-2抗体；JMab50
とも別称する；20mg/kg）または陰性対照抗ラットCETP
抗体（JHC1；20mg/kg）を一回のみ静注した。結果を図3
7に示す。抗AILIM抗体の投与が単回であるにも拘らず、
アジュバント投与から３、５及び７日目のいずれの単回
投与によっても、足腫れが有意に抑制され、特にアジュ
バント投与から７日目に抗AILIM抗体を投与した群で
は、足腫れがほぼ100％抑制された。この抑制の程度
は、関節炎を誘導していない正常ラット群の値とほぼ同
じであった。
【０１７９】<4-3> 抗AILIM抗体の単回投与試験（その
２） 前記<4-2>の結果に基づき、本試験で用いた関節炎モデ
ルにおいて抗AILIM抗体が関節炎治療効果を発揮するた
めの抗AILIM抗体の用量を前記と同様の方法により検討
した。本試験においては、アジュバント投与から７日目
に、抗ラットAILIM抗体（JTT-2抗体；JMab50とも別称す
る）を、1、3、10または20mg/kgの濃度で1回のみ静注し
た。また、比較のため、JTT-2とは別の抗ラットAILIM抗
体（JTT-1；JMab-49と別称する；20mg/kg）を同様に単
回投与した。陰性対照については、抗ラットCETP抗体
（JHC1；20mg/kg）を一回のみ静注した。結果を図38に
示す。抗AILIM抗体を1、3、10または20mg/kgのいずれの用
量で単回投与した場合でも、足腫れがほぼ100％抑制さ
れ、関節炎を誘導していない正常ラットと同様のレベル
まで抑制した。また、驚くべきことに、この抑制効果
は、極めて低用量である１mg/kgでも発揮されていた。
【０１８０】実施例５ 抗AILIM抗体による肝炎の治療
効果 C57BL/6マウスに、P.acnes（Propionibacterium acne
s）のリン酸緩衝液（PBS）溶液を静注した。P.acnes投
与（０日）から1週間後、該マウスにLPS（Lipopolysacc
aride）のPBS溶液を静注し肝炎を誘発した。LPS投与の
6.5時間後に眼底より採血し、血漿中のIFN-γの濃度をE
LISAにより測定した。また、血漿中のGPT（glutamic- p
yruvic transaminase）及びGOT（glutamic- oxaloaceti
c transaminase）の濃度を生化学検査装置（Fara）で測
定した。P.acnes投与（０日）から１、２及び３日目
に、抗マウスAILIMモノクローナル抗体（B10.5抗体；5,
50, 500μg/匹）を腹腔内投与し、抗AILIM抗体による
肝炎の改善効果を評価した。なお、抗マウスAILIM抗体
を投与しない群を対照とした。結果を図16及び図17に示
す。抗AILIM抗体の投与により、抗体濃度依存的に血中
のIFN-γの上昇が有意に抑制された。また抗AILIM抗体
（50μg/匹）を投与した場合に、GOT及びGPTの上昇が有
意に抑制された。
【０１８１】実施例６ 抗AILIM抗体による移植片対宿
主病（GVHD）の治療効果 <6-1> 試験１ BALB/cマウスとC57BL/6マウスを交配して得たF1マウス
（8乃至10週齢、３匹）に、BALB/cマウスの脾臓細胞（8
×107個/匹）を静注しGVHDを誘導した。該脾臓細胞投与
直後（０時間）及び12時間後の各々に抗マウスAILIMモ
ノクローナル抗体（B10.5抗体；400μg/匹）を静注し、
該脾臓細胞投与の24、48及び72時間後の各々に同B10.5
抗体（200μg/匹）を腹腔内投与した。該脾臓細胞投与
直後（０日）、１、２、３及び６週間後の各々に採血
し、血清中のIgG1、IgE及び抗dsDNA抗体価を常法により
測定した。なお、抗dsDNA抗体価の単位は、自己免疫疾
患自然発症マウスの血清中の抗dsDNA抗体をスタンダー
ドとして標準化した。また、抗AILIM抗体の代わりに、h
CTLA4-Ig（ヒトCTLA4の可溶性領域と免疫グロブリンの
定常領域とからなる融合蛋白）を同様にして投与した群
を陽性対照とした。また、抗AILIM抗体の代わりにPBSを
同様にして投与した群を陰性対照とした。結果を図18、
図19及び図20に示す。抗AILIM抗体を投与した群では、
陰性対照群に比べ、GVH反応（graft versus host react
ion）の指標である血清中のIgGの上昇、IgEの上昇、及
び抗dsDNA抗体価の上昇が有意に抑制された。また、そ
の抑制の効果は、hCTLA4-Igを投与した陽性対照群の値
とほぼ同等であった。
【０１８２】<6-2> 試験２ BALB/cマウスとC57BL/6マウスを交配して得たF1マウス
（8乃至10週齢、３匹）に、BALB/cマウスの脾臓細胞（1
×108個/匹）を静注しGVHDを誘導した。該脾臓細胞投与
直後（０時間）及び12時間後の各々に抗マウスAILIMモ
ノクローナル抗体（B10.5抗体；200μg/匹）を静注し、
該脾臓細胞投与の24、48及び72時間後の各々に同B10.5
抗体（100μg/匹）を腹腔内投与した。該脾臓細胞投与
直後（０日）、１、２、３、６、９及び12週間後の各々
に採血し、血清中のIgG1、IgE及び抗dsDNA抗体価を常法
により測定した。なお、抗dsDNA抗体価の単位は、自己
免疫疾患自然発症マウスの血清中の抗dsDNA抗体をスタ
ンダードとして標準化した。また、抗AILIM抗体の代わ
りに、hCTLA4-Ig（ヒトCTLA4の可溶性領域と免疫グロブ
リンの定常領域とからなる融合蛋白）を同様にして投与
した群を陽性対照とした。また、抗AILIM抗体の代わり
にPBSを同様にして投与した群を陰性対照とした。結果
を図39、図40及び図41に示す。抗AILIM抗体を投与した
群では、陰性対照群に比べ、GVH反応（graft versus ho
st reaction）の指標である血清中のIgGの上昇、IgEの
上昇、及び抗dsDNA抗体価の上昇が有意に抑制された。
また、その抑制の効果は、hCTLA4-Igを投与した陽性対
照群の値とほぼ同等であった。
【０１８３】実施例７ 抗AILIM抗体による抗外来抗原
抗体産生の抑制効果 <7-1> 羊赤血球（SRBC）で免疫感作したマウスでの抗S
RBC抗体の産生の抗AILIM抗体による抑制効果 BALB/cマウス（雌、５週齢）に、羊赤血球（SRBC; Shee
p red blood cell; 1×108個/匹）を静注した。SRBC投
与（０日）の直後またはSRBC投与から7日後に抗マウスA
ILIMモノクローナル抗体（B10.5抗体；50または500μg/
匹）を静注した。SRBC投与から経時的に採血し血清中の
抗SRBC抗体の産生量を常法に従ってELISAにより測定し
た。なお、抗AILIM抗体の代わりに、hCTLA4-Ig（ヒトCT
LA4の可溶性領域と免疫グロブリンの定常領域とからな
る融合蛋白）を同様にして投与した群を陽性対照とし
た。また、抗AILIM抗体の代わりにPBSを同様にして投与
した群を陰性対照とした。結果を図21及び図22に示す。
抗AILIM抗体を投与した群では、該抗体をSRBCによる感
作直後投与した群においてもまた7日後に投与した群に
おいても、陰性対照群に比べ、外来抗原としてのSRBCに
特異的なIgG抗体の産生が有意に抑制された。また、そ
の抑制の効果は、hCTLA4-Igを投与した陽性対照群の値
よりも高いものであった。一方、hCTLA4-Igを投与した
群では、該hCTLA4-IgをSRBCによる感作直後に投与した
群では、陰性対照に比べ抗SRBC抗体の産生が有意に抑制
されたものの、SRBC感作から7日後の投与では有意な抑
制は見られたかった。
【０１８４】<7-2> NP-KLHで免疫感作したマウスでの
抗NP-KLH抗体の産生の抗AILIM抗体による抑制効果 C57BL/6マウスに、CFA（完全フロインドアジュバント）
及びNP-KLH（KLH（keyhole limpet hemocyanin）にハプ
テンであるNP（Nitrophenol）を結合させたもの。100μ
g/マウス）を腹腔内投与した。該抗原の投与の直後（０
時間）及び12時間後の各々に、抗マウスAILIM抗体（ク
ローンB10.5またはB9.B6のいずれか；200μg/マウス）
を尾静脈に投与した。また、該抗原投与から24及び48時
間後の各々に該抗AILIM抗体のいずれかを腹腔内投与し
た。NP-KLH投与から経時的に採血し血清中のNP-KLHに特
異的な抗体（IgG1、IgG2a、IgG2b及びIgMの各々）の産
生量を常法に従ってELISAにより測定した。なお、該ELI
SAには、NPを結合させた牛血清アルブミン（BSA）をキ
ャプチャー抗原として用いた。なお、陰性対照として
は、リン酸緩衝液を用い、また陽性対照としては、hCTL
A4-Ig（ヒトCTLA4の可溶性領域と免疫グロブリンの定常
領域とからなる融合蛋白）を用いて上記と同様にして試
験した。結果を図42、図43、図44、図45及び図46に示
す。陰性対照抗体の投与群では、抗NP-KLH抗体の産生が
経時的に上昇しており、該陰性対照抗体は抗NP-KLH抗体
の産生を抑制しなかった。一方、抗AILIM抗体投与群で
は、抗NP-KLH抗体の産生もが有意に抑制され、この抑制
効果は、陽性対照であるCTLA4-IgFcによる抗NP-KLH抗体
の抑制効果とほぼ同じであった。また、抗AILIM抗体投
与群では、IgG1、IgG2a、IgG2b及びIgMのいずれの抗体
クラスに属する抗NP-KLH抗体の産生もが有意に抑制され
た。
【０１８５】実施例８ 抗AILIM抗体の混合リンパ球反
応（MLR）の制御活性の解析 抗AILIM抗体が、Ｔ細胞反応（IFN-γやIL-4などのサイ
トカインの産生、及び細胞増殖など）を制御（促進及び
／または抑制）する能力を有するか否か、即ちAILIMを
介したコスティミュレイトリーシグナル（co-stimulato
ry signal）の細胞内への伝達の制御能を有するか否か
を、アロジェニック混合リンパ球反応（allogenic mixe
d lymphocyte reaction; allogenic MLR）におけるＴ細
胞の増殖（即ち、細胞内でのDNA合成）を制御する活性
の有無を指標に解析した。
【０１８６】<8-1> ヒトPBMC及びT細胞の調製 健常人（７人；ドナーA, B, C, D, E, F及びG）の各々
から採取した各々の末梢血（200ml）を、マイクロチュ
ーブ（50ml；Falcon製）に分注したLymphoprep（15ml；
Nycomed製）に重層した。次いで、遠心分離（1600回
転、10分）の後、中間層を回収した。回収した細胞を、
リン酸緩衝液で2倍以上に希釈した後、遠心分離（1,800
回転、10分）して、PBMC（末梢血単核球細胞；2×108〜
5×108細胞）を調製した。血球計数板を用いて細胞数を
計数し、MLR試験に必要な細胞数（1.08×108細胞／９マ
イクロプレート）を分取し、氷上に保存した。残りの細
胞は、以下のT細胞の分離に用いた。PBMCからのT細胞の
分離には、PanT Isolationキット（Miltenyi Biotech
製）を用いた。該キットの添付の実験操作マニュアルに
従って、該残りのPBMCを、該キットに付属の溶液に添加
し、反応させた。次いで、細胞を5mMのEDTA及び0.5％BS
A含有PBSで洗浄した後、該PBS中に再懸濁した。次い
で、該細胞懸濁液を、該PBSで膨潤させたPositive Sele
ction Column VS+（Miltenyi Biotech製）に添加し、非
吸着画分を回収した。また、該カラムに該PBSを添加し
て、洗浄液を回収した。同様の操作を再度行った。回収
液を併せて、T細胞画分とした。該T細胞画分を、遠心し
た後、該PBS中に再懸濁した。得られたT細胞の細胞数
を、血球計数板を用いて計数し、以下の試験に用いた。
【０１８７】<8-2> 混合リンパ球反応（MLR） 先に述べたとおり、T細胞等のリンパ球の活性化に必要
なコスティミュレイトリーシグナルの伝達経路には、既
に比較的十分な解析がなされているCD28とCD80(B7-1)／
CD86(B7-2)との間のシグナル伝達経路、及びCTLA4とCD8
0(B7-1)／CD86(B7-2)との間のシグナル伝達経路の２つ
の経路が知られている。即ち、混合リンパ球反応（ML
R）におけるT細胞の増殖は、該既知の２つの経路を介す
るシグナル伝達によっても誘導される。従って、本試験
では、下記の被験物質を用いて、（1）CTLA4を介するシ
グナル伝達経路の遮断によるMLRの抑制、（2）CD80(B7-
1)／CD86(B7-2)を介するシグナル伝達経路の遮断による
MLRの抑制、及び（3）AILIMが担う第3のシグナル伝達経
路の遮断によるMLRの抑制の各々について解析した。
【０１８８】下記を、被験物質として用いた。 （1）抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体SA12（前記
実施例に同じ）。 （2）マウスIgG抗体（抗ヒトCD34；陰性対照；Immunote
ch製）。 （3）抗ヒトCD80モノクローナル抗体（Pharmingen製）
と抗ヒトCD86モノクローナル抗体（Pharmingen製）との
混合物。 （4）ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子（Ancell製）。
【０１８９】前記<8-1>で得た各ドナーから調製したPBM
C及びT細胞を用いて、下記の６通りの組み合わせによる
混合リンパ球反応（MLR）を行った。 （i） T細胞（ドナーA）／PBMC（ドナーD） （ii） T細胞（ドナーD）／PBMC（ドナーB） （iii）T細胞（ドナーC）／PBMC（ドナーA） （iv） T細胞（ドナーE）／PBMC（ドナーG） （v） T細胞（ドナーF）／PBMC（ドナーE） （vi） T細胞（ドナーG）／PBMC（ドナーF） 試験に用いるPBMC及びT細胞は、下記の濃度に調整し
た。PBMCをPBS中に分散した後、培養皿（60mm）移し、
放射線照射装置（日立メディコ製）でＸ線照射（50Gy）
した。細胞を回収して遠心した後、10％FCS含有RPMI164
0培地に加え、細胞数を、２×105細胞／50μlに調整し
た。また、上記で得た各々のドナーからのT細胞を、10
％FCS含有RPMI1640培地に加え、細胞数を、１×105細胞
／50μlに調整した。
【０１９０】<8-2-1> MLRに対する抗AILIM抗体によるM
LRの抑制 96穴U底マイクロプレートのの各ウェルに10％FCS含有PR
MI1640培地を加えた後、10％FCS含有RPMI1640培地で各
種濃度に希釈した抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗
体SA12の溶液を加えた（最終濃度：0、0.31、1.25、5及
び20μg/ml）。次いで、T細胞（50μl）を加え、CO2イ
ンキュベーター（NAPCO製）内で、37℃で1時間培養し
た。反応終了後、別のドナー由来のPBMC（50μl）を加
え、MLRを開始させた。なお、被験物質として抗ヒトAIL
IM抗体以外を用いた場合のMLRは、PBMCと該被験物質と
の培養の後に、別のドナー由来のT細胞を加えて反応を
行った。培養の5日目に、各ウェルに、10％FCS含有RPMI
1640培地で希釈したトリチウム標識チミジン（3H-Thymi
dine；20μl；１μCi/well）を添加した後さらに1日培
養して。培養後、Cell Harvester（Packard製）を用い
て細胞を回収し、βカウンター（TOP COUNT；Packard
製）を用いて、細胞に取込まれている3Hの放射活性を測
定し、培養後のT細胞の増殖の程度を解析した。結果を
図47、図48、図49、図50、図51、及び図52に示す。
【０１９１】この結果、下記が明らかとなった。 （1）CTLA4-IgFcは、CTLA-4を介するシグナル伝達を遮
断することによりアロジェニックMLRによるT細胞の増殖
を抑制する。 （2）抗CD80抗体及び抗CD86抗体は、CTLA4及びCD28のリ
ガンドであるCD80/CD86を介するシグナル伝達を阻害す
ることによりアロジェニックMLRによるT細胞の増殖を抑
制される。 （3）CTLA4-IgFc、抗CD80抗体及び抗CD86抗体と同様
に、ヒトAILIMに対する抗体が抗体濃度依存的に、AILIM
を介するシグナル伝達によるアロジェニックMLRでのT細
胞の増殖を有意に抑制する。 (4)抗AILIM抗体によるMLRの抑制は、いずれのドナー由
来のPBMC及びT細胞での組合わせにおいても有意に認め
られる。この結果は、即ち、T細胞の活性化に必要なコ
スティミュレイトリーシグナルの伝達経路には、既知の
CTLA4/CD80/CD86を介する経路及びCD28/CD80/CD86を介
する経路の他に、AILIMとそのリガンドを介する第3の経
路が存在すること、並びに該AILIMを介するシグナル伝
達経路が、AILIMに対する抗体により阻害されることを
示すものである。さらに、該シグナル伝達におけるAILI
Mを介する経路の貢献度は、CTLA4/CD80/CD86を介する経
路及びCD28/CD80/CD86を介する経路のそれと同程度であ
る可能性が示された。
【０１９２】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞等のリン
パ球の活性化並びに活性化リンパ球の機能制御の異常に
起因する下記に挙げるような種々の自己免疫性疾患、ア
レルギー性疾患または炎症性疾患の治療及び予防に有用
である。
【０１９３】該疾患としては例えば、関節症（例えば、
関節リウマチ、変形性関節症など）、炎症（例えば、脳
炎、気管支炎、血管炎、肺炎、肝炎、心筋炎、膵炎、腸
炎、胃炎、腹膜炎、腎炎（糸球体腎炎など）、関節炎
（関節リウマチなど）、虚血後再潅流障害（心筋虚血再
潅流障害など）における炎症、移植後免疫拒絶に起因す
る炎症、炎症性腸疾患、火傷、多発性臓器障害における
炎症、PTCAやPTCRの術後における炎症、及び動脈硬化症
に伴う炎症など）、細菌やウイルスによる感染により惹
起される種々の症状（例えば、炎症）、移植片対宿主反
応、移植片対宿主反応、組織や臓器の移植に伴う免疫拒
絶反応、外来抗原による免疫感作により惹起される該抗
原に対する抗体の過剰産生を伴う種々の疾患、多発性硬
化症、自己免疫性甲状腺炎、種々の皮膚疾患（例えば、
アレルギー性接触性皮膚炎、慢性炎症性皮膚疾患である
扁平苔癬、乾癬、強皮症）、全身性エリテマトーデスな
どが挙げられる。また、本発明の医薬組成物に含まれる
AILIMに対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物は、マ
ウス由来の抗体をヒトに投与する際のアレルギー等の副
作用を全く惹起しないことから医薬品として極めて有用
である。
【０１９４】
【図面の簡単な説明】
【図１】正常マウス胸腺由来Ｔ細胞におけるCD3、CD28
及びAILIM（ThAと別称する）の発現状態を示す図。分図
（a）はCD3及びAILIM（ThAと別称する）の発現状態を示
す。分図（b）はCD3及びCD28の発現状態を示す。
【図２】正常マウス胸腺由来Ｔ細胞でのCD28及びAILIM
の発現状態を、CD4及びCD8の発現を指標としたＴ細胞の
分化の各段階毎に示す図。R2乃至R8は、各々下記を示
す。 R2：CD4陰性CD8陰性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。 R3：CD4弱陽性CD8弱陽性T細胞でのAILIM及びCD28の発現
状態。 R4：CD4陽性CD8陽性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。 R5：CD4陽性CD8弱陽性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。 R6：CD4陽性CD8陰性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。 R7：CD4弱陽性CD8陽性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。 R8：CD4陰性CD8陽性T細胞でのAILIM及びCD28の発現状
態。
【図３】正常マウス脾臓組織に含まれるCD4陽性Ｔ細胞
におけるAILIMの発現状態を示す図。
【図４】肝炎を罹患した宿主の肝臓組織浸潤CD4陽性Ｔ
細胞におけるAILIMの発現状態を示す図。
【図５】関節リウマチ患者の末梢血中Ｔ細胞及び関節腔
浸潤Ｔ細胞の各々に含まれるCD4陽性Ｔ細胞及びCD4陰性
Ｔ細胞の各々におけるAILIM及びCD28の発現状態を示す
図。
【図６】種々の刺激剤で刺激して活性化した正常マウス
のリンパ組織由来Ｔ細胞における、AILIMの発現状態を
経時的に示す図。
【図７】マウスの各種Ｔ細胞株及びＴ細胞由来ハイブリ
ドーマでのAILIMの発現状態並びに他の種々の性状を概
略的に示す図。
【図８】抗CD3抗体と抗AILIM抗体をコーティングしたプ
レートを用いて再現したCD3とAILIMのクロスリンクによ
る、マウス脾臓由来Ｔ細胞の活性化能（IFNγの産生誘
導能）を示す図。
【図９】抗CD3抗体と抗AILIM抗体をコーティングしたプ
レートを用いて再現したCD3とAILIMのクロスリンクによ
る、ラット脾臓由来Ｔ細胞の活性化能（IFNγ産生誘導
能）を示す図。
【図１０】抗CD3抗体と抗AILIM抗体をコーティングした
プレートを用いて再現したCD3とAILIMのクロスリンクに
よる、ヒト末梢血由来Ｔ細胞の活性化能（IFNγ産生誘
導能）を示す図。
【図１１】抗CD3抗体による刺激により活性化したヒト
末梢血由来Ｔ細胞における、Ｔ細胞反応の１つであるIF
N-γの産生の上昇に対する抗AILIM抗体による抑制効果
を示す図。
【図１２】抗CD3抗体による刺激により活性化したヒト
末梢血由来Ｔ細胞における、Ｔ細胞反応の１つであるIL
-4の産生の上昇に対する抗AILIM抗体による抑制効果を
示す図。
【図１３】抗CD3抗体による刺激により活性化したマウ
ス胸腺由来T細胞における、Ｔ細胞反応の１つであるIL-
4の産生の上昇に対する抗AILIM抗体による抑制効果を示
す図。
【図１４】抗CD3抗体による刺激により活性化したマウ
ス脾臓由来T細胞における、Ｔ細胞反応の１つであるIL-
4の産生の上昇に対する抗AILIM抗体による抑制効果を示
す図。
【図１５】関節症宿主における関節症のパラメーターで
ある足腫れに対する抗AILIM抗体の複数回投与による治
療効果を示す図。
【図１６】肝炎宿主における病状悪化のパラメーターで
あるIFN-γの産生の上昇に対する抗AILIM抗体による治
療効果を示す図。
【図１７】肝炎宿主における病状悪化のパラメーターで
あるGPT及びGOTの産生の上昇に対する抗AILIM抗体によ
る抑制効果を示す図。
【図１８】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つであるIgGの産生の上昇に対する抗AI
LIM抗体による抑制効果を示す図。
【図１９】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つであるIgEの産生の上昇に対する抗AI
LIM抗体による抑制効果を示す図。
【図２０】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つである抗dsDNA抗体価の上昇に対する
抗AILIM抗体による抑制効果を示す図。
【図２１】外来抗原であるSRBCで免疫感作された宿主の
生体での該外来抗原に対する抗体の産生の抗AILIM抗体
（抗原感作直後に投与）による抑制効果を示す図。
【図２２】外来抗原であるSRBCで免疫感作された宿主の
生体での該外来抗原に対する抗体の産生の抗AILIM抗体
（抗原感作７日目に投与）による抑制効果を示す図。
【図２３】正常組織（胸腺、リンパ節及び末梢血）並び
に病変部位でのAILIMの発現状態、並びにCD28の発現状
態を模式的に示す図。
【図２４】健常人末梢血由来T細胞及び該T細胞から分離
したAILIM陽性細胞におけるAILIM、CD28、CD4、CD8、CD
19、及びCTLA-4の各々の発現状態を示す図。分図(a)
は、末梢血由来T細胞の種々細胞の分布を示す。分図(b)
は、末梢血由来T細胞から分離したAILIM陽性細胞の分布
を示す。分図(c)は、末梢血由来T細胞におけるCD4及びC
D8の発現状態を示す。分図(d)は、末梢血由来T細胞から
分離したAILIM陽性細胞におけるCD4及びCD8の発現状態
を示す。分図(e)は、末梢血由来T細胞におけるAILIM及
びCD4の発現状態を示す。分図(f)は、末梢血由来T細胞
から分離したAILIM陽性細胞におけるAILIM及びCD4の発
現状態を示す。分図(g)は、末梢血由来T細胞におけるAI
LIM及びCD28の発現状態を示す。分図(h)は、末梢血由来
T細胞から分離したAILIM陽性細胞におけるAILIM及びCD2
8の発現状態を示す。分図(i)は、末梢血由来T細胞にお
けるAILIM及びCTLA-4の発現状態を示す。分図(j)は、末
梢血由来T細胞から分離したAILIM陽性細胞におけるAILI
M及びCTLA-4の発現状態を示す。分図(k)は、末梢血由来
T細胞におけるAILIM及びCD19の発現状態を示す。分図
(l)は、末梢血由来T細胞から分離したAILIM陽性細胞に
おけるAILIM及びCD19の発現状態を示す。
【図２５】健常人末梢血に由来するT細胞、CD4陽性T細
胞、CD8陽性T細胞、該各々のT細胞から分離したAILIM陽
性細胞の各々におけるAILIMの発現の強さを示す図。分
図(a)は、末梢血T細胞及び該T細胞から分離したAILIM陽
性細胞の各々におけるAILIMの発現の強さを示す。分図
(b)は、末梢血CD4陽性T細胞及び該T細胞から分離したCD
4陽性AILIM陽性T細胞の各々におけるAILIMの発現の強さ
を示す。分図(c)は、末梢血CD8陽性T細胞及び該T細胞か
ら分離したCD8陽性AILIM陽性T細胞の各々におけるAILIM
の発現の強さを示す。
【図２６】慢性関節リウマチ（RA）及び変性性関節炎
（OA）に罹患している患者の各々の末梢血由来T細胞及
び関節腔液由来T細胞、並びに進行性全身性硬化症（強
皮症；PSS）、及び全身性エリテマトーデス（SLE）に罹
患している患者の各々の末梢血T細胞の各々におけるAIL
IMの発現状態を示す図。
【図２７】アジュバント誘発関節炎モデルラットの胸
腺、脾臓、リンパ節及び末梢血の各々に由来するT細胞
（CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞）におけるAILIMの発現
状態を示す図。
【図２８】各種の刺激で活性化させた健常人末梢血由来
T細胞におけるAILIM及びCTLA-4の各々の発現状態を示す
図。分図(a)は、PMA及びIonophoreの刺激により活性化
したT細胞におけるAILIMの発現の強さを示す。分図(b)
は、PMA及びIonophoreの刺激により活性化したT細胞に
おけるCTLA-4の発現の強さを示す。分図(c)は、PMA及び
Ionophoreの刺激により活性化したCD4陽性T細胞におけ
るAILIMの発現の強さを示す。分図(d)は、PMA及びIonop
horeの刺激により活性化したCD4陽性T細胞におけるCTLA
-4の発現の強さを示す。分図(e)は、抗CD3抗体と抗AILI
M抗体による刺激または抗CD3抗体と抗CD28抗体による刺
激で活性化したT細胞におけるAILIMの発現の強さを示
す。分図(f)は、抗CD3抗体と抗AILIM抗体による刺激ま
たは抗CD3抗体と抗CD28抗体による刺激で活性化したT細
胞におけるCTLA-4の発現の強さを示す。
【図２９】種々の抗体の刺激によるヒト末梢血T細胞に
おける種々サイトカインの産生誘導能を示す図。
【図３０】種々濃度の種々の抗体の刺激によるヒト末梢
血T細胞の細胞増殖誘導能を示す図。
【図３１】種々抗体の刺激によるヒト末梢血T細胞の経
時的な細胞増殖誘導能を示す図。
【図３２】抗CD3抗体及び抗AILIM抗体をコーティングし
たマイクロプレート中での培養にいおけるマウス脾臓細
胞及びマウス脾臓由来T細胞の各々の増殖の程度を示す
図。分図(a)は、マウス脾臓細胞の増殖の程度を示す。
分図(b)は、マウス脾臓由来T細胞の増殖の程度を示す。
【図３３】抗CD3抗体（濃度一定）及び抗AILIM抗体（各
種濃度）をコーティングしたマイクロビーズ（濃度一
定）を用いた培養にいおけるマウス脾臓細胞の各々の増
殖の程度を示す図。
【図３４】抗CD3抗体（濃度一定）及び抗AILIM抗体（濃
度一定）をコーティングしたマイクロビーズ（種々濃
度）を用いた培養にいおけるマウス脾臓細胞の増殖の程
度を示す図。
【図３５】抗CD3抗体（濃度一定）及び抗AILIM抗体（濃
度一定）をコーティングしたマイクロビーズ（種々濃
度）を用いた培養にいおけるマウス脾臓由来T細胞の増
殖の程度を示す図。
【図３６】種々濃度の種々の抗体の刺激によるラットリ
ンパ節由来T細胞の細胞増殖誘導能を示す図。
【図３７】関節症宿主における関節症のパラメーターで
ある足腫れに対する抗AILIM抗体の単回投与（濃度一
定）による治療効果を示す図。
【図３８】関節症宿主における関節症のパラメーターで
ある足腫れに対する抗AILIM抗体の単回投与（種々濃
度）による治療効果を示す図。
【図３９】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つであるIgGの産生の上昇に対する抗AI
LIM抗体による抑制効果を示す図。
【図４０】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つであるIgEの産生の上昇に対する抗AI
LIM抗体による抑制効果を示す図。
【図４１】移植片対宿主病（GVHD）の移植変対宿主反応
（GVH反応）の１つである抗dsDNA抗体価の上昇に対する
抗AILIM抗体による抑制効果を示す図。
【図４２】外来抗原であるNP-KLHで免疫感作された宿主
の生体での該外来抗原に対するIgG1抗体の産生の抗AILI
M抗体による抑制効果を示す図。
【図４３】外来抗原であるNP-KLHで免疫感作された宿主
の生体での該外来抗原に対するIgM抗体の産生の抗AILIM
抗体による抑制効果を示す図。
【図４４】外来抗原であるNP-KLHで免疫感作された宿主
の生体での該外来抗原に対するIgG1抗体の産生の抗AILI
M抗体による抑制効果を示す図。
【図４５】外来抗原であるNP-KLHで免疫感作された宿主
の生体での該外来抗原に対するIgG2b抗体の産生の抗AIL
IM抗体による抑制効果を示す図。
【図４６】外来抗原であるNP-KLHで免疫感作された宿主
の生体での該外来抗原に対するIgG2a抗体の産生の抗AIL
IM抗体による抑制効果を示す図。
【図４７】健常人「ドナーＡ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＤ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「CD80+86」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「mIgG1」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクローナル抗
体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。
【図４８】健常人「ドナーＤ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＢ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「CD80+86」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「mIgG1」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクローナル抗
体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。
【図４９】健常人「ドナーＣ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＡ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「CD80+86」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「mIgG1」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクローナル抗
体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。
【図５０】健常人「ドナーＥ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＧ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「control mIgG」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクロー
ナル抗体。 「CD80+86 Ab」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。
【図５１】健常人「ドナーＦ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＥ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「control mIgG」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクロー
ナル抗体。 「CD80+86 Ab」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。
【図５２】健常人「ドナーＧ」のＴ細胞を健常人「ドナ
ーＦ」のPBMCと培養した場合の混合リンパ球反応（ML
R）での該Ｔ細胞の増殖試験における、種々の対照被験
物質による該Ｔ細胞の増殖の抑制効果を示す図。縦軸は
細胞増殖の程度の指標としての［3Ｈ］チミジンの細胞
内への取込み量を示し、横軸は該被験物質の濃度を示
す。なお、図中の各種表記は下記を意味する。 「control mIgG」：抗ヒトCD34/IgG1マウスモノクロー
ナル抗体。 「CD80+86 Ab」：抗CD80抗体と抗CD86抗体との混合物。 「SA12」：抗ヒトAILIMマウスモノクローナル抗体。 「CTLA4-Ig」：ヒトCTLA4-IgFcキメラ分子。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/00 37/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA752 ZA962 ZB012 ZB112 4C085 AA14 BB11 BB31 CC03 FF03 4C086 AA01 EA16 NA14 ZA75 ZA96 ZB01 ZB11

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 AILIMを介するシグナル伝達を制御する
    活性を有する物質及び薬学的に許容され得る担体を含ん
    でなる関節症を抑制、治療または予防するための医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑制
    するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカインの産
    生を抑制する活性を有する物質であることを特徴とする
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細胞
    が産生するサイトカインであるインターフェロンγであ
    るか、またはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカイ
    ンであるインターロイキン４であることを特徴とする請
    求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該関節症が、関節リウマチであることを
    特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 該関節症が、変形性関節症であることを
    特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 該物質が、蛋白性物質であることを特徴
    とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 該蛋白性物質が、下記群から選ばれるい
    ずれかであることを特徴とする請求項６に記載の医薬組
    成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
    プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
    リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
    ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。
  8. 【請求項８】 該物質が、非蛋白性物質であることを特
    徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡまた
    は化学的に合成された化合物であることを特徴とする請
    求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 AILIMを介するシグナル伝達を制御す
    る活性を有する物質及び薬学的に許容され得る担体を含
    んでなる炎症を抑制、治療または予防するための医薬組
    成物。
  11. 【請求項１１】 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑
    制するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカインの
    産生を抑制する活性を有する物質であることを特徴とす
    る請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細
    胞が産生するサイトカインであるインターフェロンγで
    あるか、またはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカ
    インであるインターロイキン４であることを特徴とする
    請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 該炎症が、肝炎であることを特徴とす
    る請求項１０乃至請求項１２のいずれかに記載の医薬組
    成物。
  14. 【請求項１４】 該物質が、蛋白性物質であることを特
    徴とする請求項１０乃至請求項１３のいずれかに記載の
    医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 該蛋白性物質が、下記群から選ばれる
    いずれかであることを特徴とする請求項１４に記載の医
    薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
    プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
    リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
    ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。
  16. 【請求項１６】 該物質が、非蛋白性物質であることを
    特徴とする請求項１０乃至請求項１３のいずれかに記載
    の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 該非蛋白性物質がＤＮＡ、ＲＮＡまた
    は化学的に合成された化合物であることを特徴とする請
    求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 AILIMを介するシグナル伝達を制御す
    る活性を有する物質及び薬学的に許容され得る担体を含
    んでなり、移植片対宿主反応、移植片対宿主反応または
    組織若しくは臓器の移植に伴う免疫拒絶反応を抑制、治
    療または予防するための医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑
    制するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカインの
    産生を抑制する活性を有する物質であることを特徴とす
    る請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細
    胞が産生するサイトカインであるインターフェロンγで
    あるか、またはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカ
    インであるインターロイキン４であることを特徴とする
    請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 該物質が、蛋白性物質であることを特
    徴とする請求項１８乃至請求項２０のいずれかに記載の
    医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 該蛋白性物質が、下記群から選ばれる
    いずれかであることを特徴とする請求項２１に記載の医
    薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
    プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
    リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
    ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。
  23. 【請求項２３】 該物質が、非蛋白性物質であることを
    特徴とする請求項１８乃至請求項２０のいずれかに記載
    の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡま
    たは化学的に合成された化合物であることを特徴とする
    請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 AILIMを介するシグナル伝達を制御す
    る活性を有する物質及び薬学的に許容され得る担体を含
    んでなり、外来抗原または自己抗原により惹起される免
    疫反応を抑制するための医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 該免疫反応が、該抗原に対する抗体の
    産生、細胞増殖、またはサイトカインの産生であること
    を特徴とする請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 該物質が、AILIM発現細胞の増殖を抑
    制するか、またはAILIM発現細胞によるサイトカインの
    産生を抑制する活性を有する物質であることを特徴とす
    る請求項２５または請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 該サイトカインが、Th1タイプのＴ細
    胞が産生するサイトカインであるインターフェロンγで
    あるか、またはTh2タイプのＴ細胞が産生するサイトカ
    インであるインターロイキン４であることを特徴とする
    請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 該物質が、蛋白性物質であることを特
    徴とする請求項２５乃至請求項２８のいずれかに記載の
    医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 該蛋白性物質が、下記群から選ばれる
    いずれかであることを特徴とする請求項２９に記載の医
    薬組成物： ａ）AILIMに結合する抗体またはその一部； ｂ）AILIMの細胞外領域の全部または一部を含むポリペ
    プチド； ｃ）AILIMの細胞外領域の全部または一部と免疫グロブ
    リンの重鎖の定常領域の全部または一部とからなる融合
    ポリペプチド；及び ｄ）AILIMに結合するポリペプチド。
  31. 【請求項３１】 該物質が、非蛋白性物質であることを
    特徴とする請求項２５乃至請求項２８のいずれかに記載
    の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 該非蛋白性物質が、ＤＮＡ、ＲＮＡま
    たは化学的に合成された化合物であることを特徴とする
    請求項３１に記載の医薬組成物。
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