JP2002201132A - 肝炎及び／又は肝障害の予防又は治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた肝炎及び／又は肝障害の予防
又は治療剤に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、アリール基、ヘテロアリール基
等；Ｘは、酸素原子等；Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基
等；Ｌは、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基（式中、
Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原
子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環基等］を有
する化合物、その薬理上許容される塩、或は、そのエス
テル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する
肝炎及び／又は肝障害の予防又は治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、含窒素飽和複素環
化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はそ
の他の誘導体を有効成分として含有する肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、肝炎及び／又は肝障害に対する治
療においては、肝炎を引き起こすウイルスに対して複製
を阻害する作用を示す化合物やインターフェロンなどの
蛋白質製剤などの抗ウイルス剤が主に使用されてきた。

【０００３】しかしながら、これら抗ウイルス剤は肝炎
ウイルスの増殖に対しては抑制作用を示すが、ウイルス
感染後の炎症に対しては有効性に乏しいため、肝炎及び
／又は肝障害に対する根本的治療法とはなっていない
上、インターフェロン製剤については精神抑制作用をは
じめとする副作用があることが知られている。

【０００４】従って、肝炎及び／又は肝障害に対する、
副作用が少なくかつ有効な根本的治療薬は見出されてい
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤について鋭利研究を
行った結果、含窒素飽和複素環化合物が、肝炎及び／又
は肝障害の予防剤又は治療剤として有用であり、副作用
が少ないことを見出し、本発明を完成した。

【０００６】本出願は、上記含窒素飽和複素環化合物、
その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘
導体を有効成分として含有する肝炎及び／又は肝障害の
予防剤又は治療剤を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】（１）本発明の肝炎及び
／又は肝障害の予防剤又は治療剤は、下記一般式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】を有する含窒素飽和複素環化合物、その薬
理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を
有効成分として含有する。

【００１０】式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、
アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択さ
れる任意の基で独立に１乃至５個置換されたアリール基
又は置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたヘテロアリール基を示し、Ｘは、酸素原
子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基（式中、Ｒは、
水素原子又は置換基群ｂから選択される任意の基を示
す。）を示し、Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基又はＣ₂−
Ｃ₈アルケニレン基を示し、Ｌは、式−Ｃ（Ｒ³）
（Ｒ⁴）−を有する基［式中、(i)Ｒ³は、水素原子、ア
リール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、置換基群
ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換され
たアリール基、置換基群ａから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換されたアラルキル基又は置換基群ａ
から選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された
ヘテロアリール基を示し、Ｒ⁴は、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁵を有
する基（式中、Ｒ⁵は、水素原子、水酸基、アミノ基、
低級脂肪族アシルアミノ基、芳香族アシルアミノ基又は
式−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基を示し、Ｒ⁶は、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミン残基、水酸基、アリール
基、５乃至８員飽和複素環基、置換基群ａから選択され
る任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基又
は置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３
個置換された５乃至８員飽和複素環基を示し、Ｄは、単
結合又は式−Ｃ（Ｒ⁷）Ｈ−を有する基を示し、Ｒ⁷は、
水素原子又は置換基群ａから選択される任意の基を示
し、Ｅは、単結合又はＣ₁−Ｃ₈アルキレン基を示す。）
を示すか、(ii)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合
している炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複
素環基又は置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環基を示す
か、(iii)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
いる炭素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素
環基又は置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意
の基で独立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭
素環基を示すか或いは(iv)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、式
＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁵を有する基（式中、Ｒ ⁵、Ｒ⁷及び
Ｅは、前述したものと同意議を示す。）を示す。］又は
式−Ｎ（Ｒ⁴）−を有する基（式中、Ｒ⁴は、式−Ｄ−Ｅ
−Ｒ⁵を有する基を示し、式中、Ｄ、Ｅ及びＲ⁵は、前述
したものと同意議を示す。）を示し、置換基群ａは、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪
族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、シ
アノ基及びニトロ基からなる群を示し、置換基群ｂは、
低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、置換基群
ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換され
た低級アルキル基、置換基群ａから選択される任意の基
で独立に１乃至３個置換されたアリール基、置換基群ａ
から選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された
アラルキル基、低級脂肪族アシル基及び低級アルキルス
ルホニル基からなる群を示し、置換基群ｃは、オキソ
基、並びに、窒素原子に置換する場合には窒素原子上の
置換基として、アリール基、アラルキル基、置換基群ａ
から選択される任意の基で独立に１乃至３個置換された
アリール基及び置換基群ａから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換されたアラルキル基から選択される
基を示す。

【００１１】上記において、好適には、（２） （１）
において、Ｘが、酸素原子又は硫黄原子である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（３） （１）に
おいて、Ｘが、酸素原子である、肝炎及び／又は肝障害
の予防剤又は治療剤、（４） （１）乃至（３）より選
択されるいずれか１項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
レン基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（５） （１）乃至（３）より選択されるいずれか
１項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基である、肝
炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（６）
（１）乃至（３）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｙが、Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基である、肝炎及び／又
は肝障害の予防剤又は治療剤、（７） （１）乃至
（３）より選択されるいずれか１項において、Ｙが、エ
チレン基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
療剤、（８） （１）乃至（３）より選択されるいずれ
か１項において、Ｙが、トリメチレン基である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（９） （１）乃
至（８）より選択されるいずれか１項において、Ｌが、
式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ³は、水
素原子、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール
基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたアリール基、置換基群ａから選択される
任意の基で独立に１乃至３個置換されたアラルキル基又
は置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３
個置換されたヘテロアリール基を示し、Ｒ⁴は、式−Ｄ
−Ｅ−Ｒ⁵を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の
予防剤又は治療剤、（１０） （９）において、Ｒ
³が、アリール基又はヘテロアリール基である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（１１） （９）
において、Ｒ³が、フェニル基又はピリジル基である、
肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（１２）
（９）において、Ｒ³が、ピリジル基である、肝炎及び
／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（１３） （９）乃
至（１２）より選択されるいずれか１項において、Ｒ⁴
が、式−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基である、肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤、（１４） （１３）におい
て、Ｒ⁶が、アミン残基である、肝炎及び／又は肝障害
の予防剤又は治療剤、（１５） （１）乃至（８）より
選択されるいずれか１項において、Ｌが、式−Ｃ
（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒に
なって、それらが結合している炭素原子を含めて形成す
る、５乃至８員飽和複素環基又は置換基群ｃから選択さ
れる任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至８員
飽和複素環基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又
は治療剤、（１６） （１）乃至（８）より選択される
いずれか１項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−
を有する基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが
結合している炭素原子を含めて形成する、５乃至６員飽
和複素環基又は置換基群ｃから選択される任意の基で独
立に１乃至３個置換された５乃至６員飽和複素環基であ
る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（１
７） （１）乃至（８）より選択されるいずれか１項に
おいて、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であ
り、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭
素原子を含めて形成する、置換基群ｃから選択される任
意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員飽和複
素環基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（１８） （１）乃至（８）より選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有す
る基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合し
ている炭素原子を含めて形成する、１個のオキソ基で置
換され、更に置換基群ｃから選択される任意の基で独立
に１乃至２個置換されていてもよい５乃至６員飽和複素
環基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（１９） （１）乃至（８）より選択されるいずれ
か１項において、Ｌが、下記一般式（Ｌ−１）

【００１２】

【化４】

【００１３】［式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、
酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ’−を有する基（式
中、Ｒ’は、水素原子、アリール基、アラルキル基、置
換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置
換されたアリール基及び置換基群ａから選択される任意
の基で独立に１乃至３個置換されたアラルキル基から選
択される基を示す。）である。］である、肝炎及び／又
は肝障害の予防剤又は治療剤、（２０） （１９）にお
いて、Ｇが、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｊが、−Ｎ
Ｈ−を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
又は治療剤、（２１） （１９）において、Ｇが、酸素
原子であり、Ｊが、−ＮＨ−を有する基である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（２２） （１）
乃至（８）より選択されるいずれか１項において、Ｌ
が、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ³と
Ｒ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原子を
含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基又は置換基
群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１
乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環基である、
肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（２３）
（１）乃至（８）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、
Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原
子を含めて形成する、５乃至６員飽和炭素環基又は置換
基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換された５乃至６員飽和炭素環基である、
肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（２４）
（１）乃至（８）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基であり、
Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭素原
子を含めて形成する、ベンゼン環と縮合した５乃至６員
飽和炭素環基（前記５乃至６員飽和炭素環基は、置換基
としてオキソ基又は水酸基を有する。）である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（２５） （１）
乃至（８）より選択されるいずれか１項において、Ｌ
が、２−ヒドロキシインダン又は２−オキソインダン基
である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、
（２６） （１）乃至（８）より選択されるいずれか１
項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基
であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、式＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｅ
−Ｒ⁵を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の予防
剤又は治療剤、（２７） （２６）において、Ｅが、単
結合である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（２８） （２６）又は（２７）において、Ｒ
⁷が、低級アルキル基又はシアノ基である、肝炎及び／
又は肝障害の予防剤又は治療剤、（２９） （２６）乃
至（２８）より選択されるいずれか１項において、Ｒ⁵
が、式−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基である、肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤、（３０） （２９）におい
て、Ｒ⁶が、低級アルコキシ基である、肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤、（３１） （１）乃至
（８）より選択されるいずれか１項において、Ｌが、式
−Ｎ（Ｒ⁴）−を有する基である、肝炎及び／又は肝障
害の予防剤又は治療剤、（３２） （３１）において、
Ｒ⁴が、式−Ｄ−Ｒ⁵を有する基である、肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤、（３３） （３１）におい
て、Ｒ⁴が、式−Ｄ−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基である、肝炎
及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（３４） （３
３）において、Ｒ⁶が、低級アルコキシ基である、肝炎
及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（３５）
（１）乃至（３４）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｒ¹が、アリール基又は置換基群ａから選択される
任意の基で独立に１乃至５個置換されたアリール基であ
る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（３
６） （１）乃至（３４）より選択されるいずれか１項
において、Ｒ¹が、アリール基又は置換基群ａから選択
される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール
基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、
（３７） （１）乃至（３４）より選択されるいずれか
１項において、Ｒ¹が、アリール基又はハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、ニト
ロ基及びシアノ基からなる群から選択される任意の基で
１乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び／又
は肝障害の予防剤又は治療剤、（３８） （１）乃至
（３４）より選択されるいずれか１項において、Ｒ
¹が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水
酸基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から
選択される任意の基で１乃至３個置換されたアリール基
である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、
（３９） （１）乃至（３４）より選択されるいずれか
１項において、Ｒ¹が、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基及びニトロ基から選択され
る任意の基で１乃至３個置換されたアリール基である、
肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（４０）
（１）乃至（３４）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｒ¹が、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフル
オロメチル基及びニトロ基から選択される基で１乃至３
個置換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝障害
の予防剤又は治療剤、（４１） （１）乃至（３４）よ
り選択されるいずれか１項において、Ｒ¹が、弗素原
子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びニ
トロ基から選択される基で１乃至３個置換されたフェニ
ル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（４２） （１）乃至（３４）より選択されるいず
れか１項において、Ｒ¹が、２-フルオロフェニル、３-
フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２-クロロフ
ェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３-
メチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、３-
ニトロフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２，３-ジ
フルオロフェニル、２，４-ジフルオロフェニル、２，
５-ジフルオロフェニル、２，６-ジフルオロフェニル、
３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオロフェニ
ル、３，５-ジトリフルオロメチルフェニル、３，４，
５-トリフルオロフェニル又は２-クロロ-５-ニトロフェ
ニル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（４３） （１）乃至（３４）より選択されるいず
れか１項において、Ｒ¹が、２-フルオロフェニル、３-
フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３-クロロフ
ェニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル、３-
トリフルオロメチルフェニル、３-ニトロフェニル、
３，４-ジメチルフェニル、２，３-ジフルオロフェニ
ル、２，４-ジフルオロフェニル、２，５-ジフルオロフ
ェニル、３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオ
ロフェニル、３，５-ジトリフルオロメチルフェニル、
３，４，５-トリフルオロフェニル又は２-クロロ-５-ニ
トロフェニル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
又は治療剤、（４４） （１）乃至（４３）より選択さ
れるいずれか１項において、Ｒ²が、アリール基、ヘテ
ロアリール基又は置換基群ａから選択される任意の基で
独立に１乃至５個置換されたアリール基である、肝炎及
び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（４５） （１）
乃至（４３）より選択されるいずれか１項において、Ｒ
²が、アリール基、チエニル基又は置換基群ａから選択
される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール
基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、
（４６） （１）乃至（４３）より選択されるいずれか
１項において、Ｒ²が、アリール基又は置換基群ａから
選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリ
ール基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（４７） （１）乃至（４３）より選択されるいず
れか１項において、Ｒ²が、アリール基又はハロゲン原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、
ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される任意の
基で１乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び
／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（４８） （１）乃
至（４３）より選択されるいずれか１項において、Ｒ²
が、アリ−ル基又はハロゲン原子、低級アルキル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる
群から選択される任意の基で１乃至３個置換されたアリ
ール基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
剤、（４９） （１）乃至（４３）より選択されるいず
れか１項において、Ｒ²が、アリール基又は弗素原子、
塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基
及びシアノ基からなる群から選択される任意の基で１乃
至３個置換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝
障害の予防剤又は治療剤、（５０） （１）乃至（４
３）より選択されるいずれか１項において、Ｒ²が、フ
ェニル基又は弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選
択される任意の基で１乃至３個置換されたフェニル基で
ある、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（５
１） （１）乃至（４３）より選択されるいずれか１項
において、Ｒ²が、フェニル、２-フルオロフェニル、３
-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２-クロロ
フェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３
-メチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、３
-ニトロフェニル、２，３-ジフルオロフェニル、２，４
-ジフルオロフェニル、２，５-ジフルオロフェニル、
２，６-ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニ
ル、３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフルオ
ロメチルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフ
ェニル又は２-クロロ-５-ニトロフェニル基である、肝
炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、（５２）
（１）乃至（４３）より選択されるいずれか１項におい
て、Ｒ²が、フェニル、３-フルオロフェニル、４-フル
オロフェニル、４-クロロフェニル、３-トリフルオロメ
チルフェニル、２，３-ジフルオロフェニル、２，４-ジ
フルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、３，
５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフルオロメチル
フェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル
基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤、
（５３） （１）において、一般式（Ｉ）を有する化合
物が、8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2
-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-ビス(3-ト
リフルオロメチルフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3-クロ
ロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3,4-ジフル
オロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8
-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3-ニトロフ
ェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3-メチルフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3,5-ジフルオロフェ
ニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(2-フルオロフェニ
ル)(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(2,5-ジ
フルオロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ
-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(2-フル
オロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8
-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(2-クロロ-5
-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(3,4-ジ
メチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及び8-[2-[(3-ト
リフルオロメチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-
1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンより選
択されるいずれか１つの化合物である、肝炎及び／又は
肝障害の予防剤又は治療剤並びに（５４） （１）にお
いて、一般式（Ｉ）を有する化合物が、8-[3-[ビス-(3-
トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、8-[2-[(2-
クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2
-[ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-
[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-
[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-
[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-
[ビス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メトキシ]
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オ
ン、8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン、8-[2-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロ
フェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',
4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,
8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、8-[2-[(3-シアノ
フェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オ
ン、8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]プ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オ
ン、8-[3-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェ
ニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン、8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',4'
-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,
8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及び8-[3-[(3-シア
ノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)メトキ
シ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オンより選択されるいずれか１つの化合物である、肝
炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤を挙げることが
できる。

【００１４】また、上記化合物（Ｉ）において、（２）
又は（３）；（４）乃至（８）；（９）乃至（１４）、
（１５）乃至（２１）、（２２）乃至（２５）、（２
６）乃至（３０）又は（３１）乃至（３３）；（３５）
乃至（４３）；並びに（４４）乃至（５２）から成る群
から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた化合
物も好適である。そのような化合物としては、例えば、
（３）、（７）、（９）、（４０）及び（４９）から成
る群で組み合わせた化合物、（３）、（７）、（１
０）、（４１）及び（５０）から成る群で組み合わせた
化合物、（３）、（７）、（１１）、（１３）、（４
２）及び（５１）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）、（７）、（１２）、（１４）、（４３）及び
（５２）から成る群で組み合わせた化合物、（２）、
（４）、（１５）、（３５）及び（４４）から成る群で
組み合わせた化合物、（２）、（５）、（１６）、（３
５）及び（４５）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）、（５）、（１７）、（３６）及び（４６）から
成る群で組み合わせた化合物、（２）、（６）、（１
８）、（３７）及び（４７）から成る群で組み合わせた
化合物、（２）、（６）、（１９）、（３８）及び（４
７）から成る群で組み合わせた化合物、（２）、
（６）、（１９）、（３９）及び（４８）から成る群で
組み合わせた化合物、（３）、（６）、（２０）、（４
０）及び（４９）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）、（６）、（２０）、（４１）及び（５０）から
成る群で組み合わせた化合物、（３）、（６）、（２
１）、（４２）及び（５１）から成る群で組み合わせた
化合物、（３）、（７）、（２１）、（４３）及び（５
２）から成る群で組み合わせた化合物、（３）、
（８）、（２１）、（４３）及び（５２）から成る群で
組み合わせた化合物、（３）、（７）、（２２）、（４
０）及び（４９）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）、（７）、（２３）、（４１）及び（５０）から
成る群で組み合わせた化合物、（３）、（７）、（２
４）、（４２）及び（５１）から成る群で組み合わせた
化合物、（３）、（７）、（２５）、（４３）及び（５
２）から成る群で組み合わせた化合物、（３）、
（７）、（２６）、（４２）及び（５１）から成る群で
組み合わせた化合物、（３）、（７）、（２７）、（２
８）、（２９）、（３０）、（４３）及び（５２）から
成る群で組み合わせた化合物、（３）、（７）、（３
１）、（４１）及び（５０）から成る群で組み合わせた
化合物、（３）、（７）、（３２）、（４２）及び（５
１）から成る群で組み合わせた化合物及び（３）、
（７）、（３３）、（４３）及び（５２）から成る群で
組み合わせた化合物が好適である。

【００１５】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ’、置
換基群ｂ及び置換基群ｃの定義における「アリール
基」、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ’、置換基群ｂ及び置換基群ｃの定
義における「置換基群ａから選択される任意の基で独立
に１乃至３個置換されたアリール基」並びにＲ¹及びＲ²
の定義における「置換基群ａから選択される任意の基で
独立に１乃至５個置換されたアリール基」の「アリール
基」は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチルの
ような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、
好適には、フェニル基である。

【００１６】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の定義におけ
る「ヘテロアリール基」及び「置換基群ａから選択され
る任意の基で独立に１乃至３個置換されたヘテロアリー
ル基」の「ヘテロアリール基」は、例えば、フリル、チ
エニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基
のような硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃
至３個含む芳香族複素環基であり、更に上記ヘテロアリ
ール基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環してい
てもよく、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル又はイソベンゾフラニル基であ
る。Ｒ¹及びＲ²において、好適には、５乃至６員芳香族
複素環基であり、更に好適には、５員芳香族複素環基で
あり、より好適には、チエニル基であり、最も好適に
は、２−チエニル基であり、Ｒ ³において、好適には、
５乃至６員芳香族複素環基であり、更に好適には、ピリ
ジル又はピラジニル基であり、より好適には、ピリジル
基であり、最も好適には、２−ピリジル基である。

【００１７】上記式中、Ｙ及びＥの定義における「Ｃ₁
−Ｃ₈アルキレン基」は、例えば、メチレン、メチルメ
チレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−メ
チルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレ
ン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレ
ン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−
メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４
−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチル
トリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチ
レン、２−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメ
チレン、４−メチルペンタメチレン、５−メチルペンタ
メチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−
ジメチルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメチ
レン、４，４−ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレ
ン、１−メチルヘキサメチレン、２−メチルヘキサメチ
レン、５−メチルヘキサメチレン、３−エチルペンタメ
チレン、オクタメチレン、２−メチルヘプタメチレン、
５−メチルヘプタメチレン、２−エチルヘキサメチレ
ン、２−エチル−３−メチルペンタメチレン又は３−エ
チル−２−メチルペンタメチレン基のような炭素数１乃
至８個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｙにおい
て、好適には、Ｃ₂−Ｃ₅アルキレン基であり、更に好適
には、Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基であり、最も好適には、エ
チレン又はトリメチレン基であり、Ｅにおいて、好適に
は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ₁
−Ｃ₂アルキレン基であり、最も好適には、メチレン基
である。

【００１８】上記式中、Ｙの定義における「Ｃ₂−Ｃ₈ア
ルケニレン基」は、例えば、エテニレン、２−プロペニ
レン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２
−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、２−
ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル
−２−ブテニレン、１−エチル−２−ブテニレン、３−
ブテニレン、１−メチル−３−ブテニレン、２−メチル
−３−ブテニレン、１−エチル−３−ブテニレン、２−
ペンテニレン、１−メチル−２−ペンテニレン、２−メ
チル−２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、１−メチ
ル−３−ペンテニレン、２−メチル−３−ペンテニレ
ン、４−ペンテニレン、１−メチル−４−ペンテニレ
ン、２−メチル−４−ペンテニレン、２−ヘキセニレ
ン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセ
ニレン又は９−ヘキサデセニレン基のような炭素数２乃
至８個の直鎖又は分枝鎖アルケニレン基であり、好適に
は、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレン基であり、更に好適には、Ｃ
₂−Ｃ₃アルケニレン基であり、最も好適には、エテニレ
ン基である。

【００１９】上記式中、Ｒ⁶の定義における「アミン残
基」は、例えば、アミノ基；メチルアミノ、エチルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ又はジブチ
ルアミノのような「低級アルキル基」が１又は２個置換
したアミノ基；シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、ジシクロペンチルアミノ又はジシクロヘキシル
アミノのような「炭素数５乃至７個のシクロアルキル
基」が１又は２個置換したアミノ基；ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリ
ノ又はチオモルホリノのような窒素原子を環内に有する
飽和環状アミン残基；アニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−
メチルアニリノ又はＮ−メチルベンジルアミノのような
窒素原子が「低級アルキル基」で置換されていてもよい
アリールアミノ若しくはアラルキルアミノ基；ピリジル
アミノ、Ｎ−メチルピリジルアミノ又はＮ−エチルピリ
ジルアミノのような窒素原子が「低級アルキル基」で置
換されていてもよいヘテロアリールアミノ基等の窒素原
子で結合するアミン残基を挙げることができ、好適に
は、アミノ基；「低級アルキル基」が１又は２個置換し
たアミノ基；ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ
−メチルピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノの
ような窒素原子を環内に有する飽和環状アミン残基或い
はアニリノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ又は
Ｎ−メチルベンジルアミノのような窒素原子が「低級ア
ルキル基」で置換されていてもよいアリールアミノ若し
くはアラルキルアミノ基であり、最も好適には、アミノ
基である。

【００２０】上記式中、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それ
らが結合している炭素原子を含めて形成する「５乃至８
員飽和複素環基」及び「置換基群ｃから選択される任意
の基で独立に１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素
環基」並びにＲ⁶の定義における「５乃至８員飽和複素
環基」及び「置換基群ａから選択される任意の基で独立
に１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素環基」の
「５乃至８員飽和複素環基」は、硫黄原子、酸素原子及
び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至８員飽和複素
環基であり、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフリル、イミダゾリジニル、ジオキセパニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル
又はピラゾリジニル基であり、更にベンゼン環のような
他の環式基と縮環していてもよく、例えば、クロマニ
ル、イソクロマニル、インドリニル又はイソインドリニ
ル基である。そのような５乃至８員飽和複素環基におい
て、好適には、５乃至６員飽和複素環基であり、更に好
適には、オキサゾリジニル又はチアゾリジニル基であ
り、最も好適には、オキサゾリジニル基である。

【００２１】上記式中、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それ
らが結合している炭素原子を含めて形成する、「３乃至
１０員飽和炭素環基」及びＲ³とＲ⁴が一緒になって、そ
れらが結合している炭素原子を含めて形成する、「置換
基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環基」の
「３乃至１０員飽和炭素環基」は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であり、更にベンゼン環や飽和炭
素環基のようなの他の環式基と縮環していてもよく、例
えば、ノルボルニル、アダマンチル又はインダニル基で
ある。そのような３乃至１０員飽和炭素環基において、
好適には、ベンゼン環と縮環してもよい５乃至６員飽和
炭素環基であり、更に好適には、ベンゼン環と縮環して
もよい５員飽和炭素環基であり、最も好適には、インダ
ニル基である。

【００２２】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲン原子」は、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃
素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子であ
り、最も好適には、弗素原子である。

【００２３】上記式中、Ｒ⁶、置換基群ａ及び置換基群
ｂの定義における「低級アルキル基」並びに置換基群ｂ
の定義における「置換基群ａから選択される任意の基で
独立に１乃至３個置換された低級アルキル基」の「低級
アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル
ブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル
基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、更に
好適には、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基であり、最も好適には、
メチル基である。

【００２４】上記式中、置換基群ａの定義における「ハ
ロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」に
ハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジク
ロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ
エチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フ
ルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピ
ル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，
２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル基であり、好適には、ハロゲノＣ₁−Ｃ₄アルキル基で
あり、更に好適には、ハロゲノＣ₁−Ｃ₂アルキル基であ
り、より好適には、フルオロＣ₁−Ｃ₂アルキル基又はク
ロロＣ₁−Ｃ₂アルキル基であり、最も好適には、トリフ
ルオロメチル基である。

【００２５】上記式中、Ｒ⁶及び置換基群ａの定義にお
ける「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」
が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキ
シ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチ
ルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチ
ルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメ
チルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジ
メチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基のよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
り、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、更に好適
には、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ基であり、最も好適には、メ
トキシ基である。

【００２６】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄
原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチ
オ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペン
チルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチ
ルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチ
ルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−
ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は
２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ基であり、更に好適には、Ｃ₁−
Ｃ₂アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ
基である。

【００２７】上記式中、置換基群ａの定義における「低
級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ
基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、
イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボ
ニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチル
ペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニ
ル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジ
メチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシ
カルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、
１，３−ジメチルブトキシカルボニル又は２，３−ジメ
チルブトキシカルボニル基のような（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ）カルボニル基であり、好適には、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ）カルボニル基であり、更に好適には、（Ｃ₁−Ｃ₂
アルコキシ）カルボニル基であり、最も好適には、メト
キシカルボニル基である。

【００２８】上記式中、置換基群ａ及び置換基群ｂの定
義における「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽
和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結
合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタ
クリロイル又はクロトノイル基のようなＣ₁−Ｃ₆脂肪族
アシル基であり、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基で
あり、更に好適には、Ｃ₂−Ｃ₃脂肪族アシル基であり、
より好適には、アセチル基又はプロピオニル基であり、
最も好適には、アセチル基である。

【００２９】上記式中、Ｒ⁵及び置換基群ａの定義にお
ける「低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪
族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルア
ミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサ
ノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルア
ミノ又はクロトノイルアミノ基のようなＣ₁−Ｃ₆脂肪族
アシルアミノ基であり、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族アシ
ルアミノ基であり、更に好適には、Ｃ₂−Ｃ₃脂肪族アシ
ルアミノ基であり、より好適には、アセチルアミノ又は
プロピオニルアミノ基であり、最も好適には、アセチル
アミノ基である。

【００３０】上記式中、Ｒ³、Ｒ’、置換基群ｂ及び置
換基群ｃの定義における「アラルキル基」及び「置換基
群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
れたアラルキル基」の「アラルキル基」は、前記「アリ
ール基」が前記「低級アルキル基」に結合した基を示
し、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、
１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニ
ルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロ
ピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、
３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェ
ニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチ
ル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナ
フチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペン
チル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、
４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナ
フチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチル
ペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチ
ル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３
−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェ
ニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘ
キシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシ
ル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル又は
６−ナフチルヘキシル基のようなＣ₇−Ｃ₁₆アラルキル
基であり、好適には、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル基であり、
最も好適には、ベンジル基である。

【００３１】上記式中、置換基群ｂの定義における「低
級アルキルスルホニル基」は、前記「低級アルキル基」
がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、
２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニ
ル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニ
ル、イソヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスル
ホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペ
ンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、
３，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチル
ブチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニ
ル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメ
チルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホ
ニル又は２−エチルブチルスルホニル基のようなＣ₁−
Ｃ₆アルキルスルホニル基であり、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキルスルホニル基であり、更に好適には、Ｃ₁−Ｃ₂
アルキルスルホニル基であり、最も好適には、メチルス
ルホニル基である。

【００３２】上記式中、Ｒ⁵の定義における「芳香族ア
シルアミノ基」は、前記「アリール基」がカルボニルア
ミノ基に結合した基を示し、例えば、ベンゾイルアミ
ノ、１−インダンカルボニルアミノ、２−インダンカル
ボニルアミノ又は１−若しくは２−ナフトイルアミノ基
のようなＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシルアミノ基であり、好適
には、ベンゾイルアミノ基である。

【００３３】上記式中、Ｒ¹及びＲ²の定義における「置
換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至５個置
換されたアリール基」の具体例としては、例えば、２
−，３−若しくは４−フルオロフェニル、２−，３−若
しくは４−クロロフェニル、２−，３−若しくは４−ブ
ロモフェニル、２−，３−若しくは４−ヨードフェニ
ル、２−，３−若しくは４−メチルフェニル、２−，３
−若しくは４−エチルフェニル、２−，３−若しくは４
−トリフルオロメチルフェニル、２−，３−若しくは４
−メトキシフェニル、２−，３−若しくは４−エトキシ
フェニル、２−，３−若しくは４−メトキシカルボニル
フェニル、２−，３−若しくは４−エトキシカルボニル
フェニル、２−，３−若しくは４−カルボキシフェニ
ル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシフェニル、２
−，３−若しくは４−ホルミルフェニル、２−，３−若
しくは４−アセチルフェニル、２−，３−若しくは４−
プロピオニルフェニル、２−，３−若しくは４−ホルミ
ルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−アセチルア
ミノフェニル、２−，３−若しくは４−プロピオニルア
ミノフェニル、２−，３−若しくは４−アミノフェニ
ル、２−，３−若しくは４−シアノフェニル、３，４−
ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，
４−ジブロモフェニル、３，４−ジメチルフェニル、
２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェ
ニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリ
メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル、４−メチル−２−メトキシフェニル、６−フルオロ
−４−メチル−２−メトキシフェニル、２−，３−若し
くは４−ニトロフェニル、２，３-ジフルオロフェニ
ル、２，４-ジフルオロフェニル、２，５-ジフルオロフ
ェニル、２，６-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオ
ロフェニル、３，５-ジトリフルオロメチルフェニル、
２-フルオロ-５-ニトロフェニル、２-クロロ-５-ニトロ
フェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，
４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリメチル
フェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニ
ル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、５−
フルオロインデン−３−イル、５−フルオロインデン−
３−イル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキ
シインデン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イ
ル、５−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデ
ン−２−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−
フルオロナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレ
ン−２−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−
メトキシナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレ
ン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５
−メチルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレ
ン−１−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５
−ヒドロキシナフタレン−２−イル又は５−ヒドロキシ
ナフタレン−１−イル基であり、Ｒ¹において、好適に
は、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
３個置換されたアリール基であり、更に好適には、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミ
ノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される
任意の基で１乃至３個置換されたアリール基であり、よ
り好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基及びニトロ基から選択される任意の基で
１乃至３個置換されたアリール基であり、更により好適
には、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメ
チル基及びニトロ基から選択される基で１乃至３個置換
されたアリール基であり、更に好適には、２-フルオロ
フェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニ
ル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロ
ロフェニル、３-メチルフェニル、３-トリフルオロメチ
ルフェニル、３-ニトロフェニル、３，４-ジメチルフェ
ニル、２，３-ジフルオロフェニル、２，４-ジフルオロ
フェニル、２，５-ジフルオロフェニル、２，６-ジフル
オロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジ
フルオロフェニル、３，５-ジトリフルオロメチルフェ
ニル、３，４，５-トリフルオロフェニル又は２-クロロ
-５-ニトロフェニル基であり、最も好適には、２-フル
オロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェ
ニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３-メ
チルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、３-ニ
トロフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２，３-ジフ
ルオロフェニル、２，４-ジフルオロフェニル、２，５-
ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニル、
３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフルオロメ
チルフェニル、３，４，５-トリフルオロフェニル又は
２-クロロ-５-ニトロフェニル基であり、Ｒ²において、
好適には、置換基群ａから選択される任意の基で独立に
１乃至３個置換されたアリール基であり、更に好適に
は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸
基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選
択される任意の基で１乃至３個置換されたアリール基で
あり、より好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からな
る群から選択される任意の基で１乃至３個置換されたア
リール基であり、更により好適には、弗素原子、塩素原
子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシ
アノ基からなる群から選択される任意の基で１乃至３個
置換されたアリール基であり、更に好適には、２-フル
オロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェ
ニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-ク
ロロフェニル、３-メチルフェニル、３-トリフルオロメ
チルフェニル、３-ニトロフェニル、２，３-ジフルオロ
フェニル、２，４-ジフルオロフェニル、２，５-ジフル
オロフェニル、２，６-ジフルオロフェニル、３，４-ジ
フルオロフェニル、３，５-ジフルオロフェニル、３，
５-ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニ
ル、４−シアノフェニル又は２-クロロ-５-ニトロフェ
ニル基であり、最も好適には、３-フルオロフェニル、
４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-トリフ
ルオロメチルフェニル、２，３-ジフルオロフェニル、
２，４-ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフェニ
ル、３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフルオ
ロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノ
フェニル基である。

【００３４】上記式中、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ’、置換基群ｂ及
び置換基群ｃの定義における「置換基群ａから選択され
る任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基」
の具体例としては、例えば、前記「置換基群ａから選択
される任意の基で独立に１乃至５個置換されたアリール
基」において、置換基群ａから選択される任意の基が１
乃至３個である基を示し、例えば、２−，３−若しくは
４−フルオロフェニル、２−，３−若しくは４−クロロ
フェニル、２−，３−若しくは４−ブロモフェニル、２
−，３−若しくは４−ヨードフェニル、２−，３−若し
くは４−メチルフェニル、２−，３−若しくは４−エチ
ルフェニル、２−，３−若しくは４−トリフルオロメチ
ルフェニル、２−，３−若しくは４−メトキシフェニ
ル、２−，３−若しくは４−エトキシフェニル、２−，
３−若しくは４−メトキシカルボニルフェニル、２−，
３−若しくは４−エトキシカルボニルフェニル、２−，
３−若しくは４−カルボキシフェニル、２−，３−若し
くは４−ヒドロキシフェニル、２−，３−若しくは４−
ホルミルフェニル、２−，３−若しくは４−アセチルフ
ェニル、２−，３−若しくは４−プロピオニルフェニ
ル、２−，３−若しくは４−ホルミルアミノフェニル、
２−，３−若しくは４−アセチルアミノフェニル、２
−，３−若しくは４−プロピオニルアミノフェニル、２
−，３−若しくは４−アミノフェニル、２−，３−若し
くは４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジブロモフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシ
フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメ
トキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、
３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−２
−メトキシフェニル、６−フルオロ−４−メチル−２−
メトキシフェニル、２−，３−若しくは４−ニトロフェ
ニル、２，３-ジフルオロフェニル、２，４-ジフルオロ
フェニル、２，５-ジフルオロフェニル、２，６-ジフル
オロフェニル、３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジ
トリフルオロメチルフェニル、２-フルオロ-５-ニトロ
フェニル、２-クロロ-５-ニトロフェニル、３，４，５
−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリクロロフェ
ニル、３，４，５−トリメチルフェニル、５−フルオロ
インデン−３−イル、５−フルオロインデン−３−イ
ル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキシイン
デン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イル、５
−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデン−２
−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−フルオ
ロナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２
−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−メトキ
シナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−１
−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−メチ
ルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレン−１
−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５−ヒド
ロキシナフタレン−２−イル又は５−ヒドロキシナフタ
レン−１−イル基であり、好適には、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選択される任意の基で１乃至３個置換された
アリール基あり、更に好適には、ハロゲン原子で１個置
換されたアリール基であり、より好適には、弗素原子又
は塩素原子で１個置換されたフェニル基であり、最も好
適には、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニル
基である。

【００３５】上記式中、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それ
らが結合している炭素原子を含めて形成する、「置換基
群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
れた５乃至８員飽和複素環基」は、好適には、置換基群
ｃから選択された基で１乃至３個置換された５乃至６員
飽和複素環基であり、更に好適には、１個のオキソ基で
置換され、更に置換基群ｃから選択される任意の基で独
立に１乃至２個置換されていてもよい５乃至６員飽和複
素環基であり、より好適には、下記式（Ｌ−１）

【００３６】

【化５】

【００３７】［式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、
酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ’−を有する基（式
中、Ｒ’は、水素原子、アリール基、アラルキル基、置
換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置
換されたアリール基及び置換基群ａから選択される任意
の基で独立に１乃至３個置換されたアラルキル基から選
択される基を示す。）である。］を有する基であり、更
により好適には、上記式（Ｌ−１）において、Ｇが酸素
原子又は硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する基であ
る基であり、最も好適には、上記式（Ｌ−１）におい
て、Ｇが酸素原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する基であ
る。

【００３８】上記式中、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それ
らが結合している炭素原子を含めて形成する、「置換基
群ａ及びｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個
置換された３乃至１０員飽和炭素環基」としては、好適
には、置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の
基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員飽和炭素環
基であり、更に好適には、ベンゼン環と縮合した５乃至
６員飽和炭素環基（前記５乃至６員飽和炭素環基は、置
換基としてオキソ基又は水酸基を有する。）であり、最
も好適には、２−ヒドロキシインダン又は２−オキソイ
ンダン基である。

【００３９】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、アミノ基のような塩基性の基を有す
る場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシ
基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させるこ
とにより、塩にすることができるので、その塩を示す。

【００４０】塩基性基に基づく塩としては、好適には、
弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩の
ようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のよう
な低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸
塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マ
レイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることがで
き、更に好適には、無機酸塩又は有機酸塩であり、最も
好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩である。

【００４１】一方、酸性基に基づく塩としては、好適に
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジ
ン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル
ニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のような
アミノ酸塩を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属塩である。

【００４２】本発明の化合物（Ｉ）は、その分子内に不
斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本
発明の化合物においては、これらの異性体およびこれら
の異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）
で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およ
びこれらの異性体の任意の割合の混合物をも全て含むも
のである。

【００４３】本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容さ
れる塩、そのエステル又はその他の誘導体は、大気中に
放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸
収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そ
のような水和物も本発明の塩に包含される。

【００４４】上記における「エステル」とは、本発明の
化合物（Ｉ）は、エステルにすることができるので、そ
のエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水
酸基のエステル」及び「カルボキシ基のエステル」を挙
げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護
基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法によ
り開裂し得る保護基」であるエステルをいう。

【００４５】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。

【００４６】「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保
護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メ
チルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジ
メチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、
トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイ
ル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、
１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチル
テトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘ
キサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタ
デカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイ
コサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ
アセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メ
トキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル
基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の「低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至
６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α
−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル
のようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６
−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級
アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのよ
うな低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニト
ロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化
アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベ
ンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ル
カルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−
ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキ
ルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等
の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−
２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、
４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒ
ドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル
又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラ
ン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのよ
うな「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキ
ルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級ア
ルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エト
キシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低
級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチル
ジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃
至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル
基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うな「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキ
シカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコ
キシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい
「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることがで
き、好適には、低級脂肪族アシル基又は芳香族アシル基
であり、最も好適には、低級脂肪族アシル基である。

【００４７】「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一
般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル
基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル
基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−
２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチ
ニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２
−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、
２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メ
チル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−
３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−
４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４
−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「低級アルキニ
ル基」；前記「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒ
ドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル
基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−
「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シ
リル基」を挙げることができ、好適には、低級アルキル
基又はハロゲノ低級アルキル基であり、最も好適には、
低級アルキル基である。

【００４８】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解
のような生物学的方法により開裂し得る保護基」として
は、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバ
レリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、
１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピ
ル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオ
キシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バ
レリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピ
ル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシ
ブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリル
オキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセ
トキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１
−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペン
チル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−
（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、
シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボ
ニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキ
シエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１
−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、
ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシ
ル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキ
シ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブト
キシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブト
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシ
カルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのよう
な（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ
低級アルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、
ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記
「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：
「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル
塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバ
モイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカ
ルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカ
ルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキ
シカルボニル基」を挙げることができ、好適には、カル
ボニルオキシ低級アルキル基である。

【００４９】一方、「カルボキシ基のエステル」に斯か
る「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂
し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよう
な「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アル
キル基等の「アルコキシアルキル基」；メトキシカルボ
ニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル
「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチ
ルのような「シアノ低級アルキル基」；メチルチオメチ
ル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオ
メチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル
のような「「アリール」チオメチル基」；２−メタンス
ルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエ
チルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低級
アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベン
ゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチル
のような「「アリール」スルホニル「低級アルキル
基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；
前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような
「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのよ
うな「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることがで
き、好適には、アルコキシアルキル基である。

【００５０】「その他の誘導体」とは、本発明の化合物
（Ｉ）が、アミノ基を有する場合、上記「薬理上許容さ
れる塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にする
ことができるので、その誘導体を示す。そのような誘導
体としては、例えばアミド誘導体を挙げることができ
る。

【００５１】本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては、
例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることが、本発
明は、これらの化合物に限定されるものではない。な
お、表１の化合物は、構造式（ＩＩ）を有する。

【００５２】表１中、Ｍを有する基は、下記の基を示
す。

【００５３】

【化６】

【００５４】

【化７】

【００５５】

【化８】

【００５６】

【化９】

【００５７】更に、上記Ｍを有する基及び表１中の略号
は下記の通りである。 Ａｃ ： アセチル基 Ｂｚ ： ベンジル基 Ｅｔ ： エチル基 Ｍｅ ： メチル基 Ｐｈ ： フェニル基

【００５８】

【表１】

【００５９】

【化１０】 Compd. R¹ R² X Y M No. 基No. 1 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 2 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 3 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 4 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 5 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 6 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 7 Ph Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 8 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 9 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 10 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 11 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 12 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 13 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 14 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 15 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 16 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 17 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 18 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 19 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 20 Ph Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 21 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 22 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 23 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 24 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 25 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 26 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 27 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 28 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 29 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 30 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 31 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 32 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 33 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 34 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 35 Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 36 Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 37 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 38 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 39 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (1) 40 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 41 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (2) 42 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 43 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 44 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 45 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 46 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 47 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 48 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 49 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 50 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 51 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 52 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 53 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 54 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 55 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 56 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 57 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 58 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 59 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 60 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 61 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 62 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 63 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 64 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 65 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 66 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 67 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 68 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 69 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 70 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 71 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 72 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 73 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 74 2-F-Ph 2-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 75 2-F-Ph 2-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (30) 76 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 77 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (31) 78 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 79 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 80 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (32) 81 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 82 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 83 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (33) 84 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 85 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (34) 86 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 87 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (35) 88 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 89 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 90 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (36) 91 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 92 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (37) 93 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 94 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (38) 95 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (40) 96 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (42) 97 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (55) 98 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (56) 99 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (57) 100 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (58) 101 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 102 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (59) 103 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (60) 104 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 105 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (73) 106 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 107 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 108 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (74) 109 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 110 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (75) 111 2-F-Ph 2-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (78) 112 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 113 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 114 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (1) 115 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 116 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (2) 117 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 118 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 119 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 120 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 121 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 122 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 123 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 124 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 125 3-F-Ph 3-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 126 3-F-Ph 3-F-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 127 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 128 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 129 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 130 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 131 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 132 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 133 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 134 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 135 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 136 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 137 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 138 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 139 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 140 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 141 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 142 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 143 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 144 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 145 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 146 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 147 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 148 3-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 149 3-F-Ph 3-F-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 150 3-F-Ph 3-F-Ph -NH- 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−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （１５） ６０６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_５− （１５） ６０７ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_２− （１５） ６０８ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_３− （１５） ６０９ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_２− （１５） ６１０ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_３− （１５） ６１１ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （１６） ６１２ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （１６） ６１３ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （１６） ６１４ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （１７） ６１５ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （１７） ６１６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （１７） ６１７ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （１８） ６１８ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （１８） ６１９ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （１８） ６２０ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_２− （１８） ６２１ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_２− （１８） ６２２ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （１９） ６２３ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （１９） ６２４ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （１９） ６２５ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２０） ６２６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２０） ６２７ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （２０） ６２９ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２１） ６３０ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （２１） ６３１ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_２− （２１） ６３２ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_２− （２１） ６３３ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２２） ６３４ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２２） ６３５ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （２２） ６３６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２３） ６３７ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２３） ６３８ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （２３） ６３９ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２４） ６４０ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２４） ６４１ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２５） ６４２ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２６） ６４３ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２７） ６４４ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （２７） ６４５ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２８） ６４６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （２９） ６４７ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −ＣＨ_２− （３０） ６４８ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （３０） ６４９ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_３− （３０） ６５０ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_４− （３０） ６５１ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_５− （３０） ６５２ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_２− （３０） ６５３ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｓ− −（ＣＨ_２）_３− （３０） ６５４ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_２− （３０） ６５５ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−ＮＨ− −（ＣＨ_２）_３− （３０） ６５６ ４−Ｃｌ−Ｐｈ ４−Ｃｌ−Ｐｈ
−Ｏ− −（ＣＨ_２）_２− （３１） 658 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (31) 659 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -S- -(CH₂)₂- (31) 660 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -NH- -(CH₂)₂- (31) 661 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 662 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 663 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (32) 664 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -S- -(CH₂)₂- (32) 665 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -NH- -(CH₂)₂- (32) 666 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 667 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 668 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (33) 669 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -S- -(CH₂)₂- (33) 670 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -NH- -(CH₂)₂- (33) 671 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 672 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (34) 673 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (34) 674 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 675 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (35) 676 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (35) 677 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 678 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 679 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (36) 680 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -S- -(CH₂)₂- (36) 681 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -NH- -(CH₂)₂- (36) 682 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 683 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (37) 684 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (37) 685 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 686 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (38) 687 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (38) 688 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (39) 689 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (40) 690 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (40) 691 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (41) 692 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (42) 693 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (42) 694 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (43) 695 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (44) 696 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (45) 697 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (46) 698 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (47) 699 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (48) 700 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (49) 701 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (50) 702 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (51) 703 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (52) 704 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (53) 705 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (54) 706 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (55) 707 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (55) 708 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (56) 709 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (56) 710 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (57) 711 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (57) 712 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (58) 713 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (58) 714 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 715 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (59) 716 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (59) 717 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (60) 718 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (60) 719 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (61) 720 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (62) 721 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (63) 722 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (64) 723 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (65) 724 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (66) 725 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (67) 726 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (68) 727 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (69) 728 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (70) 729 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (71) 730 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (72) 731 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 732 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (73) 733 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (73) 734 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 735 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 736 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (74) 737 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -S- -(CH₂)₂- (74) 738 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -NH- -(CH₂)₂- (74) 739 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 740 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (75) 741 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₄- (75) 742 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (76) 743 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (77) 744 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (78) 745 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (78) 746 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (79) 747 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (80) 748 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 749 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 750 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 751 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 752 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 753 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 754 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 755 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 756 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 757 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 758 2-Br-Ph 2-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 759 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 760 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 761 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 762 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 763 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 764 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 765 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 766 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 767 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 768 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 769 3-Br-Ph 3-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 770 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 771 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 772 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (1) 773 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 774 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (2) 775 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 776 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (3) 777 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (4) 778 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (5) 779 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (6) 780 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 781 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 782 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 783 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH₂)₂- (15) 784 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH₂)₂- (15) 785 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 786 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (16) 787 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 788 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (17) 789 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 790 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 791 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (18) 792 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 793 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (19) 794 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 795 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (20) 796 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 797 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 798 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (21) 799 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 800 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (22) 801 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 802 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (23) 803 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (24) 804 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 805 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 806 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 807 4-Br-Ph 4-Br-Ph -S- -(CH₂)₂- (30) 808 4-Br-Ph 4-Br-Ph -NH- -(CH₂)₂- (30) 809 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 810 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (31) 811 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 812 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 813 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (32) 814 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 815 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 816 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (33) 817 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 818 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (34) 819 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 820 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (35) 821 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 822 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 823 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (36) 824 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 825 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (37) 826 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 827 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (38) 828 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (40) 829 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (42) 830 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (55) 831 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (56) 832 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (57) 833 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (58) 834 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 835 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (59) 836 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (60) 837 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 838 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (73) 839 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 840 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 841 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₄- (74) 842 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 843 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₃- (75) 844 4-Br-Ph 4-Br-Ph -O- -(CH₂)₂- (78) 845 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 846 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 847 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 848 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 849 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 850 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 851 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 852 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 853 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 854 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 855 2-Me-Ph 2-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 856 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 857 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 858 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 859 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 860 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 861 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 862 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 863 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 864 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 865 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 866 3-Me-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 867 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 868 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 869 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 870 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 871 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 872 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 873 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 874 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 875 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 876 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 877 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 878 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 879 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 880 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 881 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 882 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 883 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 884 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 885 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 886 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 887 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 888 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 889 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 890 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 891 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 892 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 893 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 894 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 895 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 896 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 897 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 898 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 899 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 900 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 901 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 902 4-Me-Ph 4-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 903 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 904 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 905 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 906 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 907 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 908 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 909 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 910 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 911 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 912 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 913 2-CF₃-Ph 2-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 914 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 915 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 916 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 917 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 918 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 919 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 920 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 921 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 922 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 923 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 924 3-CF₃-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 925 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (1) 926 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (1) 927 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (2) 928 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (3) 929 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (15) 930 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (15) 931 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₄- (15) 932 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (16) 933 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (17) 934 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (18) 935 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (18) 936 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (19) 937 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (20) 938 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (21) 939 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (21) 940 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (22) 941 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (23) 942 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 943 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 944 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₄- (30) 945 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (31) 946 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (32) 947 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (32) 948 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (33) 949 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (33) 950 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (34) 951 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (35) 952 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (36) 953 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (36) 954 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (37) 955 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (38) 956 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (59) 957 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (73) 958 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (74) 959 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₃- (74) 960 4-CF₃-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (75) 961 3-Cl-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 962 3,4-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 963 3-NO₂-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 964 3-Me-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 965 3,5-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 966 2-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 967 2,5-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 968 2-F-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 969 2-Cl-5-NO₂-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 970 3-F-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 971 3,4-diMe-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 972 4-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (87) 973 2-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 974 2-F-Ph 2-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 975 2-F-Ph 3-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 976 2-F-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 977 2-F-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 978 2-F-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 979 2-F-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 980 3-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 981 3-F-Ph 2-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 982 3-F-Ph 3-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 983 3-F-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 984 3-F-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 985 3-F-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 986 3-F-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 987 2-Cl-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 988 2-Cl-Ph 3-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 989 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 990 2-Cl-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 991 2-Cl-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 992 2-Cl-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 993 3-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 994 3-Cl-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 995 3-Cl-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 996 3-Cl-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 997 3-Me-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 998 3-Me-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 999 3-Me-Ph 3-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1000 3-Me-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1001 3-CF₃-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1002 3-CF₃-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1003 3-CF₃-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1004 3-CF₃-Ph 3-Me-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1005 3-CF₃-Ph 3-NO₂-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1006 3-NO₂-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1007 3-NO₂-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1008 3-NO₂-Ph 4-CF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1009 2,3-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1010 2,3-diF-Ph 2,3-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1011 2,4-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1012 2,4-diF-Ph 2,3-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1013 2,5-diF-Ph 2,5-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1014 2,6-diF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1015 2,6-diF-Ph 2,6-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1017 3,5-diF-Ph 3,5-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1018 2-F-Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1019 2-F-Ph 3-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1020 2-F-Ph 4-F-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1021 3-F-Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1022 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1023 3-Cl-Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1024 3-Me-Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1025 3-NO₂-Ph Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1026 2,4-diF-Ph 2,4-diF-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1027 3,5-diCF₃-Ph 3,5-diCF₃-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1028 3,4,5-triF-Ph Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1029 3,4-diF-Ph 4-CN-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1030 3,4-diF-Ph 3-CN-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1031 3-CF₃-Ph 3-CN-Ph -O- -(CH₂)₂- (30) 1032 2,3,4,5,6-pentaMe-Ph Thi(2) -O- -(CH₂)₂- (30) 1033 2,4-diF-Ph 2,4-diF-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1034 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1035 3,4-diF-Ph 3-CN-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1036 3,4-diF-Ph 4-CN-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 1037 3-CF₃-Ph 3-CN-Ph -O- -(CH₂)₃- (30) 。

【００６０】上記表中、好適な化合物としては、化合物
番号：146，188-214，231-357，377-398，481，482，57
7-593，602-676，688-699，746，919，920及び961-1037
を挙げることができ、更に好適な化合物としては、化合
物番号：146，188-191，196-198，201-203，206-214，2
31-236，245-247，250-252，255-259，264-266，269-27
1，274-278，283-285，288-290，293-312，321-325，33
0-334，339-343，348-350，353-355，377-398，481，48
2，648，919，920及び961-1037を挙げることができ、よ
り好適な化合物としては、化合物番号：146，188，19
6，201，206，209，212，215，217，219，221，223，22
5，227，229，232，245，250，256，264，269，275，28
3，288，293，296，298，300，303，305，308，322，33
1，340，348，353，359，367，372，377，379，382，38
4，387，389，391，393，395，397，399，401，403，40
5，407，409，411，414，417，420，423，428，431，43
3，435，437，439，441，443，445，447，449，451，45
3，455，461，469，474，476，478，481，483，485，48
8，491，495，498，502，919，920及び961-1037を挙げ
ることができ、更により好適な化合物としては、化合物
番号146：8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
化合物番号188：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミ
ド、化合物番号212：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
モルホリンアミド、化合物番号229：1-[2-ビス(4-フル
オロフェニル)メトキシエチル]-4-[1-(4-フルオロベン
ジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピ
ペリジン、化合物番号232：1-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カ
ルボン酸アミド、化合物番号308：8-[2-ビス(4-フルオ
ロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号309：8-[3-ビス(4-
フルオロフェニル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号322：8-[2-
ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フェニル
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合
物番号331：8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン、化合物番号340：8-[2-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシエチル]-1-チオ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号348：8-[2-ビス(4-フルオ
ロフェニル)メトキシエチル]-3-フェニル-1-チオ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号367：8-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-フェ
ニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン、化合
物番号379：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペ
リジン]-1-オキシド、化合物番号382：1-[2-ビス(4-フ
ルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオ
フェン-1(3H),4'-ピペリジン]、化合物番号384：1-[2-
ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[ベン
ゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシド、
化合物番号389：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキ
シエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オ
ン)-1,4'-ピペリジン]、化合物番号393：1-[2-ビス(4-
フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(インダン)-
1,4'-ピペリジン]、化合物番号395：1-[2-ビス(4-フル
オロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(インダン-1-オ
ン)-3,4'-ピペリジン]、化合物番号397：1-[2-ビス(4-
フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ[(2-ヒドロキ
シ)インダン-1,4'-ピペリジン]、化合物番号417：2-[1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピペリ
ジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステル、化合物番号
423：2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエステ
ル、化合物番号441：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミ
ド、化合物番号461：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-ピペリジン-4-イリデン]-プロピオン酸
メチルエステル、化合物番号478：1-[2-ビス(4-フルオ
ロフェニル)メトキシエチル]-4-エトキシカルボニルピ
ペラジン、化合物番号481：1-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3
H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオキシド、化合物番号483：1
-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]、化合物番号
648：8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物
番号919：8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メ
トキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
-2-オン、化合物番号920：8-[3-[ビス-(3-トリフルオロ
メチルフェニル)メトキシ]プロピル]-8-メチル-1-オキ
サ-3-アザ-8-アゾニア-スピロ[4,5]デカン-2-オン、化
合物番号961：8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン、化合物番号962：8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号963：8-[2-[(3-ニ
トロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8
-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号964：8-
[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物
番号965：8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、化合物番号966：8-[2-[(2-フルオロフェニ
ル)(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号96
7：8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号968：8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号969：8-[2-[(2-クロロ-5-
ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号97
1：8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号972：1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メ
トキシエチル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カ
ルボン酸 メチルエステル、化合物番号989：8-[2-[(2-
クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合
物番号1001：8-[2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)フ
ェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、化合物番号1010：8-[2-[ビス-(2,
3-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8
-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1016：8
-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合
物番号1017：8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカ
ン-2-オン、化合物番号1026：8-[2-[ビス-(2,4-ジフル
オロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1027：8-[2-[ビ
ス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
化合物番号1028：8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1029：8-[2-[(4-シア
ノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
化合物番号1030：8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジ
フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1031：8-[2
-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニ
ル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン、化合物番号1032：8-[2-[(2,3,4,5,6-ペ
ンタメチルフェニル)(2'-チオフェン)メトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合
物番号1034：8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メ
トキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン-2-オン、化合物番号1035：8-[3-[(3-シアノフェニ
ル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物
番号1036：8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオ
ロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン及び化合物番号1037：8-[3-
[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)
メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オンを挙げることができ、最も好適な化合物
としては、化合物番号146：8-[2-ビス(3-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン、化合物番号308：8-[2-ビス(4-フルオ
ロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号919：8-[2-ビス(3-
トリフルオロメチルフェニル)メトキシエチル]-1-オキ
サ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号9
20：8-[3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メト
キシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、化合物番号961：8-[2-[(3-クロロフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、化合物番号962：8-[2-[(3,4-ジフ
ルオロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号96
3：8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
化合物番号964：8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン、化合物番号965：8-[2-[(3,5-ジフルオロフ
ェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号966：8-[2-
[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メトキシ]
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号967：8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、化合物番号968：8-[2-[(2-フルオ
ロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、化合物番号969：8-
[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン、化合物番号971：8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)フ
ェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン、化合物番号989：8-[2-[(2-クロロ
フェニル)(4'-クロロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番
号1001：8-[2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン、化合物番号1010：8-[2-[ビス-(2,3-ジ
フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1016：8-[2
-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物
番号1017：8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン、化合物番号1026：8-[2-[ビス-(2,4-ジフルオロ
フェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1027：8-[2-[ビス-
(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合
物番号1028：8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,
5]デカン-2-オン、化合物番号1029：8-[2-[(4-シアノフ
ェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-
1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合
物番号1030：8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフル
オロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1031：8-[2-[(3
-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)メ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカ
ン-2-オン、化合物番号1034：8-[3-[ビス-(3,4-ジフル
オロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4,5]デカン-2-オン、化合物番号1035：8-[3-
[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メト
キシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカ
ン-2-オン、化合物番号1036：8-[3-[(4-シアノフェニ
ル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及び化合
物番号1037：8-[3-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオ
ロメチルフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-
ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オンを挙げることができ
る。

【００６１】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に
記載する方法に従って製造することができる。

【００６２】Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。

【００６３】

【化１１】

【００６４】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＬは、前
述したものと同意義を示し、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aは、
Ｒ¹、Ｒ²及びＬの基に置換基として含まれるアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基が、各々保護されてもよ
いアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基である他、
Ｒ¹、Ｒ²及びＬの基の定義における基と同様の基を示
し、Ｑは、通常、求核残基として脱離する基であれば特
に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハ
ロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオ
キシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタ
フルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級
アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオ
キシ基を挙げることができ、好適には、ハロゲン原子及
び低級アルカンスルホニルオキシ基であり、最も好適に
は、ハロゲン原子である。

【００６５】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aの定義
における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」
は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基
であれば特に限定はされないが、例えば、前記Ｃ₁−Ｃ₆
脂肪族アシル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハ
ロゲノＣ₂−Ｃ₇アルキルカルボニル基、メトキシアセチ
ルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されたＣ₂−Ｃ₇ア
ルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル類」；前記Ｃ₆
−Ｃ₁₀アリールにカルボニル基が結合したＣ₇−Ｃ₁₁芳
香族アシル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベン
ゾイルのようなハロゲノＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルの
ようなＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族
アシル基、４−アニソイルのようなＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
で置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−ニトロベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロで置換
されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、２−（メトキシカル
ボニル）ベンゾイルのようなＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボ
ニルで置換されたＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、４−フェ
ニルベンゾイルのようなＣ₆−Ｃ₁₀アリ−ルで置換され
たＣ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基等の「芳香族アシル類」；
前記Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニル基、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルのようなハロゲン又はトリＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルシリルで置換されたＣ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニ
ル基等の「アルコキシカルボニル類」；ビニルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニ
ルオキシカルボニル類」；ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような、「１乃至２個のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ又はニ
トロでアリ−ル環が置換されていてもよいアラルキルオ
キシカルボニル類」；トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリ−ル及
びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択された基で３個置換された
シリル基等の「シリル類」；ベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチ
ルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α
−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルの
ような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチ
ルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ク
ロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジ
ル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−
ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのようなＣ₁−Ｃ₆
アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノでアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基
で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基等の「アラルキル
類」；又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリ
デン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリ
デン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェ
ニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する
置換されたメチレン基」であり、好適には、脂肪族アシ
ル類、アルコキシカルボニル類又はアルケニルオキシカ
ルボニル類であり、更に好適にはアルコキシカルボニル
類であり、最も好適には、Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシカルボニ
ル基である。

【００６６】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aの定義
における「保護されてもよい水酸基」の「保護基」は、
有機合成化学の分野で使用される水酸基の保護基であれ
ば特に限定はされないが、例えば、前記「水酸基のエス
テルに斯かる一般的保護基」と同意義を示し、好適に
は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基であり、最も好
適には、脂肪族アシル基である。

【００６７】上記において、Ｒ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aの定義
における「保護されてもよいカルボキシ基」の「保護
基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基
の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記
「カルボキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」と同
意義を示し、好適には、低級アルキル基又はハロゲノ低
級アルキル基であり、更に好適には、級アルキル基であ
り、最も好適には、メチル又はエチル基である。

【００６８】第Ａ１工程は、本願発明の化合物（Ｉ）を
製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物
を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有
する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させた後、所望によ
りＲ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aにおけるアミノ基、水酸基及び／
又はカルボキシ基の保護基を除去することにより行われ
る。

【００６９】上記反応において使用される不活性溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケト
ン、４−メチル−２−ペンタノン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベ
ンゼンのようなニトロ化化合物類；アセトニトリル、イ
ソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなア
ミド類；又はジメチルスルホキシド、スルホランのよう
なスルホキシド類であり、好適には、ケトン類、アミド
類、エーテル類又はニトリル類であり、更に好適には、
ケトン類（最も好適には、４−メチル−２−ペンタノ
ン）である。

【００７０】上記反応に使用される塩基は、通常の反応
において塩基として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化
カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物類；又は弗化リチウム、弗化ナトリウム、弗化カリ
ウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類との
組み合わせ、或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジ
ン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）のような有機アミン類であり、好適には、アルカリ
金属沃化物と無機塩基類との組み合わせであり、更に好
適には、アルカリ金属沃化物とアルカリ金属炭酸塩類と
の組み合わせであり、最も好適には、沃化ナトリウムと
炭酸ナトリウムとの組み合わせである。

【００７１】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至２５０
℃（好適には、０℃乃至１７０℃）である。

【００７２】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至２４時間）であ
る。

【００７３】アミノ基、水酸基及びカルボキシ基の保護
基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成
化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,
（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wi
ley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective Groups in Or
ganicChemistry）,Plenum Pressに記載の方法により以
下のように行うことができる。

【００７４】アミノ基の保護基が、シリル類である場合
には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理することにより除去さ
れる。

【００７５】上記反応に使用される不活性溶媒は、反応
を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好
適である。

【００７６】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時
間は、１０時間乃至１８時間である。

【００７７】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳
香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。

【００７８】上記反応に使用される酸は、通常、酸とし
て使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に
限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩
素酸、燐酸又は硝酸のような無機酸であり、好適には、
塩酸である。

【００７９】上記反応に使用される塩基は、通常、塩基
として使用されるもので反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又は
アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアン
モニア類である。

【００８０】上記反応に使用される溶媒は、通常の加水
分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、
例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、
イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、
ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレング
リコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノ
ール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；又は
水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、エー
テル類（最も好適には、ジオキサン）である。

【００８１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度
は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至
１０時間である。

【００８２】アミノ基の保護基が、アラルキル類又はア
ラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不
活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適に
は、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化
剤を用いて除去する方法が好適である。 接触還元によ
る除去に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なも
のであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機酸
類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適に
は、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類又は水（最も
好適には、アルコール類又は有機酸類）である。

【００８３】接触還元による除去に使用される使用され
る触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれ
ば特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラ
ネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アル
ミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パ
ラジウム−硫酸バリウムが用いられる。

【００８４】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【００８５】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、
０℃乃至１００℃であり、反応時間は、５分間乃至２４
時間である。

【００８６】酸化による除去において使用される不活性
溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン
のようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類
（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシ
ド類）である。

【００８７】使用される酸化剤は、酸化に使用される化
合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。

【００８８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃
至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間
である。

【００８９】また、アミノ基の保護基が、アラルキル類
である場合には、酸を用いて保護基を除去することもで
きる。

【００９０】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩
化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、
ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン
交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好
適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。

【００９１】上記前段の反応に使用される不活性溶媒
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エ
ーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）であ
る。

【００９２】反応温度は、原料化合物、使用される酸、
溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度
（好適には、０℃乃至１００℃）である。

【００９３】反応時間は、原料化合物、使用される酸、
不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分
間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）で
ある。

【００９４】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル類である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボ
ニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより行われる。

【００９５】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しく
はニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が
簡便で、副反応が少なく実施することができる。

【００９６】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カリウムのよ
うな弗素アニオンを生成する化合物で処理するか或いは
塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは過塩素酸、燐酸のよう
な無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のよ
うな有機酸で処理することにより除去できる。

【００９７】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような有機酸を加えるこ
とによって、反応が促進することがある。

【００９８】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適
には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニト
リル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合
溶媒である。

【００９９】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、
０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であ
り、反応時間は、１時間乃至２４時間である。

【０１００】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活
性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、
触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を
用いて除去する方法が好適である。

【０１０１】接触還元による除去に使用される不活性溶
媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、
酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；
蟻酸、酢酸のような脂肪酸類；水；又は上記溶媒の混合
溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、
メタノール）である。

【０１０２】接触還元による除去に使用される触媒とし
ては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジ
ウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり、好適に
は、パラジウム−炭素である。

【０１０３】圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至
１０気圧で行なわれる。

【０１０４】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、
０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）であ
り、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、１時
間乃至２４時間）である。

【０１０５】酸化による除去において使用される不活性
溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒であり、例えば、アセト
ンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類である。

【０１０６】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられ
る。

【０１０７】反応温度及び反応時間は、原料化合物、触
媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、
０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２
４時間である。

【０１０８】また、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロプアノール、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃
乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなア
ルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。

【０１０９】更に、不活性溶媒中、塩化アルミニウム−
沃化ナトリウム又はトリメチルシリルイオダイドのよう
なアルキルシリルハライド類を用いて除去することがで
きる。

【０１１０】使用される不活性溶媒は、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；
又は上記溶媒の混合溶媒である。

【０１１１】反応温度及び反応時間は、原料化合物、不
活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃
至５０℃であり、反応時間は、５分間乃至７２時間であ
る。

【０１１２】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【０１１３】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去され
る。

【０１１４】上記反応において使用される塩基は、化合
物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定は
ないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような
金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、
アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアン
モニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化物類又は
金属アルコキシド類）である。

【０１１５】使用される不活性溶媒は、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−
ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；又は
上記溶媒の混合溶媒が好適である。

【０１１６】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される塩基、不活性溶媒等により異なり特に限定はな
いが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、−
２０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１
０時間である。

【０１１７】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換エチル基である場合には、通常、不活性溶
媒中、酸で処理することにより除去される。

【０１１８】使用される酸は、通常、ブレンステッド酸
又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のよう
な無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレ
ンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、
ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂
も使用することができる。

【０１１９】上記反応に使用される不活性溶媒は、本反
応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、
好適には、エ−テル類又はアルコール類（最も好適に
は、テトラヒドロフラン又はメタノール）である。

【０１２０】反応温度及び反応時間は、原料化合物、使
用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応
温度は、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１
５０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好
適には、３０分間乃至１０時間）である。

【０１２１】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボ
ニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。

【０１２２】尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、
特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビ
ス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオ
クタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフ
ェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少な
く実施することができる。

【０１２３】カルボキシル基の保護基が、低級アルキル
基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基である場合
には、酸又は塩基で処理することにより除去することが
できる。

【０１２４】上記反応に使用される酸は、例えば、塩
酸、硫酸、燐酸又は臭化水素酸である。

【０１２５】上記反応に使用される塩基は、化合物の他
の部分に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のようなアルカリ金属水酸化物；又は濃アンモニア−メ
タノ−ル溶液である。

【０１２６】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。

【０１２７】上記反応に使用される溶媒は、通常の加水
分解反応に使用されるもので反応を阻害しないものであ
れば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、
n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエ−テル類；又は上記有機溶
媒と水との混合溶媒が好適である。

【０１２８】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常、反応温度は、０℃乃至
１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間実施
される。

【０１２９】カルボキシ基の保護基が、アラルキル基又
はハロゲノ低級アルキル基である場合は、通常、溶媒
中、還元により除去される。

【０１３０】還元方法としては、カルボキシ基の保護基
がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような化学的還元による方法が好適であり、アラルキ
ル基である場合には、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用い接触還元による方法を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて、化学的還元による方法により実施される。

【０１３１】使用される溶媒は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル
のようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類；酢酸のような脂肪酸；又は上記
有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

【０１３２】反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶
媒及び還元方法等により異なるが、通常、反応温度は、
０℃乃至室温付近であり、反応時間は、５分間乃至１２
時間である。

【０１３３】また、アミノ、ヒドロキシ及び／又はカル
ボキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応
を順次実施することができる。

【０１３４】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物から溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されてい
る方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適
切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること
ができる。

【０１３５】Ｂ法は、Ａ法とは別途に、本願発明化合物
（Ｉ）を製造する方法である。

【０１３６】

【化１２】

【０１３７】上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｘ、
Ｙ、Ｌ及びＬ_aは、前述したものと同意義を示し、Ｙ’
は、Ｙの定義における「Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基又はＣ₂
−Ｃ₈アルケニレン基」より炭素数が１つ少ないアルキ
レン基又はアルケニレン基を示す。

【０１３８】第Ｂ１工程は、本願発明の化合物（Ｉ）を
製造する工程であり、一般式（Ｖ）を有する化合物を、
不活性溶媒中、化合物（ＩＶ）又はその酸付加塩（例え
ば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と還元的
アミノ化により反応させた後、所望によりＲ^1a、Ｒ^2a及
びＬ_aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ
基の保護基を除去することにより行われる。

【０１３９】上記反応において使用される不活性溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノールのようなエタノール類；又はジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、
好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール又
はエタノール）である。

【０１４０】上記反応において使用される還元剤は、通
常、還元剤として使用されるものであれば特に限定はさ
れないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムのような
水素化ホウ素アルカリ金属類；水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウ
ムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニ
ウム化合物；水素化テルルナトリウム；又はジ（イソブ
チル）アルミニウムヒドリド、ビス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有
機アルミニウム系還元剤等のヒドリド試薬であり、好適
には、水素化ホウ素アルカリ金属類である。

【０１４１】反応温度は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００
℃（好適には、室温乃至８０℃）である。

【０１４２】反応時間は、原料化合物、使用される試
薬、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分間
乃至５０時間（好適には、１時間乃至６時間）である。

【０１４３】所望により行われるＲ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aに
おけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護
基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、
水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去する方法
と同様に行われる。

【０１４４】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物から溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されてい
る方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適
切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること
ができる。

【０１４５】Ｃ法は、本願発明の化合物（Ｉ）におい
て、Ｌが式−ＣＨ（Ｒ⁴）−を有する基であり、Ｒ⁴が式
−Ｃ（Ｒ⁷）Ｈ−Ｅ−Ｒ⁵を有する基である化合物（Ｉ
ａ）、Ｌが式−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁵）−を有する
基である化合物（Ｉｂ）及びＬが式−ＣＨ（ＯＨ）−を
有する基である化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。

【０１４６】

【化１３】

【０１４７】上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｒ⁵、
Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＱは、前述したものと同意義を示
し、Ｒ^5a及びＲ^7aは、Ｒ⁵及びＲ⁷の基の定義におけるア
ミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基が、保護されて
もよいアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基である
他、Ｒ⁵及びＲ⁷の基の定義における基と同様の基を示
し、Ｒ⁸は、低級アルキル基（前述したものと同意義を
示す。）を示す。

【０１４８】第Ｃ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化
合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ
ａ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させること
により行われ，本工程は前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行
われる。

【０１４９】第Ｃ２工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩ）を、不活
性溶媒中、酸化剤と接触させることにより行われる。

【０１５０】上記反応において使用される不活性溶媒
は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもので
あれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エ−テルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；酢酸、プロピオン酸のような酸類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類；又は上記
溶媒の混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素
類（最も好適には、ジクロロメタン）である。

【０１５１】上記反応に使用される酸化剤としては、通
常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンの
ような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化
ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩
化鉄のような鉄化合物；四酸化オスミウム、オスミン酸
カリウム・二水和物(K₂OsO₄・2H₂O) のようなオスミウム
化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水
銀化合物；酸化鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；ク
ロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリ
ジン錯体のようなクロム酸化合物、アンモニウムセリウ
ムナイトレイト（ＣＡＮ）のようなセリウム化合物等の
無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子のよう
なハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸
類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合
物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜
塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのよ
うな過硫酸化合物等の無機酸化剤；ＤＭＳＯ酸化に使用
される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若し
くは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸の錯
体）；ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキ
シド類とバナジウム又はモリブデン錯体との組合せ；ト
リフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類；
Ｎ−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類と
アルカリの組合せ；ジメチルジオキシランのようなオキ
シラン類；次亜塩素酸ｔ−ブチルのような次亜塩素酸化
合物；アゾジカルボン酸エステルのようなアゾジカルボ
ン酸化合物；ｍ−クロロ過安息香酸、過フタル酸のよう
な過酸類；ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフ
ィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類
とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝
酸エステル類；又は四臭化メタンのようなテトラハロゲ
ン化炭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン（ＤＤＱ）のようなキノン化合物等の有機
酸化剤であり、好適には、ＤＭＳＯ酸化に使用される試
薬類（最も好適には、ジメチルスルホキシドとオキザリ
ルクロリド）である。

【０１５２】反応温度は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒等により異なるが、通常、−１００℃乃至５０
℃（好適には、−８０℃乃至４０℃）である。

【０１５３】反応時間は、原料化合物、使用される酸化
剤、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃
至５０時間（好適には、１０分間乃至２５時間）であ
る。

【０１５４】反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０１５５】第Ｃ３工程は、ＨＯＲＮＥＲ−ＥＭＭＯＮ
Ｓ反応により一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する
工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩＩ）を有す
る化合物を窒素気流中、塩基と処理しアニオンを生成
し、次いで化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより行
われる。

【０１５６】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ−テルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；又はジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エー
テル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）である。

【０１５７】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
に使用される塩基は、通常の反応において塩基として使
用されるものであれば特に限定はないが、例えば、前記
Ａ法第Ａ１工程で使用されるものと同様なものを挙げる
ことができ、好適には、アルカリ金属水素化物類（最も
好適には、水素化ナトリウム）である。

【０１５８】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
の反応温度は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等に
より異なるが、通常、−７０℃乃至８０℃（好適には、
−２０℃乃至５０℃）である。

【０１５９】化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる際
の反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至５０時間
（好適には、１時間乃至２５時間）である。

【０１６０】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応さ
せる際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げるこ
とができる。

【０１６１】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応温度は、原料化合物、溶媒等により
異なるが、通常、−１００℃乃至５０℃（好適には、０
℃乃至室温付近）である。

【０１６２】化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）と
反応させる際の反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温
度等により異なるが、通常、３０分間乃至５０時間（好
適には、１時間乃至２５時間）である。

【０１６３】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＸ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０１６４】第Ｃ４工程は、化合物（Ｉａ）を製造する
工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＸ）に接触還元
反応を行った後、所望によりＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^5a及びＲ^7a
におけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保
護基を除去することにより行われる。

【０１６５】接触還元反応において使用される不活性溶
媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機酸
類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適に
は、アルコ−ル類（最も好適には、エタノ−ル）であ
る。

【０１６６】接触還元反応において使用される触媒は、
通常、接触還元反応に使用されるものであれば特に限定
はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジウム
−硫酸バリウムであり、最も好適には、パラジウム−炭
素である。

【０１６７】圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至
１０気圧で行なわれる。

【０１６８】接触還元反応における反応温度及び反応時
間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通
常、反応温度は、０℃乃至１００℃であり、反応時間
は、５分間乃至２４時間である。

【０１６９】所望により行われるＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^5a及び
Ｒ^7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基
の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ１工程のアミ
ノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除去す
る方法と同様に行われる。

【０１７０】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉａ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物から溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用され
ている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用
し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製す
ることができる。

【０１７１】第Ｃ５工程は、化合物（Ｉｂ）を製造する
工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＸ）のＲ^1a、Ｒ
^2a、Ｒ^5a及びＲ^7aにおけるアミノ基、水酸基及び／又は
カルボキシ基の保護基を除去することにより行われ、本
工程は前記Ａ法第Ａ１工程のアミノ基、水酸基及び／又
はカルボキシ基の保護基を除去する方法と同様に行われ
る。

【０１７２】第Ｃ６工程は、化合物（Ｉｃ）を製造する
工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＶＩ）のＲ^1a及び
Ｒ^2aにおけるアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基
の保護基を除去することにより行われ、本工程は前記Ａ
法第Ａ１工程のアミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ
基の保護基を除去する方法と同様に行われる。

【０１７３】原料化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ
ａ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）は、公知化合物であるか
或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易
に製造される。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、J. Med.
Chem. 23, 149(1980)等に記載の方法に従って製造
することができ、（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（Ｖ）は、
ＥＰ４７０６８９Ａ、ＥＰ７７６８９３Ａ、ＵＳＰ５５
７８５９３等に記載の方法に従って製造することができ
る。Ｄ法は、化合物（ＩＩＩ）において、Ｘが酸素原子
である化合物（ＩＩＩａ）を製造する方法である。

【０１７４】

【化１４】

【０１７５】上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｙ及びＱは、前述
したものと同意義をす。

【０１７６】第Ｄ１工程は、化合物（ＩＩＩａ）を製造
する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好
適に存在下）、酸を触媒として用いて、一般式（Ｘ）を
有する化合物を一般式（ＸＩ）を有する化合物と反応さ
せることにより行なわれる。

【０１７７】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；又
はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類で
あり、好適には、芳香族炭化水素類（最も好適には、ト
ルエン）である。

【０１７８】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸等のブレンステッド酸；又は塩化亜鉛、
四塩化スズ、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミ
ドのようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂であり、好適
には、有機酸（最も好適には、ｐ−トルエンスルホン
酸）である。

【０１７９】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２０
０℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。

【０１８０】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸の種類、反応温度により異なるが、通常、１
５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１２時
間）である。

【０１８１】尚、Dean-Starkのような脱水装置を用いる
ことにより、反応が促進することがある。

【０１８２】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩＩ
ａ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０１８３】第Ｄ２工程は、化合物（ＸＩＩ）を有する
化合物を製造する工程であり、化合物（Ｘ）の水酸基を
求核残基として離脱する官能基へ変換することにより行
なわれる。

【０１８４】水酸基を官能基へ変換する方法は、目的と
する官能基によって異なるが、一般に有機合成化学の技
術において周知の方法で以下の様に行うことが出来る。

【０１８５】目的とする官能基が、ハロゲン原子の場
合、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適には存在
下）、化合物（Ｘ）を、ハロゲン化試薬と反応させるこ
とにより行われる。

【０１８６】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；酢酸、ギ酸、プロピオン酸のような有機酸類；
ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類；又は水であり、好適
には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又は水
（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類）である。

【０１８７】上記反応に用いられるハロゲン化試薬は、
通常の反応において用いられるハロゲン化試薬であれば
特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸のような無機酸、臭素、塩素のようなハロゲン分
子類；三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、五塩化リ
ン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化チオニ
ル、臭化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのよう
なスルフィン酸；又はスルホン酸試薬類であり、好適に
は、リン試薬類である。

【０１８８】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、ハロゲン化試薬の種類により異なるが、通常、
−７８℃乃至２００℃（好適には、−７８℃乃至１００
℃）である。

【０１８９】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、ハロゲン化試薬、反応温度により異なるが、通
常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分乃至３時
間）である。

【０１９０】目的とする官能基が、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、不活性溶媒
の存在下または非存在下（好適には存在下）、塩基の存
在下、化合物（Ｘ）と対応する酸ハロゲン化物又は酸無
水物を反応させることにより、本反応を行うことができ
る。

【０１９１】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；ピリジン、トリエチルア
ミンのような有機塩基類；又はホルムアミド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのような
アミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は
有機塩基類である。

【０１９２】上記反応に用いられる塩基は、通常用いら
れる塩基であれば特に限定はないが、例えば、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ水素化金属
物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水
酸化物；炭酸リチウム、炭酸カリウムのような金属炭酸
塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような
金属重炭酸塩類；又はピリジン、トリエチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコ
リン、４−ジメチルアミノピリジン、１、４−ジアザビ
シクロ[4.3.0]オクタン、１、８−ジアザビシクロ[5.4.
0]−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、好適
には、有機アミン類である。

【０１９３】上記反応に用いられる酸ハロゲン化物又は
酸無水物は、通常用いられる酸ハロゲン化物又は酸無水
物であれば特に限定はないが、例えば、塩化アセチル、
臭化アセチル、塩化プロピオニルのような脂肪酸ハライ
ド類；無水酢酸、無水プロピオン酸のような脂肪酸無水
物；メタンスルホン酸クロリド、トルエンスルホン酸ク
ロリドのようなスルホニル酸ハライド類；又はメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
のようなスルホン酸無水物であり、好適には、脂肪酸ハ
ライド類である。

【０１９４】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物の種類により異なる
が、通常−７８℃乃至１００℃（好適には、−７８℃乃
至室温）である。

【０１９５】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物、反応温度により異
なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分
乃至３時間）である。

【０１９６】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０１９７】第Ｄ３工程は、化合物（ＩＩＩａ）を製造
する工程であり、不活性溶媒の存在下または非存在下
(好適には存在下)、酸を触媒として、化合物（ＸＩＩ）
を化合物（ＸＩ）と反応させることにより行われる。

【０１９８】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、のような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
又はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類
であり、好適には、エーテル類である。

【０１９９】上記反応に使用される酸は、通常の反応に
おいて酸触媒として用いられるものであれば、特に限定
しないが、例えば、前記Ａ法第Ａ１工程において使用さ
れるものと同様なものを挙げることができ、好適には、
有機酸である。

【０２００】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２０
０℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。

【０２０１】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、酸、反応温度により異なるが、通常、５分間乃
至４８時間（好適には、３０分乃至１２時間）である。

【０２０２】尚、Dean-Starkのような脱水装置を用いる
ことにより、反応が加速されることがある。

【０２０３】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＩＩ
ａ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２０４】Ｅ法は、化合物（ＩＶ）において、Ｌが２
−オキソオキサゾンジン環である化合物（ＩＶｂ）を製
造する方法である。

【０２０５】

【化１５】

【０２０６】上記式中、Ｒ⁹は、低級アルコキシカルボ
ニル基（好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基で
あり、最も好適には、ｔ-ブトキシカルボニル基であ
る。）を示す。

【０２０７】第Ｅ１工程は、化合物（ＩＶｂ）を製造す
る工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＩＩＩ）を有
する化合物を酸で処理することにより行なわれる。

【０２０８】上記反応において使用される不活性溶媒
は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよ
うなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ
−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ
−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチ
レングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘ
キサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；水；或いは水又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適
には、アルコ−ル類、エーテル類又はアルコ−ル類とエ
ーテル類の混合溶媒（最も好適には、アルコ−ル類とエ
ーテル類の混合溶媒）である。

【０２０９】上記反応において使用される酸は、通常の
反応において酸触媒として使用されるものであれば特に
限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩
素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、
四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリ
ド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イ
オン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最
も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）であ
る。

【０２１０】反応温度は、原料化合物、使用される酸、
不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点
温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。

【０２１１】反応時間は、原料化合物、使用される酸、
不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分
間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）で
ある。

【０２１２】反応終了後、本反応の目的化合物（ＩＶ
ｂ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２１３】原料化合物（ＸＩＩＩ）は、公知化合物で
あるか、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従
って容易に製造される。例えば、化合物（ＸＩＩＩ）
は、J.Med. Chem., 38, 3772-3779 (1995)等に記載の方
法に従って製造することができる。

【０２１４】Ｆ法は、前記Ｄ法の出発原料である化合物
（Ｘ）を製造する方法である。

【０２１５】

【化１６】

【０２１６】上記式中、Ｒ^1a及びＲ^2aは、前述したもの
と同意議を示し、Ｗは、ハロゲン原子を示す。

【０２１７】第Ｆ１工程は、化合物（Ｘ）を製造する工
程であり、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適に
は存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬の試薬を用い
て、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を一般式（ＸＶ）
を有する化合物と反応させることにより行われる。

【０２１８】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、のような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
又はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類
であり、好適には、エーテル類（最も好適には、テトラ
ヒドロフラン）である。

【０２１９】上記反応に用いられる塩基は、通常の反応
において塩基として用いられるものであれば特に限定は
ないが、好適には、カリウムブトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキ
シド類である。

【０２２０】上記反応に用いられる金属としては、通常
の反応において金属として用いられるものであれば特に
限定はないが、好適には、リチウム、カリウム又はナト
リウムである。

【０２２１】上記反応に用いられる有機金属試薬として
は、通常の反応において有機金属試薬として用いられる
ものであれば特に限定はないが、例えば、ｎ−ブチルリ
チウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム
ヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド、リチウムジイソプロピルアミド、エチルマグネシ
ウムブロミド又はイソプロピルマグネシウムブロミドで
あり、好適には、ｎ−ブチルリチウムである。

【０２２２】本工程において使用される試薬において、
好適には有機金属試薬である。

【０２２３】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１２０℃
乃至室温（好適には、−１００℃乃至０℃）である。

【０２２４】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、
５分間乃至４８時間（好適には、５分間乃至１時間）で
ある。

【０２２５】また、化合物（ＸＩＶ）のＲ^1a部分がＲ^2a
である化合物及び化合物（ＸＶ）のＲ^2a部分がＲ^1aであ
る化合物を用いて、本工程と同様に反応させることによ
り、目的化合物（Ｘ）を得ることもできる。

【０２２６】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｘ）は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和し
ない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０２２７】Ｇ法は、化合物（Ｉ）において、Ｘは酸素
原子であり、Ｙはトリメチレン基である化合物を製造す
る方法である。

【０２２８】

【化１７】

【０２２９】上記式中、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2a、Ｑ、
Ｗ、Ｌ及びＬ_aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ¹⁰
は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基又はフェ
ニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロフェニルのような低級ア
ルキル基又はニトロで１乃至３個置換されてもよいアリ
ール基を示し、好適には、低級アルキル基である。

【０２３０】Ｇ１工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する
化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下また
は非存在下(好適には存在下)、塩基を用いて、化合物
（Ｘ）と一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を反応させる
ことにより行われる。

【０２３１】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；ピリジン、トリエチルア
ミンのような有機塩基類；又はホルムアミド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのような
アミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類
（最も好適には、アミド類）である。

【０２３２】上記反応に用いられる塩基は、通常の反応
において用いられる塩基であれば特に限定はないが、例
えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル
カリ水素化金属物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のような金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸カリウムの
ような金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのような金属重炭酸塩類；又はピリジン、トリエ
チルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１、４−ジアザビシクロ[4.3.0]オクタン、１、８−ジ
アザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセンのような有機ア
ミン類であり、好適には、有機アミン類又はアルカリ水
素化金属物（最も好適には、アルカリ水素化金属物）で
ある。

【０２３３】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−７８℃乃
至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。

【０２３４】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、
５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）
である。

【０２３５】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＶＩ
Ｉ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を
分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２３６】第Ｇ２工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下
または非存在下(好適には存在下)、化合物（ＸＶＩＩ）
をホウ素化試薬を用いてホウ素化し、引き続き酸化的処
理をすることにより行われる。

【０２３７】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；又はジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エー
テル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）である。

【０２３８】上記反応に用いられるホウ素化試薬は、通
常の反応においてホウ素化試薬として用いられるもので
あれば特に限定しないが、例えば、ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又は９
−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のようなホウ素化
試薬であり、好適には、９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナ
ン(9-BBN)である。

【０２３９】上記反応の酸化的処理は通常の有機合成の
技術において周知の方法で行うことができ、例えば、Or
g. Syn. Coll. Vol. VII.259に記載の方法の様に過酸化
水素―水酸化ナトリウムを用いて行うことが出来る。

【０２４０】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、ホウ素化試薬により異なるが、通常、−７８℃
乃至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。

【０２４１】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、ホウ素化試薬、反応温度により異なるが、通
常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４
時間）である。

【０２４２】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例
えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する
場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのよう
な混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層
を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水
硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通
常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜
組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で
溶出することによって分離、精製することができる。

【０２４３】第Ｇ３工程は、一般式（ＸＸ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下または
非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＶＩＩＩ）
を塩基存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物と反応
させることにより行われる。

【０２４４】上記反応に用いられる不活性溶媒は、反応
を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；ピリジン、トリエチルア
ミンのような有機塩基類；又はホルムアミド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのような
アミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は
有機塩基類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類）で
ある。

【０２４５】上記反応に用いられる塩基は、通常の反応
において用いられる塩基であれば特に限定はないが、例
えば、前記Ｅ法第Ｅ１工程と同様なものと挙げることが
でき、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエ
チルアミン）である。

【０２４６】反応温度は、原料化合物、使用される不活
性溶媒により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃で
ある（好適には、０℃乃至室温）である。

【０２４７】反応時間は、原料化合物、使用される不活
性溶媒、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４
８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。

【０２４８】反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＸ）
は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、
反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離
し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナ
トリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を
留去することによって得られる。得られた目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有
機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合
せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出
することによって分離、精製することができる。

【０２４９】第Ｇ４工程は、化合物（Ｉｄ）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在
下、化合物（ＸＸ）を、化合物（ＩＶ）又はその酸付加
塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と
反応させた後、所望によりＲ ^1a、Ｒ^2a及びＬ_aにおける
アミノ基、水酸基及び／又はカルボキシ基の保護基を除
去することにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工
程と同様に行われる。

【０２５０】原料化合物（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（Ｘ
Ｖ）、（ＸＶＩ）及び（ＸＩＸ）は、公知化合物である
か、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って
容易に製造される［例えば、J.Org.Chem., 6, 489 (194
1); Chem.Ber., 1199 (1989)等］。

【０２５１】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する含窒素
飽和複素環化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体は、温血動物（特に、人）に対
する肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤として有
用であり、副作用も少ない。

【０２５２】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する含窒素
飽和複素環化合物、その薬理上許容される塩、そのエス
テル又はその他の誘導体を、上記予防剤又は治療剤とし
て使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許
容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与
することができる。

【０２５３】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【０２５４】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ
（好適には、０．５ｍｇ）、上限４０００ｍｇ（好適に
は、４００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り
１日下限０．０１ｍｇ（好適には、０．０５ｍｇ）、上
限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対し
て、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望
ましい。

【０２５５】

【実施例】以下に、製造例、参考例及び試験例を示し、
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
に限定されるものではない。

【０２５６】製造例１8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-ベ
ンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号331） （１ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン塩酸塩283 mg (1.00 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 283 mg (1.00
mmol)を4-メチル-2-ペンタノン 10 ml中に溶解し、次
いで炭酸ナトリウム318 mg (3.00 mmol)及びヨウ化ナト
リウム15 mg (0.10 mmol)を加え、130℃で16時間加熱し
た。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製
し、標記化合物294 mg (60 %)を得た。

【０２５７】（１ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-3-ベンジル-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 306 mg (88 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.14
-7.42(13H,m), 5.55(1H,s), 4.37(2H,s), 3.61(2H,m),
3.25(2H,s), 2.9-3.2(6H,m), 1.9-2.1(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1752, 1729, 160
4, 1509, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 493 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₁H₃₂N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 63.91; H: 5.54; N: 4.81; F: 6.52% 実測値 : C: 63.79; H: 5.68; N: 4.69; F: 6.21%。

【０２５８】製造例２8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-3-フ
ェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号322） （２ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩269 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)を用いて、標記化合物318
mg(66 %)を得た。

【０２５９】（２ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-3-フェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸60 mg (0.67 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 318 mg (84 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.12
-7.58(13H,m), 5.58(1H,s), 3.93(2H,s) ,3.64(2H,m),
2.9-3.3(6H,m), 2.0-2.2(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1756, 1602, 150
7, 1409, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 479 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₀N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 63.37; H: 5.32; N: 4.93; F: 6.68% 実測値 : C: 63.48; H: 5.42; N: 4.84; F: 6.40%。

【０２６０】製造例３1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フ
ェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド及びそのシュウ
酸塩（例示化合物番号188） （３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸アミド 製造例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸アミド 塩酸塩241 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物414 mg (92 %)を
得た。

【０２６１】（３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
アミド シュウ酸塩 製造例（３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸83 mg (0.92 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 407 mg (82 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.16-7.42(13H,m), 5.56(1H,s), 3.64(2H,m), 3.2-3.5
(4H,m), 2.9-3.1(2H,m),2.5-2.8(2H,m), 1.9-2.2(2H,
m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1668, 1604, 150
8, 1405, 1221. マススペクトル (FAB) m/z 451 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₃₀N₂O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 64.44; H: 5.59; N: 5.18; F: 7.03% 実測値 : C: 63.79; H: 5.73; N: 5.08; F: 6.78%。

【０２６２】製造例４1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-フ
ェニルピペリジン-4-カルボン酸 モルホリンアミド及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号212） （４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸 モルホリン
アミド 製造例（１ａ）と同様に4-フェニルピペリジン-4-カル
ボン酸 モルホリンアミド 塩酸塩311 mg (1.00 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物390 m
g (75 %)を得た。

【０２６３】（４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸
モルホリンアミド シュウ酸塩 製造例（４ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5 ml
中に溶解し、シュウ酸68 mg (0.76 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 361 mg (79 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.16
-7.44(13H,m), 5.58(1H,s), 3.65(2H,m), 2.8-3.5(14H,
m), 2.1-2.4(4H,m)赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KB
r):1631, 1604, 1508, 1422, 1226. マススペクトル (FAB) m/z 521 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₃H₃₆N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 64.91; H: 5.94; N: 4.59; F: 6.22% 実測値 : C: 64.84; H: 5.91; N: 4.53; F: 6.00%。

【０２６４】製造例５1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(2-
ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号232） （５ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド 製造例（１ａ）と同様に4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-
カルボン酸アミド 二塩酸塩139 mg (0.50 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 141 mg (0.50 mmol)用いて、標記化合物204 mg (90
%)を得た。

【０２６５】（５ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]-4-(2-ピリジル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸アミド シュウ酸塩 製造例（５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.46 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 203 mg (83 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.57
(1H,m), 7.82(1H,m), 7.12-7.47(10H,m), 5.55(1H,s),
3.64(2H,m), 3.0-3.5(6H,m), 2.2-2.8(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1669, 1605, 15
08, 1220. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₈H₂₉N₃O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 62.10; H: 5.40; N: 7.76; F: 7.02% 実測値 : C: 61.62; H: 5.50; N: 7.63; F: 6.73%。

【０２６６】製造例６1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン]及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号397） （６ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(2-ヒドロキシ)インダ
ン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩187 mg (0.78 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物256 mg (81
%)を得た。

【０２６７】（６ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]スピロ[(2-ヒドロキシ)インダン-1,4'-
ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸51 mg (0.57 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 246 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.17-7.22(8H,m), 5.60(1H,s), 4.3-4.4
(1H,m), 3.71(2H,t,J=4.9Hz), 3.1-3.4(7H,m), 2.7-2.8
(1H,m), 1.8-2.2(3H,m), 1.6-1.7(1H,m). 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1 (KBr):3364, 2938, 267
6, 1721, 1604, 1509, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 450 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁NO₆F₂として(%)) 計算値 : C: 66.78; H: 5.79; N: 2.60; F: 7.04% 実測値 : C: 66.38; H: 5.93; N: 2.48; F: 6.81%。

【０２６８】製造例７1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリジン]-1-
オキシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号379） （７ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[2,3-ジヒドロベンゾチ
オフェン-3,4'-ピペリジン]-1-オキシド 172 mg (0.78
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
243 mg (73 %)を得た。 （７ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-3,4'-ピペリ
ジン]-1-オキシド シュウ酸塩 製造例（７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中に
溶解し、シュウ酸47 mg (0.52 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 261 mg (66 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.92
(1H,d,J=7.6Hz), 7.68-7.71(1H,m), 7.54-7.57(2H,m),
7.42-7.45(4H,m), 7.17-7.21(4H,m), 5.60(1H,s), 3.69
(2H,t,J=5.0Hz), 3.50(1H,d,J=14.2Hz), 3.34(1H,d,J=1
4.2Hz), 2.9-3.5(6H,m), 2.0-2.5(3H,m), 1.6-1.7(1H,
m). 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1 (KBr):3436, 2927, 257
2, 1721, 1604, 1508, 1223. マススペクトル (EI) m/z 467 ((M) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₂₉NO₆SF₂として(%)) 計算値 : C: 62.47; H: 5.24; N: 2.51; S: 5.75; F:
6.81% 実測値 : C: 62.30; H: 5.36; N: 2.43; S: 5.65; F:
6.70%。

【０２６９】製造例８1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシ
ド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号384） （８ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]
-2-オキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]-2-オキシド 塩酸塩182 mg (0.71
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物
132 mg (45 %)を得た。

【０２７０】（８ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'
-ピペリジン]-2-オキシド シュウ酸塩 製造例（８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸20 mg (0.22 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 75 mg (63 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.36
-7.45(8H,m), 7.19(4H,t,J=8.9Hz), 5.58(1H,s), 4.63
(1H,d,J=7.0Hz), 4.04(2H,d,J=7.0Hz), 3.66(2H,t,J=5.
2Hz), 3.29-3.40(2H,m), 3.20(2H,brs), 2.86-2.97(2H,
m), 2.57(1H,m), 2.20(1H,m), 2.06(1H,m), 1.90(1H,
m). 赤外吸収スペクトルν_maxcm^-1 (KBr):3438, 2903, 254
0, 1720, 1604, 1508, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 468 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₉H₂₉NO₆F₂S・1/4H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 61.96; H: 5.29; N: 2.49; F: 6.76; S 5.
70% 実測値 : C: 61.92; H: 5.40; N: 2.42; F: 6.69; S 5.
71%。

【０２７１】製造例９1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号382） （９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチ
ル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン]塩酸塩171 mg (0.71 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテ
ル 200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物222 mg (80
%)を得た。

【０２７２】（９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)
メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'
-ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（９ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中に
溶解し、シュウ酸41 mg (0.44 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 205 mg (87 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.42
-7.45(4H,m), 7.28-7.33(4H,m), 7.16-7.21(4H,m), 5.5
9(1H,s), 4.21(2H,s), 3.68(2H,t,J=5.0Hz), 3.45(2H,
m), 3.23(2H,brs), 2.95(2H,m), 2.48(2H,m),1.92(2H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3436, 3012, 2
562, 1719, 1655, 1604,1507, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 452 ((M + H) ⁺、フリー
体)。

【０２７３】製造例１０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(インダン)-1,4'-ピペリジン]及びそのシュウ酸塩（例
示化合物番号393） （１０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン)-1,4'-ピペ
リジン]塩酸塩79 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フルオロ
フェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 100mg (0.3
5 mmol)用いて、標記化合物 43 mg (28 %)を得た。

【０２７４】（１０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[(インダン)-1,4'-ピペリジ
ン] シュウ酸塩 製造例（１０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸8.9 mg (0.099 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 28 mg (55 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.13
-7.46(12H,m), 5.60(1H,s), 3.66-3.74(2H,m), 3.31-3.
48(4H,m), 3.00-3.18(2H,m), 2.88-2.94(2H,m), 1.98-
2.16(4H,m), 1.58-1.67(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3427, 2941, 26
48, 2568, 1721, 1702,1634, 1604, 1508, 1405, 1223,
1155, 835, 721. マススペクトル (FAB) m/z 434 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁NO₅F₂+H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 66.53; H: 6.14; N: 2.59; F: 7.02% 実測値 : C: 65.91; H: 5.86; N: 2.46; F: 6.78%。

【０２７５】製造例１１1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン]及びそのシュウ
酸塩（例示化合物番号395） （１１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(インダン-1-オン)-3,
4'-ピペリジン]塩酸塩84 mg (0.35 mmol)及びビス(4-フ
ルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 100
mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物50 mg (32 %)を得
た。

【０２７６】（１１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[(インダン-１-オン)-3,4'-
ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（１１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸10.4 mg (0.11 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 51.5 mg (95 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.15
-7.77(12H,m), 5.61(1H,s), 3.67-3.73(2H,m), 3.22-3.
48(4H,m), 2.87-3.11(2H,m), 2.71(2H,s), 2.18-2.33(2
H,m), 1.63-1.74(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3412, 2927, 2
568, 1715, 1635, 1603,1508, 1404, 1223, 1156, 109
7, 837. マススペクトル (FAB) m/z 448 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₂₉NO₆F₂+1/2H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 65.93; H: 5.53; N: 2.56; F: 6.95% 実測値 : C: 65.73; H: 5.12; N: 2.55; F: 6.40%。

【０２７７】製造例１２1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-1,4'-ピペリ
ジン]及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号389） （１２ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン)-
1,4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソ
キノリン-3-オン)-1,4'-ピペリジン]63 mg (0.29 mmol)
及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル 100 mg (0.35 mmol)用いて、標記化合物 69 m
g (42 %)を得た。

【０２７８】（１２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[(1,4-ジヒドロ-2H-イソキノ
リン-3-オン)-1,4'-ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（１２ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸13.4 mg (0.15 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 62 mg (75 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.14
(1H,bs), 7.16-7.47(12H,m), 5.59(1H,s), 3.55-3.78(4
H,m), 3.67-3.42(6H,m), 2.26-2.41(2H,m), 1.84-1.93
(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3430, 3339, 30
13, 2929, 2665, 2580,1722, 1669, 1508, 1401, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 463 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₀N₂O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 65.21; H: 5.47; N: 5.07; F: 6.88% 実測値 : C: 64.45; H: 5.56; N: 5.10; F: 6.38%。

【０２７９】製造例１３1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオ
キシド及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号481） （１３ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジ
ン]-2,2-ジオキシド 製造例（１ａ）と同様にスピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1
(3H),4'-ピペリジン-2,2-ジオキシド 塩酸塩138 mg
(0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-ク
ロロエチル エーテル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記
化合物153 mg (63 %)を得た。

【０２８０】（１３ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3
H),4'-ピペリジン]-2,2-ジオキシド シュウ酸塩 製造例（１３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル3 ml中
に溶解し、シュウ酸29mg (0.32 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 170 mg (93 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.15
-7.45(12H,m), 5.58(1H,s), 4.68(2H,s), 3.63(2H,m),
2.9-3.4(6H,m), 2.2-2.6(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1604, 1509, 14
06, 1406, 1305, 1224.マススペクトル (FAB) m/z 484
((M + H) ⁺、フリー体)。

【０２８１】製造例１４8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号308） （１４ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩800 mg (4.15 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 1.
29 g (4.56 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン1.24 g (74 %)を得た。

【０２８２】（１４ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル50 ml
中に溶解し、シュウ酸277 mg (3.08 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として 1.52 g (84 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.44(4H, m), 7.15-7.21(4H, m), 5.56
(1H, s), 3.64(2H, m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m),
1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1762, 1639, 16
04, 1508, 1406, 1223.マススペクトル (FAB) m/z 403
((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₆N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 58.53; H: 5.32; N: 5.69; F: 7.72% 実測値 : C: 58.58; H: 5.33; N: 5.69; F: 7.50%。

【０２８３】製造例１５8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチル]-1-オキ
サ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号648） （１５ａ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)メトキシエチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
クロロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 159
mg (0.50 mmol)を用いて、8-[2-ビス(4-クロロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン115 mg (52 %)を得た。

【０２８４】（１５ｂ）8-[2-ビス(4-クロロフェニル)
メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 105 mg (76 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.63
(1H, s), 7.39-7.43(8H, m), 5.58(1H, s), 3.65(2H,
m), 3.29(2H, s), 2.9-3.3(6H, m), 1.9-2.1(4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1763, 1753, 16
40, 1490, 1408, 1090.マススペクトル (FAB) m/z 435
((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₆N₂O₇Cl₂として(%)) 計算値 : C: 54.87; H: 4.99; N: 5.33; Cl: 13.50% 実測値 : C: 54.48; H: 4.83; N: 5.32; Cl: 13.80%。

【０２８５】製造例１６8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプロピル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号309） （１６ａ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシプ
ロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩86 mg (0.45 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 3-クロロプロピルエーテル 1
46 mg (0.49 mmol)を用いて、8-[3-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン111 mg (60 %)を得た。

【０２８６】（１６ｂ）8-[3-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシプロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸24mg (0.27 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 86 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.62
(1H, s), 7.37-7.42(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.49
(1H, s), 3.41(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.8-2.1(6H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1766, 1604, 15
08, 1222, 1088. マススペクトル (FAB) m/z 417 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₅H₂₈N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 59.28; H: 5.57; N: 5.53; F: 7.50% 実測値 : C: 58.92; H: 5.40; N: 5.60; F: 7.20%。

【０２８７】製造例１７8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号310） （１７ａ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシブ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロブチル エーテル 17
2 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[4-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシブチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン59 mg (27 %)を得た。

【０２８８】（１７ｂ）8-[4-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシブチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸12mg (0.14 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 49 mg (69 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.37-7.40(4H, m), 7.14-7.19(4H, m), 5.47
(1H, s), 3.38(2H, m), 3.30(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.5-2.1(8H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1753, 1615, 16
06, 1508, 1404, 1222,1083. マススペクトル (FAB) m/z 431 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₆H₃₀N₂O₇F₂-H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 58.97; H: 5.90; N: 5.29; F: 7.18% 実測値 : C: 59.28; H: 5.75; N: 5.24; F: 6.95%。

【０２８９】製造例１８8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペンチル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号311） （１８ａ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシペ
ンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 5-クロロペンチルエーテル 1
80 mg (0.55 mmol)を用いて、8-[5-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシペンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン92 mg (41 %)を得た。

【０２９０】（１８ｂ）8-[5-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシペンチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１８ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸19mg (0.21 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 70 mg (63 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.65
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.46
(1H, s), 3.37(2H, m), 3.23(2H, s), 2.8-3.4(6H, m),
1.3-2.1(10H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1754, 1615, 15
07, 1403, 1222, 1087.マススペクトル (FAB) m/z 445
((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₇H₃₂N₂O₇F₂として(%)) 計算値 : C: 60.67; H: 6.03; N: 5.24; F: 7.11% 実測値 : C: 60.44; H: 6.13; N: 5.20; F: 7.10%。

【０２９１】製造例１９8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘキシル]-1-
オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号312） （１９ａ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシヘ
キシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン 製造例（１ａ）と同様に1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン塩酸塩97 mg (0.50 mmol)及びビス(6-
フルオロフェニル)メチル 4-クロロヘキシルエーテル 1
88 mg (0.56 mmol)を用いて、8-[6-ビス(4-フルオロフ
ェニル)メトキシヘキシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン75 mg (32 %)を得た。

【０２９２】（１９ｂ）8-[6-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシヘキシル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（１９ｂ）で得られた化合物をこれを酢酸エチル
5 ml中に溶解し、シュウ酸15 mg (0.16 mmol)を加え、
室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合
物を白色結晶として 58 mg (64 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.66
(1H, s), 7.35-7.39(4H, m), 7.13-7.19(4H, m), 5.45
(1H, s), 3.36(2H, m), 3.31(2H, s), 2.8-3.3(6H, m),
1.2-2.1(12H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1754, 1604, 15
08, 1404, 1222, 1088.マススペクトル (FAB) m/z 459
((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₈H₃₄N₂O₇F₂-0.5H₂Oとして(%)) 計算値 : C: 59.36; H: 6.40; N: 4.94; F: 6.70% 実測値 : C: 59.14; H: 6.15; N: 4.87; F: 6.53%。

【０２９３】製造例２０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-(4-
クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸 メチルエス
テル及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号972） （２０ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸
メチルエステル 製造例（１ａ）と同様に3-(4-クロロベンジル)ピペリジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩305 mg (1.00
mmol)及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエ
チル エーテル 283 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物
349 mg (68 %)を得た。

【０２９４】（２０ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-
4-カルボン酸 メチルエステル シュウ酸塩 製造例（２０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸61mg (0.68 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 308 mg (75 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.02
-7.37(12H,m), 5.51(1H,s), 3.55(3H,s), 3.2-3.6(2H,
m), 2.4-3.1(8H,m),1.3-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1731, 1604, 150
9, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 515 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₁H₃₂NO₇ClF₂として(%)) 計算値 : C: 61.64; H: 5.34; N: 2.32; F: 6.29; Cl:
5.87% 実測値 : C: 61.42; H: 5.48; N: 2.33; F: 6.17; Cl:
5.84%。

【０２９５】製造例２１1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]ピペリ
ジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド及びそのシュウ酸
塩（例示化合物番号441） （２１ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジルアミド 製造例（１ａ）と同様にピペリジン-4-カルボン酸 ベ
ンジルアミド 塩酸塩255 mg (1.00 mmol)及びビス(4-
フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 28
3 mg (1.00 mmol)用いて、標記化合物279 mg (60 %)を
得た。

【０２９６】（２１ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]ピペリジン-4-カルボン酸 ベンジ
ルアミド シュウ酸塩 製造例（２１ａ）で得られた化合物これを酢酸エチル5
ml中に溶解し、シュウ酸54 mg (0.60 mmol)を加え、室
温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物
を白色結晶として 303 mg (91 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.46
(1H,t,J=5.9Hz), 7.15-7.43(13H,m), 5.57(1H,s), 4.27
(2H,d,J=5.2Hz), 3.65(2H,m), 3.2-3.4(4H,m),2.88(2H,
m), 2.42(1H,m), 1.7-2.0(4H,m). 赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KBr):1657, 1604, 153
6, 1509, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 465 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₂N₂O₆ClF₂として(%)) 計算値 : C: 64.97; H: 5.82; N: 5.05; F: 6.85% 実測値 : C: 64.90; H: 6.02; N: 4.95; F: 6.69%。

【０２９７】製造例２２1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-[1-
(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]
-4-ヒドロキシピペリジン及びその二シュウ酸塩（例示
化合物番号229） （２２ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベンゾイミダゾ
ール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン 製造例（１ａ）と同様に4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H
-ベンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン
二塩酸塩200 mg (0.50 mmol)及びビス(4-フルオロフ
ェニル)メチル 2-クロロエチル エーテル 143 mg(0.51m
mol)用いて、標記化合物172 mg (60 %)を得た。

【０２９８】（２２ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン
二シュウ酸塩 製造例（２２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸54mg (0.60 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 156 mg (69 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.12
-7.67(16H,m), 5.81(2H,s), 5.59(1H,s), 3.2-3.8(10H,
m), 2.0-2.2(2H,m)赤外吸収スペクトルν_max cm^-1 (KB
r):1722, 1605, 1509, 1405, 1224. マススペクトル (FAB) m/z 572 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₈H₃₆N₃O₁₀F₃として(%)) 計算値 : C: 60.72; H: 4.83; N: 5.59; F: 7.58% 実測値 : C: 60.82; H: 4.83; N: 5.57; F: 7.28%。

【０２９９】製造例２３8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-フ
ェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4-オン及び
そのシュウ酸塩（例示化合物番号367） （２３ａ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-4
-オン 製造例（１ａ）と同様に1-フェニル-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-4-オン 180 mg (0.78 mmol)及びビス
(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテル
200 mg (0.71 mmol)用いて、標記化合物 235 mg (70 %)
を得た。

【０３００】（２３ｂ）8-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-4-オン シュウ酸塩 製造例（２３ａ）で得られた化合物をメタノール5 ml中
に溶解し、シュウ酸44mg (0.49 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 167 mg (42 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:9.01
(1H,s), 7.43-7.46(4H,m), 7.15-7.26(6H,m), 6.95(2H,
d,J=8.4Hz), 6.79(1H,dd,J=7.2,7.2Hz), 5.61(1H,s),
4.62(2H,bs), 3.6-3.8(4H,m), 3.3-3.5(4H,m), 2.7-2.9
(2H,m), 1.8-1.9(2H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):3234, 3068, 28
76, 2572, 1717, 1601,1507, 1223. マススペクトル (FAB) m/z 478 ((M + H) ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₃₀H₃₁N₃O₆F₂として(%)) 計算値 : C: 63.48; H: 5.51; N: 7.40; F: 6.69% 実測値 : C: 63.25; H: 5.43; N: 7.38; F: 6.52%。

【０３０１】製造例２４1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]スピロ
[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]及びそのシュ
ウ酸塩（例示化合物番号483） （２４ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン] 製造例（１ａ）と同様にスピロ[イソベンゾフラン-1(3
H),4'-ピペリジン] 塩酸塩114 mg (0.51 mmol)及びビ
ス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチルエーテ
ル 150 mg (0.53 mmol)用いて、標記化合物130 mg (59
%)を得た。

【０３０２】（２４ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'
-ピペリジン] シュウ酸塩 製造例（２４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル5 ml中
に溶解し、シュウ酸27mg (0.30 mmol)を加え、室温で一
晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色
結晶として 102 mg (65 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.17
-7.45(12H,m), 5.60(1H,s), 5.03(2H,s), 2.8-4.0(8H,
m), 1.7-2.3(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr):1720, 1633, 16
04, 1508, 1405, 1223.マススペクトル (FAB) m/z 436
((M + H) ⁺、フリー体)。

【０３０３】製造例２５2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イリデン]プロピオン酸エチルエステル（例
示化合物番号491） 2-フォスフォノプロピオン酸トリエチルエステル0.661
gをテトラヒドロフラン6 mlに溶解し、55% ナトリウム
水素 0.125 gのテトラヒドロフラン10 mlの懸濁液を窒
素気流中で加えた。次いで、アセトン-氷で冷却し、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 0.959 gのテトラヒドロフラン5 ml溶液を滴下し
た後、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、残留物に水
を加えてジクロロメタンで抽出し濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物を無色オイル
として0.865 g (73 %)を得た。

【０３０４】製造例２６2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステル及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号417） （２６ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン酸エチルエステ
ル 製造例２５で得られた化合物0.784 gをエタノール 15 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流中、4時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾液
を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として0.726 g
(92 %)を得た。

【０３０５】（２６ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-ピペリジン-4-イル]プロピオン
酸エチルエステル シュウ酸塩 製造例（２６ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：137-138℃。

【０３０６】製造例２７2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イリデン]-2-シアノ酢酸メチルエステル
（例示化合物番号498） 1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピ
ペリドン 1.14 g、シアノ酢酸メチルエステル 0.43 g、
ピペリジン 0.03 ml及び酢酸 0.04 gをベンゼン10 ml中
に溶解し、生成する水を除去しながら1時間還流した。
冷却後、水洗し、炭酸水素ナトリウム飽和液にて洗浄
後、脱水して得られた溶液を濃縮した。残留するオイル
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物を
黄色液体として995 mg を得た。

【０３０７】製造例２８2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピ
ペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエステル及びそ
のシュウ酸塩（例示化合物番号423） （２８ａ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ
エチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢酸メチルエス
テル 製造例２７で得られた化合物 669 mgをメタノール 20 m
lに溶解し、10%パラジウム-炭素0.03 gを加え、水素気
流下、1.5時間振とうした。次いで不溶物を濾過し、濾
液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色液体として609 mg
(91 %)を得た。

【０３０８】（２８ｂ）2-[1-[2-ビス(4-フルオロフェ
ニル)メトキシエチル]-ピペリジン-4-イル]-2-シアノ酢
酸メチルエステル シュウ酸塩 製造例（２８ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：141-144℃（分解）。

【０３０９】製造例２９1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-エ
トキシカルボニルピペラジン及びそのシュウ酸塩（例示
化合物番号478） （２９ａ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-4-エトキシカルボニルピペラジン 製造例（１ａ）と同様に1-エトキシカルボニルピペラジ
ン 1.19 g及びビス(4-フルオロフェニル)メチル 2-クロ
ロエチル エーテル 1.43 gを用いて、標記化合物0.43 g
(21 %)を得た。

【０３１０】（２９ｂ）1-[2-ビス(4-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-4-エトキシカルボニルピペラジン
シュウ酸塩 製造例（２９ａ）で得られた化合物をエタノール中に溶
解し、シュウ酸を加えて、室温で一晩放置した。析出し
た結晶を濾取し、標記化合物を得た。 融点：154-156℃。

【０３１１】製造例３０1-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-ピペ
リジン-4-イリデン]-プロピオン酸メチルエステル（例
示化合物番号461） 無水テトラヒドロフラン70 ml中に、窒素気流中、50%
ナトリウム水素 0.87 gを加え、ジメチルフォスフォノ
プロピオン酸メチルエステル3.6 gをテトラヒドロフラ
ン12 mlに溶かした溶液を10℃で滴下した。次いで、1-
[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-4-ピペ
リドン 6.8 gをテトラヒドロフラン70 mlに溶かした溶
液を0℃で滴下した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を留
去して氷水を加えた。ジクロロメタンで抽出して得られ
た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、標
記化合物を無色オイルとして6.04 g (76 %)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃) δ ppm:2.30(2
H, t), 2.60(4H, m), 2.98(2H, t), 3.57(2H, t), 3.68
(3H, s), 5.35(1H, s), 5.65(1H, s), 7.00(4H, t), 7.
30(4H, dd). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (CHCl₃):1710, 1655,
1605。

【０３１２】製造例３１8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号961） （３１ａ）8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 参考例１で合成した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン 塩酸塩150 mg (0.78 mmol)及び(3-クロロ
フェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル エーテル 19
9 mg (0.71 mmol)を4-メチル-2-ペンタノン 8 ml中に溶
解し、次いで炭酸ナトリウム263 mg (2.48 mmol)及び沃
化ナトリウム11 mg (0.07 mmol)を加え、130℃で16時間
加熱還流した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝10：1）
で精製し、8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン181 mg (64%)を得た。

【０３１３】（３１ｂ）8-[2-[(3-クロロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３１ａ）で得られた化合物を酢酸エチル10 ml
中に溶解し、シュウ酸41 mg (0.46 mmol)を加え、室温
で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を
白色結晶として200 mg (90%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.25-
7.45 (9H, m), 5.52 (1H, s), 3.77-3.86 (2H, m), 3.3
0-3.57 (8H, m), 2.08-2.24 (4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3235, 2929,
2558, 1762, 1749, 1638, 1406, 1279, 1077, 719。

【０３１４】製造例３２8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのシ
ュウ酸塩（例示化合物番号146） （３２ａ）8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
ビス(3-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エー
テル 220 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-ビ
ス(3-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8
-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン151mg (48%)を得た。

【０３１５】（３２ｂ）8-[2-ビス(3-フルオロフェニ
ル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸34 mg(0.38 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として135 mg (73%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.33-
7.41 (2H, m), 7.14-7.23 (4H, m), 6.98-7.06 (2H,
m), 5.56 (1H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.30-
3.57 (8H, m), 2.09-2.25 (4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3241, 2931,
2564, 1761, 1750, 1591, 1486, 1450, 1244, 1075。

【０３１６】製造例３３8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号962） （３３ａ）8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 220 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行
い、8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン232 mg (74%)を得た。

【０３１７】（３３ｂ）8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸52 mg(0.58 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として198 mg (70%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.33-
7.44 (3H, m), 6.97-7.22 (5H, m), 5.54 (1H, s), 3.8
1 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.30-3.58 (8H, m), 2.09-2.25
(4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3248, 2929,
2564, 1759, 1615, 1509, 1405, 1223, 1107, 721。

【０３１８】製造例３４8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号963） （３４ａ）8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
(3-ニトロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル エ
ーテル 227 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-
[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキ
サ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン247 mg (77%)
を得た。

【０３１９】（３４ｂ）8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸50 mg(0.56 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として211 mg (70%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :8.28
(1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 H
z), 7.78 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.
0, 8.0 Hz), 7.29-7.46 (5H, m), 5.68 (1H,s), 3.29-
3.42 (2H, m) 3.30-3.62 (8H, m), 2.09-2.25 (4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3284, 2928,
1742, 1650, 1529, 1403, 1351, 1279, 1094。

【０３２０】製造例３５8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びその
シュウ酸塩（例示化合物番号964） （３５ａ）8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
(3-メチルフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル エ
ーテル 203 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行い、8-[2-
[(3-メチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキ
サ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン159 mg (54%)
を得た。

【０３２１】（３５ｂ）8-[2-[(3-メチルフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸38 mg(0.42 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として141 mg (72%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.07-
7.41 (9H, m), 5.46 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.0 H
z), 3.30-3.57 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.07-2.24 (4
H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3422, 3242,
2925, 2564, 1749, 1636, 1404, 1280, 1076, 721。

【０３２２】製造例３６8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号965） （３６ａ）8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 220 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行
い、8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン246 mg (79%)を得た。

【０３２３】（３６ｂ）8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸55 mg(0.61 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として233 mg (77%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.28-
7.44 (5H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 6.80-6.87 (1H,
m), 5.54 (1H, s), 3.76-3.88 (2H, m), 3.30-3.58 (8
H, m), 2.08-2.24 (4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3430, 2930,
2566, 1744, 1625, 1599, 1455, 1404, 1119, 720。

【０３２４】製造例３７8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシエ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
（例示化合物番号919） 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル2-クロロエ
チル エーテル298 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行
い、標記化合物287 mg (73%)を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm : 7.76
(2H, s), 7.51-7.66 (6H, m), 5.65 (1H, s), 3.65 (2
H, t, J = 5.6 Hz), 3.34 (2H, s), 2.53-2.80 (6H,
m), 1.78-1.98 (4H, m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3269, 2925,
2830, 1753, 1330, 1256, 1166, 1125, 1074。

【０３２５】製造例３８8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号966） （３８ａ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び
(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メチル 2-
クロロエチル エーテル 135 mg (0.48 mmol)を用いて反
応を行い、8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン71 mg (37%)を得た。

【０３２６】（３８ｂ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4
-フルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸16 m
g (0.18 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として69mg (79%)
得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO-d₆）δ ppm :7.5
1-7.63 (2H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.14-7.28 (4H,
m), 5.79 (1H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.28
(2H, s), 2.90-3.20 (6H, m), 1.85-2.00 (4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3234, 2934,
2560, 1763, 1639, 1509, 1409, 1225, 1093。

【０３２７】製造例３９8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号967） （３９ａ）8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメ
トキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 150 mg (0.78 mmol)及び
(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 220 mg (0.78 mmol)を用いて反応を行
い、8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン193 mg (62%)を得た。

【０３２８】（３９ｂ）8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニ
ル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（３９ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸43 mg(0.48 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として170 mg (72%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.27-
7.45 (6H, m), 7.00-7.13 (2H, m), 5.79 (1H, s), 3.7
8-3.90 (2H, m), 3.30-3.60 (8H, m), 2.07-2.24 (4H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3423, 3247,
2928, 2564, 1747, 1636, 1492, 1404, 1243, 721。

【０３２９】製造例４０8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]
-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそ
のシュウ酸塩（例示化合物番号968） （４０ａ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び
(2-フルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル
エーテル 125 mg (0.47 mmol)を用いて反応を行い、8-
[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン87 mg (4
8%)を得た。

【０３３０】（４０ｂ）8-[2-[(2-フルオロフェニル)フ
ェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（４０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶
解し、シュウ酸20 mg(0.22 mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として92 mg (85%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm:7.61
(1H, s), 7.54(1H, dt, J = 1.6 and 7.5 Hz),7.14-7.3
7(7H, m), 5.78 (1H, s), 3.68 (2H, t, J = 5.1 Hz),
3.28 (2H, s), 2.91-3.15 (6H, m), 1.87-1.99 (4H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3236, 1750, 1
637, 1404, 1226。

【０３３１】製造例４１8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]
エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
ン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号969） （４１ａ）8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩 100 mg (0.52 mmol)及び
(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメチル2-クロロ
エチル エーテル 155 mg (0.47 mmol)を用いて反応を行
い、8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン123 mg (58%)を得た。

【０３３２】（４１ｂ）8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェ
ニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸25 m
g (0.28 mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した
結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として110 mg (74
%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm:8.42
(1H, d, J = 2.9 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.9 and 8.8
Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.42 (5H, m),
5.87 (1H, s), 3.61-3.74 (2H, m), 3.25(2H, s), 2.8
8-2.97 (2H, m), 2.72-2.87 (4H, m), 1.78-1.91 (4H,
m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3413, 1745, 1
610, 1525, 1347。

【０３３３】製造例４２8-[2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩(例示化合物番号1001) （４２ａ）8-[2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)フェ
ニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン塩酸塩150mg(0.78mmol)及び(3-トリ
フルオロメチルフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチ
ル エーテル245mg(0.78mmol)を用いて反応を行い、8-[2-
[(3-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメトキシ]エ
チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン2
45mg(72%)を得た。

【０３３４】（４２ｂ）8-[2-[(3-トリフルオロメチル
フェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（４２ａ）で得られた化合物を酢酸エチル中に溶解
し、シュウ酸51mg (0.57mmol)を加え、室温で一晩放置し
た。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として
180mg(61%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CD₃OD)δppm:7.64-7.70
(2H,m),7.52-7.60(2H,m),7.28-7.44(5H,m),5.63(1H,s),
3.78-3.88(2H,m),3.30-3.58(8H,m),2.07-2.23(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr): 3248, 2931, 25
63, 1750, 1637, 1405,1330, 1166, 1123, 1074. 製造例４３8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)フェニルメトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩(例示化合物番号971) （４３ａ）8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)フェニルメト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
2-オン 製造例（３１ａ）と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン塩酸塩150mg(0.78mmol)及び(3,4-ジ
メチルフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル エー
テル214mg(0.78mmol)を用いて反応を行い、8-[2-[(3,4-
ジメチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ
-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン169mg(55%)を得
た。

【０３３５】（４３ｂ）8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)
フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 得られた化合物を酢酸エチル中に溶解し、シュウ酸39mg(0.4
3mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取
し、標記化合物を白色結晶として131mg(63%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO-d₆)δppm:7.61(1H,
s),7.21-7.39(5H,m), 7.06-7.14(3H,m), 5.42(1H,s),
3.62(2H,t,J=5.1Hz), 3.29(2H,s), 2.97-3.22(6H,m),
2.19(3H,s), 2.17(3H,s), 1.87-2.04(4H,m). 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr): 3235, 2923, 25
62, 1750, 1639, 1406,1280, 1103, 1075. 製造例４４8-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1016） （４４ａ）8-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩243mg(1.26mmol)及びビス-(3,4-ジ
フルオロフェニル)メチル2-クロロエチルエーテル420mg
(1.32mmol)を用いて反応させ、標記化合物を得た。

【０３３６】（４４ｂ）8-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（４４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル10mlに
溶解し、シュウ酸77mg(0.85mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として217mg(48%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm：7.62
(1H, s), 7.16-7.50(6H, m), 5.85(1H, s), 3.71(2H,
t, J=5Hz), 3.29(2H,s), 2.90-3.22(6H, m), 1.85-2.03
(4H, m) 赤外吸収スペクトルνmax cm^-1 (KBr)：1763, 1748, 15
18, 1488, 1279 マススペクトル(FAB) m/z 439 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値(C₂₄H₂₄F₄N₂O₇-0.5H₂Oとして) 計算値：C： 53.62; H： 4.69; N： 5.21 実測値：C： 54.00; H： 4.44; N： 5.28 製造例４５8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1017） （４５ａ）8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩243mg(1.26mmol)及びビス-(3,5-ジ
フルオロフェニル)メチル2-クロロエチルエーテル420mg
(1.32mmol)を用いて反応させ、標記化合物280mg(72%)を
得た。

【０３３７】（４５ｂ）8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（４５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル10mlに
溶解し、シュウ酸57mg(0.6mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として250mg(74%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.62
(1H, s), 7.10-7.28(6H, m), 5.61(1H, s), 3.68(2H,
t, J=5Hz), 3.30(2H,s), 2.87-3.27(6H, m), 1.86-2.06
(4H, m) 赤外吸収スペクトルνmax cm^-1 (KBr)：1763, 1749, 16
22, 1599, 1120 マススペクトル(FAB) m/z 439 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値(C₂₄H₂₄F₄N₂O₇) 計算値：C： 54.55; H： 4.58; N： 5.30 実測値：C： 54.41; H： 4.49; N： 5.33 製造例４６8-[2-[ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1010） （４６ａ）8-[2-[ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩491mg(2.55mmol)及びビス-(2,3-ジ
フルオロフェニル)メチル2-クロロエチルエーテル847mg
(2.66mmol)を用いて反応させ、標記化合物761mg(68%)を
得た. （４６ｂ）8-[2-[ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン シュウ酸塩 製造例（４６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル10mlに
溶解し、シュウ酸156mg(1.73mmol)を加え、室温で一晩
放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結
晶として596mg(65%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.60
(1H, s), 7.20-7.45(6H, m), 6.10(1H, s), 3.65-3.80
(2H, m), 3.28(2H,s), 2.85-3.25(6H, m), 1.82-2.03(4
H, m) 赤外吸収スペクトルνmax cm^-1 (KBr):1749, 1630, 149
1, 1404, 1276 マススペクトル(FAB) m/z 439 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値(C₂₄H₂₄F₄N₂O₇) 計算値：C： 54.55; H： 4.58; N： 5.30 実測値：C： 54.34; H： 4.31; N： 5.26 製造例４７8-[2-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1026） （４７ａ）8-[2-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩244mg(1.26mmol)及びビス-(2,4-ジ
フルオロフェニル)メチル2-クロロエチルエーテル425mg
(1.33mmol)を用いて、標記化合物446mg(80%)を得た。

【０３３８】（４７ｂ）8-[2-[ビス-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例(15a)で得られた化合物を酢酸エチル10mlに溶解
し、シュウ酸91mg (1.01mmol)を加え、室温で一晩放置
した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶と
して322mg(60%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.61
(1H, s), 7.47-7.58(2H, m), 7.08-7.30(4H, m), 5.95
(1H, s), 3.70(2H, t, J=5Hz), 3.28(2H,s), 2.86-3.20
86H, m), 1.84-2.04(4H, m) 赤外吸収スペクトルνmax cm^-1 (KBr): 1765, 1752, 1
614, 1503, 1271 マススペクトル(FAB)m/z 439 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₄F₄N₂O₇) 計算値 ： C： 54.55; H： 4.58; N： 5.30 実測値 ： C： 54.61; H： 4.50; N： 5.30 製造例４８8-[2-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェ
ニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,
5]デカン-2-オン（例示化合物番号1031） 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩204mg(1.06mmol)及び(3-シアノフ
ェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)メチル2-クロ
ロエチルエーテル300mg(0.88mmol)を用いて反応させ、
標記化合物130mg(32%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm:7.69(1
H, s), 7.60(1H, s), 7.43-5.59(6H, m), 5.34(1H, s),
3.59(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.34(2H, s), 2.71(2H, t,
J = 5.7 Hz), 2.55-2.67(4H, m), 1.95-2.03(2H, m),
1.75-1.84(2H, m).赤外吸収スペクトルνmax cm^-1 (KB
r):3268, 2923, 2330, 1750, 1328, 1126マススペクト
ル(FAB) m/z 460 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₄F₃N₃O₅として) 計算値 ： C： 62.74; H： 5.27; N： 9.15;
F： 12.40 実測値 ： C： 62.52; H： 5.08; N： 8.60;
F： 12.34 製造例４９8-[2-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号102
9） （４９ａ）8-[2-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオ
ロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4,5]デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩187mg(0.97mmol)及び(4-シアノフ
ェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル2-クロロエ
チルエーテル250mg(0.81mmol)を用いて、標記化合物220
mg(51%)を得た。

【０３３９】（４９ｂ）8-[2-[(4-シアノフェニル)(3',
4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,
8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（４９ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸46mg(0.51mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として210mg(79%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.84
(2H, d, J = 8.3Hz), 7.61(2H, d, J = 8.3Hz), 7.39-
7.53(2H, m), 7.23-7.26(1H, m),5.67(1H, s), 3.65(2
H, d, J = 5.1 Hz), 3.28(2H, s), 2.90-3.17(6H, m),
1.87-1.99(4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3241, 2555,
1764, 1515, 1279, 1098マススペクトル(FAB) m/z 428
((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₅H₂₅F₂N₃O₇として) 計算値 ： C： 57.03; H： 4.87; N： 8.12;
F： 7.34 実測値 ： C： 57.85; H： 4.84; N： 7.78;
F： 7.27 製造例５０8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号103
0） （５０ａ）8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオ
ロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4,5]デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩150mg(0.78mmol)及び(3-シアノフ
ェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロ
エチル エーテル200mg(0.65mmol)を用いて反応させ、
標記化合物191mg(68%)を得た。

【０３４０】（５０ｂ）8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',
4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,
8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５０ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸38mg(0.42mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として180mg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.91
(1H, m), 7.73-7.78(2H, m), 7.51-7.60(2H, m), 7.39-
7.46(1H, m), 7.25-7.28(1H, m),5.67(1H, s), 3.67(2
H, t, J = 5.1 Hz), 3.29(2H, s), 2.90-3.17(6H, m),
1.87-1.99(4H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3240, 2560,
1753, 1515, 1279, 1113マススペクトル(FAB) m/z 428
((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₅H₂₅F₂N₃O₇として) 計算値 ： C： 58.03; H： 4.87; N： 8.12;
F：.7.34 実測値 ： C： 57.86; H： 4.87; N： 7.80;
F： 6.97 製造例５１8-[2-[ビス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メト
キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1027） （５１ａ）8-[2-[ビス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェ
ニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,
5]デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩276mg(1.43mmol)及びビス-(3,5-ジ
トリフルオロメチルフェニル)メチル2-クロロエチルエ
ーテル770mg(1.48mmol)を用いて反応させ、標記化合物7
33mg(78%)を得た。

【０３４１】（５１ｂ）8-[2-[ビス-(3,5-ジトリフルオ
ロメチルフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５１ａ）で得られた化合物を酢酸エチルに溶解
し、シュウ酸103mg(1.14mmol)を加え、室温で一晩放置
した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶と
して543mg(65%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:8.23
(4H, s), 8.07(2H, s), 7.60(1H, s), 6.04(1H, s), 3.
74(2H, t, J=5Hz),3.27(2H, s), 2.85-3.21(6H, m), 1.
87-2.01(4H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr): 1767, 1376,
1282,1175,1132 マススペクトル(FAB) m/z 639 ((M+H )⁺、フリー体) 元素分析値 (C₂₈H₂₄F₁₂N₂O₇) 計算値 ： C： 46.17; H： 3.32; N： 3.85 実測値 ： C： 46.39; H： 3.39; N： 3.74 製造例５２8-[2-[(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)(2'-チオフェ
ン)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号103
2） （５２ａ）8-[2-[(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)
(2'-チオフェン)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4,5]デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩150 mg(0.78 mmol)及び [(2,3,4,
5,6-ペンタメチルフェニル)(2'-チオフェン)]メチル 2
-クロロエチルエーテル228 mg(0.71 mmol)を用いて反応
させ、標記化合物224 mg(72 %)を得た。

【０３４２】（５２ｂ）8-[2-[(2,3,4,5,6-ペンタメチ
ルフェニル)(2'-チエニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５２ａ）で得られた化合物を酢酸エチルに溶解
し、メタノールに溶解させたシュウ酸46 mg(0.51 mmol)
を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、
標記化合物を白色結晶として114 mg(42 %)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CD₃OD)δ ppm :7.30
(d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 5.2, 3.4H
z), 6.50 (d, 1H, J= 3.4Hz),6.24 (s, 1H), 3.86-3.76
(m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.49-3.10 (m, 6H), 3.
41 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 12H), 2.20-2.04
(m, 4H) 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr): 3251, 2924,
2642, 2557, 1752, 1614, 1438, 1404, 1310, 1255, 1
229, 1102, 1077, 973, 766, 722, 701, 504 マススペクトル(FAB) m/z 443 ((M+H )⁺、 フリー体) 製造例５３8-[2-[(2-クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号989） （５３ａ）8-[2-[(2-クロロフェニル)(4'-クロロフェニ
ル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩351mg(1.82mmol)及び(2-クロロフ
ェニル)(4'-クロロフェニル)メチル 2-クロロエチル
エーテル530mg(1.68mmol)を用いて反応させ、標記化合
物206mg(28%)を得た。

【０３４３】（５３ｂ）8-[2-[(2-クロロフェニル)(4'-
クロロフェニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５３ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸43mg(0.47mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として175mg(70%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.61-
7.63(2H, m), 7.33-7.46(6H, m), 5.83(1H, s), 3.62-
3.60(2H, m), 3.28(2H, m),2.97-3.18(6H, m), 1.86-1.
99(4H, m) . 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3240 2559 17
49 1637 1404 1089 マススペクトル(FAB) m/z 435 ((M+H )⁺、 フリー体) 元素分析値 (C₂₄H₂₆Cl₂N₂O₇-2H₂Oとして) 計算値 ： C： 51.35; H： 5.39; N： 4.99; C
l： 12.63 実測値 ： C： 51.39; H： 4.51; N： 5.39; C
l： 12.97 製造例５４8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメトキ
シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-
オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1028） （５４ａ）8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニ
ルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン 製造例３１と同様に、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン塩酸塩385mg(2.00mmol)及び(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)フェニルメチル2-クロロエチルエー
テル601mg(2.00mmol)を用いて反応させ、標記化合物656
mg(78%)を得た。

【０３４４】（５４ｂ）8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフ
ェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５４ａ）で得られた化合物を酢酸エチル20mlに
溶解し、シュウ酸140mg(1.56mmol)を加え、室温で一晩
放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結
晶として577mg(57%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD₃OD) δ ppm:7.30-7.
43 (5H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 5.51 (1H, s), 3.74-
3.87 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.28-3.58 (6H, m), 2.0
9-2.19 (4H, m) 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr): 3241, 3166,
2933, 2559, 1762, 1749, 1637, 1622, 1528, 1449, 1
414, 1075, 1046, 710 マススペクトル(FAB) m/z 421 ((M+H )⁺、 フリー体) 元素分析値 (C₂₂H₂₃F₃N₂O₃-C₂H₂O₄として) 計算値 ： C： 56.47; H： 4.94; N： 5.49,
F： 11.17 実測値 ： C： 56.20; H： 4.83; N： 5.62,
F： 10.78 製造例５５8-[3-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェ
ニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番
号1037） （５５ａ）8-[3-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロ
メチルフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジ
アザスピロ[4,5]デカン-2-オン 3-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニ
ル)メトキシ]プロパノール300ｍｇ(0.89mmol)をジクロ
ロメタン3mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン187μl
(1.34mmol)及びメタンスルフォニルクロリド90μl(1.16
mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後、水、飽和食塩水に
て順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸-[3-[3
-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)メ
トキシ]プロピル]エステル370mg(0.89mmol)をＮ,Ｎ-ジ
メチルアセトアミド5mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩207mg(1.07 mmol)、炭
酸カリウム247mg(1.87mmol)及び沃化カリウム15mg(0.09
mmol)を加え100℃にて10時間撹拌した。反応終了後室温
に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて2回抽出し
た。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をフラッシュクロマトグラフィー(展開溶媒；メ
タノール：ジクロロメタン＝5：95)にて精製し、標記化
合物283mg(67%)を得た。

【０３４５】（５５ｂ）8-[3-[(3-シアノフェニル)(3'-
トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オ
キサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸
塩 製造例（５５ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸54mg(0.60mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として282mg(84%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.94
(1H, s), 7.70-7.81(4H, m), 7.56-7.68(3H, m), 5.70
(1H, s), 3.42-3.51(2H, m), 3.29(2H, s), 2.92-3.21
(6H, m), 1.85-2.03(6H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3248 2930 25
63 1764 1330 1124 マススペクトル(FAB) m/z 474 ((M+H )⁺、 フリー体) 元素分析値 (C₂₇H₂₈F₃N₃O₇として) 計算値 ： C： 57.55; H： 5.01; N： 7.46;
F： 10.11 実測値 ： C： 57.58; H： 4.89; N： 7.22;
F： 9.87 製造例５６8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号103
6） （５６ａ）8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオ
ロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン 製造例（５５ａ）と同様に、3-[(4-シアノフェニル)
(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロパノール300
mg(0.99mmol) 及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン-2-オン塩酸塩228mg(1.18mmol)を用いて反応させ、
標記化合物236mg(54%)を得た。

【０３４６】（５６ｂ）8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',
4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５６ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸48mg(0.54mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として242mg(85%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.82
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60(2H, d, J = 8.4 Hz),7.38-
7.51(2H, m), 7.22-7.25(1H, m), 5.61(1H, s), 3.44(2
H, t, J = 6.0 Hz), 3.28(2H, s), 2.83-3.10(6H, m),
1.83-1.98(6H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3246, 2558,
1754, 1609, 1516, 1279, 1093 マススペクトル(FAB) m/z 442 ((M+H )⁺、 フリー体) 元素分析値 (C₂₆H₂₇F₂N₃O₇として) 計算値 ： C： 58.75; H： 5.12; N： 7.91;
F： 7.15 実測値 ： C： 59.63; H： 5.23; N： 7.53;
F： 7.30 製造例５７8-[3-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号103
5） （５７ａ）8-[3-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオ
ロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4,5]デカン-2-オン 製造例（５５ａ）と同様に、3-[(3-シアノフェニル)
(3',4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロパノール345
mg(1.13mmol) 及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン-2-オン塩酸塩263mg(1.36mmol)を用いて反応させ、
標記化合物220mg(44%)を得た。

【０３４７】（５７ｂ）8-[3-[3-シアノフェニル)(3',
4'-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-
3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５７ａ）で得られた化合物を酢酸エチル2mlに
溶解し、シュウ酸45mg(0.50mmol)を加え、室温で一晩放
置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶
として214mg(81%)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm:7.89
(1H, m), 7.71-7.77(2H, m), 7.49-7.59(2H, m), 7.38-
7.45(1H, m), 7.24-7.27(1H, m), 5.58(1H, s), 3.44(2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.30(2H, s), 3.13-3.27(2H, m),
2.95-3.09(4H, m), 1.88-2.05(6H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr):3247, 2563,
1761, 1515, 1279, 1081マススペクトル(FAB) m/z 442
((M+H )⁺、 フリー体) 元素分析値 (C₂₆H₂₇F₂N₃O₇-0.5H₂Oとして) 計算値 ： C： 57.78; H： 5.22; N： 7.77;
F： 7.03 実測値 ： C： 57.75; H： 5.06; N： 7.14;
F： 7.10 製造例５８8-[3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]
プロピル]-8-メチル-1-オキサ-3-アザ-8-アゾニア-スピ
ロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩(例示化合物
番号920) （５８ａ）8-[3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.
5]デカン-2-オン 参考例1で合成した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-2-オン塩酸塩89mg(0.46mmol)及び参考例28で合成
したビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル 3-
クロロプロピル エーテル167mg(0.42mmol)をN,N-ジメ
チルホルムアミド2ml中に溶解し、次いで炭酸カリウム1
45mg(1.05mmol)及び沃化ナトリウム6mg(0.04mmol)を加
え、130℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を水に
あけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を分取薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝1
0:1）で精製し、標記化合物156mg(72%)を得た。

【０３４８】（５８ｂ）8-[3-[ビス-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジア
ザスピロ[4.5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５８ａ）で合成した化合物をメタノール中に溶
解し、シュウ酸27mg(0.30mmol)を加え、濃縮した。得ら
れた固体をヘキサンで洗浄、濾取することにより、標記
化合物を白色結晶として177mg(97%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD₃OD）δ ppm :7.53-
7.74 (8H, m), 5.66 (1H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.4
3 (2H, s), 3.20-3.40 (4H, m), 2.05-2.25 (6H, m) 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr) : 3248, 2929,
2565, 2525, 1755, 1633, 1404, 1331, 1166, 1124, 10
74, 721, 709 製造例５９8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピ
ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及
びそのシュウ酸塩(例示化合物番号1034) （５９ａ）8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メト
キシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカ
ン-2-オン 製造例（５５ａ）と同様に、3-[ビス-(3,4-ジフルオロ
フェニル)メトキシ]プロパノール200mg(0.64mmol)及び1
-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩14
7mg(0.76mmol)を用いて、8-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロ
フェニル)メトキシ]プロピル｝-1-オキサ-3,8-ジアザス
ピロ[4,5]デカン-2-オン65mg(23%)を得た。

【０３４９】（５９ｂ）8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフ
ェニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピ
ロ[4,5]デカン-2-オン シュウ酸塩 製造例（５７ｂ）と同様に、製造例（５９ａ）で合成し
た化合物を用いて反応を行い、標記化合物38mg(46%)を
白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆) δ ppm：7.37
-7.52(4H, m), 7.20-7.26(2H, m), 5.51(1H, s), 3.43
(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30(2H, s), 2.91-3.19(6H,
m), 1.83-2.05(6H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3308, 2512,
1757, 1514, 1277, 1112 マススペクトル(FAB) m/z 453 ((M+H)⁺、 フリー体) 高分解能マススぺクトル 計算値 (C₂₃H₂₅O₃N₂F₄)(M+H)⁺ 453.1801 測定値 453.1794 参考例１1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸
塩 J. Med. Chem., 38, 3772-3779 (1995)に記載されてい
る方法に準じて合成した2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 t-ブチルエステル 2.
50 g (9.75 mmol)をエタノール 25 ml中に溶解し、氷冷
下、４規定塩酸/ジオキサン溶液2.8 mlを加え、室温で2
0時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール/
ジエチルエーテルより再結晶を行い、標記化合物を白色
結晶として、1.1 g (59%)得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1 (KBr): 3227, 2970, 1
762, 1565, 1431, 1274.マススペクトル (EI) m/z 156
(M ⁺、フリー体) 元素分析値 (C₇H₁₂N₂O₂-HClとして(%)) 計算値：C: 43.64; H: 6.80; N: 14.54; Cl: 18.40. 実測値：C: 43.59; H: 6.87; N: 14.65; Cl: 17.50。

【０３５０】参考例2ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル 2-クロ
ロエチル エーテル ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メタノール0.5g
(1.56mmol)及び2-クロロエタノール0.6mlをトルエン5ml
に溶解し、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸一水和物を
加え、5時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽和
重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、標記化合物0.55g
(92%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.45-
7.70 (8H, m), 5.52 (1H,s), 3.70-3.78 (4H, m) 参考例3(3-クロロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル
エーテル 参考例2と同様に、(3-クロロフェニル)フェニルメタノ
ール1.03g(4.71mmol)を用いて反応させ、標記化合物1.3
1g(99%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.10-
7.40 (9H, m), 5.39 (1H,s), 3.65-3.75 (4H, m) 参考例4ビス(3-フルオロフェニル)メチル 2-クロロエチル エ
ーテル 参考例2と同様に、ビス(3-フルオロフェニル)メタノー
ル0.85g(3.86mmol)を用いて反応させ、標記化合物1.08g
(99%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.95-
7.35 (8H, m), 5.40 (1H,s), 3.65-3.75 (4H, m) 参考例5(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 参考例2と同様に、(3,4-ジフルオロフェニル)フェニル
メタノール0.88g(4.00mmol)を用いて、標記化合物1.12g
(99%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.90-
7.35 (8H, m), 5.39 (1H,s), 3.65-3.75 (4H, m) 参考例6(3-ニトロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル
エーテル 参考例2と同様に、(3-ニトロフェニル)フェニルメタノ
ール0.84g(3.66mmol)を用いて反応させ、標記化合物1.0
6g(99%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.25
(1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 8.10-8.15 (1H, m), 7.15
-7.55 (7H, m), 5.51 (1H, s), 3.65-3.80 (4H, m) 参考例7(3-メチルフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル
エーテル 参考例2と同様に、(3-メチルフェニル)フェニルメタノ
ール0.92g(4.64mmol)を用いて反応させ、標記化合物1.2
0g(99%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.05-
7.40 (9H, m), 5.39 (1H,s), 3.65-3.75 (4H, m) 参考例8(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 参考例2と同様に、(2,5-ジフルオロフェニル)フェニル
メタノール0.47g(2.13mmol)を用いて、標記化合物0.55g
(91%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.22-
7.42 (6H, m), 6..88-7.00 (2H, m), 5.72 (1H, s), 3.
65-3.80 (4H, m) 参考例9(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエ
チル エーテル 参考例2と同様に、(3,5-ジフルオロフェニル)フェニル
メタノール0.47g(2.13mmol)を用いて反応させ、標記化
合物0.59g(98%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.25-
7.40 (5H, m), 6.88-6.95(2H, m), 6.65-6.72 (1H, m),
5.37 (1H, s), 3.65-3.75 (4H, m) 参考例10(2-フルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロロエチル
エーテル 参考例2と同様に、(2-フルオロフェニル)フェニルメタ
ノール0.98g(4.85mmol)を用いて反応を行い、標記化合
物を1.0g(79％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：6.99-
7.52(9H, m), 5.78(1H, s), 3.66-3.77(4H, m). 参考例11(2-フルオロフェニル)(4'-フルオロフェニル)メチル 2
-クロロエチル エーテル 参考例2と同様に、(2-フルオロフェニル)(4'-フルオロ
フェニル)メタノール480ｍg(2.18mmol)を用いて反応を
行い、標記化合物を536ｍg(87％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：6.99-
7.51(8H, m), 5.76(1H, s), 3.66-3.77(4H, m). 参考例12(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメチル 2-クロ
ロエチル エーテル 参考例2と同様に(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニル
メタノール400ｍg(1.52mmol)を用いて反応を行い、標記
化合物を398ｍg(80％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：8.55-
8.56(1H, m), 8.07-8.10(1H, m), 7.31-7.52(6H, m),
5.83(1H, s), 3.66-3.78(4H, m). 参考例13ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(13a) ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール 1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼン1.12g(5.80mmol)をテ
トラヒドロフラン10mlに溶解し、-78℃に冷却した後、n
-ブチルリチウム(1.52M テトラヒドロフラン溶液)3.82m
l(5.80mmol)を10分かけて滴下した。その後、3、4-ジフ
ルオロベンズアルデヒド640μl(5.80mmol)を5分かけて
滴下した。反応終了後、溶液を飽和塩化アンモニウム水
溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した.酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した.残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：15％酢酸エチ
ル-ヘキサン)で精製し、標記化合物720mg(49%)を油状物
質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.97-
7.26(6H, m), 6.07(1H, s) 参考例(13b) ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(13a)で合成したビス-(3,4-ジフルオロフェニル)
メタノール700mg(2.73mmol)をピリジン5mlに溶解し、無
水酢酸2.5mlを加え室温、一晩攪拌した.反応溶液を濃縮
後、2-クロロエタノール20mlに溶解し、触媒量のカンフ
ァースルホン酸を加え、2時間加熱還流した.室温に冷却
後、溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した. 酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した.
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒：10％酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、標記化合物42
0mg(49%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.20-
7.32(3H, m), 6.82-6.95(3H, m), 6.24(1H, s), 3.83(2
H, t, J=5Hz), 3.68(2H, t, J=5Hz) 参考例14ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(14a) ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メタノール 参考例(13a)と同様に、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼ
ン1.39g(7.20mmol)及び3,5-ジフルオロベンズアルデヒ
ド782μl(7.20mmol)を用いて反応させ、標記化合物1.50
g(81%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.84-
7.04(4H, m), 6.68-6.79(2H, m), 5.745(1H,d, J=4Hz),
2.455(1H, d, J=4Hz) 参考例(14b) ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(13b)と同様に、参考例(14a)で合成したビス-(3,
5-ジフルオロフェニル)メタノール370mg(1.44mmol)を用
いて反応させ、標記化合物295mg(64%)を油状物質として
得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.83-
7.02(4H, m), 6.69-6.80(2H, m), 5.33(1H, s), 3.50-
3.81(4H, m) 参考例15ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(15a) ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メタノール 参考例(13a)と同様に、1-ブロモ-2,3-ジフルオロベンゼ
ン2.25g(11.6mmol)及び2、3-ジフルオロベンズアルデヒ
ド1.26ml(11.6mmol)を用いて、標記化合物2.90g(90%)を
油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.04-
7.32(6H,m), 6.435(1H, d, J=5Hz), 2.50(1H, d, J=5H
z) 参考例(15b) ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(13b)と同様に、参考例(15a)で合成したビス-(2,
3-ジフルオロフェニル)メタノール850mg(3.32mmol)を用
いて、標記化合物847mg(80%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.04-
7.31(6H, m), 6.06(1H, m), 3.79(2H, t, J=6Hz), 3.68
(2H, t, J=6Hz) 参考例16ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(16a) ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メタノール 参考例(13a)と同様に、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼ
ン2.51g(13.0mmol)及び2、4-ジフルオロベンズアルデヒ
ド1.41ml(13.0mmol)を用いて、標記化合物2.65g(83%)を
油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.18-
7.32(2H, m), 6.79-6.96(4H, m), 6.47-6.55(1H, m),
3.49-3.66(1H, m) 参考例(16b) ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メチル 2-クロロエチ
ル エーテル 参考例(13b)と同様に、参考例(16a)で合成したビス-(2,
4-ジフルオロフェニル)メタノール2.65g(10.3mmol)を用
いて、標記化合物1.83g(53%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.17-
7.28(2H, m), 6.73-6.91(4H, m), 6.18-6.21(1H, m),
3.77(2H, t, J=6Hz), 3.62(2H, t, J=6Hz) 参考例17(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)
メチル 2-クロロエチルエーテル 参考例(17a) 3-シアノフェニル-3'-トリフルオロメチルフェニルメタ
ノール 参考例(13a)と同様に、3-ブロモベンゾトリフロライド2
0ｇ(88.8mmol)及び3-シアノベンズアルデヒド2.9ｇ(88.
8mmol)を用いて反応を行い標記化合物16.3ｇ(66％)を得
た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.71(1
H, s), 7.66(1H, s), 7.54-7.72(3H, m), 7.45-7.52(3
H, m), 5.92(1H, s). 参考例(17b) (3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニル)
メチル 2-クロロエチルエーテル 参考例(17a)で合成した(3-シアノフェニル)(3'-トリフ
ルオロメチルフェニル)メタノール576ｍg(2.08mmol) を
ジクロロメタン5mlに溶解し、塩化チオニル230ｍｌ(3.1
2mmol)を加えた後、ジメチルホルムアミドを1滴加え
た。室温にて3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、ジエ
チルエーテルで2回共沸した。得られた残渣を2-クロロ
エタノール5mlに溶解しp‐トルエンスルホン酸一水和物
40mg(0.21mmol)を加え120℃で48時間撹拌した。反応終
了後室温に戻し反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をフラッシュク
ロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン
＝5：95)にて精製し、標記化合物を461mg(65％)を得
た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.42-
7.74(8H, m), 5.50(1H, s), 3.60-3.75(4H, m). 参考例18(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル
2-クロロエチル エーテル 参考例(18a) 4-シアノフェニル-3',4'-ジフルオロフェニルメタノー
ル 参考例(13a)と同様に、1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼ
ン10.0ｇ(51.8mmol)及び4-シアノベンズアルデヒド6.4
ｇ(51.8mmol)を用いて反応を行い標記化合物4.8ｇ(38
％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.65(2
H, d, J = 8.3 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.05-
7.21(3H, m), 5.84(1H, s). 参考例(18b) (4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル
2-クロロエチル エーテル 参考例(17b)と同様に、参考例(18a)で合成した(4-シア
ノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メタノール620
mg(2.53mmol)を用いて反応を行い、標記化合物を485mg
(62％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.65(2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05-
7.19(3H, m), 5.42(1H, s), 3.64-3.73(4H, m). 参考例19(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル
2-クロロエチル エーテル 参考例(19a) 3-シアノフェニル-3',4'-ジフルオロフェニルメタノー
ル 参考例(13a)と同様に、1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼ
ン10.0ｇ(51.8mmol)及び3-シアノベンズアルデヒド6.4
ｇ(51.8mmol)を用いて反応を行い標記化合物10.5ｇ(83
％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.68(1
H, s), 7.57-7.60(2H, m), 7.44-7.48(1H, m), 7.05-7.
23(3H, m), 5.81(1H, s). 参考例(19b) (3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メチル
2-クロロエチル エーテル 参考例(17b)と同様に、参考例(19a)で合成した(3-シア
ノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メタノール1.9
g(7.75mmol)を用いて反応を行い、標記化合物を1.6g(67
％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.65(1
H, s), 7.54-7.61(2H, m), 7.43-7.49(1H, m), 7.02-7.
21(3H, m), 5.40(1H, s), 3.67-3.74(4H, m) 参考例20ビス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メチル 2-
クロロエチル エーテル 参考例13(b)と同様に、ビス-(3,5-ジトリフルオロメチ
ルフェニル)メタノール1.38g(3.02mmol)を用いて反応さ
せ、標記化合物775mg(49%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.86(2
H, s), 7.82(4H, s), 7.26(1H,s),3.69-3.82(4H, m) 参考例21[(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)(2'-チエニル)]メ
チル 2-クロロエチルエーテル 参考例(21a) [(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)(2'-チエニル)]メ
タノール 無水テトラヒドロフラン 40mlに溶解した(2,3,4,5,6-
ペンタメチルフェニル)(2-チエニル)メタノン 2.95 g
(11.42 mmol)を、窒素雰囲気下、氷冷下、無水テトラヒ
ドロフラン 10mlに懸濁した水素化リチウムアルミニウ
ム 220 mg(5.80mmol)に滴下し、滴下終了後、氷冷下、
３０分、室温で２日間攪拌した。途中、水素化リチウム
アルミニウム 228 mg(6.01 mmol)を加えた。攪拌終了
後、氷冷下、水 0.45 ml、１５％(w/v)水酸化ナトリウ
ム水溶液 0.45 ml、水 1.35 mlを加え、室温で３時間
攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１、Ｖ／Ｖ）により精製し、標
記化合物 980 mg（収率33.0 %）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δ ppm : 7.24
(dd, 1H, J = 4.8, 1.2Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 4.8,
3.6Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 3.6, 1.2Hz), 6.56(d, 1H,
J = 4.0Hz), 2.42 (d, 1H, J = 4.0Hz), 2.27 (s, 3
H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 6H) 参考例(21b) [(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)(2'-チエニル)]メ
チル 2-クロロエチルエーテル 参考例2と同様に、[(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)
(2'-チエニル)]メタノール 902 mg (3.46 mmol)を用い
て反応させ、標記化合物977 mg(87 %)を油状物質とし得
た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl₃)δ ppm : 7.24
(d, 1H, J = 4.8Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 4.8, 3.6Hz),
6.50 (d, 1H, J = 3.6Hz), 6.19 (s, 1H), 3.72-3.56
(m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.22 (s, 6H) 参考例22(2-クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メチル 2-クロ
ロエチル エーテル 参考例(22a) (2-フルオロフェニル)(4'-フルオロフェニル)メタノー
ル 参考例23(a)と同様に、2,4'-ジクロロベンゾフェノン50
0mg(1.86mmol)を用いて反応を行い、標記化合物487mg(8
9%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.53-
7.57(1H, m), 7.21-7.36(7H, m), 6.19(1H, s). 参考例(22b) (2-クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メチル 2-クロ
ロエチル エーテル 参考例2と同様に、(2-フルオロフェニル)(4'-フルオロ
フェニル)メタノール470ｍg(1.86mmol)を用いて反応を
行い、標記化合物を522ｍg(89％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.54-
7.56(1H, m), 7.20-7.36(7H, m), 5.84(1H, s), 3.65-
3.75(4H, m). 参考例23(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロ
ロエチル エーテル 参考例(23a) (3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメタノール フェニル(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノン1.5g
(6.3mmol)をメタノール30mlに溶解し、-30℃に冷却した
後、水素化ホウ素ナトリウム240mg(6.3mmol)を加え、一
時間同温度で攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：15%酢酸エチル−ヘキサン）で精
製し、標記化合物1.52g(99%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz , CDCl₃)δppm : 7.29
-7.40(5H, m), 7.01(2H,t, J=8Hz), 5.74(1H, s), 2.26
-2.30(1H, br.s) 参考例(23b) (3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメチル 2-クロ
ロエチル エーテル 参考例2と同様に、参考例(23a)で合成した(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)フェニルメタノール1.00g(4.20mmol)
を用いて反応させ、標記化合物1.15g(91%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.28-
7.42 (5H, m), 6.95-7.04(2H, m), 5.33 (1H, s), 3.65
-3.75 (4H, m) 参考例243-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェニ
ル)メトキシ]プロパノール 参考例(17a)で得られた3-シアノフェニル-3'-トリフル
オロメチルフェニルメタノール16.3ｇ(58.8mmol)をＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド160mlに溶解した。氷冷下、水
素化ナトリウム2.8ｇ(含量55％、64.7mmol)を加え30分
撹拌後、臭化アリル8.9ml(70.6mmol)を5分かけて滴下し
た。氷冷下30分撹拌後、室温に戻し1時間撹拌した。反
応液を水にあけ酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合
わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をテトラヒド
ロフラン170ｍｌに溶解した。氷冷下9-ボラビシクロ[3,
3,1]ノナン(9-BBN)0.5mol/lテトラヒドロフラン溶液141
ml(70.6mmol)を30分かけて滴下し、室温に戻し16時間撹
拌した。氷冷下、エタノール27ml、6N-水酸化ナトリウ
ム水溶液27ｍｌを順次加え、30％過酸化水素水27mlを30
分かけて滴下した。氷冷下30分撹拌後、水にあけ酢酸エ
チルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で
順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝35：65)にて精製
し標記化合物を13.8ｇ(70％)得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.65(1
H, s), 7.55-7.59(4H, m), 7.48-7.51(3H, m), 5.42(1
H, s), 3.82(2H, t , J = 6.0 Hz), 3.62(2H, t,J = 6.
0 Hz), 1.87-1.93(2H, m). 参考例253-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メ
トキシ]プロパノール 参考例24と同様に、参考例(18a)で得られた4-シアノフ
ェニル-3',4'-ジフルオロフェニルメタノール560mg(2.2
8mmol) を用いて反応を行い標記化合物を497mg(72％)を
得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.63(2
H, d, J = 8.3 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-
7.19(2H, m), 7.05-7.09(1H, m), 5.33(1H, s), 3.80(2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.58-3.63(2H, m), 1.86-1.94(2H,
m). 参考例263-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)メ
トキシ]プロパノール 参考例24と同様に、参考例(19a)で得られた3-シアノフ
ェニル-3',4'-ジフルオロフェニルメタノール370mg(1.5
0mmol) を用いて反応を行い標記化合物を331mg(72％)を
得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.43-
7.62(4H, m), 7.11-7.18(2H, m), 7.01-7.04(1H, m),
5.32(1H, s), 3.81(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.61(2H,t, J
= 5.9 Hz), 1.88-1.95(2H, m). 参考例273-[ビス(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロパノー
ル 参考例24と同様に、参考例(13a)で得られたビス(3,4-ジ
フルオロフェニル)メタノール560mg(2.28mmol) を用い
て反応を行い3-[ビス(3,4-ジフルオロフェニル)メトキ
シ]プロパノールを497mg(72％)を得た。 核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃) δ ppm：7.10-
7.15(4H, m), 7.00-7.02(2H, m), 5.25(1H, s), 3.80(2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.60(2H, t, J = 5.9 Hz), 1.88-
1.93(2H, m). 参考例28ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル 3-クロ
ロプロピル エーテル ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メタノール249mg
(0.78mmol)及び3-クロロ-1-プロパノール2mlをトルエン
4mlに溶解し、触媒量のp-トルエンスルホン酸一水和物
を加え、12時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽
和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝50：1）で精製し、標記化合物294mg(92%)
を油状物質として得た。

【０３５１】試験例１Propionibacterium Acnes (P. Acnes)及びリポポリサッ
カライド投与による肝障害に対する作用 ５匹のＡＫＲマウス（雌、８週令）を１つの群とし、P.
Acnesを生理食塩水に懸濁した懸濁液を、投与量が０．
３ｍｇ／ｋｇとなるように静脈内投与した。さらに７日
後にリポポリサッカライド（ＳＩＧＭＡ社製）１μｇを
静脈内投与し、肝障害を発症させた。

【０３５２】本発明の化合物は、セルデックス（日本食
品化工社製）を蒸留水に溶かし２０％溶液としたものに
溶解し、P. Acnes静脈内投与後１日後から７日間、３０
ｍｇ／ｋｇ連日腹腔内投与した（Ａ群）。これとは別
に、本発明の化合物の代わりに２０％セルデックス含有
蒸留水を腹腔投与した群（Ｂ群）、及び、リポポリサッ
カライド溶液の代わりに生理食塩水を静脈内投与した群
（Ｃ群）を設けた。リポポリサッカライド投与８時間
後、血漿を採取し、血漿中のグルタミン酸オキザロ酢酸
トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、グルタミン酸ピルビン
酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の値をＵＶレート法に
より測定した（J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 264, 4
96-500, 1993）。

【０３５３】得られた測定値から、下記の式にしたがっ
て、リポポリサッカライド投与によるＡＳＴ及びＡＬＴ
のそれぞれの値の上昇に対する抑制率を算出した。 抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝Ｘ１０
０ Ａ： Ａ群のＡＳＴ又はＡＬＴの平均値 Ｂ： Ｂ群のＡＳＴ又はＡＬＴの平均値 Ｃ： Ｃ群のＡＳＴ又はＡＬＴの平均値 結果を表２に示す。本発明の化合物は、優れた、ＡＳＴ
及びＡＬＴの上昇抑制作用を示した。

【０３５４】

【表２】 AST (IU/L)（抑制率％） ALT (IU/L)（抑制率％） Ａ：製造例１４の化合物 ２７０ （８０％） ９０ （７５％） Ｂ：非投与群 ９１０ ３３０ Ｃ：非肝障害群 １３０ １４ 試験例２Galactosamine及びリポポリサッカライド投与による肝
障害に対する作用（１） ５匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雌９週令）を１つの群と
し、Galactosamineとリポポリサッカライドを生理食塩
水に溶かした溶液を、投与量が、Galactosamine６００
ｍｇ／ｋｇ、リポポリサッカライド５μｇ／ｋｇとなる
ように腹腔内投与し、肝障害を発症させた（Biochem. P
harmacol., Vol. 40, 1601-1603, 1990）。本発明の化
合物は、セルデックス（日本食品化工社製）を蒸留水に
溶かし２０％溶液とした溶液を、Galactosamine・リポ
ポリサッカライド腹腔内投与２４時間前、１５分前の２
回６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した（Ａ群）。さらに、試
験例１と同様に、本発明の化合物の代わりに２０％セル
デックス含有蒸留水を腹腔投与した群（Ｂ群）、及び、
Galactosamine・リポポリサッカライド溶液の代わりに
生理食塩水を腹腔内投与した群（Ｃ群）を設けた。Gala
ctosamine・リポポリサッカライド投与５時間後、血漿
を採取し、血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴの値を測定した（J.
Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 264, 496-500, 1993）。
また、２４時間後の生存マウス数を計測した。得られた
測定値から、試験例１の数式に従って、Galactosamine
・リポポリサッカライド投与によるＡＳＴ及びＡＬＴの
値の上昇に対する抑制率を算出した。

【０３５５】結果を表３に示す。本発明の化合物は、優
れた、ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇抑制作用を示した。

【０３５６】

【表３】 AST (IU/L)（抑制率％） ALT (IU/L)（抑制率％） Ａ：製造例１４の化合物 １１０ （７４％） ５１ （８７％） Ｂ：非投与群 ３４０ ２９０ Ｃ：非肝障害群 ３２ １６

【０３５７】

【表４】 死亡マウス数 死亡率 Ａ：製造例１４の化合物 ０匹（５匹中） ０％ Ｂ：非投与群 ５匹（５匹中） １００％ Ｃ：非肝障害群 ０匹（５匹中） ０％ 試験例３Galactosamine及びリポポリサッカライド投与による肝
障害に対する作用（２） ５匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（雌8週令）を１つの群と
し、Galactosamineとリポポリサッカライドを生理食塩
水に溶かした溶液を、投与量が、Galactosamine６００
ｍｇ／ｋｇ、リポポリサッカライド10μｇ／ｋｇとなる
ように腹腔内投与し、肝障害を発症させた（Biochem. P
harmacol., Vol. 40, 1601-1603, 1990）。本発明の化
合物は、カルボキシメチルセルロ−ス（和光純薬）を蒸
留水に溶かし、０．５％溶液とした溶液を、Galactosam
ine・リポポリサッカライド腹腔内投与１５分前に３０
ｍｇ／ｋｇ経口投与した（Ａ群）。さらに、試験例１と
同様に、本発明の化合物の代わりに０．５％カルボキシ
メチルセルロ−ス含有蒸留水を経口投与した群（Ｂ群）
を設けた。Galactosamine・リポポリサッカライド投与
５時間後、血漿を採取し、血漿中のＡＳＴ(IU/L)、ＡＬ
Ｔ(IU/L)の値を測定した（J. Pharmacol. Exp. Ther. V
ol. 264, 496-500, 1993）。得られた測定値から、下記
数式に従って、Galactosamine・リポポリサッカライド
投与によるＡＳＴ及びＡＬＴの値の上昇に対する抑制率
を算出した。 抑制率（％）＝｛１−Ａ／Ｂ｝×１００ Ａ： Ａ群のＡＳＴ又はＡＬＴの平均値 Ｂ： Ｂ群のＡＳＴ又はＡＬＴの平均値 結果を表５及び表６に示す。本発明の化合物は、優れ
た、ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇抑制作用を示した。

【０３５８】

【表５】 ASTの抑制率（％） 製造例１４の化合物 ７４．９ 製造例３８の化合物 ８０．７ 製造例４０の化合物 ８２．８ 製造例４４の化合物 ６９．３ 製造例４６の化合物 ６５．６ 製造例４７の化合物 ５４．３ 製造例５５の化合物 ５３．９

【０３５９】

【表６】 ALTの抑制率（％） 製造例１４の化合物 ７９．９ 製造例３８の化合物 ８２．１ 製造例４０の化合物 ８９．６ 製造例４４の化合物 ８５．０ 上記結果より、肝障害のモデルである、P. Acnes・リポ
ポリサッカライド誘発性肝障害、Galactosamine・リポ
ポリサッカライド誘発性肝障害において、本発明の化合
物は、肝障害の指標である、ＡＳＴ値及びＡＬＴ値の上
昇を強く抑制することが明らかである。

【０３６０】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する含窒
素飽和複素環化合物、その薬理上許容される塩、そのエ
ステル又はその他の誘導体は、ＡＳＴ値及びＡＬＴ値の
上昇を強く抑制し、副作用も少なく、肝炎及び／又は肝
障害の予防剤又は治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 ４Ｃ０８６ 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 Ｃ０７Ｄ 211/32 Ｃ０７Ｄ 211/32 211/34 211/34 211/58 211/58 211/62 211/62 211/64 211/64 295/20 295/20 Ａ 401/04 401/04 471/10 １０１ 471/10 １０１ １０３ １０３ 495/10 495/10 498/10 498/10 Ａ 513/10 513/10 (72)発明者 前田 博昭 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 龍田 融 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 桑原 治美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 CC07 CC08 DD01 EE01 FF13 FF18 FF19 FF24 FF30 FF33 FF38 4C063 AA01 BB01 CC26 DD10 4C065 AA16 AA18 BB04 BB09 CC09 DD02 EE02 HH04 HH05 HH07 JJ01 KK01 LL04 PP03 4C071 AA04 BB01 CC01 CC21 EE13 FF06 GG03 GG04 GG05 HH04 JJ01 LL01 4C072 AA04 BB02 CC02 CC11 EE03 EE13 FF07 GG01 GG07 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 BC21 BC39 BC73 CB05 CB22 CB27 GA08 GA12 MA01 ZA75

Claims (56)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、アリール基、ヘテロ
   アリール基、置換基群ａから選択される任意の基で独立
   に１乃至５個置換されたアリール基又は置換基群ａから
   選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたヘテ
   ロアリール基を示し、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＲ−を有する基
   （式中、Ｒは、水素原子又は置換基群ｂから選択される
   任意の基を示す。）を示し、 Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基又はＣ₂−Ｃ₈アルケニレン
   基を示し、 Ｌは、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基［式中、 (i)Ｒ³は、水素原子、アリール基、アラルキル基、ヘテ
   ロアリール基、置換基群ａから選択される任意の基で独
   立に１乃至３個置換されたアリール基、置換基群ａから
   選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアラ
   ルキル基又は置換基群ａから選択される任意の基で独立
   に１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示し、Ｒ⁴
   は、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁵を有する基（式中、 Ｒ⁵は、水素原子、水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシ
   ルアミノ基、芳香族アシルアミノ基又は式−ＣＯ−Ｒ⁶
   を有する基を示し、 Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミン残
   基、水酸基、アリール基、５乃至８員飽和複素環基、置
   換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置
   換されたアリール基又は置換基群ａから選択される任意
   の基で独立に１乃至３個置換された５乃至８員飽和複素
   環基を示し、 Ｄは、単結合又は式−Ｃ（Ｒ⁷）Ｈ−を有する基を示
   し、 Ｒ⁷は、水素原子又は置換基群ａから選択される任意の
   基を示し、 Ｅは、単結合又はＣ₁−Ｃ₈アルキレン基を示す。）を示
   すか、 (ii)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している炭
   素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環基又は
   置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃至３個
   置換された５乃至８員飽和複素環基を示すか、 (iii)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合している
   炭素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素環基
   又は置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の基
   で独立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭素環
   基を示すか或いは(iv)Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、式＝Ｃ
   （Ｒ⁷）−Ｅ−Ｒ⁵を有する基（式中、Ｒ ⁵、Ｒ⁷及びＥ
   は、前述したものと同意議を示す。）を示す。］又は式
   −Ｎ（Ｒ⁴）−を有する基（式中、Ｒ⁴は、式−Ｄ−Ｅ−
   Ｒ⁵を有する基を示し、式中、Ｄ、Ｅ及びＲ⁵は、前述し
   たものと同意議を示す。）を示し、 置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
   ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
   オ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水
   酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ
   基、アミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示
   し、 置換基群ｂは、低級アルキル基、アリール基、アラルキ
   ル基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
   至３個置換された低級アルキル基、置換基群ａから選択
   される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール
   基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
   ３個置換されたアラルキル基、低級脂肪族アシル基及び
   低級アルキルスルホニル基からなる群を示し、 置換基群ｃは、オキソ基、並びに、窒素原子に置換する
   場合には窒素原子上の置換基として、アリール基、アラ
   ルキル基、置換基群ａから選択される任意の基で独立に
   １乃至３個置換されたアリール基及び置換基群ａから選
   択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアラル
   キル基から選択される基を示す。］を有する化合物、そ
   の薬理上許容される塩或はそのエステル若しくはその他
   の誘導体を有効成分として含有する肝炎及び／又は肝障
   害の予防剤又は治療剤。
2. 【請求項２】請求項１において、Ｘが、酸素原子又は硫
   黄原子である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
   剤。
3. 【請求項３】請求項１において、Ｘが、酸素原子であ
   る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
4. 【請求項４】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₈アルキレン基である、肝炎
   及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
5. 【請求項５】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、Ｙが、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレン基である、肝炎
   及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
6. 【請求項６】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、Ｙが、Ｃ₂−Ｃ₃アルキレン基である、肝炎
   及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
7. 【請求項７】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、Ｙが、エチレン基である、肝炎及び／又は
   肝障害の予防剤又は治療剤。
8. 【請求項８】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、Ｙが、トリメチレン基である、肝炎及び／
   又は肝障害の予防剤又は治療剤。
9. 【請求項９】請求項１乃至８より選択されるいずれか１
   項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する基
   であり、Ｒ³は、水素原子、アリール基、アラルキル
   基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される任意
   の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基、置換基
   群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換さ
   れたアラルキル基又は置換基群ａから選択される任意の
   基で独立に１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示
   し、Ｒ⁴は、式−Ｄ−Ｅ−Ｒ⁵を有する基である、肝炎及
   び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
10. 【請求項１０】請求項９において、Ｒ³が、アリール基
    又はヘテロアリール基である、肝炎及び／又は肝障害の
    予防剤又は治療剤。
11. 【請求項１１】請求項９において、Ｒ³が、フェニル基
    又はピリジル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
    又は治療剤。
12. 【請求項１２】請求項９において、Ｒ³が、ピリジル基
    である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
13. 【請求項１３】請求項９乃至１２より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ⁴が、式−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基であ
    る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
14. 【請求項１４】請求項１３において、Ｒ⁶が、アミン残
    基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
15. 【請求項１５】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、５乃至８員飽和複素環
    基又は置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃
    至３個置換された５乃至８員飽和複素環基である、肝炎
    及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
16. 【請求項１６】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、５乃至６員飽和複素環
    基又は置換基群ｃから選択される任意の基で独立に１乃
    至３個置換された５乃至６員飽和複素環基である、肝炎
    及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
17. 【請求項１７】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、置換基群ｃから選択さ
    れる任意の基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員
    飽和複素環基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又
    は治療剤。
18. 【請求項１８】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、１個のオキソ基で置換
    され、更に置換基群ｃから選択される任意の基で独立に
    １乃至２個置換されていてもよい５乃至６員飽和複素環
    基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
19. 【請求項１９】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、下記一般式（Ｌ−１） 【化２】 ［上記式中、Ｇ及びＪは、同一又は異なって、酸素原
    子、硫黄原子又は式−ＮＲ’−を有する基（式中、Ｒ’
    は、アリール基、アラルキル基、置換基群ａから選択さ
    れる任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基
    及び置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至
    ３個置換されたアラルキル基から選択される基を示
    す。）である。］である、肝炎及び／又は肝障害の予防
    剤又は治療剤。
20. 【請求項２０】請求項１９において、Ｇが酸素原子又は
    硫黄原子であり、Ｊが−ＮＨ−を有する基である、肝炎
    及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
21. 【請求項２１】請求項１９において、Ｇが酸素原子であ
    り、Ｊが−ＮＨ−を有する基である、肝炎及び／又は肝
    障害の予防剤又は治療剤。
22. 【請求項２２】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、３乃至１０員飽和炭素
    環基又は置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意
    の基で独立に１乃至３個置換された３乃至１０員飽和炭
    素環基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
    剤。
23. 【請求項２３】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、５乃至６員飽和炭素環
    基又は置換基群ａ及び置換基群ｃから選択される任意の
    基で独立に１乃至３個置換された５乃至６員飽和炭素環
    基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
24. 【請求項２４】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、それらが結合して
    いる炭素原子を含めて形成する、ベンゼン環と縮合した
    ５乃至６員飽和炭素環基（前記５乃至６員飽和炭素環基
    は、置換基としてオキソ基又は水酸基を有する。）であ
    る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
25. 【請求項２５】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、２−ヒドロキシインダン又は２−
    オキソインダン基である、肝炎及び／又は肝障害の予防
    剤又は治療剤。
26. 【請求項２６】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−を有する
    基であり、Ｒ³とＲ⁴が一緒になって、式＝Ｃ（Ｒ⁷）−
    Ｅ−Ｒ⁵を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の予
    防剤又は治療剤。
27. 【請求項２７】請求項２６において、Ｅが、単結合であ
    る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
28. 【請求項２８】請求項２６又は請求項２７において、Ｒ
    ⁷が、低級アルキル基又はシアノ基である、肝炎及び／
    又は肝障害の予防剤又は治療剤。
29. 【請求項２９】請求項２６乃至２８より選択されるいず
    れか１項において、Ｒ⁵が、式−ＣＯ−Ｒ⁶を有する基で
    ある、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
30. 【請求項３０】請求項２９において、Ｒ⁶が、低級アル
    コキシ基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
    療剤。
31. 【請求項３１】請求項１乃至８より選択されるいずれか
    １項において、Ｌが、式−Ｎ（Ｒ⁴）−を有する基であ
    る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
32. 【請求項３２】請求項３１において、Ｒ⁴が、式−Ｄ−
    Ｒ⁵を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
    又は治療剤。
33. 【請求項３３】請求項３１において、Ｒ⁴が、式−Ｄ−
    ＣＯ−Ｒ⁶を有する基である、肝炎及び／又は肝障害の
    予防剤又は治療剤。
34. 【請求項３４】請求項３３において、Ｒ⁶が、低級アル
    コキシ基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
    療剤。
35. 【請求項３５】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、アリール基又は置換基群ａか
    ら選択される任意の基で独立に１乃至５個置換されたア
    リール基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
    療剤。
36. 【請求項３６】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、アリール基又は置換基群ａか
    ら選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたア
    リール基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
    療剤。
37. 【請求項３７】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、アリール基又はハロゲン原
    子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、
    ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される任意の
    基で１乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び
    ／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
38. 【請求項３８】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
    アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基及びシア
    ノ基からなる群から選択される任意の基で１乃至３個置
    換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝障害の予
    防剤又は治療剤。
39. 【請求項３９】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ハロゲノ低級アルキル基及びニトロ基から選択され
    る任意の基で１乃至３個置換されたアリール基である、
    肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
40. 【請求項４０】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、弗素原子、塩素原子、メチル
    基、トリフルオロメチル基及びニトロ基から選択される
    基で１乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び
    ／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
41. 【請求項４１】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、弗素原子、塩素原子、メチル
    基、トリフルオロメチル基及びニトロ基から選択される
    基で１乃至３個置換されたフェニル基である、肝炎及び
    ／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
42. 【請求項４２】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、２-フルオロフェニル、３-フ
    ルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２-クロロフェ
    ニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３-メ
    チルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、３-ニ
    トロフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２，３-ジフ
    ルオロフェニル、２，４-ジフルオロフェニル、２，５-
    ジフルオロフェニル、２，６-ジフルオロフェニル、
    ３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオロフェニ
    ル、３，５-ジトリフルオロメチルフェニル、３，４，
    ５-トリフルオロフェニル又は２-クロロ-５-ニトロフェ
    ニル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療
    剤。
43. 【請求項４３】請求項１乃至３４より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ¹が、２-フルオロフェニル、３-フ
    ルオロフェニル、４-フルオロフェニル、３-クロロフェ
    ニル、４-クロロフェニル、３-メチルフェニル、３-ト
    リフルオロメチルフェニル、３-ニトロフェニル、３，
    ４-ジメチルフェニル、２，３-ジフルオロフェニル、
    ２，４-ジフルオロフェニル、２，５-ジフルオロフェニ
    ル、３，４-ジフルオロフェニル、３，５-ジフルオロフ
    ェニル、３，５-ジトリフルオロメチルフェニル、３，
    ４，５-トリフルオロフェニル又は２-クロロ-５-ニトロ
    フェニル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は
    治療剤。
44. 【請求項４４】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリール基、ヘテロアリール
    基又は置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃
    至５個置換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝
    障害の予防剤又は治療剤。
45. 【請求項４５】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリール基、チエニル基又は
    置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個
    置換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝障害の
    予防剤又は治療剤。
46. 【請求項４６】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリール基又は置換基群ａか
    ら選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたア
    リール基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治
    療剤。
47. 【請求項４７】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリール基又はハロゲン原
    子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、
    ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される任意の
    基で１乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び
    ／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
48. 【請求項４８】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリ−ル基又はハロゲン原
    子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ
    基及びシアノ基からなる群から選択される任意の基で１
    乃至３個置換されたアリール基である、肝炎及び／又は
    肝障害の予防剤又は治療剤。
49. 【請求項４９】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、アリール基又は弗素原子、塩
    素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及
    びシアノ基からなる群から選択される任意の基で１乃至
    ３個置換されたアリール基である、肝炎及び／又は肝障
    害の予防剤又は治療剤。
50. 【請求項５０】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、フェニル基又は弗素原子、塩
    素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及
    びシアノ基からなる群から選択される任意の基で１乃至
    ３個置換されたフェニル基である、肝炎及び／又は肝障
    害の予防剤又は治療剤。
51. 【請求項５１】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、フェニル、２-フルオロフェニ
    ル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２-
    クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニ
    ル、３-メチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニ
    ル、３-ニトロフェニル、２，３-ジフルオロフェニル、
    ２，４-ジフルオロフェニル、２，５-ジフルオロフェニ
    ル、２，６-ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフ
    ェニル、３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフ
    ルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、４−シア
    ノフェニル又は２-クロロ-５-ニトロフェニル基であ
    る、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は治療剤。
52. 【請求項５２】請求項１乃至４３より選択されるいずれ
    か１項において、Ｒ²が、フェニル、３-フルオロフェニ
    ル、４-フルオロフェニル、４-クロロフェニル、３-ト
    リフルオロメチルフェニル、２，３-ジフルオロフェニ
    ル、２，４-ジフルオロフェニル、３，４-ジフルオロフ
    ェニル、３，５-ジフルオロフェニル、３，５-ジトリフ
    ルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シ
    アノフェニル基である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
    又は治療剤。
53. 【請求項５３】請求項１において、一般式（Ｉ）を有す
    る化合物が、 8-[2-ビス(3-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オ
    キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オ
    キサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシエ
    チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
    ン、 8-[2-[(3-クロロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
    -オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-[(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
    チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
    ン、 8-[2-[(3-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
    -オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-[(3-メチルフェニル)フェニルメトキシ]エチル]-1
    -オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-[(3,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
    チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
    ン、 8-[2-[(2-フルオロフェニル)(4-フルオロフェニル)メト
    キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
    2-オン、 8-[2-[(2,5-ジフルオロフェニル)フェニルメトキシ]エ
    チル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
    ン、 8-[2-[(2-フルオロフェニル)フェニルメトキシ]エチル]
    -1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、 8-[2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)フェニルメトキシ]
    エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オ
    ン、 8-[2-[(3,4-ジメチルフェニル)フェニルメトキシ]エチ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及
    び 8-[2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)フェニルメトキ
    シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
    オンより選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理
    上許容される塩である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤
    又は治療剤。
54. 【請求項５４】請求項１において、一般式（Ｉ）を有す
    る化合物が、 8-[3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]
    プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-
    オン、 8-[2-[(2-クロロフェニル)(4'-クロロフェニル)メトキ
    シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-
    オン、 8-[2-[ビス-(2,3-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、 8-[2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、 8-[2-[ビス-(3,5-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、 8-[2-[ビス-(2,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、 8-[2-[ビス-(3,5-ジトリフルオロメチルフェニル)メト
    キシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-
    2-オン、 8-[2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)フェニルメトキ
    シ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-
    オン、 8-[2-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
    メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
    カン-2-オン、 8-[2-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
    メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デ
    カン-2-オン、 8-[2-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェ
    ニル)メトキシ]エチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,
    5]デカン-2-オン、 8-[3-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]プロピ
    ル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、 8-[3-[(3-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
    メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
    デカン-2-オン、 8-[3-[(4-シアノフェニル)(3',4'-ジフルオロフェニル)
    メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]
    デカン-2-オン及び 8-[3-[(3-シアノフェニル)(3'-トリフルオロメチルフェ
    ニル)メトキシ]プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ
    [4,5]デカン-2-オン より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許
    容される塩である、肝炎及び／又は肝障害の予防剤又は
    治療剤。
55. 【請求項５５】請求項１乃至５４より選択されるいずれ
    か１項に記載の肝炎の予防剤又は治療剤。
56. 【請求項５６】請求項１乃至５４より選択されるいずれ
    か１項に記載の肝障害の予防剤又は治療剤。