JP2002523402A - アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノン - Google Patents
アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノンInfo
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Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）のピリミドンはＬｐＰＬＡ２酵素の阻害剤であり、その化合物は、とりわけ、アテローム性動脈硬化症の治療において有用である。式（Ｉ）中、Ｒ１はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮあるいはＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は単環式または二環式芳香族環系あるいは単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；Ｒ３はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−５アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１− １０アルキルあるいは芳香族もしくはヘテロ芳香族環系であり；ＷはＳＯ２または結合手であり；ＸはＯまたはＳであり；およびＹは、式：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−（ここで、Ａ１およびＡ３は、各々、結合手であるか、あるいは直鎖または分岐したアルキレン基であり、そのアルキレン基は合計１ないし１０個の炭素原子を含有し、Ａ２は結合手であるか、あるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ=ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＨ=ＣＨまたはＣ≡Ｃである；ただし、Ａ２がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２ またはＣＯＮＨである場合、Ａ３はＡ ２基と式（Ｉ）にあるＣＨ２基を連結する少なくとも２個の炭素原子を含有する）で示される基である。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ある新規なピリミジノン化合物、その製法、それらの製造において
有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および治療、特に、アテローム性
動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および治療、特に、アテローム性
動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ＷＯ９５／００６４９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッ
ド・カンパニー（SmithKline Beecha plc））は、ホスホリパーゼＡ２酵素であ
るリポ蛋白結合性ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離およ
び精製、該酵素をコードする単離核酸、ならびに、該酵素をコードするＤＮＡで
形質転換された組換え宿主細胞を記載する。該酵素の阻害剤について示唆されて
いる治療用途としては、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、
発作、心筋梗塞、再灌流障害、ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その
後の刊行物において、この酵素が開示されており（Tew Dら、Arterioscler THro
mb VasBiol １９９６：１６；５９１−９）、そこではその酵素はＬＤＬ−ＰＬ
Ａ２とされている。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、アイコス・コーポレ
ーション（Icos Vorporation））およびＮatureの関連記事（Tjoelkerら、３７
４巻、１９９５年４月６日、５４９）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２と実質的に同一の配列
を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載しており、病理学的な炎症事象を調節するため
の治療用蛋白としての可能性のあることを示唆している。 Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）をその酸化された形態に変換す
る際の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与する
ことが明らかにされた。該酵素は、その酸化されたホスファチジルコリンのｓｎ
−２エステルを加水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾され
た脂肪酸を生成することが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用による両方の生成
物は、循環単球に対する強力な走化性因子であることが知られている、酸化され
たＬＤＬの一成分であるリゾホスファチジルコリンに対して生物学的に活性であ
る。リゾホスファチジルコリンそれ自体は、動脈においてコレステロールエステ
ルが付加された細胞の蓄積に関与することから、アテローム性動脈硬化症におい
て重要な役割を果たすものと考えられている。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素
の阻害は、これらのマクロファージに富んだ病変の構築を止め（リゾホスファチ
ジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸の形成の阻害による）、そのため、アテ
ローム性動脈硬化症の治療において有用であることが期待される。
ド・カンパニー（SmithKline Beecha plc））は、ホスホリパーゼＡ２酵素であ
るリポ蛋白結合性ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離およ
び精製、該酵素をコードする単離核酸、ならびに、該酵素をコードするＤＮＡで
形質転換された組換え宿主細胞を記載する。該酵素の阻害剤について示唆されて
いる治療用途としては、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性関節リウマチ、
発作、心筋梗塞、再灌流障害、ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その
後の刊行物において、この酵素が開示されており（Tew Dら、Arterioscler THro
mb VasBiol １９９６：１６；５９１−９）、そこではその酵素はＬＤＬ−ＰＬ
Ａ２とされている。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、アイコス・コーポレ
ーション（Icos Vorporation））およびＮatureの関連記事（Tjoelkerら、３７
４巻、１９９５年４月６日、５４９）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２と実質的に同一の配列
を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載しており、病理学的な炎症事象を調節するため
の治療用蛋白としての可能性のあることを示唆している。 Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）をその酸化された形態に変換す
る際の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与する
ことが明らかにされた。該酵素は、その酸化されたホスファチジルコリンのｓｎ
−２エステルを加水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾され
た脂肪酸を生成することが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用による両方の生成
物は、循環単球に対する強力な走化性因子であることが知られている、酸化され
たＬＤＬの一成分であるリゾホスファチジルコリンに対して生物学的に活性であ
る。リゾホスファチジルコリンそれ自体は、動脈においてコレステロールエステ
ルが付加された細胞の蓄積に関与することから、アテローム性動脈硬化症におい
て重要な役割を果たすものと考えられている。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素
の阻害は、これらのマクロファージに富んだ病変の構築を止め（リゾホスファチ
ジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸の形成の阻害による）、そのため、アテ
ローム性動脈硬化症の治療において有用であることが期待される。
【０００３】 酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリンの高含量もまた、アテ
ローム性動脈硬化症の患者において観察される内皮機能不全に関連するものと考
えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はまた、この徴候の治療におい
て有効であるのは明らかである。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、糖尿病、高血圧
、狭心症、ならびに虚血後および再灌流後を含む内皮機能不全を示す他の病態に
おいても利用性を示した。 加えて、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球は全てＬｐ−ＰＬＡ２を
発現するため、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまたこれらの細胞型が関与するいずれの
障害においても一般的な用途がある。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられ
る。 さらには、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と一緒になって
２つの有害な生成物であるリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された
脂肪酸を生成する脂質過酸化が関与するいずれの障害にも一般的な用途があるで
あろう。かかる症状としては、上記したアテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性
関節リウマチ、発作、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げ
られる。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病学的
障害が挙げられる（Psychopharmacology Bulletin、３１、１５９−１６５、１
９９５を参照のこと）。
ローム性動脈硬化症の患者において観察される内皮機能不全に関連するものと考
えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はまた、この徴候の治療におい
て有効であるのは明らかである。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、糖尿病、高血圧
、狭心症、ならびに虚血後および再灌流後を含む内皮機能不全を示す他の病態に
おいても利用性を示した。 加えて、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球は全てＬｐ−ＰＬＡ２を
発現するため、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまたこれらの細胞型が関与するいずれの
障害においても一般的な用途がある。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられ
る。 さらには、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と一緒になって
２つの有害な生成物であるリゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された
脂肪酸を生成する脂質過酸化が関与するいずれの障害にも一般的な用途があるで
あろう。かかる症状としては、上記したアテローム性動脈硬化症、糖尿病、慢性
関節リウマチ、発作、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げ
られる。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの種々の神経精神病学的
障害が挙げられる（Psychopharmacology Bulletin、３１、１５９−１６５、１
９９５を参照のこと）。
【０００４】 特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５
１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６
、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（スミスクライン・ビーチ
ャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、とりわけ、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵
素の阻害剤である種々の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン
化合物を開示する。これらは、不可逆的なアシル化阻害剤である（Tewら、Bioch
emistry、３７、１００８７、１９９８）。 ＷＯ９９／２４４２０（スミスクライン・ビーチャム）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の
阻害剤である一連の新規な化合物、すなわち、一群のピリミジノン化合物を記載
する。本発明者らは、この度、５−(２−オキソピリミド−５−イルメチル)置換
基を有し、Ｌｐ−ＰＬＡ２の強力な阻害剤である、特定の下位群のピリミジノン
化合物を同定した。
１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６
、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（スミスクライン・ビーチ
ャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、とりわけ、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵
素の阻害剤である種々の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン
化合物を開示する。これらは、不可逆的なアシル化阻害剤である（Tewら、Bioch
emistry、３７、１００８７、１９９８）。 ＷＯ９９／２４４２０（スミスクライン・ビーチャム）は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の
阻害剤である一連の新規な化合物、すなわち、一群のピリミジノン化合物を記載
する。本発明者らは、この度、５−(２−オキソピリミド−５−イルメチル)置換
基を有し、Ｌｐ−ＰＬＡ２の強力な阻害剤である、特定の下位群のピリミジノン
化合物を同定した。
【０００５】 （発明の開示） したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
【０００６】 ［式中： Ｒ１はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮある
いはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ２は環系が１０個までの炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族環系
あるいはＮ、ＯまたはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式
または二環式ヘテロ芳香族環系であって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ
ゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１５ Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、
ＮＲ１５Ｒ１６、モノないしペルフルオロＣ１−４アルキルおよびモノないしペ
ルフルオロＣ１−４アルコキシから選択される１、２、３または４個の置換基で
置換されていてもよく； Ｒ３はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ルＣ１−５アルキルまたはＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルであり、そ
の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、ＣＯＯＨもしくはその塩、ＣＯ
ＯＣ１−１５アルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ １８ 、ＮＲ１９またはＲ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系よ
り選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ３は
Ｒ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルまたは医薬上許容されるインビボにて加水分解可能
なエステル基であり； Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なっていてもよく、その各々は、水素、Ｃ １−１２ アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨＲ１４ＣＯ２Ｈまたはその塩であるか、
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素お
よび硫黄より選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していて
もよい５−ないし７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４アルキルＣＯ、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば
、ベンジル）、例えば、モルホリンまたはピペラジンから選択される１または２
個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ１３はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮま
たはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ１４はセリンからのＣＨ２ＯＨなどのアミノ酸側鎖であり； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、メ
チルまたはエチルであり； Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、例えば、メチ
ルまたはエチル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルまたはアリールＣ１ −１０ アルキル、例えばベンジルであり； Ｒ１９はそれが結合する窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄より選
択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５−ない
し７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、アリール、例
えばフェニルまたはアラルキル、例えばベンジルから選択される１または２個の
置換基で置換されていてもよく； ＷはＳＯ２または結合手であり； ＸはＯまたはＳであり；および Ｙは、式：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−で示される基であり、式中、Ａ１およびＡ３ は、各々、結合手であるか、あるいは直鎖または分岐したアルキレン基であり、
そのアルキレン基は合計１ないし１０個の炭素原子を含有し、Ａ２は結合手であ
るか、あるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ=ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ
、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＨ=ＣＨまたはＣ≡Ｃである；ただし、Ａ２がＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２ またはＣＯＮＨである場合、Ａ３はＡ２基と式（Ｉ）のＣＨ２基を
連結する少なくとも２個の炭素原子を含有する］ で示される化合物を提供する。
いはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ２は環系が１０個までの炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族環系
あるいはＮ、ＯまたはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式
または二環式ヘテロ芳香族環系であって、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロ
ゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１５ Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、
ＮＲ１５Ｒ１６、モノないしペルフルオロＣ１−４アルキルおよびモノないしペ
ルフルオロＣ１−４アルコキシから選択される１、２、３または４個の置換基で
置換されていてもよく； Ｒ３はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ルＣ１−５アルキルまたはＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルであり、そ
の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、ＣＯＯＨもしくはその塩、ＣＯ
ＯＣ１−１５アルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ １８ 、ＮＲ１９またはＲ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系よ
り選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ３は
Ｒ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系であり； Ｒ１０はＣ１−４アルキルまたは医薬上許容されるインビボにて加水分解可能
なエステル基であり； Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なっていてもよく、その各々は、水素、Ｃ １−１２ アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨＲ１４ＣＯ２Ｈまたはその塩であるか、
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素お
よび硫黄より選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していて
もよい５−ないし７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４アルキルＣＯ、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば
、ベンジル）、例えば、モルホリンまたはピペラジンから選択される１または２
個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ１３はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮま
たはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ１４はセリンからのＣＨ２ＯＨなどのアミノ酸側鎖であり； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、メ
チルまたはエチルであり； Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、例えば、メチ
ルまたはエチル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルまたはアリールＣ１ −１０ アルキル、例えばベンジルであり； Ｒ１９はそれが結合する窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄より選
択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５−ない
し７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、アリール、例
えばフェニルまたはアラルキル、例えばベンジルから選択される１または２個の
置換基で置換されていてもよく； ＷはＳＯ２または結合手であり； ＸはＯまたはＳであり；および Ｙは、式：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−で示される基であり、式中、Ａ１およびＡ３ は、各々、結合手であるか、あるいは直鎖または分岐したアルキレン基であり、
そのアルキレン基は合計１ないし１０個の炭素原子を含有し、Ａ２は結合手であ
るか、あるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ=ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ
、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＨ=ＣＨまたはＣ≡Ｃである；ただし、Ａ２がＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２ またはＣＯＮＨである場合、Ａ３はＡ２基と式（Ｉ）のＣＨ２基を
連結する少なくとも２個の炭素原子を含有する］ で示される化合物を提供する。
【０００７】 Ｒ１の代表例は、カルボキシ（ＣＯＯＨ）およびその対応する塩、エステル（
ＣＯＯＲ１０）およびアミド（ＣＯＮＲ１１Ｒ１２）、例えば、ナトリウム塩、
エチルエステルまたはＮ−アルキル置換基、例えば、メチル、２−メトキシエチ
ル、オクチル、ドデシル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ナフチルメチルを含むアミドまた
はその組み合わせを含む二置換アミド、あるいはその中にあるＮが複素環、例え
ば、ピペリジン環の一部を形成するアミドを包含する。 Ｒ２で示される芳香族環系の代表例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
Ｒ２で示すことのできるヘテロ芳香族環系の代表例は、ピリジル、ピリミジニル
、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル
、ピリダゾリルおよびピラジニルを包含する。Ｒ２の代表例は、ハロゲン（例え
ば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）ま
たはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１、２または３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基、例えば、４−フルオロフェニルを
包含する。Ｒ２基におけるアリールおよびアラルキル置換基の一例は、各々、フ
ェニルおよびベンジルを包含する。
ＣＯＯＲ１０）およびアミド（ＣＯＮＲ１１Ｒ１２）、例えば、ナトリウム塩、
エチルエステルまたはＮ−アルキル置換基、例えば、メチル、２−メトキシエチ
ル、オクチル、ドデシル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ナフチルメチルを含むアミドまた
はその組み合わせを含む二置換アミド、あるいはその中にあるＮが複素環、例え
ば、ピペリジン環の一部を形成するアミドを包含する。 Ｒ２で示される芳香族環系の代表例は、フェニルおよびナフチルを包含する。
Ｒ２で示すことのできるヘテロ芳香族環系の代表例は、ピリジル、ピリミジニル
、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリル
、ピリダゾリルおよびピラジニルを包含する。Ｒ２の代表例は、ハロゲン（例え
ば、塩素またはフッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）ま
たはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される１、２または３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基、例えば、４−フルオロフェニルを
包含する。Ｒ２基におけるアリールおよびアラルキル置換基の一例は、各々、フ
ェニルおよびベンジルを包含する。
【０００８】 Ｒ３の代表例は、Ｃ１−２０アルキル、例えば、メチルおよびウンデシルなら
びにＲ１７Ｒ１８ＮＨＣＯＣＨ２（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、各々、独立
して、Ｃ１−１５アルキル、例えば、Ｒ１７はメチルであり、Ｒ１８はメチル、
オクチルまたはドデシルである）を包含する。 好ましくは、Ｗは結合手である。 好ましくは、Ｒ３ＷはＮ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチ
ルである。 Ｘ基はＳであることが好ましい。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｙが結合手、すなわち、Ａ１、Ａ２およびＡ３ が各々結合手である化合物を包含する。Ａ１およびＡ３の他の好ましい例は、直
鎖アルキレン基である。Ａ２が結合手以外の基である場合、Ａ１は結合手である
ことが好ましい。上記したＡ２の好ましい例としてＣＯ、Ｃ=ＣＨ２およびＯが
挙げられる。ＣＯ基が特に好ましい。Ｙの他の好ましい例は、(ＣＨ２)７または
ＣＯ(ＣＨ２)６である。
びにＲ１７Ｒ１８ＮＨＣＯＣＨ２（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、各々、独立
して、Ｃ１−１５アルキル、例えば、Ｒ１７はメチルであり、Ｒ１８はメチル、
オクチルまたはドデシルである）を包含する。 好ましくは、Ｗは結合手である。 好ましくは、Ｒ３ＷはＮ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチ
ルである。 Ｘ基はＳであることが好ましい。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｙが結合手、すなわち、Ａ１、Ａ２およびＡ３ が各々結合手である化合物を包含する。Ａ１およびＡ３の他の好ましい例は、直
鎖アルキレン基である。Ａ２が結合手以外の基である場合、Ａ１は結合手である
ことが好ましい。上記したＡ２の好ましい例としてＣＯ、Ｃ=ＣＨ２およびＯが
挙げられる。ＣＯ基が特に好ましい。Ｙの他の好ましい例は、(ＣＨ２)７または
ＣＯ(ＣＨ２)６である。
【０００９】 Ｒ１０について医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基は、
体内で容易に分解し、親酸またはその塩を放出するエステル基を包含する。 Ｒ１０について医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基の代
表例は： −ＣＨ(Ｒａ)Ｏ.ＣＯ.Ｒｂ； −ＣＨ(Ｒａ)Ｏ.ＣＯ.ＯＲｃ； −ＣＨ(Ｒａ)ＣＯ.ＮＲｅＲｆ； −ＲｄＮＲｅＲｆ； −ＣＨ２ＯＲｇ；
体内で容易に分解し、親酸またはその塩を放出するエステル基を包含する。 Ｒ１０について医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基の代
表例は： −ＣＨ(Ｒａ)Ｏ.ＣＯ.Ｒｂ； −ＣＨ(Ｒａ)Ｏ.ＣＯ.ＯＲｃ； −ＣＨ(Ｒａ)ＣＯ.ＮＲｅＲｆ； −ＲｄＮＲｅＲｆ； −ＣＨ２ＯＲｇ；
【化４】 ＣＨ(Ｒａ)Ｏ.ＣＯ.Ｃ６Ｈ４Ｙ１ＣＯＣＨ(Ｒｉ)ＮＨ２；および
【化５】 を包含し、ここで、
【００１０】 Ｒａは水素、(Ｃ１−６)アルキル（特に、メチル）、(Ｃ３−７)シクロアルキ
ルまたはフェニルであり、その各々は、置換されていてもよく； Ｒｂは、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、フ
ェニル、ベンジル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ１−６)アルキル(Ｃ３−７)
シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ１−６)アルキルまたは１−(Ｃ１−６アルキル)
アミノ(Ｃ１−６)アルキルであり、その各々は、置換されていてもよく；あるい
は ＲａとＲｂが一緒になって１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい
１,２−フェニレン基を形成し； Ｒｃは、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ１−６)アルキ
ル(Ｃ３−７)シクロアルキルであり； Ｒｄは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ１−６)アルキレン
であり； ＲｅおよびＲｆは、同一または異なり、各々、(Ｃ１−６)アルキルであるか、
またはアリール(Ｃ１−４）アルキルであり、例えば、ヒドロキシで置換されて
いてもよく； Ｒｇは(Ｃ１−６)アルキルであり； Ｒｈは、水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニルであり； Ｒｉは、水素あるいはハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたは(Ｃ１−６)アルコ
キシから選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり； および Ｙ１は酸素またはＮＨであり；
ルまたはフェニルであり、その各々は、置換されていてもよく； Ｒｂは、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、フ
ェニル、ベンジル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ１−６)アルキル(Ｃ３−７)
シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ１−６)アルキルまたは１−(Ｃ１−６アルキル)
アミノ(Ｃ１−６)アルキルであり、その各々は、置換されていてもよく；あるい
は ＲａとＲｂが一緒になって１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい
１,２−フェニレン基を形成し； Ｒｃは、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ１−６)アルキ
ル(Ｃ３−７)シクロアルキルであり； Ｒｄは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ１−６)アルキレン
であり； ＲｅおよびＲｆは、同一または異なり、各々、(Ｃ１−６)アルキルであるか、
またはアリール(Ｃ１−４）アルキルであり、例えば、ヒドロキシで置換されて
いてもよく； Ｒｇは(Ｃ１−６)アルキルであり； Ｒｈは、水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニルであり； Ｒｉは、水素あるいはハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたは(Ｃ１−６)アルコ
キシから選択される３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり； および Ｙ１は酸素またはＮＨであり；
【００１１】 例えば： （ａ）アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキ
シエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキ
シ)エチル、(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチル、２−メトキシプロプ
−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニルカルボニルオキシメチルおよび４
−メトキシフェニルカルボニルオキシメチル； （ｂ）アルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、
エトキシカルボニルオキシメチル、t−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチル； （ｃ）ジアルキルアミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアルキル基、例
えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルま
たはジエチルアミノエチル； （ｄ）アセトアミド基、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−(２ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチル； （ｅ）ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル； （ｆ）(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル； および （ｇ）(２−メトキシカルボニル−E−ブト−２−エン−イル)メチルである。
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキ
シエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキ
シ)エチル、(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチル、２−メトキシプロプ
−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニルカルボニルオキシメチルおよび４
−メトキシフェニルカルボニルオキシメチル； （ｂ）アルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、
エトキシカルボニルオキシメチル、t−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチル； （ｃ）ジアルキルアミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアルキル基、例
えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルま
たはジエチルアミノエチル； （ｄ）アセトアミド基、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−(２ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチル； （ｅ）ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジル； （ｆ）(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル； および （ｇ）(２−メトキシカルボニル−E−ブト−２−エン−イル)メチルである。
【００１２】 Ｒ１０について医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基の代
表例として： （２−メトキシカルボニル−E−ブト−２−エン−イル)メチル、イソブチリル
オキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニ
ルカルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル、
t−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニル
オキシメチル、１メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノカルボニルメチルおよび（５メチル−２−オキソ−１ ,３−ジ
オキソレン−４−イル)メチルが挙げられる。
表例として： （２−メトキシカルボニル−E−ブト−２−エン−イル)メチル、イソブチリル
オキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニ
ルカルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル、
t−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニル
オキシメチル、１メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノカルボニルメチルおよび（５メチル−２−オキソ−１ ,３−ジ
オキソレン−４−イル)メチルが挙げられる。
【００１３】 本明細書中で用いる場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などのそ
の類似する用語は、あらゆる直鎖および分岐した異性体を包含する。 本発明の化合物が、ある場合には、置換基としてカルボキシ基を包含しうるこ
とは明らかであろう。かかるカルボキシ基を用いて塩、特に医薬上許容される塩
を形成してもよい。医薬上許容される塩は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J
.Pharm.Sci.、１９９７、６６、１−１９により記載されている塩を包含する。
好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩を包含する。 式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害剤であり、該化合物自体
がアテローム性動脈硬化症および本明細書に記載される他の病状の治療に有用で
あると考えられる。かかる化合物は、インビトロアッセイにおいてＬｐ−ＰＬＡ 2 の阻害剤として作用することが見出されている。
の類似する用語は、あらゆる直鎖および分岐した異性体を包含する。 本発明の化合物が、ある場合には、置換基としてカルボキシ基を包含しうるこ
とは明らかであろう。かかるカルボキシ基を用いて塩、特に医薬上許容される塩
を形成してもよい。医薬上許容される塩は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J
.Pharm.Sci.、１９９７、６６、１−１９により記載されている塩を包含する。
好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩を包含する。 式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2の阻害剤であり、該化合物自体
がアテローム性動脈硬化症および本明細書に記載される他の病状の治療に有用で
あると考えられる。かかる化合物は、インビトロアッセイにおいてＬｐ−ＰＬＡ 2 の阻害剤として作用することが見出されている。
【００１４】 式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は： １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−モルホリノカルボニルメチル)−２−オキ
ソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン；および １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； ならびにそのナトリウム塩を包含する
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−モルホリノカルボニルメチル)−２−オキ
ソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン；および １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； ならびにそのナトリウム塩を包含する
【００１５】 本発明の化合物、特に、式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物において用
いることを意図とするものであるので、それらは、各々、実質的に純粋な形態、
例えば、少なくとも純度５０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好まし
くは、少なくとも純度９５％で提供されると考えられる（％は、ｗｔ／ｗｔに基
づく）。式（Ｉ）で示される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物におい
て用いられるより純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中
間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関しては
実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されるであろう。好ましくは、
可能な限り、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
いることを意図とするものであるので、それらは、各々、実質的に純粋な形態、
例えば、少なくとも純度５０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好まし
くは、少なくとも純度９５％で提供されると考えられる（％は、ｗｔ／ｗｔに基
づく）。式（Ｉ）で示される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物におい
て用いられるより純粋な形態を調製するために用いることができる。本発明の中
間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）で示される化合物に関しては
実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されるであろう。好ましくは、
可能な限り、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
【００１６】 本発明の化合物には有機溶媒から結晶化できる化合物、あるいは再結晶される
化合物があり、結晶化に用いる溶媒が結晶性生成物中に存在してもよい。本発明
は、かかる溶媒和物もその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつ
かは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶できる。このような場合、水和水が
形成されてもよい。本発明はその範囲内に化学量論量の水和物、ならびに凍結乾
燥などの工程により生成される可変量の水を含有する化合物も包含する。加えて
、種々の結晶化条件により、結晶性生成物の様々な多形体が形成される。本発明
はその範囲内に式（Ｉ）で示される化合物の全ての多形体を包含する。 本発明の化合物は、リポ蛋白結合性ホスホリパーゼＡ2（Ｌｐ−ＰＬＡ2）酵素
の阻害剤であり、その化合物自体が、治療、特に、アテローム性動脈硬化症の治
療において有用であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発
明は、治療における使用のための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2によるリゾホスファチジルコリ
ン産生の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全、例えば、アテローム性動脈
硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血後および再灌流後を含む障害に一
般に適用できる。加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、アテローム性動脈硬化
症および糖尿病などの症状の他に、酵素活性に関連して脂質過酸化が関与する障
害、例えば、慢性関節リウマチ、発作、アルツハイマー病のような脳の炎症症状
、心筋梗塞、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症などの他の症状
に一般に適用できるであろう。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの
種々の神経精神病学的障害が挙げられる（Psychopharmacology Bulletin, 31, 1
５９-16５, 1９９５ を参照のこと）。
化合物があり、結晶化に用いる溶媒が結晶性生成物中に存在してもよい。本発明
は、かかる溶媒和物もその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつ
かは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶できる。このような場合、水和水が
形成されてもよい。本発明はその範囲内に化学量論量の水和物、ならびに凍結乾
燥などの工程により生成される可変量の水を含有する化合物も包含する。加えて
、種々の結晶化条件により、結晶性生成物の様々な多形体が形成される。本発明
はその範囲内に式（Ｉ）で示される化合物の全ての多形体を包含する。 本発明の化合物は、リポ蛋白結合性ホスホリパーゼＡ2（Ｌｐ−ＰＬＡ2）酵素
の阻害剤であり、その化合物自体が、治療、特に、アテローム性動脈硬化症の治
療において有用であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発
明は、治療における使用のための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 式（Ｉ）で示される化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ2によるリゾホスファチジルコリ
ン産生の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全、例えば、アテローム性動脈
硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血後および再灌流後を含む障害に一
般に適用できる。加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、アテローム性動脈硬化
症および糖尿病などの症状の他に、酵素活性に関連して脂質過酸化が関与する障
害、例えば、慢性関節リウマチ、発作、アルツハイマー病のような脳の炎症症状
、心筋梗塞、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症などの他の症状
に一般に適用できるであろう。さらに、かかる症状としては、精神分裂病などの
種々の神経精神病学的障害が挙げられる（Psychopharmacology Bulletin, 31, 1
５９-16５, 1９９５ を参照のこと）。
【００１７】 さらに、活性化単球、マクロファージまたはリンパ球は全てＬｐ−ＰＬＡ2を
発現するので、適用症状としては、これらの細胞種が関与する障害が挙げられる
。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられる。 したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の活性に
付随する病態の治療方法であって、その治療を必要とする患者を治療上有効量の
酵素阻害剤を用いて治療することからなる方法を提供する。該病態は、単球、マ
クロファージまたはリンパ球の関与の増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸
化された遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ2活性に関連する脂質過酸化；または
内皮機能不全に付随するものであってもよい。 本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬
、抗狭心症薬、抗炎症薬または抗高血圧薬と組み合わせて上記病態の治療に用い
ることもできる。上記の例としては、スタチン（statin）のようなコレステロー
ル合成阻害剤、プロブコール（probucol）のような酸化防止剤、インスリン感作
物質、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗炎症薬
が挙げられる。
発現するので、適用症状としては、これらの細胞種が関与する障害が挙げられる
。かかる障害の例としては、乾癬が挙げられる。 したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ2の活性に
付随する病態の治療方法であって、その治療を必要とする患者を治療上有効量の
酵素阻害剤を用いて治療することからなる方法を提供する。該病態は、単球、マ
クロファージまたはリンパ球の関与の増大；リゾホスファチジルコリンおよび酸
化された遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ2活性に関連する脂質過酸化；または
内皮機能不全に付随するものであってもよい。 本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬
、抗狭心症薬、抗炎症薬または抗高血圧薬と組み合わせて上記病態の治療に用い
ることもできる。上記の例としては、スタチン（statin）のようなコレステロー
ル合成阻害剤、プロブコール（probucol）のような酸化防止剤、インスリン感作
物質、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗炎症薬
が挙げられる。
【００１８】 治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において
投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示され
る化合物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。 適当な医薬組成物は、経口もしくは非経口投与にまたは坐剤として適している
組成物を包含する。経口投与した場合に有効な式（Ｉ）で示される化合物は、液
体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ
剤として処方することができる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容
される塩の、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色料を含有する、適当な
液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレ
ングリコール、油または水中懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は
、固体処方を調製するのに慣用的に用いられる適当な医薬担体を用いて調製でき
る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトー
ス、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。カプセル剤の形態の組成物
は、慣用的なカプセル化技法を用いて調製できる。例えば、標準的な担体を用い
て有効成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に
充填できる；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水
性ガム、セルロース、珪質性シリカまたは油を用いて調製し、次いで、該分散液
または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。典型的な非経口用組成
物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または
ゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥させ、次いで
、投与直前に適当な溶媒で復元できる。典型的な坐剤処方は、高分子グリコール
、ゼラチンもしくはカカオ脂または他の低融点の植物性もしくは合成ワックスま
たは脂質などの結合剤および／または滑沢剤と一緒に、この方法で投与する場合
に有効な式（Ｉ）で示される化合物を含む。
投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示され
る化合物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。 適当な医薬組成物は、経口もしくは非経口投与にまたは坐剤として適している
組成物を包含する。経口投与した場合に有効な式（Ｉ）で示される化合物は、液
体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ
剤として処方することができる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容
される塩の、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色料を含有する、適当な
液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレ
ングリコール、油または水中懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は
、固体処方を調製するのに慣用的に用いられる適当な医薬担体を用いて調製でき
る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトー
ス、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。カプセル剤の形態の組成物
は、慣用的なカプセル化技法を用いて調製できる。例えば、標準的な担体を用い
て有効成分を含有するペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に
充填できる；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水
性ガム、セルロース、珪質性シリカまたは油を用いて調製し、次いで、該分散液
または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。典型的な非経口用組成
物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または
ゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥させ、次いで
、投与直前に適当な溶媒で復元できる。典型的な坐剤処方は、高分子グリコール
、ゼラチンもしくはカカオ脂または他の低融点の植物性もしくは合成ワックスま
たは脂質などの結合剤および／または滑沢剤と一緒に、この方法で投与する場合
に有効な式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００１９】 好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位投与形態である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式（Ｉ）で示さ
れる化合物を含有する（非経口投与の場合、好ましくは、０.１ないし２５ｍｇ
を含有する）。成人患者の１日投与量は、例えば、１ｍｇないし１０００ｍｇ、
好ましくは、１ｍｇないし５００ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇないし１
００ｍｇ、好ましくは、０.１ｍｇないし２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内
投与量の式（Ｉ）で示される化合物であり、当該化合物を一日に１ないし４回投
与する。適当には、該化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間またはそれ以
上の期間投与される。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式（Ｉ）で示さ
れる化合物を含有する（非経口投与の場合、好ましくは、０.１ないし２５ｍｇ
を含有する）。成人患者の１日投与量は、例えば、１ｍｇないし１０００ｍｇ、
好ましくは、１ｍｇないし５００ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇないし１
００ｍｇ、好ましくは、０.１ｍｇないし２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内
投与量の式（Ｉ）で示される化合物であり、当該化合物を一日に１ないし４回投
与する。適当には、該化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間またはそれ以
上の期間投与される。
【００２０】 式（Ｉ）で示される化合物は、都合よくは、式（ＩＩ）：
【化６】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同じ］ で示される化合物を、式：Ｒ１−ＣＨ２−Ｌ１ ［式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｌ１は塩素、臭素、ヨウ素またはメシラー
トなどの脱離基を意味する］ で示されるアルキル化剤と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させ、その
後、要すれば、Ｒ１における基を、例えば、標準条件（アルカリ性加水分解、ベ
ンジルエステルの水素添加等）によりＣＯＯＲ１０をＣＯＯＨに、またはアミド
カップリングによりＣＯＯＨをＣＯＮＲ１１Ｒ１２に相互変換することからなる
方法により調製することができる。
トなどの脱離基を意味する］ で示されるアルキル化剤と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させ、その
後、要すれば、Ｒ１における基を、例えば、標準条件（アルカリ性加水分解、ベ
ンジルエステルの水素添加等）によりＣＯＯＲ１０をＣＯＯＨに、またはアミド
カップリングによりＣＯＯＨをＣＯＮＲ１１Ｒ１２に相互変換することからなる
方法により調製することができる。
【００２１】 式（ＩＩ）の化合物は、都合よくは、式（ＩＩＩ）：
【化７】 ［式中、Ｒ２０はＣ１−４アルキル、アリールメチルまたはジアリールメチルで
あり、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＸおよびＹは上記と同意義である］ で示される対応する化合物をＯ−脱アルキル化することにより調製することがで
きる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、−２０℃と外界温度の間の温度で、
三臭化ホウ素またはβ−ブロモカテコールボランとの反応；ベンジルオキシ基の
水素添加；Ｏ−ｔＢｕの酸切断を包含する
あり、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＸおよびＹは上記と同意義である］ で示される対応する化合物をＯ−脱アルキル化することにより調製することがで
きる。典型的な条件は、ジクロロメタン中、−２０℃と外界温度の間の温度で、
三臭化ホウ素またはβ−ブロモカテコールボランとの反応；ベンジルオキシ基の
水素添加；Ｏ−ｔＢｕの酸切断を包含する
【００２２】 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化８】 ［式中、Ｒ２１は水素またはＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルで
あり、Ｒ２２は水素またはメチルであり、Ｒ２０は上記と同意義である］ で示される化合物を、チオウラシル形成、Ｎ−アルキル化およびチオエーテル化
の分野にて周知の方法を用いて、一連の工程に付すことで容易に調製することが
できる。 すなわち、Ｗが結合手である式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｒ２１が水素であ
り、Ｒ２２がメチルである式（ＩＶ）の化合物を、ジクロロエタンなどの乾燥溶
媒中、塩化オキサリルと反応させて中間体の塩化アシルを得、つづいてアセトニ
トリルなどの溶媒の存在下でチオシアン酸カリウムと反応させ、ついで式（Ｖ）
： Ｒ３ＷＮＨ２ （Ｖ） ［式中、Ｗは結合手であり、Ｒ３は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させ、つづいてナトリウムエトキシドなどの塩基を添加
して式（ＶＩ）：
あり、Ｒ２２は水素またはメチルであり、Ｒ２０は上記と同意義である］ で示される化合物を、チオウラシル形成、Ｎ−アルキル化およびチオエーテル化
の分野にて周知の方法を用いて、一連の工程に付すことで容易に調製することが
できる。 すなわち、Ｗが結合手である式（ＩＩＩ）の化合物の場合、Ｒ２１が水素であ
り、Ｒ２２がメチルである式（ＩＶ）の化合物を、ジクロロエタンなどの乾燥溶
媒中、塩化オキサリルと反応させて中間体の塩化アシルを得、つづいてアセトニ
トリルなどの溶媒の存在下でチオシアン酸カリウムと反応させ、ついで式（Ｖ）
： Ｒ３ＷＮＨ２ （Ｖ） ［式中、Ｗは結合手であり、Ｒ３は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させ、つづいてナトリウムエトキシドなどの塩基を添加
して式（ＶＩ）：
【化９】 ［式中、Ｒ３、Ｒ２０およびＷは上記と同意義である］ で示されるチオウラシル化合物を得る。ついで、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ
ＩＩ）： Ｒ２ＹＣＨ２Ｌ１ （ＶＩＩ） ［式中、Ｌ１およびＲ２は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させて、ＸがＳである、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
ＩＩ）： Ｒ２ＹＣＨ２Ｌ１ （ＶＩＩ） ［式中、Ｌ１およびＲ２は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させて、ＸがＳである、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２３】 別法として、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ２１はＣ１−４アルキル、例えば、メチ
ルであり、Ｒ２２はメチルである）をチオ尿素と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
ルであり、Ｒ２２はメチルである）をチオ尿素と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ２０は上記と同意義である］ で示されるチオウラシルを形成させる。このチオウラシルを上記した式（ＶＩＩ
）の化合物と反応させて式（ＩＸ）：
）の化合物と反応させて式（ＩＸ）：
【化１１】 ［式中、Ｒ２、Ｒ２０およびＹは上記と同意義であり、ＸはＳである］ で示される化合物を得る。その後、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）： Ｒ３ＷＬ１ （Ｘ） ［式中、Ｌ１、Ｒ３およびＷは上記と同意義である］ で示される化合物と反応させて、ＸがＳである式（ＩＩＩ）の化合物に誘導する
。
。
【００２４】 式（ＩＶ）の化合物は、当該分野にて周知の方法を用い、通常の容易に入手で
きるピリミジン出発物質、例えば、２−アルコキシ５−ブロモピリミジンから容
易に得ることができる。このピリミジンを、Heck反応を用い、アクリル酸エステ
ル、例えば、アクリル酸エチルまたはメチルとカップリングさせ、ついで、中間
体を接触水素添加に付し、プロピオン酸エステル誘導体を得る。これを、順次、
強塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下でギ
酸メチルと反応させて式（ＩＶ）（Ｒ２２は水素である）の化合物を得る。つい
で、アルキル化、例えば、硫酸メチルを用いてメチル化に付し、Ｒ２２がアルキ
ルである式（ＩＶ）の化合物を得る。式（ＩＶ）の化合物（Ｒ２１は水素である
；すなわち、カルボン酸である）は、対応するエステルを、塩基性条件下、例え
ば、水性水酸化ナトリウム中で加水分解に付すことで得ることができる。 式（Ｉ）の化合物（ＸはＯである）は、都合よくは、式（Ｉ）の対応する化合
物（ＸはＳである）を、式（ＸＩ）： Ｒ２ＹＣＨ２ＯＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ２は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
きるピリミジン出発物質、例えば、２−アルコキシ５−ブロモピリミジンから容
易に得ることができる。このピリミジンを、Heck反応を用い、アクリル酸エステ
ル、例えば、アクリル酸エチルまたはメチルとカップリングさせ、ついで、中間
体を接触水素添加に付し、プロピオン酸エステル誘導体を得る。これを、順次、
強塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下でギ
酸メチルと反応させて式（ＩＶ）（Ｒ２２は水素である）の化合物を得る。つい
で、アルキル化、例えば、硫酸メチルを用いてメチル化に付し、Ｒ２２がアルキ
ルである式（ＩＶ）の化合物を得る。式（ＩＶ）の化合物（Ｒ２１は水素である
；すなわち、カルボン酸である）は、対応するエステルを、塩基性条件下、例え
ば、水性水酸化ナトリウム中で加水分解に付すことで得ることができる。 式（Ｉ）の化合物（ＸはＯである）は、都合よくは、式（Ｉ）の対応する化合
物（ＸはＳである）を、式（ＸＩ）： Ｒ２ＹＣＨ２ＯＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ２は上記と同意義である］ で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【００２５】 （実施例） 次に実施例を用いて本発明を説明する。 中間体１：Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルブロモアセトアミド
【化１２】 Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミン（２.５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１.
４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、攪拌かつ氷冷しながら、臭化
ブロモアセチル（０.８７ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を加えた
。３０分後、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間外界温度で放置した。混合物
を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶液を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール−ジクロロメタン）で精製
した。適当なフラクションを合し、蒸発させて淡黄色油を得た。収量１.５３ｇ
（４８％）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８（３Ｈ,ｔ）、１.２（１８Ｈ,ｍ）、１.５（
２Ｈ,ｍ,）、２.８８および２.９９（３Ｈ,２xｓ）、３.２７(２Ｈ,ｍ）、３.７
７および３.７９（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＢrＮＯとして
、測定値（Ｍ＋１）＝３２０、３２２；計算値：３１９、３２１。
４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、攪拌かつ氷冷しながら、臭化
ブロモアセチル（０.８７ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を加えた
。３０分後、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間外界温度で放置した。混合物
を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶液を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール−ジクロロメタン）で精製
した。適当なフラクションを合し、蒸発させて淡黄色油を得た。収量１.５３ｇ
（４８％）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８（３Ｈ,ｔ）、１.２（１８Ｈ,ｍ）、１.５（
２Ｈ,ｍ,）、２.８８および２.９９（３Ｈ,２xｓ）、３.２７(２Ｈ,ｍ）、３.７
７および３.７９（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＢrＮＯとして
、測定値（Ｍ＋１）＝３２０、３２２；計算値：３１９、３２１。
【００２６】 中間体２：Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルブロモアセトアミド
【化１３】 中間体１と同様にして、Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミンより調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８５−１.０（３Ｈ,ｍ)、１.１−１.４（１０
Ｈ,ｍ)、１.４−１.７５（２Ｈ,ｍ,)、２.９５および３.０７（３Ｈ、２xｓ)、
３.２５−３.４５（２Ｈ,ｍ)、３.８５および３.８６（２Ｈ,ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＢrＮＯとして、測定値（Ｍ＋１）＝２６４、２６６；計算
値：３１９、３２１。
Ｈ,ｍ)、１.４−１.７５（２Ｈ,ｍ,)、２.９５および３.０７（３Ｈ、２xｓ)、
３.２５−３.４５（２Ｈ,ｍ)、３.８５および３.８６（２Ｈ,ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＢrＮＯとして、測定値（Ｍ＋１）＝２６４、２６６；計算
値：３１９、３２１。
【００２７】 中間体３：３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)アクリル酸エチル
【化１４】 ２−メトキシ−５−ブロモピリミジン（７５.４３ｇ、０.３９９モル）、アク
リル酸エチル（４７.５ｍｌ、０.４３９モル)、酢酸パラジウム（II）（１.０７
ｇ、０.００４８モル)、トリ−o−トリルホスフィン（２.９２ｇ、０.００９６
モル)およびトリエチルアミン（８４ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、攪拌しな
がら１３５℃で１２時間加熱した。冷却後、固体を水および酢酸エチルに溶かし
、濾過し、水相を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を飽和水
性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。こうして
得られた固体をエーテル／軽ペトロール（１:３、３５０ｍｌ）でトリチュレー
トし、濾過し、洗浄し、乾燥させて５２.４１ｇ（６３％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.３３（３Ｈ、ｔ)、４.０６（３Ｈ、ｓ)、４.２
８（２Ｈ、ｑ)、６.４５（１Ｈ、ｄ)、７.５８（１Ｈ、ｄ)、８.６７（２Ｈ、ｓ
)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３として、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝２０
９；計算値：２０８。
リル酸エチル（４７.５ｍｌ、０.４３９モル)、酢酸パラジウム（II）（１.０７
ｇ、０.００４８モル)、トリ−o−トリルホスフィン（２.９２ｇ、０.００９６
モル)およびトリエチルアミン（８４ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、攪拌しな
がら１３５℃で１２時間加熱した。冷却後、固体を水および酢酸エチルに溶かし
、濾過し、水相を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を飽和水
性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。こうして
得られた固体をエーテル／軽ペトロール（１:３、３５０ｍｌ）でトリチュレー
トし、濾過し、洗浄し、乾燥させて５２.４１ｇ（６３％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.３３（３Ｈ、ｔ)、４.０６（３Ｈ、ｓ)、４.２
８（２Ｈ、ｑ)、６.４５（１Ｈ、ｄ)、７.５８（１Ｈ、ｄ)、８.６７（２Ｈ、ｓ
)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３として、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝２０
９；計算値：２０８。
【００２８】 中間体４：３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)プロピオン酸エチル
【化１５】 ３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)アクリル酸エチル（５２.４ｇ、０.
２５２モル）のエタノール（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）
中懸濁液を炭素上１０％パラジウム（３ｇ）で処理し、５０ｐｓｉで１.７５時
間水素添加した。触媒をハイフロ（hyflo）を介して濾去し、濾液を蒸発させた
。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和水性塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させ、油にまで蒸発させて４１.２ｇ（７８％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.２３（３Ｈ、ｔ)、２.６１（２Ｈ、ｔ)、２.８
７（２Ｈ、ｔ)、３.９９（３Ｈ、ｓ)、４.１３（２Ｈ、ｑ)、８.３９（２Ｈ、ｓ
)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３として、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝２１
１；計算値：２１０。
２５２モル）のエタノール（４００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）
中懸濁液を炭素上１０％パラジウム（３ｇ）で処理し、５０ｐｓｉで１.７５時
間水素添加した。触媒をハイフロ（hyflo）を介して濾去し、濾液を蒸発させた
。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和水性塩化アンモニウムで２回洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させ、油にまで蒸発させて４１.２ｇ（７８％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.２３（３Ｈ、ｔ)、２.６１（２Ｈ、ｔ)、２.８
７（２Ｈ、ｔ)、３.９９（３Ｈ、ｓ)、４.１３（２Ｈ、ｑ)、８.３９（２Ｈ、ｓ
)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ３として、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝２１
１；計算値：２１０。
【００２９】 中間体５：２−(メトキシメチレン)−３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)
プロピオン酸のメチル／エチルの混合エステル
プロピオン酸のメチル／エチルの混合エステル
【化１６】 水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０.８３ｇ）の無水１，２−ジメトキ
シエタン（６ｍｌ）中攪拌懸濁液に、ギ酸メチル（１.５４ｍｌ）および３−(２
−メトキシピリミド−５−イル)プロピオン酸エチル（３.５ｇ）の無水１,２−
ジメトキシエタン（６ｍｌ）中溶液を、反応温度が２５−３０℃に維持されるよ
うな速度で滴下した。１時間後、エーテルを加え、沈殿した油状物を放置した。
溶液をデカントし、新鮮なエーテルと置き換え、油状物をゆっくりと固化させた
。固体の２−(ヒドロキシメチレン）誘導体を濾過し、洗浄し、乾燥させて３.８
ｇを得た。その一部（１.３３ｇ）を無水炭酸カリウム（１.１５ｇ）と一緒にジ
メチルホルムアミドに懸濁させ、硫酸メチル（０.４８ｍｌ）のジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中溶液を攪拌しながら３０分間にわたって滴下した。１６時
間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を油として得た（収
量０.９１ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.２３（３Ｈ、ｔ)、３.４６（２Ｈ、ｓ)、３.６
９（３Ｈ、ｓ、メチルエステル)、３.８８（３Ｈ、ｓ)、３.９７（３Ｈ、ｓ)、
４.１６（２Ｈ、ｑ)、７.３９（１Ｈ、ｓ)、８.４０（２Ｈ、ｓ）。メチル：エ
チルエステルが３：２の割合。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝２５３、
２３９（エチルおよびメチルエステル)；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４として、計算値
：２５２；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４として、計算値：２３８。
シエタン（６ｍｌ）中攪拌懸濁液に、ギ酸メチル（１.５４ｍｌ）および３−(２
−メトキシピリミド−５−イル)プロピオン酸エチル（３.５ｇ）の無水１,２−
ジメトキシエタン（６ｍｌ）中溶液を、反応温度が２５−３０℃に維持されるよ
うな速度で滴下した。１時間後、エーテルを加え、沈殿した油状物を放置した。
溶液をデカントし、新鮮なエーテルと置き換え、油状物をゆっくりと固化させた
。固体の２−(ヒドロキシメチレン）誘導体を濾過し、洗浄し、乾燥させて３.８
ｇを得た。その一部（１.３３ｇ）を無水炭酸カリウム（１.１５ｇ）と一緒にジ
メチルホルムアミドに懸濁させ、硫酸メチル（０.４８ｍｌ）のジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中溶液を攪拌しながら３０分間にわたって滴下した。１６時
間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を油として得た（収
量０.９１ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.２３（３Ｈ、ｔ)、３.４６（２Ｈ、ｓ)、３.６
９（３Ｈ、ｓ、メチルエステル)、３.８８（３Ｈ、ｓ)、３.９７（３Ｈ、ｓ)、
４.１６（２Ｈ、ｑ)、７.３９（１Ｈ、ｓ)、８.４０（２Ｈ、ｓ）。メチル：エ
チルエステルが３：２の割合。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝２５３、
２３９（エチルおよびメチルエステル)；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４として、計算値
：２５２；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４として、計算値：２３８。
【００３０】 中間体６：２−(メトキシメチレン)−３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)
プロピオン酸
プロピオン酸
【化１７】 中間体５のエステル混合物の２Ｍ水性水酸化ナトリウム（３.６ｍｌ）中懸濁
液を外界温度で１６時間攪拌し、透明な溶液を得た。これを水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出し、約半分の容量にまで蒸発させ、ｐＨ３−４にまで酸性化（２
Ｍ塩酸）し、生成物を晶出させた。白色固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥さ
せて生成物（４.６ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ３.４３（２Ｈ、ｓ)、３.９１（３Ｈ、ｓ)、３.９
９（３Ｈ、ｓ,)、７.４９（１Ｈ、ｓ)、８.４２（２Ｈ、ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋
）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４として、測定値（Ｍ＋１）＝２２５；計算値：２２４。
液を外界温度で１６時間攪拌し、透明な溶液を得た。これを水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出し、約半分の容量にまで蒸発させ、ｐＨ３−４にまで酸性化（２
Ｍ塩酸）し、生成物を晶出させた。白色固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥さ
せて生成物（４.６ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ３.４３（２Ｈ、ｓ)、３.９１（３Ｈ、ｓ)、３.９
９（３Ｈ、ｓ,)、７.４９（１Ｈ、ｓ)、８.４２（２Ｈ、ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋
）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４として、測定値（Ｍ＋１）＝２２５；計算値：２２４。
【００３１】 中間体７：５−(２−メトキシピリミジン−５−イルメチル)−２−チオウラシル
【化１８】 カリウムｔ−ブトキシド（７.８３ｇ、０.０７モル）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ
）中氷冷溶液に、３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)プロピオン酸エチル
（５.８７ｇ、０.０２８モル）およびギ酸メチル（３.６ｍｌ、０.０５６モル）
の無水エーテル（７０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、攪拌しながら１時間にわた
って滴下した。１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、チオ尿素（４.２５ｇ
、０.０５６モル）およびプロパン−２−オール（８０ｍｌ）を加え、その混合
物を５時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を水に溶かし、エーテルで２回抽
出し、酢酸でｐＨ４.５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で十分に洗浄
し、乾燥させて５.５７ｇ（８０％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ３.４７（２Ｈ、ｓ)、３.８５（３Ｈ、ｓ)、
７.４３（１Ｈ、ｓ)、８.４８（２Ｈ、ｓ)、１２.２５（１Ｈ、ｂr ｓ)、１２.
４６（１Ｈ、ｂr ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓとして、測
定値（Ｍ＋Ｈ）＝２５１；計算値：２５０。
）中氷冷溶液に、３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)プロピオン酸エチル
（５.８７ｇ、０.０２８モル）およびギ酸メチル（３.６ｍｌ、０.０５６モル）
の無水エーテル（７０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、攪拌しながら１時間にわた
って滴下した。１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、チオ尿素（４.２５ｇ
、０.０５６モル）およびプロパン−２−オール（８０ｍｌ）を加え、その混合
物を５時間還流した。溶媒を蒸発させて、残渣を水に溶かし、エーテルで２回抽
出し、酢酸でｐＨ４.５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で十分に洗浄
し、乾燥させて５.５７ｇ（８０％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ３.４７（２Ｈ、ｓ)、３.８５（３Ｈ、ｓ)、
７.４３（１Ｈ、ｓ)、８.４８（２Ｈ、ｓ)、１２.２５（１Ｈ、ｂr ｓ)、１２.
４６（１Ｈ、ｂr ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓとして、測
定値（Ｍ＋Ｈ）＝２５１；計算値：２５０。
【００３２】 中間体８：１−(１−ウンデシル)−５−(２−エトキシピリミジン−５−イルメ
チル)−２−チオウラシル
チル)−２−チオウラシル
【化１９】 ２−(メトキシメチレン)−３−(２−メトキシピリミジン−５−イル)プロピオ
ン酸（３.１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中スラリーに、塩化オキサ
リル（２.５ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧
下で除去した。さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて減圧下で除去した。
残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）と混合し、乾燥値オシアン酸カリウム（２.
０ｇ）を加えた。混合物をアルゴン下で２１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をジメチルホルムアミドと混合し、１−ウンデシルアミン（３.０ｍｌ
）を攪拌しながら加え、つづいてトリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。その混
合物をアルゴン下室温で２０時間攪拌し、ナトリウムエトキシドのエタノール（
３Ｍ、１９ｍｌ）中溶液を添加した。反応物を９０℃で２時間加熱し、冷却し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶かし、氷酢酸をｐＨが４.５になるまで
添加した。そうして形成した固体を濾過し、エタノール（１００ｍｌ）と一緒に
減圧下で蒸発させ、所望の生成物（５ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.７５−０.９５（３Ｈ,ｍ)、１.１−１.８
（２１Ｈ,ｍ)、３.４９（２Ｈ,ｓ)、４.１１（２Ｈ,ｔ)、４.３１（２Ｈ,ｑ)、
７.８７（１Ｈ,ｓ）８.４７（２Ｈ,ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４
Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝４１９；計算値：４１８。
ン酸（３.１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中スラリーに、塩化オキサ
リル（２.５ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を減圧
下で除去した。さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて減圧下で除去した。
残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）と混合し、乾燥値オシアン酸カリウム（２.
０ｇ）を加えた。混合物をアルゴン下で２１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣をジメチルホルムアミドと混合し、１−ウンデシルアミン（３.０ｍｌ
）を攪拌しながら加え、つづいてトリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。その混
合物をアルゴン下室温で２０時間攪拌し、ナトリウムエトキシドのエタノール（
３Ｍ、１９ｍｌ）中溶液を添加した。反応物を９０℃で２時間加熱し、冷却し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶かし、氷酢酸をｐＨが４.５になるまで
添加した。そうして形成した固体を濾過し、エタノール（１００ｍｌ）と一緒に
減圧下で蒸発させ、所望の生成物（５ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.７５−０.９５（３Ｈ,ｍ)、１.１−１.８
（２１Ｈ,ｍ)、３.４９（２Ｈ,ｓ)、４.１１（２Ｈ,ｔ)、４.３１（２Ｈ,ｑ)、
７.８７（１Ｈ,ｓ）８.４７（２Ｈ,ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２２Ｈ３４Ｎ４
Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝４１９；計算値：４１８。
【００３３】 中間体９：１−(１−ウンデシル)−５−(２−メトキシピリミド−５−イルメチ
ル)−２−チオウラシル
ル)−２−チオウラシル
【化２０】 エトキシドの代わりにメトキシドを用いる以外、中間体８と同様にして調製し
た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｔ)、１.１−１.８５（１
８Ｈ,ｍ)、３.５９（２Ｈ、ｓ)、４.０１（３Ｈ,ｓ)、４.１１（２Ｈ,ｔ)、７.
０４（１Ｈ,ｓ)、８.４３（２Ｈ、ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ ２ Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝４０５；計算値：４０４。
た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｔ)、１.１−１.８５（１
８Ｈ,ｍ)、３.５９（２Ｈ、ｓ)、４.０１（３Ｈ,ｓ)、４.１１（２Ｈ,ｔ)、７.
０４（１Ｈ,ｓ)、８.４３（２Ｈ、ｓ)；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ ２ Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝４０５；計算値：４０４。
【００３４】 中間体１０：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジルチオ)−５−(
２−エトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−エトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２１】 １−ウンデシル−５−(２−エトキシピリミジン−５−イルメチル)−２−チオ
ウラシル（５.０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２.１ｍｌ）の乾燥塩
化メチレン（２００ｍｌ）中混合物に、臭化４−フルオロベンジル（１.５ｍｌ
）を加え、その混合物をアルゴン下室温で２０時間攪拌した。溶液を５％水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層をシリカゲルカラム（２００ｇ）に直接添加
した。酢酸エチルから酢酸エチル中５％メタノールまでの溶出に付し、所望の生
成物（２.７ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ)、１.１５−１.４（１
６Ｈ,ｍ）、１.４３（３Ｈ,ｔ）、１.５５−１.８（２Ｈ,ｍ）、３.６８（２Ｈ,
ｓ）、３.７１（２Ｈ,ｔ）、４.４１（２Ｈ,ｑ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.８
６（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.３−７.４５(２Ｈ,ｍ）、８.４
５（２Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値
（Ｍ＋１）＝５２７；計算値：５２６。
ウラシル（５.０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２.１ｍｌ）の乾燥塩
化メチレン（２００ｍｌ）中混合物に、臭化４−フルオロベンジル（１.５ｍｌ
）を加え、その混合物をアルゴン下室温で２０時間攪拌した。溶液を５％水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層をシリカゲルカラム（２００ｇ）に直接添加
した。酢酸エチルから酢酸エチル中５％メタノールまでの溶出に付し、所望の生
成物（２.７ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ)、１.１５−１.４（１
６Ｈ,ｍ）、１.４３（３Ｈ,ｔ）、１.５５−１.８（２Ｈ,ｍ）、３.６８（２Ｈ,
ｓ）、３.７１（２Ｈ,ｔ）、４.４１（２Ｈ,ｑ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.８
６（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.３−７.４５(２Ｈ,ｍ）、８.４
５（２Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値
（Ｍ＋１）＝５２７；計算値：５２６。
【００３５】 中間体１１：２−(４−フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキシピリミド−
５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２２】 ５−(２−メトキシピリミジン−５−イルメチル)−２−チオウラシルから、中
間体１０と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ３.５５（２Ｈ,ｓ）、３.８５（３Ｈ,ｓ）、
４.３６（２Ｈ,ｓ）、７.０−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５（２Ｈ,ｍ）、
７.８６（１Ｈ,ｂｓ）、８.４８（２Ｈ,ｓ）１２.８１（IＨ,ｂ）；ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３５９；計算値
：３５８。
間体１０と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ３.５５（２Ｈ,ｓ）、３.８５（３Ｈ,ｓ）、
４.３６（２Ｈ,ｓ）、７.０−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５（２Ｈ,ｍ）、
７.８６（１Ｈ,ｂｓ）、８.４８（２Ｈ,ｓ）１２.８１（IＨ,ｂ）；ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ＋）Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３５９；計算値
：３５８。
【００３６】 中間体１２：１−メチル−２−(４−フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキ
シピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
シピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２３】 中間体１１（１０.２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６.０ｍｌ）の
乾燥塩化メチレン（１２０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、攪拌しながら、ヨード
メタン（１.７ｍｌ）を加えた。混合物を室温に４８時間放置し、飽和塩化アン
モニウムおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄し、シリカ（２００ｇ）カラムに直接
添加した。酢酸エチル中２％から１０％までのメタノールを用いる溶出に付し、
所望の生成物（２.５ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ３.４７（３Ｈ,ｓ）、３.６４（２Ｈ,ｔ）、３.９
９（３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.８８（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２
Ｈ,ｍ）、７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）、８.４４（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３７３；計算値：３７２
。
乾燥塩化メチレン（１２０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、攪拌しながら、ヨード
メタン（１.７ｍｌ）を加えた。混合物を室温に４８時間放置し、飽和塩化アン
モニウムおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄し、シリカ（２００ｇ）カラムに直接
添加した。酢酸エチル中２％から１０％までのメタノールを用いる溶出に付し、
所望の生成物（２.５ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ３.４７（３Ｈ,ｓ）、３.６４（２Ｈ,ｔ）、３.９
９（３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.８８（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２
Ｈ,ｍ）、７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）、８.４４（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３７３；計算値：３７２
。
【００３７】 中間体１３：１−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−オクチル)アミノカルボニルメチル)−
２−(４フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキシピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン
２−(４フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキシピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン
【化２４】 ヨードメタンの代わりにＮ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルブロモアセトアミド
を用い、中間体１２と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.７（１２
Ｈ,ｍ）、２.９５および２.９９（３Ｈ,２xｓ）、３.２１および３.３６（２Ｈ
、２xｔ）、３.６６（２Ｈ,ｓ）、３.９９（３Ｈ,ｓ）、４.４８（２Ｈ,ｓ）、
４.５１および４.５５（２Ｈ,ｄ）、６.８０（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,
ｍ）、７.３−７.４５（２Ｈ,ｍ）、８.４５（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５４２；計算値：５４１
。
を用い、中間体１２と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.７（１２
Ｈ,ｍ）、２.９５および２.９９（３Ｈ,２xｓ）、３.２１および３.３６（２Ｈ
、２xｔ）、３.６６（２Ｈ,ｓ）、３.９９（３Ｈ,ｓ）、４.４８（２Ｈ,ｓ）、
４.５１および４.５５（２Ｈ,ｄ）、６.８０（１Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,
ｍ）、７.３−７.４５（２Ｈ,ｍ）、８.４５（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５４２；計算値：５４１
。
【００３８】 中間体１４：１−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ドデシル)アミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキシピリミド−５−イルメチ
ル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジルチオ)−５−(２−メトキシピリミド−５−イルメチ
ル)ピリミジン−４−オン
【化２５】 Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルブロモアセトアミド（１.５３ｇ）、２−(４−フル
オロベンジルチオ）−５−(２−メトキシピリミジル−５−イルメチル)ピリミド
−４−オン（１.７１ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９２ｍ
ｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌した。その
溶液を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（
ファインシリカ、メタノール−酢酸エチル）で精製し、固体の生成物０.８２ｇ
（２９％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８５（３Ｈ,ｔ）、１.２（１８Ｈ,ｍ）、１.５
（２Ｈ,ｍ,）、２.９２および２.９５（３Ｈ,２xｓ）、３.１７および３.３３（
２Ｈ,２xｍ）、３.６３（２Ｈ,ｓ）、３.９６（３Ｈ,ｓ）、４.４５（２Ｈ,ｓ）
、４.４９および４.５２（２Ｈ,２xｓ）、６.７９（１Ｈ,ｓ）、６.９５（２Ｈ,
ｍ）、７.３０（２Ｈ,ｍ）、８.４２（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３２Ｈ ４４ ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９８；計算値：５９７。
オロベンジルチオ）−５−(２−メトキシピリミジル−５−イルメチル)ピリミド
−４−オン（１.７１ｇ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９２ｍ
ｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌した。その
溶液を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ついでフラッシュクロマトグラフィー（
ファインシリカ、メタノール−酢酸エチル）で精製し、固体の生成物０.８２ｇ
（２９％）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８５（３Ｈ,ｔ）、１.２（１８Ｈ,ｍ）、１.５
（２Ｈ,ｍ,）、２.９２および２.９５（３Ｈ,２xｓ）、３.１７および３.３３（
２Ｈ,２xｍ）、３.６３（２Ｈ,ｓ）、３.９６（３Ｈ,ｓ）、４.４５（２Ｈ,ｓ）
、４.４９および４.５２（２Ｈ,２xｓ）、６.７９（１Ｈ,ｓ）、６.９５（２Ｈ,
ｍ）、７.３０（２Ｈ,ｍ）、８.４２（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３２Ｈ ４４ ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９８；計算値：５９７。
【００３９】 中間体１５：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(
２−メトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−メトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２６】 １−ウンデシル−５−(２−メトキシピリミジン−５−イルメチル)−２−チオ
ウラシルから、中間体１０と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８８（３Ｈ、ｔ）、１.２５（１６Ｈ、ｍ）、
１.６８（２Ｈ、ｍ）、３.６４（２Ｈ、ｓ）、３.７１（２Ｈ、ｔ）,４.００（
３Ｈ、ｓ）、４.４７（２Ｈ、ｓ）、６.８７（１Ｈ、ｓ）、７.００（２Ｈ、ｍ
）、７.３６(２Ｈ、ｍ）、８.４６(２Ｈ、ｓ）；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）Ｃ２８Ｈ３
７Ｎ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝５１３；計算値：５１２。
ウラシルから、中間体１０と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８８（３Ｈ、ｔ）、１.２５（１６Ｈ、ｍ）、
１.６８（２Ｈ、ｍ）、３.６４（２Ｈ、ｓ）、３.７１（２Ｈ、ｔ）,４.００（
３Ｈ、ｓ）、４.４７（２Ｈ、ｓ）、６.８７（１Ｈ、ｓ）、７.００（２Ｈ、ｍ
）、７.３６(２Ｈ、ｍ）、８.４６(２Ｈ、ｓ）；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）Ｃ２８Ｈ３
７Ｎ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋Ｈ）＝５１３；計算値：５１２。
【００４０】 中間体１６：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(
２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２７】 ４℃の中間体１５（０.２ｇ）の乾燥塩化メチレン（４ｍｌ）中溶液に、三臭
化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で
２４時間攪拌し、氷（５０ｍｌ）および０.８８０アンモニア（１５ｍｌ）の混
合物中に攪拌しながら注いだ。塩化メチレン５％メタノールで抽出し、つづいて
キーゼルガーを介して濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、所望の物質を灰色固体として得た（０.１５ｇ）。同じ物質は
、同一方法により中間体１０からも調製することができる。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.４（１６
Ｈ,ｍ）、１.６−１.８５（２Ｈ,ｍ）、３.４９（２Ｈ,ｓ）、３.７９（２Ｈ,ｔ
）、４.４５（２Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２−７.４５（３Ｈ,ｍ
）、８.３２（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして
、測定値(Ｍ＋１）＝４９９；計算値：４９８。
化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で
２４時間攪拌し、氷（５０ｍｌ）および０.８８０アンモニア（１５ｍｌ）の混
合物中に攪拌しながら注いだ。塩化メチレン５％メタノールで抽出し、つづいて
キーゼルガーを介して濾過し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、所望の物質を灰色固体として得た（０.１５ｇ）。同じ物質は
、同一方法により中間体１０からも調製することができる。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.４（１６
Ｈ,ｍ）、１.６−１.８５（２Ｈ,ｍ）、３.４９（２Ｈ,ｓ）、３.７９（２Ｈ,ｔ
）、４.４５（２Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２−７.４５（３Ｈ,ｍ
）、８.３２（２Ｈ,ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして
、測定値(Ｍ＋１）＝４９９；計算値：４９８。
【００４１】 中間体１７：１−(Ｎ−メチル−Ｎ−(１−オクチル)アミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(２−オキソピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(２−オキソピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン
【化２８】 反応を５℃（氷浴）で４−６時間行うことを除いて、１−(Ｎ−メチル−Ｎ−(
１−オクチル)アミノカルボニルメチル)−２−(４−フルオロベンジルチオ)−５
−(２−メトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オンから、中間体
１６と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.０５−１.６
５（１２,ｍ）、２.８１および２.９４(３Ｈ,２xｓ）、３.１５−３.４（４Ｈ,
ｍ）、４.３９（２Ｈ,ｓ）、４.８３および４.８５（２Ｈ,２xｄ）、７.０５−
７.２（２Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５５（３Ｈ,ｍ）、７.９５−８.３５（２Ｈ,ｂ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝
５２６；計算値：５２５。
１−オクチル)アミノカルボニルメチル)−２−(４−フルオロベンジルチオ)−５
−(２−メトキシピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オンから、中間体
１６と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.０５−１.６
５（１２,ｍ）、２.８１および２.９４(３Ｈ,２xｓ）、３.１５−３.４（４Ｈ,
ｍ）、４.３９（２Ｈ,ｓ）、４.８３および４.８５（２Ｈ,２xｄ）、７.０５−
７.２（２Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５５（３Ｈ,ｍ）、７.９５−８.３５（２Ｈ,ｂ
）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝
５２６；計算値：５２５。
【００４２】 中間体１８：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化２９】 中間体１２（５ｇ）の乾燥塩化メチレン中溶液に、アルゴン下、５℃で攪拌し
ながら三臭化ホウ素のジクロロメタン（５０ｍｌ）中１Ｍ溶液を添加した。０.
５時間後、混合物を室温にまで加温し、室温で７２時間攪拌した。混合物を氷（
５０ｍｌ）および０.８８０アンモニア（５０ｍｌ）の混合物中にデカントした
。フラスコ中に残った固体を数部の水性混合液および塩化メチレン中１０％メタ
ノールで処理した。混合物全体をキーゼルガーを介して濾過し、有機層を分離し
た。水層を減圧下で四分の一の容量にまで減少させ、形成した固体を濾過し、水
で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の生成物（２.２ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ３.３０（２Ｈ,ｓ）、３.４７（３Ｈ,ｓ）、
４.４１（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２５（２Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ
）、７.６５（１Ｈ,ｓ）、７.８５−８.３（２Ｈ,ｂ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ
１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３５９；計算値：３５８。
ながら三臭化ホウ素のジクロロメタン（５０ｍｌ）中１Ｍ溶液を添加した。０.
５時間後、混合物を室温にまで加温し、室温で７２時間攪拌した。混合物を氷（
５０ｍｌ）および０.８８０アンモニア（５０ｍｌ）の混合物中にデカントした
。フラスコ中に残った固体を数部の水性混合液および塩化メチレン中１０％メタ
ノールで処理した。混合物全体をキーゼルガーを介して濾過し、有機層を分離し
た。水層を減圧下で四分の一の容量にまで減少させ、形成した固体を濾過し、水
で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の生成物（２.２ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ３.３０（２Ｈ,ｓ）、３.４７（３Ｈ,ｓ）、
４.４１（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２５（２Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ
）、７.６５（１Ｈ,ｓ）、７.８５−８.３（２Ｈ,ｂ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ
１７Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝３５９；計算値：３５８。
【００４３】 実施例１：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１
−(エトキシカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミ
ジン−４−オン
−(エトキシカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミ
ジン−４−オン
【化３０】 中間体１６（０.６４ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液に
、ブロモ酢酸エチル（０.１５ｍｌ）および炭酸カリウム（０.３８ｇ）を添加し
た。その混合物をアルゴン下攪拌しながら７０℃で３時間加熱した。ジメチルホ
ルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水性塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および
塩化メチレンの間に分配した。水層をさらに塩化メチレンで洗浄し、合した有機
層をＳｅｐＰａｋカートリッジ（ＳiＯ２、１０ｇ）に直接加え、酢酸エチル中
０−１５％メタノールで溶出した。この操作により所望の生成物をガム状物とし
て得た（０.６３ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１５−１.４（１
９Ｈ,ｍ）、１.６５−１.８５（２Ｈ,ｍ）、３.４７（２Ｈ,ｓ）、３.７（２Ｈ,
ｔ）、４.２５（２Ｈ,ｑ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、４.６１（２Ｈ,ｓ）、６.９
−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１２（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.４５（２Ｈ,ｍ）、７.８
７（１Ｈ,ｂｄ）、８.５（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ
４Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５８５；計算値：５８４。
、ブロモ酢酸エチル（０.１５ｍｌ）および炭酸カリウム（０.３８ｇ）を添加し
た。その混合物をアルゴン下攪拌しながら７０℃で３時間加熱した。ジメチルホ
ルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水性塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および
塩化メチレンの間に分配した。水層をさらに塩化メチレンで洗浄し、合した有機
層をＳｅｐＰａｋカートリッジ（ＳiＯ２、１０ｇ）に直接加え、酢酸エチル中
０−１５％メタノールで溶出した。この操作により所望の生成物をガム状物とし
て得た（０.６３ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１５−１.４（１
９Ｈ,ｍ）、１.６５−１.８５（２Ｈ,ｍ）、３.４７（２Ｈ,ｓ）、３.７（２Ｈ,
ｔ）、４.２５（２Ｈ,ｑ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、４.６１（２Ｈ,ｓ）、６.９
−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１２（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.４５（２Ｈ,ｍ）、７.８
７（１Ｈ,ｂｄ）、８.５（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ
４Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５８５；計算値：５８４。
【００４４】 実施例２：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１
−(カルボキシメチル)−２オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−
オン
−(カルボキシメチル)−２オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−
オン
【化３１】 水酸化ナトリウム（０.０２３ｇ）の水（１.２５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下
、１−ウンデシル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボエトキ
シメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン（０.
３３ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に加えた。１６時間後、減圧下で略乾燥
状態となるまで溶媒を除去し、残りを水（３０ｍｌ）に溶かした。２Ｍ塩酸を用
いてｐＨ１に酸性化して固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥さ
せて所望の生成物（０.１４ｇ）を白色固体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.４（
１６Ｈ,ｍ）、１.５５−１.８（２Ｈ,ｍ）、３.３８（２Ｈ,ｓ）、３.８１（２
Ｈ,ｔ）、４.４２（２Ｈ,ｓ）、４.６２（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ
）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｓ）、８.２２（１Ｈ,ｂｄ）
、８.６５（１Ｈ,ｂｄ）。
、１−ウンデシル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボエトキ
シメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン（０.
３３ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に加えた。１６時間後、減圧下で略乾燥
状態となるまで溶媒を除去し、残りを水（３０ｍｌ）に溶かした。２Ｍ塩酸を用
いてｐＨ１に酸性化して固体を得、それを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥さ
せて所望の生成物（０.１４ｇ）を白色固体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.４（
１６Ｈ,ｍ）、１.５５−１.８（２Ｈ,ｍ）、３.３８（２Ｈ,ｓ）、３.８１（２
Ｈ,ｔ）、４.４２（２Ｈ,ｓ）、４.６２（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ
）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｓ）、８.２２（１Ｈ,ｂｄ）
、８.６５（１Ｈ,ｂｄ）。
【００４５】 実施例３：１−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１
(ジメチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピ
リミジン−４−オン
(ジメチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピ
リミジン−４−オン
【化３２】 １−ウンデシル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボキシメ
チル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン、ジメチル
アミン塩酸塩（０.０２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０４５ｍｌ）、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.００５ｇ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０４５ｇ）の乾燥塩化メチレ
ン中混合物を２４時間一緒に攪拌し、塩化メチレン中３％メタノールおよび５％
水性炭酸カリウムで希釈した。有機層をＳｅｐＰａｋカートリッジ（ＳiＯ２、
１０ｇ）に直接加え、酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出し、所望の生成
物（０.０８５ｇ）を得た。 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１５−１.４（１
６Ｈ,ｍ）、１.６−１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.９８（３Ｈ,ｓ）、３.１３（３Ｈ,
ｓ）、３.４９（２Ｈ,ｓ）、３.７７（２Ｈ,ｔ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、４.７
４（２Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１４（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.４
５（２Ｈ,ｍ）、７.７８（１Ｈ,ｂｄ）、８.４９（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ＋）Ｃ３１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５８４；計算値：
５８３。
チル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン、ジメチル
アミン塩酸塩（０.０２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０４５ｍｌ）、
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.００５ｇ）および１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０４５ｇ）の乾燥塩化メチレ
ン中混合物を２４時間一緒に攪拌し、塩化メチレン中３％メタノールおよび５％
水性炭酸カリウムで希釈した。有機層をＳｅｐＰａｋカートリッジ（ＳiＯ２、
１０ｇ）に直接加え、酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出し、所望の生成
物（０.０８５ｇ）を得た。 １ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１５−１.４（１
６Ｈ,ｍ）、１.６−１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.９８（３Ｈ,ｓ）、３.１３（３Ｈ,
ｓ）、３.４９（２Ｈ,ｓ）、３.７７（２Ｈ,ｔ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、４.７
４（２Ｈ,ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１４（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.４
５（２Ｈ,ｍ）、７.７８（１Ｈ,ｂｄ）、８.４９（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ＋）Ｃ３１Ｈ４２ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５８４；計算値：
５８３。
【００４６】 実施例４：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(エトキシ
カルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オ
ン
カルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オ
ン
【化３３】 実施例１と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ １.３０（３Ｈ,ｔ）、３.４８（２Ｈ,ｓ）、３.５
４（３Ｈ,ｓ）、４.２２（２Ｈ,ｑ）、４.４５（２Ｈ,ｓ）、４.６１(２Ｈ,ｓ）
、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.３−７.５（３Ｈ,ｍ）、７.９１（１Ｈ,ｄ）、
８.６（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓとして、測定
値(Ｍ＋１）＝４４５；計算値：４４４。
４（３Ｈ,ｓ）、４.２２（２Ｈ,ｑ）、４.４５（２Ｈ,ｓ）、４.６１(２Ｈ,ｓ）
、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.３−７.５（３Ｈ,ｍ）、７.９１（１Ｈ,ｄ）、
８.６（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓとして、測定
値(Ｍ＋１）＝４４５；計算値：４４４。
【００４７】 実施例５：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボキ
シメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
シメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化３４】 実施例２と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ３.３４（２Ｈ,ｓ）、３.４８（３Ｈ,ｔ）、
４.４２（２Ｈ,ｓ）、４.５５（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.４
−７.６（２Ｈ,ｍ）、７.７０（１Ｈ,ｓ）、８.０１（１Ｈ,ｂｄ）、８.５８（
１Ｈ,ｂｄ）。
４.４２（２Ｈ,ｓ）、４.５５（２Ｈ,ｓ）、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.４
−７.６（２Ｈ,ｍ）、７.７０（１Ｈ,ｓ）、８.０１（１Ｈ,ｂｄ）、８.５８（
１Ｈ,ｂｄ）。
【００４８】 実施例６：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−オク
チルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジ
ン−４−オン
チルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジ
ン−４−オン
【化３５】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｔ）、１.２−１.５５
（１２Ｈ、ｍ）、３.０５−３.２（２Ｈ,ｍ）、３.３９（２Ｈ,ｓ）、３.５２（
３Ｈ,ｓ）、４.４４（２Ｈ.ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.９５−７.１５（２
Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ）、７.６７（１Ｈ,ｓ）、７.９５（１Ｈ,ｄ
）、８.５６（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３Ｓとして
、測定値（Ｍ＋１）＝５２８；計算値：５２７。
（１２Ｈ、ｍ）、３.０５−３.２（２Ｈ,ｍ）、３.３９（２Ｈ,ｓ）、３.５２（
３Ｈ,ｓ）、４.４４（２Ｈ.ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、６.９５−７.１５（２
Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（２Ｈ,ｍ）、７.６７（１Ｈ,ｓ）、７.９５（１Ｈ,ｄ
）、８.５６（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３Ｓとして
、測定値（Ｍ＋１）＝５２８；計算値：５２７。
【００４９】 実施例７：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメ
チル)ピリミジン−４−オン
ジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメ
チル)ピリミジン−４−オン
【化３６】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ３.００および３.０４（３Ｈ,２xｓ）、３.５（３
Ｈ,ｓ＋２Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.５５−４.９(２Ｈ,ｓ）、６.９−
７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１５−７.５５（８Ｈ,ｍ）、７.７５−７.９（１Ｈ,ｍ）
、８.４５−８.６（１Ｈ,ｍ）。
Ｈ,ｓ＋２Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.５５−４.９(２Ｈ,ｓ）、６.９−
７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１５−７.５５（８Ｈ,ｍ）、７.７５−７.９（１Ｈ,ｍ）
、８.４５−８.６（１Ｈ,ｍ）。
【００５０】 実施例８：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(１
−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン
−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化３７】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.７５（２
０Ｈ,ｍ）、２.９７および３.０９（３Ｈ,２xｓ）、３.３５(２Ｈ,ｔ）、３.４
９（２Ｈ,ｓ）、３.５２（３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.７２（２Ｈ,ｓ
）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２３（１Ｈ,ｓ）,７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）
、７.７７（１Ｈ,ｂｄ）、８.４８（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３２Ｈ ４４ ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９８；計算値：５９７。
０Ｈ,ｍ）、２.９７および３.０９（３Ｈ,２xｓ）、３.３５(２Ｈ,ｔ）、３.４
９（２Ｈ,ｓ）、３.５２（３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.７２（２Ｈ,ｓ
）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２３（１Ｈ,ｓ）,７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）
、７.７７（１Ｈ,ｂｄ）、８.４８（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３２Ｈ ４４ ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９８；計算値：５９７。
【００５１】 実施例９：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(２
−メトキシエチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド
−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
−メトキシエチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド
−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化３８】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ２.９８および３.１７（３Ｈ,２xｓ）、３.３４お
よび３.３８（３Ｈ,２xｓ）、３.４−３.７（９Ｈ,ｓ）、４.４７(２Ｈ,ｓ）、
４.７５および４.８１（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１８およ
び７.２０（１Ｈ,２xｓ）、７.３−７. ５（２Ｈ,ｍ）、７.７−７.８５（１Ｈ,
ｍ）、８.４９（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓと
して、測定値（Ｍ＋２３）＝５１０；計算値：４８７。
よび３.３８（３Ｈ,２xｓ）、３.４−３.７（９Ｈ,ｓ）、４.４７(２Ｈ,ｓ）、
４.７５および４.８１（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１８およ
び７.２０（１Ｈ,２xｓ）、７.３−７. ５（２Ｈ,ｍ）、７.７−７.８５（１Ｈ,
ｍ）、８.４９（１Ｈ,ｂｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓと
して、測定値（Ｍ＋２３）＝５１０；計算値：４８７。
【００５２】 実施例１０：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(
ナフト−１−イルメチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
ナフト−１−イルメチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化３９】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ２.９９および３.１２（３Ｈ,２xｓ）、３.３５−
３.６（５Ｈ,ｍ）、４.４６および４.４７（２Ｈ,２xｓ）、４.６７および４.７
９（２Ｈ,２xｓ）、５.０７および５.１７（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２Ｈ
,ｍ）、７.１−７.７（７Ｈ,ｍ）、７.７−８.０５（４Ｈ,ｍ）、８.４５−８.
６（１Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値
（Ｍ＋１）＝５７０；計算値：５６９。
３.６（５Ｈ,ｍ）、４.４６および４.４７（２Ｈ,２xｓ）、４.６７および４.７
９（２Ｈ,２xｓ）、５.０７および５.１７（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２Ｈ
,ｍ）、７.１−７.７（７Ｈ,ｍ）、７.７−８.０５（４Ｈ,ｍ）、８.４５−８.
６（１Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値
（Ｍ＋１）＝５７０；計算値：５６９。
【００５３】 実施例１１：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(４−ヒ
ドロキシ−４−ベンジルピペリジン−l−イルカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
ドロキシ−４−ベンジルピペリジン−l−イルカルボニルメチル)−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４０】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ １.２５−１.６５（４Ｈ,ｍ）、２.７１（２
Ｈ,ｓ）、２.９４、(１Ｈ,ｂｔ）、３.５５−３.７（１Ｈ,ｍ）、３.９５−４.
１（１Ｈ,ｍ）、４.４１（３Ｈ,ｓ）、４.６５−４.８５（２Ｈ,ｍ）、７.０５
−７.３５（７Ｈ,ｍ）、７.４−７.６（２Ｈ,ｍ）、７.７１(１Ｈ,ｓ）、７.８
７（１Ｈ,ｄ）、８.５４（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ５
Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９０；計算値：５８９。
Ｈ,ｓ）、２.９４、(１Ｈ,ｂｔ）、３.５５−３.７（１Ｈ,ｍ）、３.９５−４.
１（１Ｈ,ｍ）、４.４１（３Ｈ,ｓ）、４.６５−４.８５（２Ｈ,ｍ）、７.０５
−７.３５（７Ｈ,ｍ）、７.４−７.６（２Ｈ,ｍ）、７.７１(１Ｈ,ｓ）、７.８
７（１Ｈ,ｄ）、８.５４（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ５
Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９０；計算値：５８９。
【００５４】 実施例１２：１−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(
１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５
−イルメチル)ピリミジン−４−オン
１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５
−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４１】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１０−１.６５（
１２Ｈ,ｍ）、２.９５および３.０９（３Ｈ,２xｓ）、３.３５（２Ｈ,ｔ）、３.
４９（２Ｈ,ｓ）、３.５２(３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.７４（２Ｈ,ｓ
）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１９（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）
、７.７５（１Ｈ,ｍ）、８.４８(１Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２８Ｈ３６
ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５４２；計算値：５４１。
１２Ｈ,ｍ）、２.９５および３.０９（３Ｈ,２xｓ）、３.３５（２Ｈ,ｔ）、３.
４９（２Ｈ,ｓ）、３.５２(３Ｈ,ｓ）、４.４７（２Ｈ,ｓ）、４.７４（２Ｈ,ｓ
）、６.９−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.１９（１Ｈ,ｓ）、７.３−７.５（２Ｈ,ｍ）
、７.７５（１Ｈ,ｍ）、８.４８(１Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ２８Ｈ３６
ＦＮ５Ｏ３Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５４２；計算値：５４１。
【００５５】 実施例１３：１−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−
オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−
オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４２】 実施例１と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−１.０（３Ｈ,ｍ）、１.１５−１.７５（１
５Ｈ,ｍ）、２.９４および３.００（３Ｈ,２xｓ）、３.２３および３.３５（２
Ｈ,２xｔ）、３.４７（２Ｈ,ｓ）、４.２２（２Ｈ,ｑ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、
４.５７（２Ｈ,ｓ）、４.７３および４.７５（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２
Ｈ,ｍ）、７.３５−７.４５（３Ｈ,ｍ）、７.８７（１Ｈ,ｍ）、８.４４（１Ｈ,
ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）
＝６１４；計算値：６１３。
５Ｈ,ｍ）、２.９４および３.００（３Ｈ,２xｓ）、３.２３および３.３５（２
Ｈ,２xｔ）、３.４７（２Ｈ,ｓ）、４.２２（２Ｈ,ｑ）、４.４６（２Ｈ,ｓ）、
４.５７（２Ｈ,ｓ）、４.７３および４.７５（２Ｈ,２xｓ）、６.９−７.１（２
Ｈ,ｍ）、７.３５−７.４５（３Ｈ,ｍ）、７.８７（１Ｈ,ｍ）、８.４４（１Ｈ,
ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３１Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）
＝６１４；計算値：６１３。
【００５６】 実施例１４：１−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピ
リミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４３】 ｐＨ３までの酸性化を１０％水性ＮａＨＳＯ４を用いて行い、濾過した後の粗
生成物をアセトニトリルから再結晶することを除き、実施例２と同様にして調製
した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.６５
（１２Ｈ,ｍ）、２.８２および２.９５（３Ｈ,２xｓ）、４.４０(２Ｈ,ｓ）、４
.５６（２Ｈ,ｓ）、４.８４および４.８５（２Ｈ,２xｓ）、７.０５−７.２（２
Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５０（２Ｈ,ｍ）、７.５４および７.５８（１Ｈ,２xｓ）
、８.０４（１Ｈ,ｄ）、８.５５（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡPＣI−）Ｃ２９Ｈ３６Ｆ
Ｎ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ−１）＝５８４；計算値：５８５。
生成物をアセトニトリルから再結晶することを除き、実施例２と同様にして調製
した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.１−１.６５
（１２Ｈ,ｍ）、２.８２および２.９５（３Ｈ,２xｓ）、４.４０(２Ｈ,ｓ）、４
.５６（２Ｈ,ｓ）、４.８４および４.８５（２Ｈ,２xｓ）、７.０５−７.２（２
Ｈ,ｍ）、７.３５−７.５０（２Ｈ,ｍ）、７.５４および７.５８（１Ｈ,２xｓ）
、８.０４（１Ｈ,ｄ）、８.５５（１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡPＣI−）Ｃ２９Ｈ３６Ｆ
Ｎ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ−１）＝５８４；計算値：５８５。
【００５７】 実施例１５：１−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オ
キソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オ
キソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４４】 中間体１４（２.１７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、温度
が５−１０℃の間に維持されるように、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を氷冷しながら
滴下した。４時間後、冷却浴を取り外し、攪拌を１.５時間続けた。混合物を攪
拌しながら氷および０.８８０アンモニア上に注ぎ、より多くのジクロロメタン
で希釈し、振盪させ、相をゆっくりと分離させた。水相をさらにジクロロメタン
で抽出し、合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ファインシリカ、メタノール−酢酸エチル）に付し
て精製し、０.９ｇの物質を得、それを乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）
に溶かし、ブロモ酢酸エチル（０.１７ｍｌ）および無水炭酸カリウム（０.４３
ｇ）と一緒に攪拌しながら２時間加熱（油浴７０℃）した。溶媒を蒸発させて、
残りを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ファインシリカ
、メタノール−酢酸エチル）による精製に付して標記化合物を油状物として得た
（収量０.５２ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ０.８８（３Ｈ、ｔ）、１.２５（２１Ｈ、ｍ）、
１.４５−１.７５（２Ｈ、ｍ）、２.９５、３.００（３Ｈ、２xｓ）、３.２０−
３.４３（２Ｈ、ｍ）、３.４８（２Ｈ、ｓ）、４.２３（２Ｈ、ｑ）、４.４７（
２Ｈ、ｓ）、４.９９（２Ｈ、ｓ）、４.６６（２Ｈ、ｍ）、７.０２（２Ｈ、ｍ
）、７.１５および７.１８（１Ｈ、２xｓ）、７.３７（２Ｈ、ｍ）、７.８４（
１Ｈ、ｍ）、８.４７（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ
５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝６７０；計算値：６６９。
が５−１０℃の間に維持されるように、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を氷冷しながら
滴下した。４時間後、冷却浴を取り外し、攪拌を１.５時間続けた。混合物を攪
拌しながら氷および０.８８０アンモニア上に注ぎ、より多くのジクロロメタン
で希釈し、振盪させ、相をゆっくりと分離させた。水相をさらにジクロロメタン
で抽出し、合した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ファインシリカ、メタノール−酢酸エチル）に付し
て精製し、０.９ｇの物質を得、それを乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）
に溶かし、ブロモ酢酸エチル（０.１７ｍｌ）および無水炭酸カリウム（０.４３
ｇ）と一緒に攪拌しながら２時間加熱（油浴７０℃）した。溶媒を蒸発させて、
残りを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ファインシリカ
、メタノール−酢酸エチル）による精製に付して標記化合物を油状物として得た
（収量０.５２ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ０.８８（３Ｈ、ｔ）、１.２５（２１Ｈ、ｍ）、
１.４５−１.７５（２Ｈ、ｍ）、２.９５、３.００（３Ｈ、２xｓ）、３.２０−
３.４３（２Ｈ、ｍ）、３.４８（２Ｈ、ｓ）、４.２３（２Ｈ、ｑ）、４.４７（
２Ｈ、ｓ）、４.９９（２Ｈ、ｓ）、４.６６（２Ｈ、ｍ）、７.０２（２Ｈ、ｍ
）、７.１５および７.１８（１Ｈ、２xｓ）、７.３７（２Ｈ、ｍ）、７.８４（
１Ｈ、ｍ）、８.４７（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３５Ｈ４８ＦＮ５Ｏ
５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝６７０；計算値：６６９。
【００５８】 実施例１６：１−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４フルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリ
ミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４フルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリ
ミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４５】 １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−
フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピリ
ミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オンの１,４−ジオキサン（８ｍｌ）中
攪拌溶液に、０.５Ｍ水酸化ナトリウム（１.５６ｍｌ）を加えた。１時間後、水
（３ｍｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
し、水性硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ３にまで酸性化した。沈殿した固体を
濾過し、水およびエーテルで洗浄し、アセトンと一緒に軽く加熱し、再び濾過し
て、生成物を白色固体として得た（収量０.２８ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.８５（３Ｈ、ｔ）、１.２２（１８Ｈ、ｍ
）、１.３５−１.６１（２Ｈ、ｍ）、２.７８、２.９５（３Ｈ,２xｓ）、３.２
０−３.３５（２Ｈ、ｍ）、３.５８（２Ｈ、ｓ）、４.４０（２Ｈ、ｓ）、４.５
５（２Ｈ、ｓ）、４.８３（２Ｈ、ｍ）、７.１０（２Ｈ,ｍ）、７.４４（２Ｈ、
ｍ）、７.５４および７.５７（１Ｈ、２xｓ）、８.０３（１Ｈ、ｍ）、８.５４
（１Ｈ、ｍ）１３.１０（１Ｈ、ｂr. ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３３Ｈ４４Ｆ
Ｎ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝６４２；計算値：６４１。
フルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピリ
ミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オンの１,４−ジオキサン（８ｍｌ）中
攪拌溶液に、０.５Ｍ水酸化ナトリウム（１.５６ｍｌ）を加えた。１時間後、水
（３ｍｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
し、水性硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ３にまで酸性化した。沈殿した固体を
濾過し、水およびエーテルで洗浄し、アセトンと一緒に軽く加熱し、再び濾過し
て、生成物を白色固体として得た（収量０.２８ｇ）。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.８５（３Ｈ、ｔ）、１.２２（１８Ｈ、ｍ
）、１.３５−１.６１（２Ｈ、ｍ）、２.７８、２.９５（３Ｈ,２xｓ）、３.２
０−３.３５（２Ｈ、ｍ）、３.５８（２Ｈ、ｓ）、４.４０（２Ｈ、ｓ）、４.５
５（２Ｈ、ｓ）、４.８３（２Ｈ、ｍ）、７.１０（２Ｈ,ｍ）、７.４４（２Ｈ、
ｍ）、７.５４および７.５７（１Ｈ、２xｓ）、８.０３（１Ｈ、ｍ）、８.５４
（１Ｈ、ｍ）１３.１０（１Ｈ、ｂr. ｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３３Ｈ４４Ｆ
Ｎ５Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝６４２；計算値：６４１。
【００５９】 実施例１７：１−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)
−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)
−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４６】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｔ）、１.１−１.８（１２
Ｈ,ｍ）、２.７３（３Ｈ,ｂｓ）、２.９３および３.００(３Ｈ,２xｓ）、３.１
５−３.７（４Ｈ,ｓ）、４.６８（２Ｈ,ｂｓ）、４.７９（２Ｈ,ｂｄ）、６.８
５−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２−７.５（３Ｈ,ｍ）、７.７１（１Ｈ,ｍ）、８.６
３（１Ｈ,ｂｓ）、８.８２(１Ｈ,ｂｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ ６ Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９９；計算値：５９８。
Ｈ,ｍ）、２.７３（３Ｈ,ｂｓ）、２.９３および３.００(３Ｈ,２xｓ）、３.１
５−３.７（４Ｈ,ｓ）、４.６８（２Ｈ,ｂｓ）、４.７９（２Ｈ,ｂｄ）、６.８
５−７.１（２Ｈ,ｍ）、７.２−７.５（３Ｈ,ｍ）、７.７１（１Ｈ,ｍ）、８.６
３（１Ｈ,ｂｓ）、８.８２(１Ｈ,ｂｓ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ ６ Ｏ４Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝５９９；計算値：５９８。
【００６０】 実施例１８：１−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)
−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)
−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４７】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.０５−１.
７（２０Ｈ,ｍ）、２.６０および２.６２（３Ｈ,２xｓ）、２.８１および２.９
５（３Ｈ,２xｓ）、３.２−３.５５（４Ｈ,ｍ）、４.３９（２Ｈ,ｓ）、４.４５
（２Ｈ,ｓ）、４.８４（２Ｈ,ｂｄ）、７.０５−７.２(２Ｈ,ｍ）、７.３５−７
.６（３Ｈ,ｍ）、７.９８（１Ｈ,ｄ）、８.１−８.２５（１Ｈ,ｍ）、８.５１（
１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３４Ｈ４７ＦＮ６Ｏ４Ｓとして、測定値(Ｍ＋
１）＝６５５；計算値：６５４。
７（２０Ｈ,ｍ）、２.６０および２.６２（３Ｈ,２xｓ）、２.８１および２.９
５（３Ｈ,２xｓ）、３.２−３.５５（４Ｈ,ｍ）、４.３９（２Ｈ,ｓ）、４.４５
（２Ｈ,ｓ）、４.８４（２Ｈ,ｂｄ）、７.０５−７.２(２Ｈ,ｍ）、７.３５−７
.６（３Ｈ,ｍ）、７.９８（１Ｈ,ｄ）、８.１−８.２５（１Ｈ,ｍ）、８.５１（
１Ｈ,ｄ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）Ｃ３４Ｈ４７ＦＮ６Ｏ４Ｓとして、測定値(Ｍ＋
１）＝６５５；計算値：６５４。
【００６１】 実施例１９：１−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−モルホリノカルボニルメチル
)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−モルホリノカルボニルメチル
)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン
【化４８】 実施例３と同様にして調製した。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３）δ ０.８−０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.０５−１.７５（
２０Ｈ,ｍ）、２.６−３.９（１５Ｈ,ｍ）、４.４５（２Ｈ,ｂｓ）、４.５５−
４.９（４Ｈ,ｍ）、６.８５−７.０５（２Ｈ,ｍ）、７.１−７.４（３Ｈ,ｍ）、
７.８７（１Ｈ,ｂｓ）、８.４７（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）Ｃ３７Ｈ５１
ＦＮ６Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝７１ １；計算値：７１０。
２０Ｈ,ｍ）、２.６−３.９（１５Ｈ,ｍ）、４.４５（２Ｈ,ｂｓ）、４.５５−
４.９（４Ｈ,ｍ）、６.８５−７.０５（２Ｈ,ｍ）、７.１−７.４（３Ｈ,ｍ）、
７.８７（１Ｈ,ｂｓ）、８.４７（１Ｈ,ｓ）；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋）Ｃ３７Ｈ５１
ＦＮ６Ｏ５Ｓとして、測定値（Ｍ＋１）＝７１ １；計算値：７１０。
【００６２】 実施例２０：１−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−
２−(４−フルオロベンジル)−チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン−ナトリウム塩
２−(４−フルオロベンジル)−チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン−ナトリウム塩
【化４９】 実施例１６の酸（４.９１ｇ）を炭酸水素ナトリウム（０.６４ｇ）の水（６０
ｍｌ）中溶液／懸濁液に加えた。その混合物を室温で５分間および５０℃で５分
間攪拌した。室温で８分間超音波処理に付した後、さらに水（１００ｍｌ）を加
えて未溶解の物質を破壊した。混合物を加熱し、さらに５分間５０℃で攪拌し、
さらに８分間室温で超音波処理に付した。残りの固体を濾過し、水で洗浄した。
透明な濾液を１６時間凍結乾燥させてナトリウム塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.８５（３Ｈ,ｔ）、１.１−１.６５（２０
Ｈ,ｍ）、２.８１および２.９４（３Ｈ,２xｓ）、３.２−３.４（４Ｈ,ｍ）、４
.０９（２Ｈ,ｓ）、４.４０（２Ｈ,ｓ）、４.８４および４.８５（２Ｈ,２xｓ）
、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（３Ｈ,ｍ）、７.８７(１Ｈ,ｍ
）、８.３８（２Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ４４ＦＮ５Ｏ４Ｓとして、測定
値（Ｍ＋１）（遊離酸）=６４２；計算値：６４２。
ｍｌ）中溶液／懸濁液に加えた。その混合物を室温で５分間および５０℃で５分
間攪拌した。室温で８分間超音波処理に付した後、さらに水（１００ｍｌ）を加
えて未溶解の物質を破壊した。混合物を加熱し、さらに５分間５０℃で攪拌し、
さらに８分間室温で超音波処理に付した。残りの固体を濾過し、水で洗浄した。
透明な濾液を１６時間凍結乾燥させてナトリウム塩を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.８５（３Ｈ,ｔ）、１.１−１.６５（２０
Ｈ,ｍ）、２.８１および２.９４（３Ｈ,２xｓ）、３.２−３.４（４Ｈ,ｍ）、４
.０９（２Ｈ,ｓ）、４.４０（２Ｈ,ｓ）、４.８４および４.８５（２Ｈ,２xｓ）
、７.０５−７.２（２Ｈ,ｍ）、７.４−７.５５（３Ｈ,ｍ）、７.８７(１Ｈ,ｍ
）、８.３８（２Ｈ,ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ４４ＦＮ５Ｏ４Ｓとして、測定
値（Ｍ＋１）（遊離酸）=６４２；計算値：６４２。
【００６３】 生物学的データ １．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーニング 人工基質（Ａ）の、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐ
Ｈ７.４）中、３７℃でのターンオーバー速度を測定することで酵素活性を決定
した。
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐ
Ｈ７.４）中、３７℃でのターンオーバー速度を測定することで酵素活性を決定
した。
【化５０】
【００６４】 アッセイは９６ウェルのタイタープレートで行った。 亜鉛キレート化カラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィ
ーおよびアニオン交換カラムを用い、バキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞か
らの組換えＬｐＰＬＡ２を均等になるまで精製した。精製し、限外濾過に付した
後、酵素を６ｍｇ／ｍｌで４分間貯蔵した。緩衝液を加えた化合物およびビヒク
ルのアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアッ
プした。２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）を添加して２０μＭの最終基質濃度を得、
１９μｌの希釈酵素を添加して０.２ｎＭの最終ＬｐＰＬＡ２にすることで反応
を開始させた。 自動的に混合しながらプレートリーダーを用い、４０５ｎｍで、３７℃で２０
分間反応を読み取った。反応速度を吸光度の変化速度として測定した。
ーおよびアニオン交換カラムを用い、バキュロウイルスに感染したＳｆ９細胞か
らの組換えＬｐＰＬＡ２を均等になるまで精製した。精製し、限外濾過に付した
後、酵素を６ｍｇ／ｍｌで４分間貯蔵した。緩衝液を加えた化合物およびビヒク
ルのアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアッ
プした。２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）を添加して２０μＭの最終基質濃度を得、
１９μｌの希釈酵素を添加して０.２ｎＭの最終ＬｐＰＬＡ２にすることで反応
を開始させた。 自動的に混合しながらプレートリーダーを用い、４０５ｎｍで、３７℃で２０
分間反応を読み取った。反応速度を吸光度の変化速度として測定した。
【００６５】 結果 実施例１ないし１９に記載の化合物を上記したように試験し、それらは、各々
、０.０００４ないし３.２μＭの範囲にあるＩＣ５０値を有した。
、０.０００４ないし３.２μＭの範囲にあるＩＣ５０値を有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 コリン・アンドリュー・リーチ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スティーブン・アラン・スミス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１はＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮある
いはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ２は環系が１０個までの炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族環系
あるいはＮ、ＯまたはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式
または二環式ヘテロ芳香族環系であって、Ｃ１−4アルキル、Ｃ１−4アルコキシ
、Ｃ１−4アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１５Ｒ １６ 、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、Ｎ
Ｒ１５Ｒ１６、モノないしペルフルオロＣ１−4アルキルおよびモノないしペル
フルオロＣ１−4アルコキシから選択される１、２、３または４個の置換基で置
換されていてもよく； Ｒ３はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ルＣ１−５アルキルまたはＣ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルであり、そ
の各々は、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、ＣＯＯＨもしくはその塩、ＣＯ
ＯＣ１−１５アルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ １８ 、ＮＲ１９またはＲ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系よ
り選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ３は
Ｒ２について定義した芳香族もしくはヘテロ芳香族環系であり； Ｒ１０はＣ１−4アルキルまたは医薬上許容されるインビボにて加水分解可能
なエステル基であり； Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、その各々は、水素、
Ｃ１−１２アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨＲ１4ＣＯ２Ｈもしくはその塩である
か、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒
素および硫黄より選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有して
いてもよい５−ないし７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−4アル
キル、Ｃ１−4アルキルＣＯ、アリールまたはアラルキルから選択される１また
は２個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ１３はＣＯＯＨもしくはその塩、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ
またはＣＨ２ＯＨであり； Ｒ１4はセリンからのＣＨ２ＯＨなどのアミノ酸側鎖であり； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−4アルキル、例えば、メ
チルまたはエチルであり； Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−１５アルキル、例えば、メチ
ルまたはエチル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキルまたはアリールＣ１ −１０ アルキル、例えばベンジルであり； Ｒ１９はそれが結合する窒素原子と一緒になって酸素、窒素および硫黄より選
択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５−ない
し７−員の環を形成し、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−4アルキル、アリール、例
えばフェニルまたはアラルキル、例えばベンジルから選択される１または２個の
置換基で置換されていてもよく； ＷはＳＯ２または結合手であり； ＸはＯまたはＳであり；および Ｙは、式：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−で示される基であり、式中、Ａ１およびＡ３ は、各々、結合手であるか、あるいは直鎖または分岐したアルキレン基であり、
そのアルキレン基は合計１ないし１０個の炭素原子を含有し、Ａ２は結合手であ
るか、あるいはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ=ＣＨ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ
、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＨ=ＣＨまたはＣ≡Ｃである；ただし、Ａ２がＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２ またはＣＯＮＨである場合、Ａ３はＡ２基と式（Ｉ）にあるＣＨ２
基を連結する少なくとも２個の炭素原子を含有する］ で示される化合物。 - 【請求項２】 ＹがＳである、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｗが結合手である、請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ２が４−フルオロで置換されていてもよいフェニル環であ
る、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ３がＣ１−２０アルキルまたはＲ１７Ｒ１８ＮＨＣＯＣＨ ２ −であり、ここでＲ１７およびＲ１８が、各々、独立して、Ｃ１−１５アルキ
ルである、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ１がナトリウム塩、エチルエステル、Ｎ−アルキルまたは
ジ−Ｎ−アルキルアミド、あるいはその中のＮが複素環式環の一部を形成するア
ミドである、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項７】 １−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(エトキシ
カルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オ
ン； １−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボキ
シメチル)−２オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(１−ウンデシル)−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(ジメチル
アミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−
４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(エトキシカルボニル
メチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(カルボキシメチル)
−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−オクチルアミノ
カルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オ
ン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)ピリミ
ジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(１−ドデシル)
−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(２−メトキシ
エチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イル
メチル)ピリミジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(４−ヒドロキシ−４
−ベンジルピペリジン−１−イルカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５
−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−メチル−２−(４−フルオロベンジル)チオ−５−(１−(Ｎ−(１−オクチル)
−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソピリミド−５−イルメチル)
ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピリミ
ド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４フル
オロベンジル)チオ−５−(１−エトキシカルボニルメチル−２−オキソピリミド
−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１− ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−オクチル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(メチルアミノカルボニルメチル)−２−オキソ
ピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン； １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−(１−モルホリノカルボニルメチル)−２−オキ
ソピリミド−５−イルメチル)ピリミジン−４−オン；および １−(Ｎ−(１−ドデシル)−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル)−２−(４−フ
ルオロベンジル)チオ−５−(１−カルボキシメチル−２−オキソピリミド−５−
イルメチル)ピリミジン−４−オン−ナトリウム塩 から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＸおよびＹは請求項１の記載と同じ］ で示される化合物を、式：Ｒ１０−ＣＨ２−Ｌ１ ［式中、Ｒ１０は上記と同意義であり、Ｌ１は塩素、臭素、ヨウ素またはメシラ
ートなどの脱離基を意味する］ で示されるアルキル化剤と、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させ、その
後、要すれば、Ｚ基を、例えば、標準条件（アルカリ性加水分解、ベンジルエス
テルの水素添加等）によりＣＯＯＲ１０をＣＯＯＨに、またはアミドカップリン
グによりＣＯＯＨをＣＯＮＲ１１Ｒ１２に相互変換することを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体
とを含む医薬組成物。 - 【請求項１０】 治療に用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 【請求項１１】 アテローム性動脈硬化症の治療に用いるための請求項１に
記載の式（Ｉ）の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| GBGB9818375.9A GB9818375D0 (en) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Novel compounds |
| GB9818375.9 | 1999-01-29 | ||
| GB9902009.1 | 1999-01-29 | ||
| GBGB9902009.1A GB9902009D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-01-29 | Novel compounds |
| PCT/EP1999/006093 WO2000010980A1 (en) | 1998-08-21 | 1999-08-18 | Pyrimidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000566254A Pending JP2002523402A (ja) | 1998-08-21 | 1999-08-18 | アテローム性動脈硬化症の治療用ピリミジノン |
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| EP (1) | EP1105377B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE251613T1 (ja) |
| DE (1) | DE69911980T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000010980A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013544860A (ja) * | 2010-12-06 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物 |
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| MXPA01011186A (es) * | 1999-05-01 | 2002-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos de pirimidinona. |
| GB9910378D0 (en) * | 1999-05-05 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| NZ520752A (en) * | 2000-02-16 | 2004-03-26 | Smithkline Beecham P | Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors |
| GB0024808D0 (en) | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| FR2815345B1 (fr) * | 2000-10-12 | 2002-12-13 | Servier Lab | Nouveaux derives de cyclobutene-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0119793D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6939863B2 (en) | 2002-01-04 | 2005-09-06 | Wei-Jan Chen | Prevention of atherosclerosis and restenosis |
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