JP2002517455A - ヒペリクム草の抽出物及びこれを含む調剤 - Google Patents
ヒペリクム草の抽出物及びこれを含む調剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Abstract
(57)【要約】
Ｃ1 ないしＣ5 のアルコールの水と混合できないエステルによるＨｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ （ヒペリクム草）の水−アルコール性、アルコール性又はアセトン性抽出液を分画することにより得られるこの植物の抽出物。
Description
【０００１】 本発明は、Ｃ1 ないしＣ5 のアルコールの水と混合できないエステルによるヒ
ペリクム草（おとぎり草属の草本）の水−アルコール性、アルコール性又はアセ
トン性抽出液を分画することにより得られるこの植物の抽出物に関する。
ペリクム草（おとぎり草属の草本）の水−アルコール性、アルコール性又はアセ
トン性抽出液を分画することにより得られるこの植物の抽出物に関する。
【０００２】 ヒペリクム草の花形成頂は中枢神経系に直接的又は間接的に作用する多くのク
ラスの構造的に異なった物質を含んでいる。
ラスの構造的に異なった物質を含んでいる。
【０００３】 ヒペリクム草は実際に、ハイパーリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、ハイパーフ
ォリン（ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）及び２量体化フラボン類のような、動物及び人
に対して抗鬱病的及び抗不安的な活性をもたらす一連の活性化合物を含むことが
知られている。
ォリン（ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎ）及び２量体化フラボン類のような、動物及び人
に対して抗鬱病的及び抗不安的な活性をもたらす一連の活性化合物を含むことが
知られている。
【０００４】 これらの化合物の作用機構は異なっており、以下において詳細に記述するよう
な抗ＭＡＯ作用、セロトニン放出に対する作用及びベンゾジアゼピン受容体に対
する活性である。ハイパーリシンの活性は文献に報告されている対照的なデータ
のために長期間にわたって論じられてきている。
な抗ＭＡＯ作用、セロトニン放出に対する作用及びベンゾジアゼピン受容体に対
する活性である。ハイパーリシンの活性は文献に報告されている対照的なデータ
のために長期間にわたって論じられてきている。
【０００５】 このハイパーリシンの問題のある抗鬱病活性は試験管内でのいくつかの薬学モ
デルにおいて確認された。実際に、ハイパーリシンはヒペリクム草の種々の抽出
物の中に含まれている２量体化プロシアニジンの存在において投与されたときに
活性であることが証明された（Ｖ．Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ等、１９９７年９月７
日ないし１２日の、ドイツ国 Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ における薬草植物研究会
の第４５回年会、アブストラクト Ｎｏ．０１１）。
デルにおいて確認された。実際に、ハイパーリシンはヒペリクム草の種々の抽出
物の中に含まれている２量体化プロシアニジンの存在において投与されたときに
活性であることが証明された（Ｖ．Ｂｕｔｔｅｒｗｅｃｋ等、１９９７年９月７
日ないし１２日の、ドイツ国 Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ における薬草植物研究会
の第４５回年会、アブストラクト Ｎｏ．０１１）。
【０００６】 ハイパーフォリンは最近、その抗鬱病薬としての重要な役割の確証を可能にし
た多くの研究の対象となっている。本出願人によって実施された研究はこの分子
がセロトニン類似の活性を有することを証明した。重要と考えられる他の種々の
成分は、Ｉ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ の「天然産ベンゾジアゼピン類、構造、分布
及び作用」及びＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｓ．， １９９３， ３３頁に報告
されているように天然のベンゾフラビン化合物と見なされる、アピゲニンから導
かれる２量体化フラボン類である。
た多くの研究の対象となっている。本出願人によって実施された研究はこの分子
がセロトニン類似の活性を有することを証明した。重要と考えられる他の種々の
成分は、Ｉ．Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ の「天然産ベンゾジアゼピン類、構造、分布
及び作用」及びＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｓ．， １９９３， ３３頁に報告
されているように天然のベンゾフラビン化合物と見なされる、アピゲニンから導
かれる２量体化フラボン類である。
【０００７】 これらの生成物、そして中でもハイパーフォリンは、通常の抽出及び保存の条
件において非常に安定であると言うものではなく、ＷＯ ９７／１３４８９
（Ｓｃｈｗａｂｅ）によれば、おとぎり草の水／アルコール性抽出物の中のハイ
パーフォリン含有量は数週間の後ですでに殆どゼロにまで低下する。
件において非常に安定であると言うものではなく、ＷＯ ９７／１３４８９
（Ｓｃｈｗａｂｅ）によれば、おとぎり草の水／アルコール性抽出物の中のハイ
パーフォリン含有量は数週間の後ですでに殆どゼロにまで低下する。
【０００８】 ＷＯ ９７／１３４８９によれば、ハイパーフォリンの一定含有量を含む安定
な抽出物を得るためには、抽出、精製及び保存を、ビタミンＣ及びそのエステル
類、硫化アミノ酸類等のような酸化防止剤の存在のもとに実施しなければならな
い。
な抽出物を得るためには、抽出、精製及び保存を、ビタミンＣ及びそのエステル
類、硫化アミノ酸類等のような酸化防止剤の存在のもとに実施しなければならな
い。
【０００９】 ＥＰ ０５９９３０７ （Ｓｃｈｗａｂｅ）は、望ましくない感光性化作用の
原因となるハイパーリシンをポリビニルピロリドン及び他の薬剤によって除去す
ることを記述している。この特許は酸化防止剤を使用することなく少なくとも５
％のハイパーフォリン含有量を含む種々の抽出物を記述している。
原因となるハイパーリシンをポリビニルピロリドン及び他の薬剤によって除去す
ることを記述している。この特許は酸化防止剤を使用することなく少なくとも５
％のハイパーフォリン含有量を含む種々の抽出物を記述している。
【００１０】 通常的なメタノール性の種々の抽出物又はＥ委員会の論文に従うそれらと、Ｅ
Ｐ ０５９９３０７及びＷＯ ９７／１３４８９ に従い調製される抽出物との
間で比較される薬学的及び臨床的データは入手できない。他方において、ヒペリ
クム草の通常の抽出物は認められているように大量のフラボノイド類を含むが、
これらは強力な遊離基スカベンジャーであり、また従ってその抽出物の活性に大
きく貢献することのできる他の種々の物質とともに種々の易酸化性物質のための
天然の安定化剤である。
Ｐ ０５９９３０７及びＷＯ ９７／１３４８９ に従い調製される抽出物との
間で比較される薬学的及び臨床的データは入手できない。他方において、ヒペリ
クム草の通常の抽出物は認められているように大量のフラボノイド類を含むが、
これらは強力な遊離基スカベンジャーであり、また従ってその抽出物の活性に大
きく貢献することのできる他の種々の物質とともに種々の易酸化性物質のための
天然の安定化剤である。
【００１１】 本発明者等は、薬学的活性の原因となる主要な種々の化合物、中でもハイパー
リシン、ハイパーフォリン、フラボノイド類及びキサントン類を含むヒペリクム
草の安定で、特に活性の高い種々の抽出物が下記、すなわち ａ）ヒペリクム草の花形成頂をアルコール又はアセトンで抽出すること、 ｂ）この抽出液を濾過してこれを濃縮すること、 ｃ）段階ｂ）からの濃縮液を水又は水／アルコール混合物で稀釈すること、 ｄ）段階ｃ）からの水性混合物を脂肪族エステルで抽出すること、 ｅ）段階ｄ）からのエステル抽出液を濾過して蒸発乾固させること、及び場合に
より ｆ）有機酸の水性エタノール中の溶液の中で可溶化し、そしてその溶媒を４０℃
より低い温度において蒸発させること を含む方法により調製できることを見出した。
リシン、ハイパーフォリン、フラボノイド類及びキサントン類を含むヒペリクム
草の安定で、特に活性の高い種々の抽出物が下記、すなわち ａ）ヒペリクム草の花形成頂をアルコール又はアセトンで抽出すること、 ｂ）この抽出液を濾過してこれを濃縮すること、 ｃ）段階ｂ）からの濃縮液を水又は水／アルコール混合物で稀釈すること、 ｄ）段階ｃ）からの水性混合物を脂肪族エステルで抽出すること、 ｅ）段階ｄ）からのエステル抽出液を濾過して蒸発乾固させること、及び場合に
より ｆ）有機酸の水性エタノール中の溶液の中で可溶化し、そしてその溶媒を４０℃
より低い温度において蒸発させること を含む方法により調製できることを見出した。
【００１２】 本発明の方法は、好ましくは、その第１抽出｛段階ａ）｝をメタノール又はエ
タノールを用いて、薬剤／溶媒に重量／容積比率が１：２から１：２０までの範
囲、好ましくは１：２から１：１０までの範囲において室温からその溶媒の還流
温度までの範囲内の、好ましくは室温から４０℃までの温度において実施するこ
とにより行なわれる。
タノールを用いて、薬剤／溶媒に重量／容積比率が１：２から１：２０までの範
囲、好ましくは１：２から１：１０までの範囲において室温からその溶媒の還流
温度までの範囲内の、好ましくは室温から４０℃までの温度において実施するこ
とにより行なわれる。
【００１３】 段階ｃ）において用いられる脂肪族エステルは、例えば酢酸エチル、酢酸メチ
ル、酢酸ブチルであるが、酢酸エチルが最も好ましい。
ル、酢酸ブチルであるが、酢酸エチルが最も好ましい。
【００１４】 上記のエステル類を用いる抽出は、その濃縮されたアルコール性又はアセトン
性の抽出物を等容積の水又は容積比率で１：２から１：５までの範囲のアルコー
ル／水の混合物により処理した後で行なわれる。
性の抽出物を等容積の水又は容積比率で１：２から１：５までの範囲のアルコー
ル／水の混合物により処理した後で行なわれる。
【００１５】 その水性混合物のエステルに対する容積比率は重大ではなくて広い限度内で変
えることができるが、通常は１：０．５ から１：２までの範囲である。
えることができるが、通常は１：０．５ から１：２までの範囲である。
【００１６】 この抽出は好ましくは一般に少なくとも３回新鮮な溶媒を用いて繰り返し行な
われる。
われる。
【００１７】 任意段階ｆ）は、ｅ）からの濃縮物をくえん酸、りんご酸、アセチルアスパラ
ギン酸又は燐酸のような有機酸の９５％エタノールの中の溶液に溶解させること
により行なわれる。
ギン酸又は燐酸のような有機酸の９５％エタノールの中の溶液に溶解させること
により行なわれる。
【００１８】 Ｍ．Ｂｒｏｌｉｓ等，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， ８２５，
（１９９８），９−１６ に従い分析して、その得られた本発明の抽出物はハイ
パーフォリンを、天然の植物バイオマスを用いた場合に５重量％から２０重量％
までの範囲の量で含むが、これに対して選ばれた植物バイオマスを用いた場合に
は１０重量％から５０重量％までのハイパーフォリン含有量が得られる。両方の
場合ともに、全ハイパーリシンの含有量は０．５％よりも高く、一方、２量体化
フラボン類は１重量％から２重量％までの量で存在している。この広い含有量の
変化はその植物を採取した時期、花形成頂の中の種子含有率及びバイオマスの中
に存在する茎の量に依存する。
（１９９８），９−１６ に従い分析して、その得られた本発明の抽出物はハイ
パーフォリンを、天然の植物バイオマスを用いた場合に５重量％から２０重量％
までの範囲の量で含むが、これに対して選ばれた植物バイオマスを用いた場合に
は１０重量％から５０重量％までのハイパーフォリン含有量が得られる。両方の
場合ともに、全ハイパーリシンの含有量は０．５％よりも高く、一方、２量体化
フラボン類は１重量％から２重量％までの量で存在している。この広い含有量の
変化はその植物を採取した時期、花形成頂の中の種子含有率及びバイオマスの中
に存在する茎の量に依存する。
【００１９】 この抽出物は全抽出物と比較して驚くべきことに、その抗鬱病効果及び抗不安
効果の評価に用いた各薬学的モデルにおいて高い活性を有し、そして更に特別な
処理を行なうことなく時間的に安定である。
効果の評価に用いた各薬学的モデルにおいて高い活性を有し、そして更に特別な
処理を行なうことなく時間的に安定である。
【００２０】 更に、本発明の方法はそれ以上の処理を必要とすることなく安定な各抽出物を
提供する。これらの抽出物はいずれにしてもフォト分解を除くために光から遮蔽
しておくべきである。
提供する。これらの抽出物はいずれにしてもフォト分解を除くために光から遮蔽
しておくべきである。
【００２１】 得られた抽出物は、セロトニン（５−ＨＴ）及びドーパミン（ＤＡ）の取り込
みの阻害に対する下記の活性を有する。表Ｉ 例１に従い作られたヒペリクム草抽出物の 3H-5-HT 及び 3H DA の 取り込みの阻害における効果 ＩＣ50 μg/ml 物質 3H DA 3H-5-HT アルコール性抽出物 4.05 ± 0.93 28.0 ± 1.7 ヘキサン抽出物 0.86 ± 0.02 3.08 ± 0.62 例１ 0.32 ± 0.04 2.72 ± 1.1 ハイパーフォリン 1.54 ± 0.23 4.75 ± 0.79 ハイパーリシン ＞ 50 ＞ 50 疑似ハイパーリシン 1.40 ± 0.13 27.0 ± 1.10 これらのデータは、本発明に従う抽出物がハイパフォリンや他の公知の抽出物
よりも数倍高い能力を有することを証明している。
みの阻害に対する下記の活性を有する。表Ｉ 例１に従い作られたヒペリクム草抽出物の 3H-5-HT 及び 3H DA の 取り込みの阻害における効果 ＩＣ50 μg/ml 物質 3H DA 3H-5-HT アルコール性抽出物 4.05 ± 0.93 28.0 ± 1.7 ヘキサン抽出物 0.86 ± 0.02 3.08 ± 0.62 例１ 0.32 ± 0.04 2.72 ± 1.1 ハイパーフォリン 1.54 ± 0.23 4.75 ± 0.79 ハイパーリシン ＞ 50 ＞ 50 疑似ハイパーリシン 1.40 ± 0.13 27.0 ± 1.10 これらのデータは、本発明に従う抽出物がハイパフォリンや他の公知の抽出物
よりも数倍高い能力を有することを証明している。
【００２２】 生体内試験において本発明の抽出物は公知の、主としてアルコール性、メタノ
ール性、ヘキサン性の抽出物よりなり、ハイパーリシンを含むか又は含まない種
々の生成物よりも高い活性を示した。更に、この抽出物は高い再現性と時間的な
作用の安定性とを証明した。抗鬱病効果を証明するための生体内試験におけると
同様に、文献において知られているいくつかのモデルに従って、逃避行動欠落発
展試験（ｅｓｃａｐｅ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｅｓｔ）
及びアルコール嗜好性サルジニアラットにおけるエタノール消費の阻害が選ばれ
た。
ール性、ヘキサン性の抽出物よりなり、ハイパーリシンを含むか又は含まない種
々の生成物よりも高い活性を示した。更に、この抽出物は高い再現性と時間的な
作用の安定性とを証明した。抗鬱病効果を証明するための生体内試験におけると
同様に、文献において知られているいくつかのモデルに従って、逃避行動欠落発
展試験（ｅｓｃａｐｅ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｔｅｓｔ）
及びアルコール嗜好性サルジニアラットにおけるエタノール消費の阻害が選ばれ
た。
【００２３】 逃避行動欠落発展試験においては、本発明の抽出物は驚くべきことに公知の各
抽出物よりも高い活性と、イミプラミンのような公知の薬剤のそれに匹敵する活
性とを示した。この試験においては各ラットを縛りつけて５０分間にわたり温和
な短い不可逃避的電気ショックを受けさせる（予備試験）。２４時間後に各動物
を逃避が不可能な条件においてそれらの尾の上で同じ刺激を避ける能力について
試験する。３０回の刺激のうち、平均して１匹のラットは２６回の逃避行動を行
なう（ナイーブ対照動物）が、一方、予備試験された動物は僅かに１ないし３回
の逃避行動しか行なわない（ＥＤ対照動物）。イミプラミン又はフルオキセチン
のような抗鬱病薬で１ないし３週間予備処理されたラットにおいてはその予備試
験により誘起される減退反応性は生じない。この不可逃避的ストレスにさらされ
る１時間前に各ラットに経口投与された各おとぎり草抽出物はこの逃避試験に対
する反応性の上昇をもたらすが、これは予備処理を１ないし２週間行なった場合
に高められる。表ＩＩ ２週間の予備試験を含むラットの逃避試験におけるヒペリクム草抽出物 及びその部分量のラットにおける抗鬱効果 物質 投与量 mg/kg 逃避回数 ヒペリクム草アルコール性抽出物 1,000 16.6 ± 2.8 ヘキサン抽出物 600 17.2 ± 1.6 例１ 200 23.3 ± 0.4 例１ 100 18.3 ± 0.2 例１ 50 13.3 ± 0.4 対照動物ｅｄ - 1.6 ± 0.1 ナイーブ対照動物 - 24.1 ± 0.1 ───────────────────────────────── 統計的解析： 非パラメトリック、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ＡＮＯＶＡ ＫＷ＝ 13.462 ｐ＝ 0.0012 対ナイーブ、ヒペリクム草のアルコール性抽出物 ｐ＜ 0.01 対ナイーブ、ヒペリクム草 extracted Ex. 1 ２00 ｍｇ/kg ｎ．ｓ． ナイーブ対ＡＮＤ ｐ＜ 0.01 文献において公知の操作に従うサルジニアラットにおけるアルコール消費の減
少（これは鬱病及び不安の指標である）の試験において、本発明の各生成物は、
３日間の投与の後で対照動物に比して水を用いてのアルコール消費の７５％の低
下をもたらすが、これに対してメタノール性又はヘキサン性の抽出物による処理
の後ではアルコール消費の低下はそれぞれ３０％及び４０％である。
抽出物よりも高い活性と、イミプラミンのような公知の薬剤のそれに匹敵する活
性とを示した。この試験においては各ラットを縛りつけて５０分間にわたり温和
な短い不可逃避的電気ショックを受けさせる（予備試験）。２４時間後に各動物
を逃避が不可能な条件においてそれらの尾の上で同じ刺激を避ける能力について
試験する。３０回の刺激のうち、平均して１匹のラットは２６回の逃避行動を行
なう（ナイーブ対照動物）が、一方、予備試験された動物は僅かに１ないし３回
の逃避行動しか行なわない（ＥＤ対照動物）。イミプラミン又はフルオキセチン
のような抗鬱病薬で１ないし３週間予備処理されたラットにおいてはその予備試
験により誘起される減退反応性は生じない。この不可逃避的ストレスにさらされ
る１時間前に各ラットに経口投与された各おとぎり草抽出物はこの逃避試験に対
する反応性の上昇をもたらすが、これは予備処理を１ないし２週間行なった場合
に高められる。表ＩＩ ２週間の予備試験を含むラットの逃避試験におけるヒペリクム草抽出物 及びその部分量のラットにおける抗鬱効果 物質 投与量 mg/kg 逃避回数 ヒペリクム草アルコール性抽出物 1,000 16.6 ± 2.8 ヘキサン抽出物 600 17.2 ± 1.6 例１ 200 23.3 ± 0.4 例１ 100 18.3 ± 0.2 例１ 50 13.3 ± 0.4 対照動物ｅｄ - 1.6 ± 0.1 ナイーブ対照動物 - 24.1 ± 0.1 ───────────────────────────────── 統計的解析： 非パラメトリック、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ ＡＮＯＶＡ ＫＷ＝ 13.462 ｐ＝ 0.0012 対ナイーブ、ヒペリクム草のアルコール性抽出物 ｐ＜ 0.01 対ナイーブ、ヒペリクム草 extracted Ex. 1 ２00 ｍｇ/kg ｎ．ｓ． ナイーブ対ＡＮＤ ｐ＜ 0.01 文献において公知の操作に従うサルジニアラットにおけるアルコール消費の減
少（これは鬱病及び不安の指標である）の試験において、本発明の各生成物は、
３日間の投与の後で対照動物に比して水を用いてのアルコール消費の７５％の低
下をもたらすが、これに対してメタノール性又はヘキサン性の抽出物による処理
の後ではアルコール消費の低下はそれぞれ３０％及び４０％である。
【００２４】 本発明の抽出物は、易使用性溶液、軟質又は硬質のゼラチンカプセル、錠剤及
び制御された放出性の錠剤のような、経口使用のための種々の調剤の中に含ませ
ることができる。その抽出物の各調剤での投与量は通常の調剤における１回の投
薬当り１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲であり、そして制御された放出性の調
剤においては３００ｍｇまでであるが、この場合は好ましい投与は毎日の投薬当
り３００ｍｇである。
び制御された放出性の錠剤のような、経口使用のための種々の調剤の中に含ませ
ることができる。その抽出物の各調剤での投与量は通常の調剤における１回の投
薬当り１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲であり、そして制御された放出性の調
剤においては３００ｍｇまでであるが、この場合は好ましい投与は毎日の投薬当
り３００ｍｇである。
【００２５】 以下に報告する諸例は本発明をより詳細に説明するものである。例１ 各活性成分において標準化されたヒペリクム草の乾燥抽出物の調製 ４ｋｇのヒペリクム草（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）花形成
頂を４×１５Ｌのメタノールにより２５Ｌ容量の抽出装置の中で抽出する。
頂を４×１５Ｌのメタノールにより２５Ｌ容量の抽出装置の中で抽出する。
【００２６】 その合一したメタノール抽出液を真空のもとに２．５Ｌに濃縮し、この濃縮液
を等容積の水で稀釈した後、各１．５Ｌの酢酸エチルで３回逆抽出する。その有
機相を濾過して真空のもとに蒸発乾固させる。残渣を２ｇのくえん酸の１．３Ｌ
の９５％エタノールの中の溶液の中に溶解させる。次にその有機相を４０℃を超
えない温度において真空のもとに蒸発乾固させて２０％のハイパーフォリンと、
０．９％の全ハイパーリシン類（ハイパーリシン＋疑似ハイパーリシン）と、及
び１％のジアピゲニンとを含む黄褐色の抽出物０．３２ｋｇを得る。例２ 各活性成分において標準化されたヒペリクム草抽出物の調製 採取して６０℃を超えない温度において機械的に乾燥させた６０ｋｇのヒペリ
クム草（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の花形成頂を４×２０容
積のアセトンで温和な還流のもとに抽出する。合一した抽出液をバイオマス残渣
の除去のために濾過し、次いで真空のもとに蒸発乾固して０．４％の全ハイパー
リシン類と約２５％のハイパーフォリンとを含む抽出物３ｋｇを得る。この抽出
物をメタノール／水の３：７の混合物１０Ｌの中に懸濁させ、そして酢酸ブチル
で逆抽出してポリフェノール類の排除（exhaustion）を完全にし、その際シリカ
ゲルの上で酢酸エチル／メタノール／Ｈ2 Ｏの１００：１３．５：１０で溶離す
る薄層クロマトグラフイーによってその排除を確かめる。その水性相を除去し、
一方その有機相はＮａ2 ＳＯ4 の上で乾燥させ、そして４０℃を超えない温度に
おいて真空のもとに蒸発乾固させて０．７％の全ハイパーリシン類と、約４０％
のハイパーフォリンと、及び１．４％の２量体化フラボン類とを含む乾燥抽出物
１．６ｋｇを得る。例３ 各活性成分において標準化させたヒペリクム草の多成分抽出物の調製 採取して６０℃を超えない温度において機械的に乾燥させた６０ｋｇのヒペリ
クム草（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の花形成頂を連続的に、
９８％メタノールで抽出可能物が枯渇（exhaustion）するまで抽出する。そのメ
タノール性抽出物を３０Ｌに濃縮し、そしてこの濃縮物を等容積の水で稀釈し、
この稀釈の間に分離する不溶性成分を濾別する。この透明な溶液を水で飽和した
酢酸エチルの各３０Ｌで３回抽出し、次いでＮａ2 ＳＯ4 の上で乾燥させ、そし
てその溶媒を真空のもとに除去して２５％のハイパーフォリンと、１．２％の全
ハイパーリシン類と、及び１．２％の２量体化ジフラボン類とを含む褐色の抽出
物３．８ｋｇを得る。例４ 例１に従い調製したヒペリクム草の親油性抽出物を含む溶液 例 1に従い調製したヒペリクム草の抽出物 １０．０ｇ アンモニウムグリシリジネート ０．５ｇ プロピレングリコール ３５．０ｇ ７０％ソルビトール溶液 ２５．０ｇ 純水 １００ｍｌにする例５ 例２に従い調製されたヒペリクム草抽出物を含む被覆錠剤 例２に従い調製したヒペリクム草抽出物 300.00 mg 大豆多糖類 54.75 mg ラクトース 46.00 mg 架橋化ナトリウムカルボキシメチルセルローズ 40.00 mg シリカ 20.00 mg ポリビニルピロリドン 5.00 mg タルク 2.50 mg ステアリン酸マグネシウム 1.75 mg 被覆材： ヒドロキシプロピルメチルセルローズ 10.00 mg タルク 8.50 mg ２酸化チタン 5.00 mg トリアセチン 2.00 mg ポリソルベート８０ 0.50 mg 赤色酸化鉄 1.00 mg 例６ 軟質ゼラチンカプセル 例１のヒペリクム草抽出物 100 mg サッカロースモノパルミテート 100 mg ポリエチレングリコール４００ 220 mg グリセリン 15 mg 純水 15 mg ─────────────────────────────
を等容積の水で稀釈した後、各１．５Ｌの酢酸エチルで３回逆抽出する。その有
機相を濾過して真空のもとに蒸発乾固させる。残渣を２ｇのくえん酸の１．３Ｌ
の９５％エタノールの中の溶液の中に溶解させる。次にその有機相を４０℃を超
えない温度において真空のもとに蒸発乾固させて２０％のハイパーフォリンと、
０．９％の全ハイパーリシン類（ハイパーリシン＋疑似ハイパーリシン）と、及
び１％のジアピゲニンとを含む黄褐色の抽出物０．３２ｋｇを得る。例２ 各活性成分において標準化されたヒペリクム草抽出物の調製 採取して６０℃を超えない温度において機械的に乾燥させた６０ｋｇのヒペリ
クム草（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の花形成頂を４×２０容
積のアセトンで温和な還流のもとに抽出する。合一した抽出液をバイオマス残渣
の除去のために濾過し、次いで真空のもとに蒸発乾固して０．４％の全ハイパー
リシン類と約２５％のハイパーフォリンとを含む抽出物３ｋｇを得る。この抽出
物をメタノール／水の３：７の混合物１０Ｌの中に懸濁させ、そして酢酸ブチル
で逆抽出してポリフェノール類の排除（exhaustion）を完全にし、その際シリカ
ゲルの上で酢酸エチル／メタノール／Ｈ2 Ｏの１００：１３．５：１０で溶離す
る薄層クロマトグラフイーによってその排除を確かめる。その水性相を除去し、
一方その有機相はＮａ2 ＳＯ4 の上で乾燥させ、そして４０℃を超えない温度に
おいて真空のもとに蒸発乾固させて０．７％の全ハイパーリシン類と、約４０％
のハイパーフォリンと、及び１．４％の２量体化フラボン類とを含む乾燥抽出物
１．６ｋｇを得る。例３ 各活性成分において標準化させたヒペリクム草の多成分抽出物の調製 採取して６０℃を超えない温度において機械的に乾燥させた６０ｋｇのヒペリ
クム草（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）の花形成頂を連続的に、
９８％メタノールで抽出可能物が枯渇（exhaustion）するまで抽出する。そのメ
タノール性抽出物を３０Ｌに濃縮し、そしてこの濃縮物を等容積の水で稀釈し、
この稀釈の間に分離する不溶性成分を濾別する。この透明な溶液を水で飽和した
酢酸エチルの各３０Ｌで３回抽出し、次いでＮａ2 ＳＯ4 の上で乾燥させ、そし
てその溶媒を真空のもとに除去して２５％のハイパーフォリンと、１．２％の全
ハイパーリシン類と、及び１．２％の２量体化ジフラボン類とを含む褐色の抽出
物３．８ｋｇを得る。例４ 例１に従い調製したヒペリクム草の親油性抽出物を含む溶液 例 1に従い調製したヒペリクム草の抽出物 １０．０ｇ アンモニウムグリシリジネート ０．５ｇ プロピレングリコール ３５．０ｇ ７０％ソルビトール溶液 ２５．０ｇ 純水 １００ｍｌにする例５ 例２に従い調製されたヒペリクム草抽出物を含む被覆錠剤 例２に従い調製したヒペリクム草抽出物 300.00 mg 大豆多糖類 54.75 mg ラクトース 46.00 mg 架橋化ナトリウムカルボキシメチルセルローズ 40.00 mg シリカ 20.00 mg ポリビニルピロリドン 5.00 mg タルク 2.50 mg ステアリン酸マグネシウム 1.75 mg 被覆材： ヒドロキシプロピルメチルセルローズ 10.00 mg タルク 8.50 mg ２酸化チタン 5.00 mg トリアセチン 2.00 mg ポリソルベート８０ 0.50 mg 赤色酸化鉄 1.00 mg 例６ 軟質ゼラチンカプセル 例１のヒペリクム草抽出物 100 mg サッカロースモノパルミテート 100 mg ポリエチレングリコール４００ 220 mg グリセリン 15 mg 純水 15 mg ─────────────────────────────
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 Ｂ０１Ｄ 11/00 Ｂ０１Ｄ 11/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 4C088 AB12 AC03 BA10 CA06 CA07 NA14 ZA05 ZA12 4C206 AA01 AA02 AA03 CB24 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 4D056 AB14 AC06 AC08 AC09 CA17 CA25 CA39 DA01 DA05
Claims (11)
- 【請求項１】 ヒペリクム草の抽出物を調製する方法において、 ａ）ヒペリクム草の花形成頂をアルコール又はアセトンで抽出すること、 ｂ）この抽出液を濾過してこれを濃縮すること、 ｃ）段階ｂ）からの濃縮液を水又は水／アルコール混合物で稀釈すること、 ｄ）段階ｃ）からの水性混合物を脂肪族エステルで抽出すること、 ｅ）段階ｄ）からのエステル抽出液を濾過して蒸発乾固させること、及び場合に
より ｆ）有機酸の水性エタノール中の溶液の中で可溶化し、そしてその溶媒を４０℃
より低い温度において蒸発させること を含む、上記方法。 - 【請求項２】 段階ａ）の抽出をメタノール又はエタノールの中で行なう、
請求項１に特許請求した方法。 - 【請求項３】 段階ａ）の抽出をアセトンの中で行なう、請求項１に特許請
求した方法。 - 【請求項４】 段階ｃ）の稀釈をメタノール又はエタノールの中で行なう、
請求項１に特許請求した方法。 - 【請求項５】 段階ｄ）において用いる脂肪族エステルが酢酸エチル、酢酸
メチル、酢酸ブチルより選ばれる、請求項１ないし４のいずれか１つに特許請求
した方法。 - 【請求項６】 酢酸エチルを用いる、請求項５に特許請求した方法。
- 【請求項７】 任意的段階ｆ）の可溶化を、くえん酸、りんご酸、アセチル
アスパラギン酸又は燐酸から選ばれる有機酸の９５％エタノール溶液の中で行な
う、請求項１に特許請求した方法。 - 【請求項８】 請求項１ないし７の方法により得ることのできる、ヒペリク
ム草の抽出物。 - 【請求項９】 １０重量％から５０重量％までの範囲のハイパーフォリン含
有量と、０．５重量％よりも高い全ハイパーリシン含有量と、及び１重量％から
２重量％までの２量体化フラボン類含有量とを有する、請求項８に特許請求した
抽出物。 - 【請求項１０】 請求項８又は９の抽出物を活性成分として含む薬学的調剤
。 - 【請求項１１】 抗鬱病薬の調剤のための請求項８又は９の抽出物の使用。
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