JP2002308802A - 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤 - Google Patents

超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤

Info

Publication number
JP2002308802A
JP2002308802A JP2001106589A JP2001106589A JP2002308802A JP 2002308802 A JP2002308802 A JP 2002308802A JP 2001106589 A JP2001106589 A JP 2001106589A JP 2001106589 A JP2001106589 A JP 2001106589A JP 2002308802 A JP2002308802 A JP 2002308802A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ultrasonic
dispersion
liquid
present
pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001106589A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirohiko Tsuzuki
博彦 都築
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Holdings Corp
Original Assignee
Fuji Photo Film Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Photo Film Co Ltd filed Critical Fuji Photo Film Co Ltd
Priority to JP2001106589A priority Critical patent/JP2002308802A/ja
Publication of JP2002308802A publication Critical patent/JP2002308802A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 粒径分布が狭くて信号強度が強い超音波散乱
体の製造方法を提供すること。 【解決手段】 シェル材含有液中に気体を導入してマイ
クロミキサーにより気液混合することによって、平均粒
径０．０１μｍ〜１０μｍの気体含有粒子を調製するこ
とを特徴とする超音波散乱体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、超音波散乱体とそ
の製造方法に関する。特に、超音波診断用造影剤として
有用な超音波散乱体とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、超音波診断はその血流情報を得ら
れる特性から胸部ならびに腹部領域の診断において著し
く発展した。特に、造影剤を用いる超音波撮像が開発さ
れ、より正確な血流情報が得られるようになってきてい
る。これら超音波造影では、直径が１μｍ〜数μｍの多
数のマイクロバブルを液体に混入したマイクロバブル造
影剤を用いる。マイクロバブルは生体に無害な気体を、
生体に無害な物質からなる殻に封入したものである。ま
た、超音波撮像装置もドップラー信号、高調波信号の利
用が進み、より多くの組織、血流情報の取得が可能とな
った。特に、超音波造影との組み合わせにより血流動態
の評価がより正確に行われるようになった。
【０００３】超音波診断用の造影剤としては多くのもの
が上市もしくは治験中にある。例としては、Echovist
R 、LevovistR (Shering AG) 、ImagentR (Alliancs Phar
mceutical Corp.)、OptisonTM (Molecular Biosystems,
Inc.)、EchoGenTM (SONUS Pharmaceutical, Inc.)、Sonaz
oidTM (Nucomed Amersham plc)、DefinityTM (DuPont Ph
armaceutical Co.)、SonoVueTM (Bracco Diagnostics In
c.)、QuantisonTM(Quadrant Healthcare plc)などが挙げ
られる。これらの造影剤は空気もしくはパーフルオロカ
ーボンの気体を界面活性剤や高分子化合物を包むことに
より、粒径数μｍの気泡を安定化したマイクロバブルで
ある。
【０００４】また、超音波造影剤に関しては多くの論文
（E.Leen, medicalmudi, 43(3), 17p (1999); Nico de
Jong and Folkert J.Ten Cate, Ultrasonics, 34, 587p
(1996); P.J.A.Frinking et al, J.Acoust.Soc, 105
(3), 1989p (1999), P.J.A.Frinking and Nico de Jon
g, J.Acoust.Soc, 105(3), 1989p (1999), P.A.Dayton
et al, IEE Trans. Ultrason., 46(1), 220p (1999),
A.Bouakaz and K.K.Shung,1999IEEE Ultrasonics Sympo
sium, 1963pなど）や特許（米国特許５，８５５，８６
５号明細書、同６，０８０，３８６号明細書、同５，９
４８，３８７号明細書、特表平１０−５０５９００号公
報、特表２０００−５０１７４５号公報、特表２０００
−５０２０４７号公報、特表２０００−５０６１２２号
公報など）に開示されている。
【０００５】超音波造影剤の超音波散乱強度は粒径が大
きいほど強いことが知られているが、粒径が大き過ぎる
と肺などの毛細血管を閉塞する危険性が高まる。このた
め、毛細血管を閉塞しない程度に大きくかつ粒径が単分
散であることが信号強度を強めるのに現実的な手法とな
る。しかしながら、従来の手法では気液を均一に混合す
ることができないために、粒径分布を狭めることができ
ないという問題があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】これらの従来技術の問
題点に鑑みて、本発明は、粒径分布が狭くて信号強度が
強い超音波散乱体およびその製造方法を提供することを
課題とした。また本発明は、粒径分布が狭くて信号強度
が強い超音波散乱体および超音波診断用造影剤を提供す
ることも課題とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討を
重ねた結果、シェル材含有液中に気体を導入してマイク
ロミキサーにより気液混合することによって、平均粒径
０．０１μｍ〜１０μｍの気体含有粒子を調製する本発
明の製造方法によれば、所期の効果を示す超音波散乱体
を提供しうることを見出した。本発明の製造方法では、
シェル材含有液としてリン脂質分散物を用いることが好
ましく、特に平均粒径が０．０１μｍ〜５μｍであるリ
ン脂質分散物を用いることが好ましい。また、このよう
なリン脂質分散物は高圧ホモジナイザーにより分散する
ことにより調製することが好ましい。
【０００８】本発明はまた、平均粒径が０．０１μｍ〜
１０μｍであり、分散度が５０％以下である超音波散乱
体も提供する。さらに、本発明の超音波散乱体を含有す
ることを特徴とする超音波診断用造影剤も提供する。
【０００９】
【発明の実施形態】以下において、本発明の超音波散乱
体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤につ
いて詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」は
その前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大
値として含む範囲を意味する。
【００１０】本発明の超音波散乱体の製造方法は、シェ
ル材含有液中に気体を導入しつつマイクロミキサーによ
り気液混合するものであり、平均粒径０．０１μｍ〜１
０μｍの気体含有粒子からなる超音波散乱体を製造する
ものである。
【００１１】本発明の製造方法に用いる気体としては、
例えば空気；窒素；酸素；二酸化炭素；水素；亜酸化窒
素；不活性ガス（ヘリウム、アルゴン、キセノンまたは
クリプトンなど）；フッ化硫黄（六フッ化硫黄、十フッ
化二硫黄、トリフルオロメチル硫黄ペンタフルオリドな
ど）；六フッ化セレニウム；場合によってハロゲン化さ
れたシラン（テトラメチルシランなど）；低分子炭化水
素、例えば７個以下の炭素原子を含むアルカン（メタ
ン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタンなど）、シク
ロアルカン（シクロブタン、シクロペンタンなど）、ア
ルケン（プロペン、ブテンなど）、またはアルキン（ア
セチレンなど）；エーテル；ケトン；エステル；ハロゲ
ン化低分子炭化水素（７個までの炭素原子を含むものな
ど）；または上記化合物のいずれかの混合物を含むこと
ができる。ハロゲン化ガスのハロゲン原子の少なくとも
幾つかはフッ素原子であるのが有利である。従って生体
許容性のハロゲン化炭化水素ガスは、例えばブロモクロ
ロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジクロ
ロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、クロ
ロトリフルオロメタン、クロロペンタフルオロエタン、
ジクロロテトラフルオロエタンおよびパーフルオロカー
ボン、例えばパーフルオロアルカン（パーフルオロメタ
ン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パー
フルオロブタン、場合によって他の異性体例えばパーフ
ルオロイソブタンとの混合物であるパーフルオロ−ｎ−
ブタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサ
ン、パーフルオロヘプタンなど）；パーフルオロアルケ
ン（パーフルオロプロペン、パーフルオロブテン（例え
ばパーフルオロブタン−２−エン）、パーフルオロブタ
ジエンなど）；パーフルオロアルキン（パーフルオロブ
タン−２−インなど）；およびパーフルオロシクロアル
カン（パーフルオロシクロブタン、パーフルオロメチル
シクロブタン、パーフルオロジメチルシクロブタン、パ
ーフルオロトリメチルシクロブタン、パーフルオロシク
ロペンタン、パーフルオロメチルシクロペンタン、パー
フルオロジメチルシクロペンタン、パーフルオロシクロ
ヘキサン、パーフルオロメチルシクロヘキサン、パーフ
ルオロシクロヘプタンなど）から選ぶことができる。そ
の他のハロゲン化ガスはフッ素化された、例えば過フッ
素化されたケトン（パーフルオロアセトンなど）、およ
びフッ素化された、例えば過フッ素化されたエーテル
（パーフルオロジエチルエーテルなど）を含む。特に好
ましくは、気体はパーフルオロアルカン、特にパーフル
オロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペン
タンまたはパーフルオロヘキサンである。
【００１２】本発明の製造方法で用いるシェル材は、気
体を安定化させるために好ましく用いられるものであ
る。本発明に用いることができるシェル材としては、界
面活性剤、天然あるいは合成高分子化合物、両親媒性物
質などいかようでもよいが、超音波診断用造影剤として
使用するにはいわゆる生体適合性化合物が好ましく、接
触により血液を凝固させないものがさらに好ましく、生
分解性であることが特に好ましい。
【００１３】以下においてシェル材の具体例を挙げる
が、本発明で用いることができるシェル材はこれらに限
定されるものではない。両親媒性物質としてはリン脂質
（レシチン、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、
ジパルミトイルフォスファチジル酸ナトリウム、ジパル
ミトイルフォスファチジルエタノールアミンポリエチレ
ングリコールエーテルなど）、高級カルボン酸（ラウリ
ン酸、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸、パルミチ
ン酸カリウム、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸
など）、高級アルコール（ステアリールアルコール、パ
ルミトイルアルコールなど）、高級アミン（ステアリル
アミンなど）などが挙げられる。高分子化合物としては
天然高分子化合物（ゼラチン、コラーゲン、アルブミ
ン、キトサン、寒天、絹フィブロイン、澱粉、セルロー
ス、デキストランなど）、化学修飾天然高分子（アセチ
ル化ゼラチン、フタル化ゼラチン、酵素分解低分子ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
ど）、合成高分子化合物（ポリ乳酸、ポリ乳酸酪酸共重
合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールプロピレングリコール共重
合体、尿素樹脂、ナイロン、ポリアクリル酸ポリエチレ
ングリコールエステルなど）、アニオン界面活性剤（ド
デシルスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジイソブ
チルエステル、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム
など）、ノニオン界面活性剤（低分子量ポリエチレング
リコール、ノニルフェノールポリエチレングリコール、
低分子ポリエチレングリコールプロピレングリコール共
重合体、アルキル修飾糖類など）、カチオン界面活性
剤、フッ素系界面活性剤などである。これらは単独でも
複数併用してもよい。本発明では、シェル材は架橋、変
性等により安定化されていることが好ましく、その方法
は化学反応、熱、紫外線照射、放射線照射などいかよう
な手段でもよい。
【００１４】シェル材含有液の分散媒（溶媒）は、シェ
ル材を分散または溶解することができて、気体を導入し
たときに気体を内包する粒子を形成しうるものであれば
その種類は特に制限されない。シェル材含有液中のシェ
ル材の濃度や、気体を導入するための手段については、
通常用いられている超音波散乱体の製造方法に準じて適
宜決定することができる。
【００１５】本発明の製造方法では、シェル材含有液中
に気体を導入しつつマイクロミキサーにより気液混合す
る。以下において、本発明におけるマイクロミキサーの
混合原理について説明する。ほとんどのマイクロミキサ
ーは流路が小さいゆえに層流での混合方式となるため、
その多くは攪拌流による混合促進をすることはない。マ
イクロミキサーの混合方式は以下のように分類される。
１）２つの副流の接触（Ｔ型配列）、２）高いエネルギ
ーを持つ２つの副流の衝突と噴霧により形成される大き
な接触面積の創出、３）１成分からなる多数の小副流の
他成分からなる主流への注入、４）２成分系からなる多
くの副流の注入、５）流速増加による流れの方向に垂直
な方向の拡散距離の減少、６）多分岐分割と流れの再結
合、７）外力により強制された質量移動、８）微小流体
セグメントの周期的注入、９）１〜８）の混合型。これ
らマイクロミキサーの混合方式および具体的な技術内容
については”Microreactor”(W.Ehrfeld, V.Hessel, H.
Lowe, 1Ed.(2000), WILEY-VCH)の第３章に詳細に記載さ
れている。
【００１６】本発明に用いられるマイクロミキサーは、
等価直径１ｍｍ以下の流路（チャンネル）を有する装置
である。本発明でいう等価直径（equivalent diamete
r）は、相当（直）径、とも呼ばれ、機械工学の分野で
用いられる用語である。任意断面形状の配管（本発明で
は流路）に対し等価な円管を想定するとき、その等価円
管の直径を等価直径といい、Ａ：配管の断面積、ｐ：配
管のぬれぶち長さ（周長）を用いて、ｄｅｑ＝４Ａ／ｐ
と定義される。円管に適用した場合、この等価直径は円
管直径に一致する。等価直径は等価円管のデータを基
に、その配管の流動あるいは熱伝達特性を推定するのに
用いられ、現象の空間的スケール（代表的長さ）を表
す。等価直径は、一辺ａの正四角形管ではｄｅｑ＝４ａ
2／４ａ＝ａ、一辺ａの正三角形管では
【数１】 路高さｈの平行平板間の流れではｄｅｑ＝２ｈとなる
（参照：（社）日本機械学会編「機械工学事典」１９９
７年、丸善（株））。
【００１７】本発明において流路は、固体基板上に微細
加工技術により作製される。使用される材料の例をあげ
れば金属、シリコン、テフロン（登録商標）、ガラス、
セラミックスまたはプラスチックなどである。耐熱、耐
圧および耐溶剤性が必要な場合、好ましい材料は金属、
シリコン、テフロン、ガラスまたはセラミックスである
が、特に好ましくは金属である。金属の例を挙げれば、
ニッケル、アルミ、銀、金、白金、タンタル、ステンレ
ス、ハステロイ（Ｎｉ−Ｆｅ系合金）またはチタンであ
るが、好ましくは耐腐食性の高いステンレス、ハステロ
イもしくはチタンである。
【００１８】従来のバッチ式反応装置では酸性物質など
を扱う時に金属（ステンレス等）表面にガラスライニン
グした装置が用いられるが、マイクロリアクターでも金
属表面にガラスコーティングしてもよい。ガラスに限ら
ず目的に応じて、金属の上に別の金属もしくは他の材料
をコーティングしてもよいし、金属以外の材料（例えば
セラミック）に金属もしくはガラスなどをコーティング
してもよい。
【００１９】流路を作製するための微細加工技術として
代表的なものを挙げれば、Ｘ線リソグラフィを用いるＬ
ＩＧＡ技術、ＥＰＯＮ ＳＵ−８を用いた高アスペクト
比フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−Ｅ
ＤＭ）、Ｄｅｅｐ ＲＩＥによるシリコンの高アスペク
ト比加工法、Ｈｏｔ Ｅｍｂｏｓｓ加工法、光造形法、
レーザー加工法、イオンビーム加工法、およびダイアモ
ンドのような硬い材料で作られたマイクロ工具を用いる
機械的マイクロ切削加工法などがある。これらの技術を
単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。好
ましい微細加工技術は、Ｘ線リソグラフィを用いるＬＩ
ＧＡ技術、ＥＰＯＮ ＳＵ−８を用いた高アスペクト比
フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−ＥＤ
Ｍ）、および機械的マイクロ切削加工法である。
【００２０】マイクロミキサーを組み立てる際、よく接
合技術が用いられる。通常の接合技術は大きく固相接合
と液相接合に分けられ、一般的に用いられている接合方
法は、固相接合として圧接や拡散接合、液相接合として
溶接、共晶接合、はんだ付け、接着等が代表的な接合方
法である。さらに、組立に際しては高温加熱による材料
の変質や大変形による流路等の微小構造体の破壊を伴わ
ない寸法精度を保った高度に精密な接合方法が望ましい
が、その技術としてはシリコン直接接合、陽極接合、表
面活性化接合、水素結合を用いた直接接合、ＨＦ水溶液
を用いた接合、Ａｕ−Ｓｉ共晶接合、ボイドフリー接着
などがある。
【００２１】マイクロミキサーの流路は目的に応じて表
面処理してもよい。特に水溶液を操作する場合、ガラス
やシリコンへの試料の吸着が問題になることがあるので
表面処理は重要である。マイクロサイズの流路内におけ
る流体制御では、複雑な製作プロセスを要する可動部品
を組み込むことなくこれを実現することが望ましい。例
えば、流路内に表面処理により親水性と疎水性の領域を
作製し、その境界に働く表面張力差を利用して流体を操
作することが可能になる。
【００２２】本発明に用いられる流路の等価直径は１ｍ
ｍ以下であるが、好ましくは１０μｍ〜５００μｍであ
り、特に好ましくは２０μｍ〜３００μｍである。また
流路の長さには特に制限はないが、好ましくは１ｍｍ〜
１０００ｍｍであり、特に好ましくは１０ｍｍ〜５００
ｍｍである。本発明において用いられる流路は１本のみ
である必要はなく、必要に応じて流路を何本も並列化し
（Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ−ｕｐ）、その処理用を増大させ
ることができる。本発明において反応は、流路の中を流
れながら、すなわちフローで行われる。
【００２３】マイクロミキサーのマイクロサイズの流路
中へ試薬やサンプルなどを導入して混合するために、流
体制御機能が必要である。特に、微小領域における流体
の挙動は、マクロスケールとは異なる性質を持つため、
マイクロスケールに適した制御方式を考えなければなら
ない。流体制御方式は形態分類すると連続流動方式と液
滴（液体プラグ）方式があり、駆動力分類すると電気的
駆動方式と圧力駆動方式がある。
【００２４】これらの方式を以下に詳しく説明する。流
体を扱う形態として、最も広く用いられるのが連続流動
方式である。連続流動式の流体制御では、マイクロリア
クターの流路内は全て流体で満たされ、外部に用意した
シリンジポンプなどの圧力源によって、流体全体を駆動
するのが一般的である。この場合、比較的簡単なセット
アップで制御システムを実現できることが１つの利点で
あるが、複数ステップの反応やサンプルの交換を伴うよ
うな操作は困難で、システム構成の自由度が小さいこ
と、また駆動媒体が溶液そのものであるため、デッドボ
リュームが大きいことなどが難点である。連続流動方式
とは異なる方式として、液滴（液体プラグ）方式があ
る。この方式では、リアクター内部やリアクターに至る
流路内で、空気で仕切られた液滴を動かすものであり、
個々の液滴は空気圧によって駆動される。その際、液滴
と流路壁あるいは液滴同士の間の空気を必要に応じて外
部に逃がすようなベント構造、および分岐した流路内の
圧力を他の部分と独立に保つためのバルブ構造などを、
リアクターシステム内部に用意する必要がある。また、
圧力差を制御して液滴の操作を行うために、外部に圧力
源や切り替えバルブからなる圧力制御システムを構築す
る必要がある。このように液滴方式では、装置構成やリ
アクターの構造がやや複雑になるが、複数の液滴を個別
に操作して、いくつかの反応を順次行うなどの多段階の
操作が可能で、システム構成の自由度は大きくなる。
【００２５】流体制御を行うための駆動方式として、流
路（チャンネル）両端に高電圧をかけて電気浸透流を発
生させ、これによって流体移動させる電気的駆動方法
と、外部に圧力源を用意して流体に圧力をかけて移動さ
せる圧力駆動方法が一般に広く用いられている。両者の
違いは、たとえば流体の挙動として、流路断面内で流速
プロファイルが電気的駆動方式の場合にはフラットな分
布となるのに対して、圧力駆動方式では双曲線状に、流
路中心部が速くて、壁面部が遅い分布となることが知ら
れており、サンプルプラグなどの形状を保ったまま移動
させるといった目的には、電気的駆動方式の方が適して
いる。電気的駆動方式行う場合には、流路内が流体で満
たされている必要があるため、連続流動方式の形態をと
らざるを得ないが、電気的な制御によって流体の操作を
行うことができるため、例えば連続的に２種類の溶液の
混合比率を変化させることによって、時間的な濃度勾配
をつくるといった比較的複雑な処理も実現されている。
圧力駆動方式の場合には、流体の電気的な性質にかかわ
らず制御可能であること、発熱や電気分解などの副次的
な効果を考慮しなくてよいことなどから、基質に対する
影響がほとんどなく、その適用範囲は広い。その反面、
外部に圧力源を用意しなければならないこと、圧力系の
デッドボリュームの大小に応じて、操作の応答特性が変
化することなど、複雑な処理を自動化する必要がある。
流体制御方法として用いられる方法はその目的によって
適宜選ばれるが、好ましくは連続流動方式の圧力駆動方
式である。
【００２６】マイクロミキサーの温度制御は、装置全体
を温度制御された容器中に入れることにより制御しても
よいし、金属抵抗線や、ポリシリコンなどのヒーター構
造を装置内に作り込み、加熱についてはこれを使用し、
冷却については自然冷却でサーマルサイクルを行っても
よい。温度のセンシングは、金属抵抗線ではヒーターと
同じ抵抗線をもう１つ作り込んでおき、その抵抗値の変
化に基づいて温度検出を行い、ポリシリコンについては
熱電対を用いて検出を行う。また、ペルチェ素子をリア
クターに接触させることによって外部から加熱、冷却を
行ってもよい。どの方法を用いるかは用途やリアクター
本体の材料などに合わせて選択される。
【００２７】本発明の製造方法では、超音波散乱体の粒
径が円相当径平均値として０．０１μｍ〜１０μｍにな
るように製造する。特に、超音波診断用造影剤として該
散乱体を用いるには０．１μｍ〜１０μｍにすることが
好ましい。
【００２８】超音波診断用造影剤は静脈注射により、人
体に注入ざれ患部に到達するタイミングで診断するのが
通例である。ここで、該造影剤である超音波散乱体が大
きすぎると末梢血管の閉塞を起こす危険があり、小さす
ぎると血球などの生体内超音波散乱体との信号強度が近
づき得られたエコー信号の解析が困難となる。したがっ
て、上記範囲に粒径を制御することが重要になる。
【００２９】本明細書において、気体を含有する粒子の
粒径は以下に述べる方法により測定した値を示すもので
ある。すなわち、気体を含有する粒子の分散物をスライ
ドガラス上に展開し、１０μｍ〜１００μｍのクリアラ
ンスとなるようにカバーグラスを乗せ、光学顕微鏡もし
くはデジタルマイクロスコープ観察を行って計測したも
のである。各粒子の粒径を計測する数としては、統計誤
差を少なくするために２００以上であることが好まし
く、６００以上であることがさらに好ましい。
【００３０】本発明では、シェル材含有液としてリン脂
質分散物を用いることが好ましい。このとき、リン脂質
分散物の平均粒径は０．０１μｍ〜５μｍであることが
好ましい。このようなリン脂質分散物は、高圧ホモジナ
イザーにより分散することにより調製することが好まし
い。高圧ホモジナイザーを使用すれば、粒径が小さく、
凝集のない均一なリン脂質分散物を得ることができる。
すなわち、このようなリン脂質分散物を効果的に得るた
めには、水分散物を高速流に変換した後、圧力降下させ
ることにより、大きな力を均一に与えることが好まし
い。
【００３１】高圧ホモジナイザーには、狭い間隙を高速
流で通過する際のせん断力と、液と液あるいは液と壁面
との衝突による衝撃力とキャビテーションによる分散力
がある。本発明では、このうち特にキャビテーションに
よる分散の効率アップと品質の安定化を図ることができ
る。そのため本発明においては、有機銀塩を含む水溶液
を分散処理するにあたり、その処理圧力下での圧力降下
時に気泡核が多量に生じない程度の空気混合量にし、前
述の（１）非常に狭い間隙に処理液を高流速で通す際に
生じるせん断力と、（２）高圧化の狭い空間で液−液衝
突、あるいは壁面衝突させるときに生じる衝撃力は変化
させずに（３）その後の圧力降下によるキャビテーショ
ン力をさらに強くし、均一で効率の良い分散を進める。
【００３２】本発明において、リン脂質を含む処理液の
分散時に多量の気泡核が存在すると、高圧処理時に力の
伝達が不十分になり、また圧力降下時に気泡核がクッシ
ョンの働きをしてキャビテーション力が弱まり分散が遅
れるとともに、発熱量が多くなり写真性能や分散性を悪
化させ、分散機のシール材の等分散設備の破損を引き起
こす。また気泡核が少なすぎると、圧力降下時にキャビ
テーションが生じにくく分散効率が下がる。従って本発
明において空気混合量は、大気圧下での溶解飽和濃度の
０．２％〜１％が好ましく、さらに好ましくは０．４％
〜０．８％である。
【００３３】本発明では、リン脂質を含む処理液を分散
処理するにあたり、その処理圧下での圧力降下時に生じ
る液温度の上昇を直ちに抑え、熱による粒子凝集を減ら
すことが好ましい。液温度は、高温になるほど凝集を引
き起こす。高圧ホモジナイザーの分散力としては前述の
様に圧力降下によるキャビテーション力があり、この際
１００ｋｇ／ｃｍ2の圧力降下により約２．４℃の温度
上昇が起こる。従って分散力を高めるために高圧化する
とそれによって分散液の高温化が生じてしまう。分散効
率を上げるためには、分散液の冷却ならびに分散装置を
冷却し分散後直ちに温度を下げる必要がある。分散後急
冷するまでの許容時間としては１０秒以下でなければな
らず、平均滞留時間は５秒以下が好ましく、さらに好ま
しくは１秒以下である。
【００３４】本発明では、分散チャンバーとしてどのよ
うな機構の物でも使用できるが、特開平８−１０３６４
２号公報記載の球形型の逆止弁を利用した球形チャンバ
ーを使用すると、メンテナンスも容易でさらに好まし
い。
【００３５】圧ホモジナイザーに使用する分散チャンバ
ーは、高圧の液の衝突等による壁面の磨耗が激しいの
で、対策として高価なダイヤモンド等が一般に用いられ
るが、薄片のため交換が難しく磨耗時にはチャンバー全
体を交換するようになる。一方、球形チャンバーにおい
ては磨耗時には球のみの交換が可能なため、メンテナン
スが容易で品質の安定化や設備経費の節減が可能であ
る。
【００３６】本発明におけるリン脂質の分散において
は、流速、圧力降下時の差圧と処理回数の調節によって
所望の粒径に分散することが可能であるが、粒径の点か
ら、流速が２００ｍ／秒〜６００ｍ／秒、圧力降下時の
差圧が９００ｋｇ／ｃｍ2〜３０００ｋｇ／ｃｍ2の範囲
が好ましく、流速が３００ｍ／秒〜６００ｍ／秒、圧力
降下時の差圧が１５００ｋｇ／ｃｍ2〜３０００ｋｇ／
ｃｍ2の範囲であることがさらに好ましい。分散処理回
数は必要に応じて選択できるが、通常は１回〜１０回と
し、生産性の点からは１回〜３回程度にする。
【００３７】本発明においてリン脂質は、水と混合しス
ラリーとして分散機に送り込むのが一般的であるが、予
め熱処理や溶媒による処理を施して有機銀塩粉末または
ウェットケーキとしてもよい。分散前後または分散中に
適当なｐＨ調整剤によりｐＨコントロールしてもよい。
機械的に分散する以外にも、ｐＨコントロールすること
で溶媒中に粗分散し、その後、分散助剤の存在下でｐＨ
を変化させて微粒子化させてもよい。このとき、粗分散
に用いる溶媒として有機溶媒を使用してもよく、通常有
機溶媒は微粒子化終了後除去される。
【００３８】分散操作に先だって、原料液は予備分散し
ておくことが好ましい。予備分散する手段としては公知
の分散手段（例えば、高速ミキサー、ホモジナイザー、
高速衝撃ミル、バンバリーミキサー、ホモミキサー、ニ
ーダー、ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミ
ル、アトライター、サンドミル、ビーズミル、コロイド
ミル、ジェットミル、ローラーミル、トロンミル、高速
ストーンミル）を用いることができる。機械的に分散す
る以外にも、ｐＨコントロールすることで溶媒中に粗分
散し、その後、分散助剤の存在下でｐＨを変化させて微
粒子化させてもよい。このとき、粗分散に用いる溶媒と
して有機溶媒を使用してもよく、通常有機溶媒は微粒子
化終了後除去される。
【００３９】本発明の製造方法によれば、好ましい粒径
を有しており、かつ、分散度が小さな超音波散乱体を簡
便に製造することができる。特に、平均粒径が０．０１
μｍ〜１０μｍであり、分散度が５０％以下である好ま
しい超音波散乱体を製造することが可能である。分散度
は、４０％以下であることがより好ましく、３０％以下
であることがさらに好ましい。なお、分散度の定義につ
いては、後述する実施例に記載される通りである。
【００４０】平均粒径が０．０１μｍ〜１０μｍであ
り、分散度が５０％以下である本発明の超音波散乱体
は、本発明の製造方法以外の方法により製造したもので
あってもよい。当該超音波散乱体の材料は、分散媒や水
や血液などの超音波散乱体を注入する液体と音響インピ
ーダンスが異なるものであればいかようでもよいが、気
体、気体含有粒子、超音波散乱体を注入する液体の温度
で気化する粒子、ならびに超音波照射により気化する粒
子等を用いることができる。
【００４１】本発明の超音波散乱体を分散物として用い
る場合、分散媒は超音波散乱体を経時で変性させないも
のであればいかようでもよい。本発明の超音波散乱体
は、液体部分に注入され流れの状態を確認するために用
いられる超音波診断用造影剤として特に好ましく利用す
ることができる。超音波診断用造影剤として用いる場合
は、分散媒は生理食塩水を主成分とすることが好まし
い。また、該分散媒には粘度調製の目的などのために多
価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、エ
チレングリコール）、糖類（ブドウ糖、果糖など）、多
糖類（デキストランなど）、または水溶性高分子（ポリ
ビニルアルコール、ゼラチン、アルブミンなど）を添加
してもよい。
【００４２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の特徴をさらに
具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、
割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱し
ない限り適宜変更することができる。したがって、本発
明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈される
べきものではない。
【００４３】実施例１（アルブミンシェルを有したＣ3
Ｆ8気泡の調製） ヒト血清アルブミン（ＡＬＢ）５ｇを生理食塩水１００
ｍｌに溶解し、Ｃ3Ｆ8ガスを口径２０μｍのノズルから
線速度２０ｍ／秒で注入することにより、超音波散乱体
ＣＡ０１を調製した。ヒト血清アルブミンの生理食塩水
溶液にさらにグルタルアルデヒド（ＧＡ）０．１ｇを添
加した点をかえて、ＣＡ０１と同様に調製したものを超
音波散乱体ＣＡ０２とした。ＣＡ０１およびＣＡ０２を
調製する際に、注入したＣ3Ｆ8ガスをマイクロミキサー
（ＩＭＭ社製、Single Mixer (Nickel) Channel width
２５μｍ）で混合しながら調製したものを超音波散乱体
ＣＡ１１、ＣＡ１２とした。
【００４４】得られた粒子を積水化学工業（株）製セキ
スイ検鏡プレートに注入し、（株）キーエンス製デジタ
ルＨＤマイクロスコープＶＨ−７００にズームレンズＶ
Ｈ−Ｚ４５０を用いて撮影した画像を三谷商事（株）製
Ｗｉｎ ＲＯＯＦの自動円形分離条件で画像解析するこ
とで平均粒径ならびに標準偏差をもとめた。また、粒径
分布を評価するために、標準偏差を平均粒径で除した値
（分散度）を計算した。結果を表１に示す。
【００４５】実施例２（リン脂質を有したＣ3Ｆ8気泡の
調製） ジパルミトイルフォスファチジルコリン２４．９ｍｇ、
ジパルミトイルフォスファチジル酸ナトリウム２．８ｍ
ｇ、ジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン
２．３ｍｇを生理食塩水６ｍｌに高速ミキサーで分散し
ＰＲ０３を得た。次いで、ＰＲ０３をＷｈａｔｍａｎTM
製サイクロポアメンブレン（親水性ポリカーボネートメ
ンブレンタイプ、孔径１０μｍ）で粗大粒子を除去しＰ
Ｒ０４を調製した。さらに、ＰＲ０３を４℃に冷却し、
ＢＥＥインターナショナル社（イスラエル）製ＤｅＢＥ
Ｅ２０００に処理液冷却用熱交換器を４℃に冷却し、分
散圧６０ｋｂａｒ、背圧２ｋｂａｒで分散し、得られた
分散液を同一条件で２回分散しＰＲ０５を得た。
【００４６】得られた粒子を、液体窒素を真空ポンプで
減圧することによって調製したシャーベット状の固体窒
素で急凍した。凍結した試料をクライオステージ付きの
透過型電子顕微鏡で撮影した。撮影した写真をスキャナ
ーで読み込み、三谷商事（株）製Ｗｉｎ ＲＯＯＦの自
動円形分離条件で画像解析することで平均粒径（体積荷
重）を求めた。結果はＰＲ０１が１０μｍ、ＰＲ０２が
４μｍ、ＰＲ０３は０．１μｍであった。
【００４７】次にＰＲ０３〜０５に対してＣ3Ｆ8ガスを
口径２０μｍのノズルから線速度２０ｍ／秒で注入し
た。こうして得たシェル付気泡をＣＡ０３〜０５とし
た。ＣＡ０３〜０５を調製する際に、注入したＣ3Ｆ8ガ
スをマイクロミキサー（ＩＭＭ社製、Single Mixer (Ni
ckel) Channel width ２５μｍ）で混合しながら調製し
たものを超音波散乱体ＣＡ１３〜１５とした。
【００４８】得られた気泡粒子を積水化学工業（株）製
セキスイ検鏡プレートに注入し、（株）キーエンス製デ
ジタルＨＤマイクロスコープＶＨ−７００にズームレン
ズＶＨ−Ｚ４５０を用いて撮影した画像を三谷商事
（株）製Ｗｉｎ ＲＯＯＦの自動円形分離条件で画像解
析することで平均粒径ならびに標準偏差をもとめた。ま
た、粒径分布を評価するために、標準偏差を平均粒径で
除した値（分散度）を計算した。結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】実施例３（超音波散乱の測定） 図１に示す超音波散乱測定装置により、本発明の超音波
散乱体の測定を行った。図１の超音波散乱測定装置で
は、水槽１０１中に純水１０２を張り、純水中にトラン
スデューサー１２１、ハイドロホン１２３、寒天製の器
であるセル１１１を沈めてある。寒天セル１１１内部に
は超音波散乱体分散液１１３が注入されている。トラン
スデューサー１２１には任意波形発生装置１２２より信
号が送られ送信超音波が発振する。任意波形発生装置１
２２はトランスデューサー１２１に信号を送信するのと
同時にオシロスコープ１２４にトリガー信号が送信され
る。オシロスコープ１２４は任意波形発生装置１２２か
ら送信されたトリガー信号によりハイドロホン１２３が
受波した信号を取り込む。コンピューター１２５はオシ
ロスコープ１２４に接続されており、ハイドロホンの受
信波形を解析する。ここで、トランスデューサー１２１
を日本パナメトリックス社製３．５ＭＨｚ広帯域無焦点
タイプＡ３８１Ｓ、任意波形発生装置１２２をテクトロ
ニクス社製ＡＷＧ２０２１、ハイドロホン１２３を東レ
テクノ社製大口径ＰＶＤＦハイドロホン、オシロスコー
プ１２４を岩通社製Ｂｒｉｎｇｏとして測定した。寒天
セル１１１としては（株）デントニクス製デントロイド
・ミドル・ＢＬＵＥ（８ｍｍφ）に２．５ｍｍφの穴を
あけたものを用いた。実施例１ならびに２で調製した本
発明の超音波散乱体からは、非線形信号の強度において
良好な散乱信号を得た。
【００５１】
【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明の製
造方法によれば、均質で超音波散乱の強い超音波散乱体
を提供することができる。本発明の超音波散乱体は、特
に超音波診断用造影剤として有効に利用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の超音波散乱体を測定する装置の一例
を示す該略図である。
【符号の説明】
１０１ 水槽 １０２ 純水 １１１ 寒天セル １１３ 超音波散乱体分散液 １２１ トランスデューサー １２２ 任意波形発生装置 １２３ ５ハイドロホン １２４ オシロスコープ １２５ コンピューター
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C085 HH09 JJ03 KA40 KB20 KB30 KB60 LL07 4C301 DD01 DD02 EE06

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シェル材含有液中に気体を導入してマイ
    クロミキサーにより気液混合することによって、平均粒
    径０．０１μｍ〜１０μｍの気体含有粒子を調製するこ
    とを特徴とする超音波散乱体の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記シェル材含有液がリン脂質分散物で
    ある請求項１に記載の超音波散乱体の製造方法。
  3. 【請求項３】 前記リン脂質分散物の平均粒径が０．０
    １μｍ〜５μｍであることを特徴とする請求項２に記載
    の超音波散乱体の製造方法。
  4. 【請求項４】 前記リン脂質分散物を高圧ホモジナイザ
    ーにより分散することにより調製することを特徴とする
    請求項３に記載の超音波散乱体の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の製造方
    法により製造した超音波散乱体。
  6. 【請求項６】 平均粒径が０．０１μｍ〜１０μｍであ
    り、分散度が５０％以下である超音波散乱体。
  7. 【請求項７】 請求項５または６に記載の超音波散乱体
    を含有することを特徴とする超音波診断用造影剤。
JP2001106589A 2001-04-05 2001-04-05 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤 Pending JP2002308802A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001106589A JP2002308802A (ja) 2001-04-05 2001-04-05 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001106589A JP2002308802A (ja) 2001-04-05 2001-04-05 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002308802A true JP2002308802A (ja) 2002-10-23

Family

ID=18959059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001106589A Pending JP2002308802A (ja) 2001-04-05 2001-04-05 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2002308802A (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008517760A (ja) * 2004-10-29 2008-05-29 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 超音波造影剤の製造装置及び方法
WO2012066896A1 (ja) 2010-11-19 2012-05-24 Kato Junji 組合わせ医薬製剤
US9976142B2 (en) 2014-04-02 2018-05-22 Nitto Denko Corporation Targeting molecule and a use thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008517760A (ja) * 2004-10-29 2008-05-29 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 超音波造影剤の製造装置及び方法
WO2012066896A1 (ja) 2010-11-19 2012-05-24 Kato Junji 組合わせ医薬製剤
US9757462B2 (en) 2010-11-19 2017-09-12 Sapporo Medical University Combined pharmaceutical preparation
US9976142B2 (en) 2014-04-02 2018-05-22 Nitto Denko Corporation Targeting molecule and a use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Luan et al. Lipid shedding from single oscillating microbubbles
US20220000790A1 (en) Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same
Sheeran et al. Phase-transition thresholds and vaporization phenomena for ultrasound phase-change nanoemulsions assessed via high-speed optical microscopy
JP5689416B2 (ja) 超音波仲介による薬送達
US20150025373A1 (en) Apparatus and method for combined photoacoustic and ultrasound diagnosis
DK2895201T3 (en) CONTRACTOR AND ITS APPLICATION FOR IMAGE
PL188011B1 (pl) Sposób wytwarzania mikrocząstek do obrazowania diagnostycznego, kompozycja do obrazowania diagnostycznego i sposób zwiększenia hydrofobowości mikrocząstek do obrazowania diagnostycznego
Ando et al. Microbubbles with a self-assembled poloxamer shell and a fluorocarbon inner gas
JP5856055B2 (ja) 超音波によって活性化可能なエマルション及びその製造方法
US20150023881A1 (en) Contrast agent for combined photoacoustic and ultrasound imaging
JP2023548070A (ja) フルオロカーボンナノ液滴のマイクロ流体調製
Nakata et al. Adsorption and desorption of a phospholipid from single microbubbles under pulsed ultrasound irradiation for ultrasound-triggered drug delivery
Desgranges et al. Micron-sized PFOB liquid core droplets stabilized with tailored-made perfluorinated surfactants as a new class of endovascular sono-sensitizers for focused ultrasound thermotherapy
JP2002308802A (ja) 超音波散乱体およびその製造方法、並びに超音波診断用造影剤
Khan et al. Combining ultrasound and capillary-embedded T-junction microfluidic devices to scale up the production of narrow-sized microbubbles through acoustic fragmentation
JP4829796B2 (ja) 超音波造影剤
Seo et al. Direct incorporation of lipophilic nanoparticles into monodisperse perfluorocarbon nanodroplets via solvent dissolution from microfluidic-generated precursor microdroplets
Wang et al. Influence of Pluronic F68 on size stability and acoustic behavior of monodisperse phospholipid-coated microbubbles produced at room temperature
CN110522992B (zh) 基于空间非均匀聚焦涡旋声场的相变纳米液滴调控方法
Zhang et al. Minimization of nanodroplet activation time using focused-pulses for droplet-based ultrasound super-resolution imaging
Zhang et al. Fast acoustic wave sparsely activated localization microscopy (Fast-AWSALM) using octafluoropropane N anodroplets
Kovalenko et al. pH-controlled microbubble shell formation and stabilization
Chaudhary et al. Optical and Acoustic Characterization of Phase-Shift Droplets with Varying Shell Compositions
Jeng Synthesis of multifunctional microbubbles through precursor microfluidic droplet generation
Cox et al. Temperature-dependent biphasic shrinkage of lipid-coated bubbles in ultrasound