JP2002532425A - 新規な医薬製剤 - Google Patents

新規な医薬製剤

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JP2002532425A
JP2002532425A JP2000587768A JP2000587768A JP2002532425A JP 2002532425 A JP2002532425 A JP 2002532425A JP 2000587768 A JP2000587768 A JP 2000587768A JP 2000587768 A JP2000587768 A JP 2000587768A JP 2002532425 A JP2002532425 A JP 2002532425A
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coated
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pellets
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ラーシュ・ヨーセフソン
ペル・ヨーハン・ルンドベルイ
オーケ・ピルブラント
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロトンポンプ阻害剤すなわちＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁化合物および場合により任意に付加的薬物、たとえばカルシウムチャネル遮断剤からなる新規な経口投与用剤形、とくに胃腸疾患の処置および予防における使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、オメプラゾールおよびミソプロストールからなる新規な剤形に関する。本発明はまた３種の範疇の薬物すなわちＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体、およびカルシウムチャネル遮断剤の組合わせに関する。さらに、本発明は上述の剤形の製造方法およびそれらの医薬における使用ならびにこれらの医薬からなるブリスターパックに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、とくに胃腸疾患の処置および予防に使用するためのＨ+,Ｋ+−ＡＴ
Ｐアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁化合物、および場合により
付加的な薬剤たとえばカルシウムチャネル遮断剤からなる新規な経口投与用医薬
剤形に関する。さらに詳しくは、本発明はオメプラゾールおよびミソプロストー
ルからなる新規な医薬剤形に関する。本発明はまた３つの範疇の薬剤すなわちＨ + ,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁化合物および
カルシウムチャネル遮断剤の併用に関する。さらに、本発明は上述の剤形を製造
する方法およびそれらの医薬における使用ならびにこれらの医薬からなるブリス
ターパックに関する。
【０００２】
【背景技術】
Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、たとえばオメプラゾール、ランソプラゾール
、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびレミノプラゾールの一般名で知られ
るプロトンポンプ阻害剤は、たとえばEP 5129、EP 174 726、EP 166 287、GB 2
163 747 およびWO 90／06925記載されている。Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤お
よびプロトンポンプ阻害剤の表現は、本出願の範囲内においては互いに交換可能
である。プロトンポンプ阻害剤は、哺乳動物およびヒトにおいて分泌経路の最終
工程で胃酸の分泌をコントロールすることによって胃酸の分泌を抑制するのに有
用であることが知られている。それらは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ
）のユーザーとしてＮＳＡＩＤの連続処置を受けている患者の胃および十二指腸
の潰瘍を治癒させる。WO 96／01735には、プロトンポンプ阻害剤とＮＳＡＩＤか
らなる固定剤形ならびにＮＳＡＩＤ処置に伴う胃腸系副作用の処置または予防に
おけるそれらの使用が記載されている。
【０００３】 プロスタグランジン類縁化合物たとえば一般名ミソプロストール、エノプロス
チール、エンイソプロスト、ロサプロストールおよびミラプロスタールで知られ
る化合物は粘膜保護および抗分泌作用をもつ経口投与で活性なＰＧＥ1−類縁体
であり、これらのタイプの化合物はたとえばUS 3,965,143およびUS 4,178,457に
記載されている。それらは主として、ＮＳＡＩＤ処置に伴う胃および十二指腸の
潰瘍の予防に使用される。通常それらは、別個の単一単位剤形で、ときには、Ｎ
ＳＡＩＤと配合された固定剤形で投与される。
【０００４】 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体には、有害な薬物反応が報告されている
。ミソプロストールの使用はたとえば下痢、腹痛および他の胃腸系関連の副作用
を生じることがある。ミソプロストールの投与基準には時には剤形の１日４回ま
での頻回摂取が包含される。胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体の望ましくな
い胃腸系の副作用に加えて、この頻回摂取がコンプライアンスの問題に深く関係
する。他方、プロトンポンプ阻害剤のオメプラゾールには投与量に関連する副作
用はほとんどない。
【０００５】 類似の生理学的作用を達成するが異なる機構による２種またはそれ以上の活性
薬物の併用は通常、それぞれの単一薬物の用量を減らしてもなお、所望の効果を
達成できる可能性がある。これは用量依存性の有害な副作用の危険を減少させる
ことになる。さらに、一方の薬物が患者の応答の個別的な差異により無効であっ
ても処置基準の他方の成分が有効である可能性もある。
【０００６】 これらの因子は、一般的に２種またはそれ以上の抗潰瘍薬を併用した場合の利
点、とくにミソプロストールと他の抗潰瘍薬との併用の利点に関係する。２種ま
たはさらにそれ以上の異なる剤形の患者への投与は、最適な結果を達成するため
には不便であり満足できるものではない。良好な医学的結果を得るための大きな
因子は患者のコンプライアンスであることから、異なる薬物を単一の医薬剤形に
配合して、各服用時に患者が服用するピル数を減らすことは有利である。１種ま
たは２種以上の薬物を長期放出性の剤形で提供することができれば効果はさらに
増す。
【０００７】 抗潰瘍薬からなる従来示唆された併用療法にはたとえばヒスタミンＨ2-受容体
アンタゴニストたとえばシメチジンまたはラニチジンとスクラルフェートの併用
がある。他の提案された治療にはたとえばオメプラゾールとスクラルフェートの
併用、ラニチジンとシメチジンの併用、またはラニチジンとミソプロストールの
併用がある。たとえば Van Deventer GMら、Am J Med 1985; 79: 39-44、および Houston LJら、Am J Gastroenterol 1993; 88: 675-679参照。
【０００８】 ミソプロストールとカルシウムチャネル遮断剤たとえばベラパミールの併用療
法が提案され、ラットにおいてロイコトリエンの合成低下およびプロスタグラン
ジンの合成の増加による粘膜保護作用に関して試験されたことがある。Fedorak
RNら、Gastroenterology 1992; 102: 1229-35参照。
【０００９】 胃腸疾患の処置のために、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールおよび胃酸抗
分泌プロスタグランジン類縁体エンプロスチールを配合することは Tari Aら、D
igestive Diseases and Sciences 1997; 42: 1741-1746および Meijer JLら、Di
gestive Diseases and Sciences 1994; 39: 609-616から周知である。 しかしながら、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を胃酸抗分泌プロスタグランジ
ン類縁体と配合してなる固定単位剤形はこれまでに示唆されたことはない。
【００１０】 さらに、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁
体およびカルシウムチャネル遮断剤からなる配合は従来技術には示唆も記載もな
い。出願人の知る限りでは、このような配合からなる経口投与用医薬剤形とくに
ブリスターパックまたは固定単位剤形はない。
【００１１】 本発明の一態様は、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および胃酸抗分泌プロスタ
グランジン類縁体からなる経口投与用固定単位剤形を提供することにある。 本発明の更なる態様は、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および胃酸抗分泌プロ
スタグランジン類縁体からなり、後者は長期放出を与える形態である剤形を提供
することにある。このような剤形は投与頻度および用量に関連する有害な副作用
を減らす。
【００１２】 本発明の付加的な態様は、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロス
タグランジン類縁体、およびプロスタグランジン類縁体の作用を増強する成分た
とえばカルシウムチャネル遮断剤の併用療法を提供することにある。この配合物
は固定単位剤形の形態で提供することができる。
【００１３】 本発明によれば、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタグラン
ジン類縁化合物および場合によりカルシウムチャネル遮断剤からなる固定剤形は
、原理的に２層錠、またはコーティング層で被覆された錠剤コア、またはプレス
-コーティングされた錠剤の形態に構築され、異なる薬物は錠剤の異なる部分に
配置される。別法として、剤形はそれぞれ１種の薬物を含有する２種もしくは３
種の単位集団、または異なる薬物の配合からなる多重層単位の１つの集団のいず
れかからなる錠剤またはカプセルであるか、または１種もしくは２種の薬物を単
位の集団として含有し、他の薬物は同じカプセル内に配置される単一単位として
含有するカプセルとして構築することができる。
【００１４】 本発明による好ましいタイプの剤形は、以下に別個の見出しで、および以下の
実施例にさらに詳細に記述する。２層錠 １つの層は、製薬上許容される賦形剤中に分散した多数の腸溶性コーティング
を施されたペレットとしてのプロトンポンプ阻害剤からなる。これらのペレット
には、即時放出、遅延パルス放出、遅延２回パルス放出、遅延多回パルス放出も
しくは長期放出またはそれらの任意の組み合わせの特徴をもたせることができる
。プロトンポンプ阻害剤が長期放出部層として構築される場合は、プロトンポン
プ阻害剤からなる親水性マトリックス層の形態に設計することができる。後者の
場合には、プロトンポンプ阻害剤を酸性溶液との接触から保護するための適当な
手段が採用されなければならない。
【００１５】 他の層は胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体、および場合によりカルシウム
チャネル遮断剤からなる。この層は薬物の即時または長期放出を提供するように
製剤化される。長期放出特性は、製薬上許容される賦形剤中に分散した膜コーテ
ィングを施された長期放出ペレットの使用、または長期放出性を有する親水性も
しくは疎水性マトリックス中における薬物の分散によって達成される。即時放出
特性は慣用の錠剤顆粒化操作の使用によりまたは製薬上許容される賦形剤中に分
散させた急速溶解性ペレット中にプロスタグランジン類縁体を導入することによ
り達成される。また、第一の層にプロトンポンプ阻害剤ペレットをプロスタグラ
ンジン類縁体からなるペレットとともに包含させ、第二の層に場合によりカルシ
ウムチャネル遮断剤を包含させることも可能である。
【００１６】 第二の薬物で被覆された１つの薬物からなる錠剤コア 各錠剤はプロトンポンプ阻害剤を含有する錠剤コアからなり、錠剤コアは胃酸
抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる層でスプレーコーティングする。錠剤
コアは、以下に「プレスコーティング／コーティング錠」の見出しで記載された
ようにして調製される。腸溶性コーティングを施された調製錠剤はさらにプロス
タグランジン類縁体からなる懸濁液で被覆される。別法として、錠剤コアはペレ
ットの調製について以下に記載する方法と同じように被覆される。しかしながら
、調製された錠剤コアはペレットの調製で意図されるコアのサイズよりも大きい
。すなわち好ましくは錠剤コアは直径３〜１２mmのサイズを有する。
【００１７】 プレスコーティング／コーティング錠 内部錠剤コアは既知の技術に従い打錠技術によって調製される。錠剤コアは、
１種の活性成分、好ましくはプロトンポンプ阻害剤からなり、場合によりカルシ
ウムチャネル遮断剤と配合される。この錠剤コアは、腸溶性コーティング層で被
覆され、場合により分離層を適用した後で腸溶性コーティング層で被覆される。
腸溶性コーティング層は酸に感受性のプロトンポンプ阻害剤を胃酸から保護する
。すなわち、これは胃酸の環境中には溶解しないが、小腸では溶解または崩壊す
る層である。さらに、第二の活性成分からなり場合によりカルシウムチャネル遮
断剤を配合したものからなる更なるコーティング層が、圧縮により腸溶性コーテ
ィング層上に適用される。錠剤コアまたは外層のいずれかに長期放出または即時
放出製剤の特性を与えることができる。
【００１８】 多数の薬物含有単位からなる錠剤またはカプセル このような剤形は主に２つの異なる範疇に分類される。たとえば（ｉ）多重に
被覆された単位の１集団、および（ii）単位の２集団である。 (ｉ) 錠剤またはカプセル製剤のための多重に被覆された単位の１集団 均等に構築された単位またはペレットの１集団からなる第一の範疇は場合によ
り製薬上許容される錠剤賦形剤中に分散される。 各単位は、医薬活性剤としてプロトンポンプ阻害剤および胃酸抗分泌プロスタ
グランジン類縁体からなる。これらの単位は多重層を含有し、異なる活性物質は
異なる層に配置される。プロトンポンプ阻害剤層は腸溶性コーティング層の内部
に配置され、場合により分離層をプロトンポンプ阻害剤層と腸溶性コーティング
層の間に設けてもよい。胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体および場合により
カルシウムチャネル遮断剤からなる層はプロトンポンプ阻害剤層の外側に配置さ
れるが、腸溶性コーティング層に対してはその内側または外側に配置することが
できる。 プロトンポンプ阻害剤からなる層には即時放出または長期放出の特性
をもたせることが可能であり、これは胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体から
なる層にも当てはまるが、長期放出が好ましい。調製された薬物含有単位は、カ
プセルに充填してもよく、また製薬上許容される錠剤賦形剤と混合して多重単位
錠剤に圧縮することもできる。
【００１９】 (ii) 錠剤またはカプセル製剤のための単位の２集団 第二の範疇は、それぞれの集団は均等に構築された単位またはペレットである
異なる２つの集団の混合物からなり、場合により製薬上許容される錠剤賦形剤中
に分散される。医薬的に活性な薬物として、一方の集団はプロトンポンプ阻害剤
からなり、他方の集団は胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる。場合に
よりカルシウムチャネル遮断剤からなる単位の第三の集団を場合により混合物中
に包含させることができる。 これらの製剤は、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる単位の集団を
プロトンポンプ阻害剤からなる単位の集団と混合することに基づくものである。
この混合物はカプセルに充填するか、またはさらに製薬上許容される錠剤賦形剤
と混合して錠剤に圧縮する。錠剤賦形剤は予め顆粒化してもよく、また錠剤への
圧縮の前に層で覆った単位と単に混合してもよい。
【００２０】 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる単位 これらの単位は造粒、押し出しおよび球状化、凝結、ミキサー中での直接ペレ
ット化、適当なポリマー添加物との熔融顆粒化、多孔性担体中への導入もしくは
出発種子上での層化、または本技術分野において周知の任意の他の適当な技術に
よって調製することができる。単位は即時放出または長期放出特性をもつように
製剤化することができる。適当であれば、単位上に長期放出を提供する付加的な
コーティング層を適用することもできる。 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる単位の胃内における滞在時間を
長くするため、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体を適当な濃度の炭酸水素ナ
トリウムとともに親水性マトリックス中に包含させてペレットに製剤化する。ペ
レットは酸性の胃酸環境に接触すると、二酸化炭素の小さな泡を発生させ、これ
らのペレットの密度が低下し、胃内にペレットが流動する。 即時放出特性を有する単位は、活性物質を多孔性の両性シリカ粒子中に導入す
るか、または砂糖の種子上に活性物質を層化することによって調製される。
【００２１】 プロトンポンプ阻害剤からなる単位 これらの単位はプロトンポンプ阻害剤の即時放出、長期放出または遅延パルス
放出用のいずれかに調製される。WO 97／02020 には他の長期放出単位にも適当
な技術である長期放出膜によりコーティングされたペントプラゾールのペレット
が記載されている。プロトンポンプ阻害剤の即時放出に適当な単位はEP 502 556
に記載され、とくに錠剤化剤形に使用するために設計された単位はWO 96／01624
に記載されている。これらは引用により本明細書に導入される。
【００２２】 多重単位と組合わせた単一単位中２種またはそれ以上の薬物からなるカプセル カプセルは、単一単位中１種の薬物すなわち錠剤、ならびに２集団単位の形態
、１集団単位および１または２以上の単一錠剤の形態での１種もしくは２種以上
の薬物からなる。
【００２３】 カプセル製剤に適当な単位は上述のように、（ｉ）プロトンポンプ阻害剤およ
び胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる多重層単位の１集団または（ii
）２集団の単位に調製される。カプセルは、２種または３種の異なる薬物からな
り、すなわち、カルシウムチャネル遮断剤からなる単位の第三集団が包含されて
もよい。 単一単位は任意の薬物、すなわちプロトンポンプ阻害剤、胃酸抗分泌プロスタ
グランジン類縁体または場合によりカルシウムチャンエル遮断剤からなる。単一
単位が胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる場合は、それは即時放出ま
たは長期放出特性を有することもできる。即時放出単一単位は好ましくは本技術
分野で周知の原理に従って構築される。長期放出単一単位は好ましくは、親水性
マトリックス単位として、または疎水性マトリックス単位として、または膜コー
ティング単位として構築される。
【００２４】層の適用技術 層は、水および／またはコーティング操作に適当な有機溶媒を用いて、適当な
装置たとえばコーティングパン、コーティング造粒機または流動床装置における
コーティングまたは層化操作により適用される。別法として、層は粉末コーティ
ングもしくはプレスコーティング技術を使用して適用することもできる。
【００２５】賦形剤 請求された剤形においては、様々な製薬上許容される賦形剤を活性物質と組合
わせて使用することができる。このような賦形剤には、結合剤、充填剤、ｐＨ緩
衝物質、色素等がある。
【００２６】 分離層 分離層に適当な材料には、製薬上許容される化合物、たとえば砂糖、またはポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロースナトリウム等のような膜形成化合物があり、単独でまたは混合物とし
て用いられる。可塑剤、着色剤、色素、充填剤、抗粘着剤および抗静電気剤のよ
うな添加物、たとえばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、ｐＨ
緩衝物質やその他の添加物も分離層に包含される。分離層は水溶性または水中で
崩壊するように構成される。
【００２７】 腸溶性コーティング層 腸溶性コーティング層の材料は水中に分散もしくは溶解させるか、または適当
な有機溶媒中に溶解させる。腸溶性コーティング層ポリマーとしては、それらに
限定されるものではないが、以下のポリマーの１種または２種以上を別個にまた
は組合わせて溶解して使用することができる。たとえばメチルアクリル酸コポリ
マー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポ
リビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボ
キシメチルエチルセルロース、シェラックまたは本技術分野で周知の他の適当な
腸溶性コーティング層ポリマー。
【００２８】 分散剤、着色剤、色素、付加的ポリマーたとえばポリ（エチルアクリレート、
メチルメタクリレート）、抗粘着剤および消泡剤のような添加物もまた、分離層
および／または腸溶性コーティング層、または以下に述べるような付加的な錠剤
コート中に包含させることができる。膜厚を増大させるため、および酸に感受性
のコア材料への酸性胃液の拡散を減少させるため、他の化合物を添加することも
できる。腸溶性コーティング層は厚さが少なくとも10μm程度、好ましくは20μm
以上に構築される。適用される腸溶性コーティング層の最大の厚さは通常、プロ
セッシング条件によってのみ制限される。
【００２９】 腸溶性コーティング層は、所望の機械的性質を得るために製薬上許容される可
塑剤を含有させることもできる。このような可塑剤には、それらに限定されるも
のではないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバチン
酸ジブチルエステル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
ルモノエステル、ポリソルベートまたは他の可塑剤およびそれらの混合物がある
。可塑剤の量は好ましくは、選択されたポリマー、選択された可塑剤および上記
ポリマーの適用量に関連して各処方について至適化される。
【００３０】 オーバーコーティング層 腸溶性コーティング層で被覆されたペレットは、さらに１または２以上のオー
バーコーティング層で被覆されてもよい。オーバーコーティング層は腸溶性コー
ティング層で被覆されたペレットに、水および／またはコーティングまたは層化
過程のための有機溶媒を用い、適当な装置たとえばコーティングパン、コーティ
ング造粒機または流動床装置によるコーティングまたは層化操作により適用され
る。オーバーコーティング層の材料は、製薬上許容される化合物たとえば砂糖、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース等から選択され、単独でまたは混合物として用いられる。可塑剤、
着色剤、色素、充填剤、抗粘着剤および抗静電気剤のような添加物たとえばステ
アリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物もオーバーコー
ティング層に包含させることができる。適用されるオーバーコーティング層の最
大の厚さは通常、プロセッシング条件によってのみ制限される。
【００３１】 親水性マトリックス 活性物質すなわち薬物は、場合により製薬上許容される賦形剤とともに親水性
のポリマー中に包埋される。適当な親水性ポリマーはたとえば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリ
エチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、トラガント
、キサンタンおよびグアールゴムまたは任意の他の適当な親水性ポリマーである
。これらのポリマーは単独でまたは互いに混合して使用することができる。
【００３２】 マトリックス中における親水性ポリマーの量は上述の中から選択された親水性
ポリマーの好ましくは１５〜８５％w／w（単位重量で計算）である。親水性マト
リックス単位中のとくに好ましいポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スまたはポリエチレンオキシドである。 マトリックス中の好ましい賦形剤は技術的に良好な打錠特性を生じる充填剤、
すなわちナトリウムアルミニウムシリケート、マンニトールまたはリン酸カルシ
ウム［Emcompress（登録商標）］である。好ましいマトリックスは上述のように
選択された親水性ポリマーの１５〜８５％w／w（単位重量で計算）からなり、ナ
トリウムアルミニウムシリケートまたはリン酸カルシウム［Emcompress（登録商
標）］の８０〜１０％w／w（単位重量に対して計算して）からなる。
【００３３】 疎水性マトリックス 活性物質すなわち薬物は、場合により製薬上許容される賦形剤とともに疎水性
のマトリックス中に包埋される。疎水性マトリックスは、疎水化剤および／また
は疎水性ポリマーからなる。疎水性マトリックスに適当な材料はたとえばセタノ
ール、セトステアリルアルコール、セチルパルミテート、カルナバ蝋のような蝋
、パラフィン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、
および中鎖もしくは長鎖のグリセロールエステルのような疎水化剤単独または任
意の混合物である。疎水性ポリマーはたとえば、ポリビニルクロリド、エチルセ
ルロース、ポリビニルアセテートおよびアクリル酸コポリマーたとえば Eudragi
th（登録商標）ＲＳおよびＲＬである。これらのポリマーは単独でまたは混合物
として使用することができる。さらにポリマーは疎水化剤と配合してもよい。 疎水性マトリックスのための結合剤としては、親水性または疎水性ポリマーの
いずれかを使用することができる。
【００３４】 マトリックスは水性メディウムたとえば腸液に可溶性の少なくとも１種の成分
からなることが重要である。この成分は溶解し、溶解させる液体および溶解され
た薬物の通過に開かれた多孔性のネットワークを残す。この可溶性の成分はたと
えば砂糖とすることができる。マトリックスはいずれも上述の１０〜７０％w／w
（単位重量で計算）の疎水化剤または疎水性ポリマー、および１０〜７０％w／w
の水溶性成分またはそれらの任意の組合わせからなることが好ましい。
【００３５】 他の好ましいマトリックスは付加物としてわずかに可溶性または不溶性の成分
からなる。このような成分として以下のいずれか、すなわちナトリウムアルミニ
ウムシリケート、リン酸カルシウム、エロジール、二酸化チタン、炭酸マグネシ
ウム、または他の、この場合水に対する溶解性に関してわずかに可溶性もしくは
不溶性の中性もしくはアルカリ性の化合物を添加することができる。わずかに可
溶性とは欧州局方（３版）「一般的注意」の見出のもとの記載に従い定義される
。このようなマトリックスは好ましくは１０〜７０％w／w（単位重量で計算）の
疎水化剤もしくは疎水性ポリマーまたはそれらの配合物とともに好ましくは１０
〜７０％w／wのわずかに水溶性または不溶性の成分からなる。このような成分と
してはとくにナトリウムアルミニウムシリケートが好ましい。
【００３６】 最終的な溶解像は、疎水化剤の軟化温度またはそれ以上の温度を達成するため
に、短時間、疎水性マトリックス単位を熱処理することによって調整される場合
もある。
【００３７】 たとえばミソプロストールのような油状材料からなる粒子 油状／グリース状／粘着性材料の自由流動性粒子を調製する一つの方法は、そ
れをたとえばセラミックヒドロキシアパタイトまたは無定形シリカのような無機
多孔性粒子材料中に導入することである。セラミックヒドロキシアパタイトは、
粒子の直径サイズ範囲が好ましくは５〜２５０μm、さらに好ましくは８０〜１
５０μm、名目孔部直径が５０〜１０００Å、さらに好ましくは５００〜１００
０Å、表面積が４０〜４５ｍ2／ｇである。無定形シリカは中間孔部直径５０〜
１０００Å、さらに好ましくは５０〜２００Å、孔部容積０.８〜１.２ml／ｇ、
表面積５００〜６００ｍ2／ｇである。
【００３８】 油状材料の導入は既知の慣用方法により、たとえば油状物を適当な溶媒に溶解
し、ついで多孔性粒子材料を加え、混合物を乾燥して達成される。別法として、
油状物を多孔性粒子材料と直接混合するか、または導入は非溶媒の添加によって
達成された粒子含有溶液から相分離を用いて行われる。負荷された多孔性粒子は
カプセルに充填するか、または錠剤に圧縮する。 油状材料からなる粒子の少量の調製は慣用方法、たとえば不活性種子上への層
化もしくはコーティングまたは押し出し／球状化によっても達成される。
【００３９】 錠剤コート 調製された錠剤は、錠剤の平滑な表面を得るためおよび包装および輸送時の安
定性を増大させるため、場合によりフィルム形成剤で被覆してもよい。ポリマー
材料からなるこのようなコートはさらに抗粘着剤、着色剤および色素または外観
のよい錠剤を得るための他の添加物から構成されてもよい。錠剤コートはとくに
感先性成分を保護するための色素から構成することができる。
【００４０】活性成分 I) 本発明に請求された療法および医薬製剤に適当なＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻
害剤、すなわちプロトンポンプ阻害剤は、一般式Ｉ
【化１】 ［式中、Ｈｅｔ1は
【化２】 であり、 Ｈｅｔ2は
【化３】 であり、 Ｘ＝
【化４】
【００４１】 （式中、 ベンゾイミダゾール残基中のＮはＲ6〜Ｒ9によって置換された環内炭素は場合
により置換基のないＮ原子に交換可能であり、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同種または異種であり、水素、アルキル、フッ素により
場合により置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジア
ルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルア
ルコキシから選択され、 Ｒ4およびＲ5は同種または異種であり、水素、アルキルおよびアリールアルキ
ルから選択され、 Ｒ6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシで
あり、 Ｒ6〜Ｒ9は同種または異種であり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル
、トリフルオロアルキルであるか、またはＲ6〜Ｒ9の隣接する基はさらに置換さ
れてもよい環構造を形成し、 Ｒ10は水素であるか、またはＲ3とともにアルキレン鎖を形成し、 Ｒ11およびＲ12は同種または異種であり、水素、ハロゲンまたはアルキルであ
る）である］の化合物、そのアルカリ塩、その単一なエナンチオマーまたはエナ
ンチオマーの一つのアルカリ塩である。
【００４２】 式Ｉによるとくに興味のある化合物は
【化５】
【００４３】
【化６】 である。
【００４４】 本発明の製剤に適当な化合物は、中性の形態またはアルカリ塩の形態たとえば
Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｎａ+またはＫ+塩であり、好ましくはＭｇ2+塩である。これら
の化合物はまた、その単一エナンチオマーの１種または単一エナンチオマーのア
ルカリ塩の形態でも使用できる。
【００４５】 本発明の経口投与用医薬製剤に好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラ
ゾールのマグネシウム塩またはオメプラゾールの (−)−エナンチオマーのマグ
ネシウム塩である。オメプラゾールおよび関連化合物ならびにそれらの製造はEP
5129、EP 124 495、WO 95／01977、WO 94／27988に記載されている。これらは
引用により、その全体が本明細書に導入される。
【００４６】 上記化合物は酸性または中性メディウム中で分解／変換を受けやすい。一般に
、分解は酸反応性化合物により触媒され、活性化合物はアルカリ反応性化合物に
より安定化する。オメプラゾールおよび他のプロトンポンプ阻害剤からなる様々
な腸溶性コーティング層を施された製剤が従来技術（たとえばUS-A 4,853,230、
WO 95／01783およびWO 96／01624参照）に記載されている。とくに、後者にはオ
メプラゾールおよび類似の化合物からなる腸溶性コーティング層で被覆されたペ
レットの製造の別法が記載されている。これらの特許は引用によりその全体が本
明細書に導入される。
【００４７】 II) 本発明に請求された療法および医薬製剤に適当な胃酸抗分泌プロスタグラ
ンジン類縁体は、たとえば以下の式
【化７】 を有するミソプロストール、エンプロスチール、エンイソプロスト、ロサプロス
トール、ミラプロスタールおよび類縁体がある。上記化合物はそれらの単一なエ
ナンチオマーの形態でも使用できる。
【００４８】 III) プロトンポンプ阻害剤および胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体と配合
して場合により使用されるカルシウムチャネル遮断剤は、たとえば以下の一般名
、すなわちベラパミール、フェロジピン、ニフェジピンおよびニソルジピンで知
られている。
【００４９】製剤の使用 本発明による剤形は経口投与に適している。用量は処置される疾患の性質およ
び重症度に依存する。用量は、年齢、体重および個々の患者のレスポンスによっ
ても変動する。小児および肝臓疾患のある患者、ならびに長期間の処置下にある
患者は一般に平均よりも若干低い用量から開始するのが有利である。他の状態の
処置にはより高用量が使用される。この剤形はまた、たとえばカルシウムチャネ
ル遮断剤、ＮＳＡＩＤ、または抗潰瘍剤からなる他の剤形と併用される。
【００５０】 本発明による剤形は、単独で使用されると胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁
体によって生じる胃腸系の副作用を経験する患者にとくに有利である。この新規
な剤形は１日に１回ないし数回、好ましくは１日に１回ないし２回投与される。
活性物質の典型的な１日用量は様々な因子、たとえば患者の個別の必要性、投与
の様式および疾患によって変動し、それらに依存する。一般に、各剤形はＨ+,Ｋ + −ＡＴＰアーゼ阻害剤１〜２００mgならびに胃酸抗分泌プロスタグランジン類
縁体８０〜１０００μgからなる。好ましくは各剤形はＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻
害剤５〜８０mgならびに胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体１００〜８００μ
g、さらに好ましくはＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤１０〜４０mgならびに胃酸抗
分泌プロスタグランジン類縁体１５０〜６００μgからなる。とくに好ましい配
合は、オメプラゾールおよびミソプロストール１５：１〜４００：１の範囲から
なり、たとえばオメプラゾール２０mgおよびミソプロストール２００μg、また
はオメプラゾール２０mgとミソプロストール４００μgの配合である。後者の場
合、ミソプロストールは長期放出製剤の形態で存在することが好ましい。
【００５１】 場合によりカルシウムチャネル遮断剤は１〜１００mgの量を存在させる。 多重単位製剤すなわちカプセルまたは錠剤化剤形はまたわずかに酸性のｐＨ値
の水性液体中への分散にも適当である。分散剤は経口投与の直前に調製されるか
、または鼻胃チューブを通して供給される。
【００５２】 実施例 本発明を以下の非限定的実施例によりさらに詳細に説明する。 実施例１ ミソプロストールおよびオメプラゾール（マグネシウム塩）からなる２層錠 原理：１つの層は親水性マトリックス中４００μgのミソプロストールからな
り、他の層は錠剤賦形剤と混合した腸溶性コーティングで被覆されたペレットの
形態のオメプラゾール（マグネシウム塩）２０mgからなる。
【００５３】 ミソプロストールからなる長期放出性顆粒を以下の処方に従って調製した。 ミソプロストール ０.４重量部 エタノール９５％（w／v） ４１０重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０cps ４００重量部 ナトリウムステアリルフマレート ４重量部 ミソプロストールを半量のエタノールに溶解した。この溶液を混合しながら、
粉末ＨＰＭＣ上に注いだ。残りのエタノールを加えて適当な固さの塊状物を得た
。塊状物を緩和な条件下に乾燥し、乾燥顆粒の粒子径をすべての顆粒が０.８mm
の篩を通過するまで低下させた。１％（ｗ／ｗ）のナトリウムステアリルフマレ
ートを混合した。
【００５４】 オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティングを施したペレット
を以下の処方に従って調製した。 コア材料 マグネシウムオメプラゾール １２.００kg 球状シュガー［non-pareil（登録商標）］ １２.００kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １.８kg 精製水 ３５.４kg 分離層 コア材料（上記参照） ２３.５０kg ヒドロキシプロピルセルロース ２.３５kg タルク ４.０３kg ステアリン酸マグネシウム ０.３４kg 精製水 ４８.００kg
【００５５】 腸溶性コーティング コーティングされたペレット（上記参照） ２９.００kg メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液） ３８.７０kg クエン酸トリエチル ３.４８kg モノおよびジグリセリド（ＮＦ） ０.５８kg ポリソルベート８０ ０.０６kg 精製水 ２２.６８kg オーバーコーティング 腸溶性コーティングを施されたペレット ４４.７kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.５８kg Ｍｇ−ステアレート ０.０１７kg 精製水 １１.６kg
【００５６】 サスペンジョンコーティングは流動床装置中で実施した。マグネシウムオメプ
ラゾールを溶解した結合剤およびマグネシウムオメプラゾールを含有する水懸濁
液からnon-pareil上にスプレーした。 調製されたコア材料を流動床装置中で分離層材料によってコーティングした。
腸溶性コーティングは、コーティングしたペレット上に流動床装置中でスプレー
した。腸溶性コーティングされたペレットは同じタイプの装置内でオーバーコー
トにより被覆した。オーバーコートされたペレットは篩過により分級した。
【００５７】 腸溶性コーティングされたペレットと混合するための錠剤化賦形剤は以下の成
分を均一に混合して調製した。 錠剤化賦形剤 微結晶セルロース（とくに粗い等級ＰＨ １０２） １２.１２ｇ 微結晶セルロース ＰＨ １０１ ６.０６ｇ 架橋ポリビニルピロリドン １.８２ｇ 総量：２０.００ｇ 錠剤は、９×１７mmの長円形のパンチ（楕円形の錠剤をつくる）を装着した打
錠機で、４０４mgのミソプロストール含有顆粒をプレ圧縮し、ついで１００mgの
オメプラゾールペレット（上記参照）および２００mgの錠剤化賦形剤ミックスか
らなる混合物を充填し、圧縮した。酸抵抗性９１％（４錠の平均値）の２層錠が
得られた。０.１Ｍ ＨＣｌ中に２時間予め暴露した錠剤からのｐＨ ６.８におけ
るオメプラゾールの放出は吸光度測定法で測定して３０分以内に８９％であった
。
【００５８】 実施例２ ミソプロストールで被覆したＳ−オメプラゾールのマグネシウム塩からなる腸溶
性コーティングペレット 原理：Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩約２２５mgからなる腸溶性コーテ
ィングペレットを約３.６mg／ｇのミソプロストールからなる外部の迅速溶解層
で被覆した。
【００５９】 Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティングを施したペレ
ットを以下の処方に従って調製した。 コア材料 Ｓ−オメプラゾールＭｇ−塩 ２０.０kg Non-pareil（登録商標） ２５.０kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ３.０kg ポリソルベート８０ ０.４kg 精製水 ９３.６kg 分離層 コア材料（上記参照） ５０.０kg ヒドロキシプロピルセルロース ５.５kg タルク ２０.５kg ステアリン酸マグネシウム １.４kg 精製水 １９３.８kg 腸溶性コーティング コーティングされたペレット（上記参照） ３０.０kg メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液） ３０.０kg クエン酸トリエチル ０.９kg モノおよびジグリセリド（ＮＦ） ０.５kg ポリソルベート８０ ０.０５kg 精製水 １２.９kg
【００６０】 サスペンジョンコーティングは流動床装置中で実施した。Ｓ−オメプラゾール
のマグネシウム塩を溶解した結合剤を含有する水懸濁液からnon-pareil上にスプ
レーした。調製されたコア材料を流動床装置中で分離層材料によってコーティン
グした。腸溶性コーティングは、コーティングしたペレット上に流動床装置中で
スプレーした。腸溶性コーティングされたペレットはは篩過により分級した。
【００６１】 腸溶性コーティングされたペレットは、ＨＰＭＣおよびミソプロストールの溶
液により、以下の組成物を用いて流動床装置でさらにコーティングした。 腸溶性コーティングを施したペレット（上記参照） １００ｇ 溶液； ＥｔＯＨ ９５％（w／v） １２５ｇ ミソプロストール ０.４６ｇ 精製水 １２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６cps ５.３ｇ コロイド状シリカ［Aerosil（登録商標）］ ０.５ｇ 最初にミソプロストールをエタノールに溶解し、ついで水を加えた。ＨＰＭＣ
を混合し、溶解させた。最後にAerosil（登録商標）を溶液に分散させた。得ら
れたペレットは篩過により分級した。調製されたペレットの酸抵抗性は９９.６
％であった。調製されたペレットを錠剤賦形剤と混合し、実施例５に記載したよ
うに多重単位錠剤に打錠するか、または所望の用量に適当なカプセルに充填した
。
【００６２】 実施例３ １つの層は親水性マトリックス中４００μgのミソプロストールと１０mgのフェ
ロジピン、他の層は錠剤賦形剤と混合した腸溶性コーティングで被覆されたペレ
ットの形態のオメプラゾール（マグネシウム塩）２０mgからなる２層錠 ミソプロストールおよびフェロジピンからなる長期放出性顆粒を以下の処方に
従って調製した。 重量部 ミソプロストール ０.４ フェロジピン １０ ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Cremophor ＲＨ ４０） １０ エタノール９５％（w／v） ４００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０cps ４００ ナトリウムステアリルフマレート ４
【００６３】 ミソプロストールを半量のエタノールに溶解する。１０部のフェロジピンおよ
び１０部のCremophor ＲＨ ４０を６０部のエタノールに溶解して他の溶液を作
成する。これらの溶液を、混合しながら粉末ＨＰＭＣ上に注ぐ。さらにエタノー
ル（約１４０部）を加えて適当な固さの塊状物を得る。塊状物をトレー上で（緩
和な条件下）に乾燥する。乾燥顆粒の粒子径をすべての顆粒が０.８mmの篩を通
過するまで低下させた。ついで１％（w／w）のナトリウムステアリルフマレート
を混合する。 オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティングを施したペレット
を調製し、実施例１に従い錠剤化賦形剤と混合した。４００μgのミソプロスト
ール、１０mgのフェロジピンおよび２０mgのオメプラゾールからなる２層錠を実
施例１に記載したように調製した。
【００６４】 色素を分散させたＨＰＭＣおよびＰＥＧの溶液により、適当なコーティング装
置たとえば回転ドラムコーター中、以下の組成物を用いて錠剤をコーティングす
る。 錠剤（上記参照） ７２４重量部 溶液； 精製水 １２２重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)６cps １４重量部 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００ ４重量部 二酸化チタン ２重量部 黄色酸化鉄 ２重量部 コーティングは平均錠剤重量が１４〜２０mg増加するまで続ける。
【００６５】 実施例４ パントピラゾールおよびミソプロストールペレットからなるカプセル製剤（ペン
トピラゾール４０mgおよびミソプロストール２００μg） ペントピラゾールの腸溶性コーティングで被覆されたペレットは以下の処方に
従って調製する。 コア材料 ペントピラゾール １００ｇ Non-pareil（登録商標） ２００ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ ２５ｇ 精製水 ６０７ｇ 分離層 コア材料（上記参照） ２００ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ ２０ｇ タルク ３４.３ｇ ステアリン酸マグネシウム ２.９ｇ 精製水 ４００ｇ 腸溶性コーティング コーティングされたペレット（上記参照） ２００ｇ メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液） ３３３ｇ クエン酸トリエチル ３０ｇ モノおよびジグリセリド（ＮＦ） ５ｇ ポリソルベート８０ ０.５ｇ 精製水 ２８１.５ｇ サスペンジョンコーティングは流動床装置中で実施する。パントピラゾールは
溶解した結合剤を含有する水懸濁液からnon-pareil上にスプレーする。調製され
たコア材料を流動床装置中で分離層材料によってコーティングする。腸溶性コー
ティングは、コーティングしたペレット上に流動床装置中でスプレーする。この
ペレットはは篩過により分級した。
【００６６】 ミソプロストールのペレットは不活性な球状シュガーを以下の処方に従って流
動床装置中でコーティングして調製する。 球状シュガー［Non-pareil（登録商標）］ １００ｇ 溶液； ＥｔＯＨ ９５％（w／v） １２５ｇ ミソプロストール ０.４６ｇ 精製水 １２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６cps ５.３４ｇ コロイド状シリカ［Aerosil（登録商標）］ ０.５０ｇ 最初にミソプロストールをエタノールに溶解し、ついで水を加える。ＨＰＭＣ
を混合し、溶解させる。最後にAerosil（登録商標）を溶液に分散させる。得ら
れたペレットは篩過により分級した。
【００６７】 カプセル充填； 腸溶性コーティングされた２６６mgのパントピラゾールのペレットおよび２０
0μgのミソプロストールに相当するペレット（すなわち約５５mg）をＮｏ.１の
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００６８】 実施例５ ランソプラゾールおよびミソプロストールペレット（６０mgのランソプラゾール
および２００μgのミソプロストール）からなる多重単位錠剤 ランソプラゾールペレットは以下の処方に従い調製する。 コア材料 ランソプラゾール ３７０ｇ Non-pareil（登録商標） ４００ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７６ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２.８ｇ 精製水 １３６０ｇ 分離層 コア材料（上記参照） ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４０ｇ タルク ６８.６ｇ ステアリン酸マグネシウム ５.７ｇ 精製水 ８００ｇ 腸溶性コーティング コーティングされたペレット（上記参照） ４００ｇ メタクリル酸コポリマー（３０％懸濁液） ６６７ｇ （乾燥材料含有量 ２００ｇ） クエン酸トリエチル ６０ｇ モノおよびジグリセリド（ＮＦ） １０ｇ ポリソルベート８０ １ｇ 精製水 ４２０ｇ オーバーコーティング 腸溶性コーティングを施されたペレット ５００ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６.５ｇ Ｍｇ−ステアレート ０.２ｇ 精製水 １３０ｇ
【００６９】 ランソプラゾールからなる腸溶性コーティングを施されたペレットはオメプラ
ゾールの代わりにランソプラゾールを用い、実施例１のように調製する。 錠剤 mg／錠 ランソプラゾールからなるペレット(上記参照) 約２８５ ミソプロストールからなるペレット(実施例４参照) 約５５ 微結晶セルロース ＰＨ １０２ ２０５ 微結晶セルロース ＰＨ １０１ ２０５ 架橋ポリビニルピロリドン ３０ ナトリウムステアリルフマレート ４ 最初に微結晶セルロースとポリビニルピロリドンを均一に混合する。ついで滑
沢剤のナトリウムステアリルフマレートを混合し、次にランソプラゾールからな
るペレットおよびミソプロストールからなるペレットを加え、均一になるまで混
合する。 錠剤への圧縮は混合物を９×２１mmの長円形のパンチを装着した打錠機で行う
。
【００７０】 実施例６ １つの層に２００μgのミソプロストール、他層に１０mgのＳ−オメプラゾー
ル（マグネシウム塩）を錠剤化賦形剤と混合して含有する遅延パルス放出ペレッ
トからなる２層錠ミソプロストールからなる顆粒を以下の処方に従い調製する。 重量部 ミソプロストール ０.２ エタノール９５％（w／v） ３００ 精製水 １１０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps ５０ 微結晶セルロース ＰＨ １０１ ３５０ ナトリウムステアリルフマレート ４ ミソプロストールを２００部のエタノールに溶解する。この溶液を、ＨＰＭＣ
および微結晶セルロース粉末上に混合しながら注ぐ。ついで、１００部のエタノ
ールおよび１１０部の水からなる混合物の十分量を、十分な固さの塊状物が得ら
れるまで加えて混合する。塊状物を緩和な条件下に乾燥する。乾燥顆粒の粒子径
を、すべての顆粒が０.８mmの篩を通過するまで低下させる。ついでナトリウム
ステアリルフマレートの１％（w／w）溶液を加える。
【００７１】 Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩（ペレット濃度約４４mg／ｇ）からなる遅
延パルス放出ペレットの製造コア材料（薬物で被覆した球体）の調製 薬物含有懸濁液を以下の処方に従って作成する。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ−塩 １００ｇ ＨＰＭＣ、６cps １５ｇ ポリソルベート８０ ２ｇ 精製水 ３２３ｇ ＨＰＭＣを撹拌しながら水に溶解し、ついでポリソルベート８０および薬物を
添加する。この懸濁液を流動床中の球状シュガー（Non-pareil）２９０ｇ上にス
プレーする。生成物の重量は約３９５ｇである。
【００７２】膨潤層の適用 水による膨潤性の大きい物質を含有し、水を含まない懸濁液を以下の処方に従
って調製する。 低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） １６２ｇ ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ（ＨＰＣ−ＬＦ） ７４ｇ タルク ３５４ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） ３１００ｇ ＨＰＣ−ＬＦを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクおよび膨潤剤
Ｌ−ＨＰＣを加える。この懸濁液をWurster装着流動床中で上述の１７５ｇ薬物
含有ペレット上にスプレーする。生成物の重量は通常、約７１０ｇである。
【００７３】潜時コントロール層（半透過性膜）の適用 コーティング懸濁液は以下の処方に従って作成する。 エチルセルロース、１０cps １０g タルク ２３ｇ ＥｔＯＨ（９９.５％） １０００ｇ エチルセルロースを撹拌しながらエタノールに溶解し、ついでタルクを加える
。この懸濁液をWurster装着流動床中で上述のペレット１５０ｇ（篩過によって
得られる０.６１〜０.７１mm）上にスプレーする。得られたペレットの重量は通
常、約１７５ｇである。
【００７４】腸溶性コーティング層の適用 上述のペレットに流動床中で以下のコーティング分散液で腸溶性コーティング
層を施す。 Eudragit L30 D-55（３０％w／w分散液） ７３.３ｇ クエン酸トリエチル（ＴＥＣ） ６.６ｇ グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ） ０.３ｇ ポリソルベート８０ ０.０３ｇ 精製水 ４０.４ｇ ポリソルベート８０とグリセロールモノステアレートを水中に分散することに
より均一なコーティング分散液を調製する。クエン酸トリエチルをEudragit分散
液に溶解し、ついで２つの分散液を混合してコーティング分散液を得る。 コーティング分散液を、Wurster装着流動床中で１２０ｇのペレット上にスプ
レーする。腸溶性コーティングを施されたペレットの重量は通常、約１４０ｇで
ある。
【００７５】錠剤の製造 腸溶性コーティングされたペレットと混合するための錠剤化賦形剤は以下の成
分を均一に混合して調製する。 錠剤化賦形剤； 微結晶セルロース（とくに粗い等級ＰＨ １０２） １２.１２ｇ 微結晶セルロースＰＨ １０１ ６.０６ｇ 架橋ポリビニルピロリドン １.８２ｇ 総量：２０.００ｇ 錠剤への圧縮は、９×２１mmの長円形のパンチ（楕円形の錠剤をつくる）を装
着した打錠機で行う。錠剤は最初に、４０４mgのミソプロストール含有顆粒をプ
レ圧縮し、ついで約２７０mgのＳ−オメプラゾールマグネシウム塩からなるペレ
ット（上記参照）および２７０mgの錠剤化賦形剤ミックスからなる混合物を充填
して調製する。
【００７６】 実施例７ 親水性マトリックス中４５mgのオメプラゾール（マグネシウム塩）からなる腸溶
性コーティング錠であり、腸溶性コート層の上に外部迅速溶解性のコートを有し
、外部コートは約２２０μgのミソプロストールからなる錠剤オメプラゾールＭｇ−塩（約４５mg）からなる長期放出錠 錠剤コア用の顆粒は以下の組成（重量部）に従って作成する。 オメプラゾールＭｇ−塩 ８０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０cps ３００ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−９０ ４０ エタノール９９.５％（w／v） ４００ ＰＶＰをアルコールに溶解する。他の２つの成分を混合し、ついでミキサー中
ＰＶＰ−溶液で湿らせる。次に、得られた塊状物をオーブン中５０℃で乾燥する
。オシレーティングミル中で粉砕したのち、１.０mmの篩を通し、得られた顆粒
を以下の組成（重量部）に従って錠剤滑沢剤と混合する。 錠剤コア用顆粒 ４１２ ナトリウムステアリルフマレート［Pruv（登録商標）］ ４ 成分を混合したのち、混合物を打錠機で平均重量２６５mgを有する錠剤（直径
９mm）に圧縮する。
【００７７】分離層で被覆された錠剤 得られた錠剤を最初に、たとえば回転ドラムコーティング装置中、以下の組成
のコーティング懸濁液により分離層でコーティングする。 エタノール９９.５％（w／v） ８５重量部 精製水 ８５重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps １０重量部 タルク、微粉化 ２重量部 総量：１８２部 錠剤のコーティングは平均錠剤重量が約２７４mgになるまで続ける。
【００７８】腸溶性コーティング 分離層でコーティングされた錠剤を前のコーティング工程と同じ装置で腸溶性
コーティング層で被覆する。使用されるコーティング溶液は以下の組成を有する
。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ［ＨＰ−５５（登録商標）］ １９重量部 セタノール １重量部 アセトン １８２重量部 エタノール９５％（w／v） ７８重量部 総量：２８０部 分離層でコーティングされた錠剤を処理し、平均錠剤重量が約２９３mgになる
までコーティングを続ける。
【００７９】ミソプロストール層で被覆された腸溶性コーティングされた錠剤 腸溶性コーティングされたオメプラゾールＭｇ−塩を、ＨＰＭＣおよびミソプ
ロストールの溶液により、たとえば回転ドラムコーティング装置中、以下の組成
のを用いてコーティングする。
【００８０】分散液 ＥｔＯＨ ９５％（w／v） １２５重量部 ミソプロストール ０.４６重量部 精製水 １２５重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６cp ５.３４重量部 コロイド状シリカ（Aerosil ＲＴＭ） ０.５０重量部 最初にミソプロストールをエタノールに溶解し、ついで水を加える。ＨＰＭＣ
を加えて溶解させる。最後に、Aerosil（登録商標）を溶液に分散させる。 コーティングは平均錠剤重量が約２９６mgになるまで続ける。
【００８１】 実施例８ 親水性マトリックス中に２０mgのオメプラゾール（マグネシウム塩）からなる
腸溶性コーティングを施した錠剤であり、腸溶性コート上に親水性マトリックス
外部層を有し、この外部層は２００μgのミソプロストールからなる。 オメプラゾールＭｇ−塩からなる顆粒は以下の処方に従って調製される。 mg／錠 オメプラゾールＭｇ−塩 ２２.５ エタノール９５％（w／v） ９０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）５０cps ５０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）１０００cps ４０ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−９０ ６.５ ＰＶＰをエタノールに溶解する。この溶液を、たえず撹拌しながらＨＰＭＣお
よびオメプラゾールＭｇ−塩粉末の混合粉末上に注ぐ。得られた塊状物を乾燥オ
ーブン中トレー上５０℃で乾燥する。０.８mmの篩を通して粉砕後、得られた顆
粒を以下の組成に従って錠剤滑沢剤と混合する。 顆粒 １１９ｇ ナトリウムステアリルフマレート［Pruv（登録商標）］ １ｇ
【００８２】 混合は均一になるまでミキサーたとえばKenwood中で実施する。ついでそれを
打錠機で平均重量１２０mgを有する直径６mmに圧縮する。錠剤を、ＨＰＭＣの溶
液を用い、以下の組成によりたとえば流動床コーティング装置または回転ドラム
コーター中でコーティングすることにより、分離層で被覆する。 ＥtＯＨ ９５％（w／v） １２５重量部 精製水 １２５重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)６cps ５.３重量部 ＨＰＭＣをエタノール／水混合物に溶解する。コーティングは平均錠剤重量が
4 mg 増加するまで続ける（すなわち、開始時平均重量が１２０mgの場合は１２
４mgまで）。
【００８３】 得られた分離層被覆錠を前のコーティング工程と同じ装置で腸溶性コーティン
グを施す。コーティング溶液は次の組成を有する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （ＨＰ−５５） １６重量部 セタノール １重量部 アセチルトリブチルクエン酸 １重量部 アセトン １５３重量部 エタノール（９５％w／v） ６５重量部 総量：２３６重量部 錠剤は平均錠剤重量が１３３mgになるまでコーティングする。得られた腸溶性
コーティングを施された長期放出オメプラゾールＭｇ−塩錠を、以下の組成を用
いて調製したＨＰＭＣおよびミソプロストールからなる顆粒と共に、適当な打錠
機中において乾燥コーティングする。 ミソプロストール ０.２重量部 エタノール９５％（w／v） ２００重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）５０cps ２００重量部 最初にミソプロストールをエタノールに溶解する。ついでこの溶液をＨＰＭＣ
粉末上に混合しながら注ぐ。塊状物を緩和な条件下に乾燥する。得られた乾燥顆
粒は、１.０mmのスクリーンを装着したオシレーティング造粒機中で粉砕する。 それぞれの乾燥コーティング長期放出錠の製造には、腸溶性コーティングを施
されたオメプラゾールＭｇ−塩錠および長期放出顆粒からなる２００mgのミソプ
ロストールを用い、１０mm直径のパンチで圧縮する。
【００８４】 実施例９ ２０mgのパントプラゾールおよび４００μgのミソプロストールからなるカプ
セル製剤、後者は親水性マトリックスプラグ中にある パントプラゾールペレットは、ランソプラゾールの代わりにパントプラゾール
を用い、実施例５の記載に従い調製する。 ミソプロストールからなる長期放出プラグは以下の処方に従いまず顆粒を作成
する。 ミソプロストール ０.４重量部 エタノール９５％（w／v） １１０重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０cps １１８重量部 ミソプロストールを１１０部のエタノールに溶解する。この溶液をＨＰＭＣ粉
末上に混合しながら注ぐ。塊状物を緩和な条件下に乾燥する。乾燥顆粒の粒子サ
イズは、０.８mmの篩を通過するまで低下させる。ついで、滑沢剤ナトリウムス
テアリルフマレートを以下の処方に従い混合する。 上記顆粒 １１８.４重量部 ナトリウムステアリルフマレート １.６重量部 総量：１２０.０重量部 混合はミキサー中で均一になるまで実施する。ついで、それを打錠機で平均重
量１２０mgを有する直径６mmのプラグ（錠剤）に圧縮する。 カプセル充填； 上述のプラグ１個および９５mgのパントプラゾールからなるペレットをサイズ
Ｎｏ.１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００８５】 実施例１０ Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩の二重パルス放出の腸溶性コーティングを
施した被覆錠剤（２×約１５mg）で、腸溶性コーティング上に外部迅速溶解性の
コートを有し、外部層は２２０μgのミソプロストールからなる顆粒 錠剤コア用の顆粒は以下の処方に従って調製する。 重量部 Ｓ−オメプラゾールＭｇ−塩 ２２９ 微結晶セルロース、Avicel ＰＨ １０１ １５１ 微結晶セルロース、とくに粗い等級、Avicel ＰＨ １０２ ４００ Ｌ−ＨＰＣ ２５６ ＰＶＰ−ＸＬ ３０２ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） ３０ 精製水 １０６０ 顆粒化溶液は４６０部の精製水にＳＬＳを溶解して調製する。上述の粉末をミ
キサー中で混合し、ついでこの溶液を規則的な流れで加える。次に、たえず混ぜ
ながら約６００部の水を加えると、十分な固さの塊状物が得られる。塊状物を乾
燥オーブン中５０℃で一夜乾燥する。
【００８６】錠剤コアの調製 １.０mmの篩を通して粉砕後、得られた顆粒を以下の組成に従い錠剤滑沢剤、
食塩、および付加量の膨潤物質と混合する。 重量部 均一な錠剤コアのための顆粒 ４００ 食塩（０.３mmを通過） ８０ ナトリウムステアリルフマレート［Pruv（登録商標）］ ８ 架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ） ２０ 混合は均一になるまでミキサーたとえばKenwood中で実施する。ついでそれを
打錠機で平均重量１２６mgを有する直径６mmの錠剤に圧縮する。
【００８７】潜時コントロール層（半透過性膜）の適用 ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v） ２９１重量部 エチルセルロースＮ−１０ １１重量部 タルク、微粉化 ７重量部 総量：３０９部 錠剤をコーティングし、コーティングは平均錠剤重量が１３４mgになるまで続
ける。
【００８８】薬物含有層の適用 得られた錠剤を上述の場合と同じ装置中、以下の組成のコーティング懸濁液で
コーティングする。 Ｓ−オメプラゾールＭｇ−塩 ２０重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps １３重量部 エタノール９９％ １２８重量部 精製水 １２８重量部 総量：２８９部 錠剤をコーティングし、コーティングは平均錠剤重量が１６２mgになるまで続
ける。
【００８９】分離層被覆錠 得られた錠剤をまず、たとえば回転ドラムコーティング装置中、以下の組成の
コーティング懸濁液を用いて分離層でコーティングする。 ＥｔＯＨ ９９.５％（w／v） ８５重量部 精製水 ８５重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース６cps １０重量部 タルク、微粉化 ２重量部 総量：１８２部 錠剤のコーティングは平均錠剤重量が１６６mgになるまで続ける。
【００９０】腸溶性コーティング層の適用 得られた錠剤を前のコーティング工程と同じ装置中で腸溶性コーティング層に
より被覆する。コーティング溶液は次の組成を有する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （ＨＰ−５５） １６重量部 セタノール １重量部 アセトン １５３重量部 エタノール（９５％w／v） ６５重量部 総量：２３５重量部 錠剤をコーティングし、コーティングは平均錠剤重量が１７７mgになるまで続
ける。 腸溶性コーティング層を施された二重パルス放出Ｓ−オメプラゾールＭｇ−塩
錠をたとえば流動床コーティング装置または回転ドラムコーター中、以下の組成
を用いてＨＰＭＣおよびミソプロストールの溶液でコーティングする。 錠剤（上記参照） １００重量部 溶液： ＥｔＯＨ ９５％（w／v） １２５重量部 ミソプロストール ０.４６重量部 精製水 １２５重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）６cps ５.３４重量部 コロイド状シリカ［Aerosil（登録商標）］ ０.５０重量部 最初にミソプロストールをエタノールに溶解し、ついで水を加える。ＨＰＭＣ
を加えて溶解させる。最後に、Aerosil（登録商標）を溶液に分散させる。 コーティングは平均錠剤重量が３mg増加する（開始時平均重量が１７７mgの場
合１８０mg）まで続ける。
【００９１】 実施例１１ ２００μgのミソプロストールからなるペレットおよび２０mgのオメプラゾー
ル（マグネシウム塩）からなるペレットを錠剤化賦形剤と混合して１層とし、他
層は親水性マトリックス中３０mgのニフェジピンからなる２層錠 ニフェジピンからなる長期放出顆粒は以下の処方に従い調製した。 ニフェジピン ３０ｇ ポリオキシル４０水素化ヒマシ油 ３０ｇ エタノール（９９.５ w／v） ３００ｇ エチルセルロースＮ−１０ ２０ｇ 没食子酸プロピル ０.０６ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０cps １７５ｇ ナトリウムアルミニウムシリケート ７５ｇ ナトリウムステアリルフマレート ６ｇ ニフェジピン、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油および没食子酸プロピルをエ
タノール中に充填する。この混合物を、混合物／溶液の温度を最大７０℃に保持
しながら、溶液が形成されるまで加熱撹拌する。ついでエチルセルロースを加え
て溶解させる。得られた溶液をＨＰＭＣとナトリウムアルミニウムシリケート粉
末の混合物上に混ぜながら注ぐ。塊状物を爆発防止乾燥キャビネット中で乾燥し
、ついで、１mmの開口部を有する篩が装着されたオシレーティング造粒機中で粉
砕する。得られた顆粒を滑沢剤ナトリウムステアリルフマレートと２分間混合す
る。
【００９２】 オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティング層を施されたペレ ット は実施例１の記載のように調製した。 ミソプロストールペレットは、ミソプロストールをエタノールに溶解し、つい
でこの溶液と多孔性シリカ粒子を以下の処方に従い混合して調製する。 ミソプロストール ０.１６重量部 シリカ粒子、多孔性、直径約１５０μm ５３.１４重量部 エタノール（９９.５ w／v） ４２.５重量部 塊状物を緩和な条件下に乾燥する。得られたミソプロストールペレットは１ｇ
あたり約３.７５mgのミソプロストールを含有する。 オメプラゾールおよびミソプロストールペレットを混合するための錠剤化賦形
剤は以下の成分を均一に混合して調製される。
【００９３】錠剤化賦形剤 微結晶セルロース、とくに粗い等級 ＰＨ １０２ １２.１２重量部 微結晶セルロース ＰＨ １０１ ６.０６重量部 架橋ポリビニルピロリドン １.８２重量部 総量：２０.００重量部 錠剤への圧縮は９×１７mmの長円形のパンチ（楕円形の錠剤をつくる）を装着
した打錠機で行う。錠剤は最初に、３３６mgのニフェジピン含有顆粒をプレ圧縮
し、ついで１００mgのオメプラゾールマグネシウム塩からなるペレット（上記参
照）、５３mgのミソプロストール含有ペレットおよび２００mgの錠剤化賦形剤ミ
ックスからなる混合物を充填し、総錠剤重量６８９mgに調製する。 錠剤中のニフェジピンを光分解性の減成に対して保護するため錠剤はＨＰＭＣ
およびＰＥＧの溶液に色素を分散させた液により、流動床コーティング装置また
は回転ドラムコーター中、以下の組成に従ってコーティングする。 錠剤（上記参照） ３３６重量部 溶液； 精製水 １２２重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （ＨＰＭＣ）６cps １４重量部 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００ ４重量部 二酸化チタン ２重量部 黄色酸化鉄 ２重量部 コーティングは平均錠剤重量が１５〜２０mg増加するまで続ける。
【００９４】 実施例１２ 約２２５mg／ｇ Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩、および外部の長期放出層
に配置される約３.５mg／ｇミソプロストールペレットからなる腸溶性コーティ
ングされたペレット Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩からなる腸溶性コーティングしたペレット
は実施例２に記載したように調製した。 腸溶性コーティングしたペレットを、流動床装置中ＨＰＭＣおよびミソプロス
トールの溶液により、以下の組成を用いてコーティングする。 腸溶性コーティングしたペレット（上記参照） １００重量部 溶液； ＥｔＯＨ ９５％（w／v） ３００重量部 精製水 ５０重量部 ミソプロストール ０.４６重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）５０cps ５.３４重量部 コロイド状シリカ［Aerosil（登録商標）］ ０.５０重量部 最初にミソプロストールをエタノールに溶解し、ついで水を添加する。次に、
ＨＰＭＣを混合して溶解させる。最後に Aerosil（登録商標）を溶液中に分散さ
せる。得られたペレットを篩によって分級する。調製されたペレットは、実施例
５に記載したようにして多重単位錠剤に圧縮してもよいし、所望の用量に適当な
カプセルに充填してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/32 Ａ６１Ｋ 9/32 9/44 9/44 9/46 9/46 9/54 9/54 31/4439 31/4439 31/5575 31/5575 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペル・ヨーハン・ルンドベルイ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 オーケ・ピルブラント スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA40 AA44 AA45 AA47 AA53 AA60 BB01 CC16 CC44 DD09 DD28 DD41 DD42 DD43 DD46 EE11 EE16 EE30 EE31 EE33 FF25 FF27 FF28 FF31 FF63 GG16 4C084 AA20 AA24 MA02 MA35 MA37 MA52 NA06 NA12 NA14 ZA66 ZB21 ZC41 4C086 AA01 AA02 BC39 DA03 MA02 MA03 MA04 MA35 MA37 MA52 NA06 NA14 ZA66 ZB21 ZC41

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および胃酸抗分泌プロスタグ
    ランジン類縁化合物ならびに場合により製薬上許容される賦形剤からなる経口投
    与用医薬剤形において、剤形は少なくともこれらの２種の医薬的に活性な成分か
    らなる固定単位剤形の形態である剤形。
  2. 【請求項２】 剤形が錠剤製剤である請求項１記載の剤形。
  3. 【請求項３】 剤形がカプセル製剤である請求項１記載の剤形。
  4. 【請求項４】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害化合物は腸溶性コーティング層
    によって保護され、場合によりＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤を腸溶性コーティ
    ング層から分離する分離層を腸溶性コーティングの下に適用する請求項１〜３の
    いずれかに記載の剤形。
  5. 【請求項５】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および胃酸抗分泌プロスタグ
    ランジン類縁体に加えて、固定剤形がカルシウムチャネル遮断剤からなる請求項
    １記載の剤形。
  6. 【請求項６】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤がオメプラゾール、そのアル
    カリ塩、その単一なエナンチオマーの１種、またはそのアルカリ塩である請求項
    １〜５のいずれかに記載の剤形。
  7. 【請求項７】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤がオメプラゾールのマグネシ
    ウム塩である請求項６記載の剤形。
  8. 【請求項８】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤がＳ−オメプラゾールのマグ
    ネシウム塩である請求項６記載の剤形。
  9. 【請求項９】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤がランソプラゾールもしくは
    その単一なエナンチオマーの１種またはそれらの製薬上許容される塩である請求
    項１〜５のいずれかに記載の剤形。
  10. 【請求項１０】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤がパントプラゾールもしく
    はその単一なエナンチオマーの１種またはそれらの製薬上許容される塩である請
    求項１〜５のいずれかに記載の剤形。
  11. 【請求項１１】 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁化合物がミソプロスト
    ール、エンイソプロスト、エンプロスチールもしくはそれらの単一なエナンチオ
    マーの１種またはそれらの製薬上許容される塩である請求項１〜１０のいずれか
    に記載の剤形。
  12. 【請求項１２】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の量は１〜２００mgの範囲
    、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体の量は８０〜１,０００μgの範囲である
    請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
  13. 【請求項１３】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の量は５〜８０mgの範囲、
    胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体の量は１００〜８００μgの範囲である請
    求項１〜１２のいずれかに記載の剤形。
  14. 【請求項１４】 錠剤が２つの異なる層から構成されて、第一の層はＨ+,Ｋ + −ＡＴＰアーゼ阻害剤からなり、第二の層は胃酸抗分泌プロスタグランジン類
    縁体からなる請求項２記載の錠剤化剤形。
  15. 【請求項１５】 錠剤製剤は、 ａ) 腸溶性コーティング層により被覆されたペレット形態のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰ
    アーゼ阻害剤 ｂ) 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁化合物、および場合により ｃ) 製薬上許容される賦形剤 を一緒に錠剤に圧縮してなる多重単位錠剤化剤形であり、個々のペレットを被覆
    する腸溶性コーティング層は、そのペレットを胃酸抗分泌プロスタグランジン類
    縁体および場合により製薬上許容される賦形剤と一緒に錠剤化しても腸溶性コー
    ティング層で被覆されたペレットの酸抵抗性に有意に影響しない機械的性質を有
    する請求項２記載の錠剤化剤形。
  16. 【請求項１６】 個々のペレットの腸溶性コーティングが可塑化腸溶性コー
    ティング層材料からなる請求項１５記載の錠剤化剤形。
  17. 【請求項１７】 腸溶性コーティング層により被覆されたペレットがさらに
    フィルム形成ポリマーおよび製薬上許容される賦形剤からなるオーバーコーティ
    ング層で被覆される請求項１５記載の錠剤化剤形。
  18. 【請求項１８】 錠剤が分割可能である請求項１５〜１７のいずれかに記載
    の錠剤化剤形。
  19. 【請求項１９】 錠剤の少なくとも一部は長期放出製剤の形態である請求項
    ２記載の錠剤化剤形。
  20. 【請求項２０】 錠剤の長期放出部分が親水性マトリックスである請求項１
    ９記載の錠剤化剤形。
  21. 【請求項２１】 錠剤の長期放出部分が疎水性マトリックスである請求項１
    ９記載の錠剤化剤形。
  22. 【請求項２２】 錠剤が２つの異なる層から構成され、腸溶性コーティング
    層により被覆されたペレットの形態のＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる第
    一の層は錠剤賦形剤とともに１つの層に圧縮され、第二の層は導入された胃酸抗
    分泌プロスタグランジン類縁体の長期放出を与える請求項２記載の錠剤化剤形。
  23. 【請求項２３】 錠剤が、さらに胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体から
    なる層で被覆されたＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤の腸溶性コーティング層状ペ
    レットからなり、この層状ペレットが錠剤賦形剤とともに錠剤に圧縮されてなる
    請求項２記載の錠剤化剤形。
  24. 【請求項２４】 ペレットが錠剤に圧縮される前に色素を含むフィルムコー
    ティング層で被覆されるか、または圧縮された錠剤が色素を含む錠剤コートによ
    って被覆される請求項２３記載の錠剤化剤形。
  25. 【請求項２５】 錠剤が２つのタイプの層状ペレットから構成され、第一の
    タイプは腸溶性コーティング層により被覆されたＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤
    からなるペレットであり、第二のタイプは胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体
    からなり、すべてのペレットが錠剤賦形剤とともに錠剤に圧縮される請求項２記
    載の錠剤化剤形。
  26. 【請求項２６】 錠剤がＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤からなる腸溶性コー
    ティング層で被覆されたペレット、およびマトリックス中に導入された胃酸抗分
    泌プロスタグランジン類縁体からなるペレットから構成され、プロスタグランジ
    ン類縁体の長期放出を与える請求項２２記載の錠剤化剤形。
  27. 【請求項２７】 カプセルが２つのタイプの層化ペレットから構成され、第
    一のタイプは腸溶性コーティング層により被覆されたＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻
    害剤からなるペレットであり、第二のタイプは胃酸抗分泌プロスタグランジン類
    縁体からなるペレットであり、すべてのペレットおよび場合により製薬上許容さ
    れる賦形剤がカプセル中に充填される請求項３記載の剤形。
  28. 【請求項２８】 カプセル中におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤および
    １種または２種以上の胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる固定剤形の
    製造方法であって、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は腸溶性コーティング層で被
    覆されたペレットの形態に調製し、胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体は長期
    放出フィルムコーティング層で被覆されたペレットの形態に調製し、ペレットを
    混合し、場合により製薬上許容される賦形剤を加え、混合物をカプセルに充填す
    ることからなる方法。
  29. 【請求項２９】 多重単位錠剤化剤形中におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻
    害剤および１種または２種以上の胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる
    固定剤形の製造方法であって、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は腸溶性コーティ
    ング層で被覆されたペレットの形態に調製し、これらのペレットを胃酸抗分泌プ
    ロスタグランジン類縁体および場合により製薬上許容される錠剤賦形剤からなる
    ペレットと混合し、ついで混合物を、腸溶性コーティングで被覆されたペレット
    の酸抵抗性に有意な変化を生じることなく多重単位錠剤に圧縮することからなる
    方法。
  30. 【請求項３０】 多重単位錠剤化剤形中におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻
    害剤および１種または２種以上の胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体からなる
    固定剤形の製造方法であって、Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤は腸溶性コーティ
    ング層で被覆されたペレットの形態に調製し、胃酸抗分泌プロスタグランジン類
    縁体は長期放出層であるコーティング層で被覆されたペレットの形態に調製し、
    これらのペレットを場合により製薬上許容される錠剤賦形剤と混合し、ついで混
    合物を腸溶性コーティングで被覆されたペレットの酸抵抗性の有意な変化を生じ
    ることなく圧縮することからなる方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１〜２７のいずれかに記載の剤形の治療有効用量を
    それを必要とする宿主に投与することによって、胃腸疾患を処置および予防する
    方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜２７のいずれかに記載の剤形の治療有効用量を
    それを必要とする宿主に投与することによって、哺乳動物およびヒトにおける胃
    酸抗分泌プロスタグランジン類縁体医薬の処置に通常伴う胃腸副作用を回避する
    方法。
  33. 【請求項３３】 胃腸疾患の処置または予防のための医薬の製造における請
    求項１〜２７のいずれかに記載の剤形の使用。
  34. 【請求項３４】 胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体処置に通常伴う胃腸
    系の副作用を回避するための医薬の製造における請求項１〜２７のいずれかに記
    載の剤形の使用。
  35. 【請求項３５】 胃酸疾患の処置におけるＨ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害剤、
    胃酸抗分泌プロスタグランジン類縁体およびカルシウムチャネル遮断剤の併用。
  36. 【請求項３６】 Ｈ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼ阻害医薬および胃酸抗分泌プロス
    タグランジン類縁体医薬からなるブリスターパック。
  37. 【請求項３７】 さらにカルシウムチャネル遮断剤である医薬からなる請求
    項３６記載のブリスターパック。
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