JP2003137809A - 口腔衛生用途に用いるタンパク質組成物 - Google Patents
口腔衛生用途に用いるタンパク質組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明はこれまで適切な治療／予防用の医薬品
或いは治療／予防用加工食品が存在しなかった口腔、上
気道及び食道の疾病、さらに、口腔微生物の異常増殖に
よって惹起される疾病ないし悪臭を治療／予防する方法
に関する。 【解決手段】本発明のタンパク質組成物は、ラクトフェ
リン、ラクトパーオキシダーゼ、コンアルブミン及びリ
ゾチームから選ばれた一つないし一つ以上を有効成分と
して含有し、初乳に含まれる免疫グロブリン濃縮物を添
加した散剤で、用時、水に溶いて口腔内をうがい、洗浄
することにより、唾液産生増強、鎮痛消炎、免疫増強、
創傷治癒、口腔微生物に対する殺菌等の効果を示す。
或いは治療／予防用加工食品が存在しなかった口腔、上
気道及び食道の疾病、さらに、口腔微生物の異常増殖に
よって惹起される疾病ないし悪臭を治療／予防する方法
に関する。 【解決手段】本発明のタンパク質組成物は、ラクトフェ
リン、ラクトパーオキシダーゼ、コンアルブミン及びリ
ゾチームから選ばれた一つないし一つ以上を有効成分と
して含有し、初乳に含まれる免疫グロブリン濃縮物を添
加した散剤で、用時、水に溶いて口腔内をうがい、洗浄
することにより、唾液産生増強、鎮痛消炎、免疫増強、
創傷治癒、口腔微生物に対する殺菌等の効果を示す。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、口腔衛生用途のた
めの生理活性タンパク質の新規粉末組成物に関する。詳
しくは、ラクトフェリン、ラクトパーオキシダーゼ、コ
ンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つないし一
つ以上を含有する粉末組成物で、用時、水に溶いて口腔
内をうがい、洗浄することが出来る医薬組成物又は加工
食品に関する。有効成分であるラクトフェリン、ラクト
パーオキシダーゼ、コンアルブミン及びリゾチームは殺
菌・抗菌性があるが、更に種々の免疫グロブリンを含む
初乳成分を添加することにより、殺菌・抗菌力を一層高
めることが出来る。 【０００２】 【産業上の利用分野】本発明は、種々の原因で起こる口
腔、上気道及び食道の疾病、すなわち、口腔乾燥症、齲
歯、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、上気道炎、逆流性
食道炎等の治療／予防、さらに口腔内微生物の異常な増
殖抑制を目的としている。口腔乾燥症をもたらす唾液減
少症及び無唾液症は、唾液分泌が減少または枯渇して口
内乾燥を来す状態の総称である。患者数も多く放置すれ
ば重大な結果をもたらす看過できない疾患である。口腔
乾燥の患者は唾液が口腔内を洗い流せないため口臭の原
因になるだけでなく、食物の咀嚼及び嚥下が困難にな
り、進行すると談話に困難を来たすようになる。また、
急速な齲歯が生ずることから、歯科領域とも関連が深
い。体液の減少を来す疾患（糖尿病、尿崩症、嘔吐の強
い幽門狭窄、重症下痢、萎縮腎）、重篤な全身感染、イ
レウス、急性腹膜炎、口内炎、胃酸欠乏症、ことに、ガ
ン性悪疫質、アトロピン、モルヒネ、砒素の大量投与
時、唾液腺支配神経の遮断、精神的ショック等々で口腔
乾燥が起こる。涙が出なくなりドライアイが起こるシェ
ーグレン症候群は、同時に起こる口内乾燥が診断の重要
な基準になっている。緊張すると口腔内がからからにな
るのは、ストレスにより唾液分泌が減少するせいであ
る。口内炎は重症疾患、栄養失調、急性感染症の患者の
口腔、舌、歯肉にみられる炎症である。麻疹にみられる
ように小児期に多発するが、その多くは放置しても自然
に治癒する。しかし、悪性腫瘍及びエイズ患者等に併発
する口内炎は著しく難治性である。また、ほとんどの抗
ガン剤には難治性の口内炎を頻発させる副作用があり、
抗ガン剤治療を受けた９０％を越える患者が口内炎に悩
まされると言われている。抗ガン剤による治療は、患者
が充分な栄養を摂取していることが前提である。しか
し、難治性口内炎は食事の摂取時に激しい痛みを伴うの
で、患者の食欲を大きく減退させる。患者の充分な栄養
を摂取を阻む口内炎は、治療成績の向上を阻む要因の一
つである。エイズでも難治性口内炎が頻発し、化学療法
の障害になっている。これら重症疾患に頻発する難治性
口内炎は、治療上の障害であるだけでなく、患者の生活
の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）を著
しく低下させる。ＱＯＬを改善するためにも、口内炎の
治療は急務である。食欲は患者にとって基本的な欲求の
一つであり、その充足はＱＯＬを左右するからである。 【０００３】成人の口腔内では、毎日少なくとも１グラ
ムの微生物が増殖していると算定されているが、それら
がどのような生理的な役割を担っているかは殆どわかっ
ていない。口腔内微生物の大部分は、病原性がほとんど
ないか、病原性が弱い偏性嫌気性微生物で占められてい
る。しかし、齲歯及び歯周病を発症させる病原菌も含ま
れているので、健康上の問題であることは確かである。
また、就寝時に増殖する口腔微生物は、誤飲すると気管
支で増殖し上気道炎を発症させると言われる。晩秋から
冬季にかけ寝たきり老人の主要な死亡原因である肺炎
は、就寝時の口腔微生物吸飲が原因の一つとされてい
る。口臭も口腔微生物が過度に増殖することが一因と考
えられるので、常に口腔を清浄に維持することは保健衛
生のために非常に重要であり、口腔を正常状態に維持す
るためのうがい剤が市場に出回っている。 【０００４】 【従来の技術】主として口腔内で薬物を作用させるため
に開発された技術には、チュアブル製剤、口腔貼付製剤
およびうがい剤などがある。チュアブル製剤は噛む、ま
たはなめるなどして有効成分を唾液に溶かし、徐々に口
腔に放出させる製剤の一形態である。また、口腔貼付製
剤は粘着物質を添加した製剤で、口腔粘膜に貼りつけ、
有効成分が唾液に徐々に溶解し、口腔内に放出されるよ
うに設計されている。うがい剤はうがいの水に有効成分
を溶解し、うがいすることにより薬物を作用させる製剤
の一つで、口腔内消毒に使われる。現在、喉の痛みを和
らげ、病原菌感染症を治療／予防する目的で抗菌剤を含
むチュアブル錠が市販されている。しかし、それらの抗
菌剤は偏性嫌気性菌が大部分を占める口腔微生物の増殖
をほとんど阻止できない。また、使用している抗菌剤に
感受性の微生物が減少し、不感受性微生物が増殖する菌
交代現象が起こること、抗菌剤は日常的に使用できるほ
どに安全ではないことなどのため、常時、口腔内を殺菌
し清浄に保つ用途には適しない。 【０００５】一方、唾液の産生・分泌を促進し、口腔内
乾燥を治療できるチュアブル製剤は市場に存在しない。
健常人であれば、チュウインガムを噛むと、唾液の分泌
が促進されるが、口腔乾燥症の患者には適用できない。
一方、慢性剥離性歯肉炎、ビランまたは潰瘍を伴う難治
性口内炎、舌炎、およびアフタ性口内炎の治療薬として
グルココルチコイドのトリアムシノロン・アセトナイド
を有効成分とする口腔貼付錠が幾つか販売されている。
これらはグルココルチコイドの消炎作用に期待した製剤
であり、ときによると誘発感染症、続発性副腎皮質機能
不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害などに重篤な副作
用があらわれることがある。グルココルチコイドは原則
的に口腔感染を伴う症例には適用できないが、やむを得
ず使用する必要のある場合は、あらかじめ適切な抗菌
剤、抗真菌剤による治療を行うよう考慮しなければなら
ない。さらに、トリアムシノロン・アセトナイドは悪性
腫瘍、エイズ、抗ガン剤等によって誘発された口内炎に
対してまったく効果がない。抗ガン剤投与による重症口
内炎治療にはアロブリノールうがい剤が試験的に使われ
ているが、その改善効果は僅かで、患者のＱＯＬを向上
させているとは云えない。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、これまで適切な治療／予防薬或いは治療／
予防用加工食品が存在しなかった口腔と食道の疾病、あ
るいは、口腔微生物の増殖によって惹起される疾病を治
療／予防する手段を見いだすことである。具体的には、
有効成分を含有する粉末組成物を水に溶解し、口腔内を
うがい、洗浄することにより、有効成分は口腔粘膜経由
で唾液分泌増加、鎮痛消炎、免疫賦活、創傷治癒等々の
効果を示し、口腔微生物に対する殺菌作用を併有しなけ
ればならない。つまり、有効成分は長期間安定であり、
口腔内をうがい、洗浄した時に、上記の薬理効果を示す
ことに加え、口腔微生物を殺菌しなければならない。本
発明による医薬組成物ないし加工食品が治療／予防の対
象とする疾病は、口腔乾燥症、上気道炎、歯周病、口内
炎、齲歯など多岐にわたる。また、病気ではないが、口
臭も本発明による改善の対象になる。このような作用を
持つ口腔衛生用の散剤は、長期間使われる可能性がある
ので、有効成分はいかなる全身的な毒性も呈してはなら
ず、さらに経皮毒性、粘膜毒性、薬物依存性、催奇性、
変異原性などの特殊毒性があってはならない。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者等はラクトフェ
リン、卵白のラクトフェリンであるコンアルブミン、ラ
クトパーオキシダーゼ及びリゾチームから選ばれた一つ
ないし一つ以上を活性成分として含有する粉末組成物
は、水に溶解しない状態では長期間安定であり、必要に
より水に溶解して口腔内をうがい、洗浄することによ
り、上記の条件を満たすこと、及び初乳に含まれる高分
子成分を濃縮した免疫グロブリン濃縮物を添加すること
により、口腔衛生の改善に対する効果が大幅に増強され
ることを発見して本発明を完成させるに至った。これら
のタンパク質は哺乳類の乳成分或いは鳥類の卵白成分と
して人類が少なくとも数千年以上にわたって摂取し続け
た食品の成分であり、明確な機能性を持っているにもか
かわらずきわめて安全である。有効成分の一つラクトフ
ェリンは分子量が８万程度の高分子で、２個の３価鉄イ
オンとキレートをつくる性質がある。粘膜上にはラクト
フェリンと特異的に結合するリセプターが存在すると考
えられていて、結合すると生体に変化を起こさせる。そ
の変化は、免疫賦活作用、鎮痛消炎作用、上皮細胞の増
殖促進作用、ある種の病原に対する抗菌作用等々である
が、詳細なメカニズムについてはほとんどわかっていな
い。また、ラクトフェリンは殺菌作用を呈するととも
に、グラム陰性細菌のリポ多糖と特異的に結合し無毒化
する性質がある。ラクトパーオキシダーゼは、２価鉄イ
オンをキレートした分子量約８万ダルトンのタンパク質
で、過酸化水素の存在下にチオシアン酸イオン、ハロゲ
ンイオンなどを強力な殺菌作用を発揮する過酸化物へと
酸化する。唾液は５〜１５ｐｐｍのチオシアン酸イオン
を含んでおり、口腔微生物は大部分が偏性嫌気性で過酸
化水素を分解するカタラーゼを持っていない。つまり、
口腔微生物の増殖する病巣には過酸化水素とチオシアン
酸イオンが存在するので、ラクトパーオキシダーゼは口
腔内殺菌剤として理想的な性質を備えている。リゾチー
ムは涙などの分泌液及び卵白に含まれる酵素蛋白で、グ
ラム陽性細菌の細胞壁を溶解する作用がある。一方、作
用メカニズムは明らかではないが、鎮痛消炎作用があ
り、薬局向けの総合感冒薬に抗炎症剤として添加されて
いる。コンアルブミンは鳥類のラクトフェリンであり、
卵白に多量に含まれる安価な多機能性タンパク質であ
る。上記の有効成分の殺菌力を高めるため、初乳を限外
濾過して得られる高分子成分を含む免疫グロブリン濃縮
物を添加することは、相乗的に殺菌効果が働き、かつ、
免疫賦活効果があり極めて有効である。 【０００８】 【作用】本発明の医薬組成物或いは加工食品が、治療／
予防可能な口腔から食道にかけての粘膜並びに上気道に
起こる病気は数多い。一つは口内炎である。口内炎は生
命を危険に陥れる重篤な疾患ではないが、ガン、エイズ
のような重症の消耗性疾患及び歯科の治療にとって非常
に厄介である。歯科領域では患者が活動性の口内炎に罹
患していると、その炎症が治まるまで歯の治療が出来な
い。しかも、現在までのところ、口内炎を早急に治癒で
きる薬剤はない。さらに深刻なのは、ガン化学療法の場
合である。抗ガン剤として使われている５−フルオロウ
ラシル、アドリアマイシン、シスプラチンなどは、長期
にわたって投与すると九割以上の患者に口内炎を発症さ
せる。また、抗ガン剤を投与しなくても、ガン患者には
重症の口内炎が多い。口内炎が重症化し、口腔潰瘍にな
ると、食物摂取時に激痛が走るので、食物の摂取量が著
しく減少する。口内炎を早急に治癒せしめる手段がない
ので、薬物治療を継続することが難しくなる。栄養摂取
が制約されるので、制ガン剤による治療効果が上がらな
いと言う悪循環に陥る。ガン化学療法剤の治療効果を向
上させるためにも、口内炎の治療／予防方法の開発が急
務である。いずれの疾病も経済的な損失をもたらすが、
とりわけ歯周病は損害額が第二位にランクされるほど大
きな損失をもたらす疾病である。そのわりに、歯周病に
対する注目度は高いとは云えない。歯周病は口腔内に生
息する偏性嫌気性の日和見病原性細菌が歯と歯肉の間隙
（ポケット）に増殖したために惹起される感染症であ
り、ポケット内の病原菌増殖を抑制すれば病態を改善で
きる。しかし、歯周病を惹起するのは、テトラサイクリ
ン、クロルヘキシジン、メトロニダゾール等の特殊な抗
菌剤に感受性を持つ日和見病原菌であり、歯周ポケット
に生息するため安全に除菌することはきわめて難しかっ
た。本発明のうがい液用の粉末組成物あるいは加工食品
は、口腔微生物に対し強い殺菌作用を持っており、さら
に局所的な鎮痛消炎効果と免疫賦活効果を持っているの
で効果的に歯周病を治療／予防することができる。 【０００９】口腔の悪臭は病気ではないが、社会生活上
大きな障害になり、口臭の除去は円滑な対人関係にとっ
て不可欠である。口腔の悪臭には幾つかの原因がある
が、飲酒後の悪臭は本発明の対象外である。飲酒以外で
起こる口腔の悪臭の原因は、ほとんどの場合、唾液の減
少ないし枯渇により口腔内を洗い流せなくなっているこ
と、口腔微生物が異常に増殖したためである。本発明の
うがい液用の粉末組成物あるいは加工食品は、唾液の分
泌を増加させ口腔を洗浄する作用とともに口腔微生物に
対する殺菌作用を持っているので、効果的に悪臭の原因
を取り除くことができる。唾液減少症並びに無唾液症は
唾液分泌が減少、ないし枯渇して口内乾燥を来す状態で
ある。体液の減少を来す疾患（糖尿病、尿崩症、萎縮
腎、加齢などによる脱水症、シェーグレン症候群、スト
レス、嘔吐の強い幽門狭窄、重症下痢、萎縮腎）、重篤
な全身感染、イレウス、急性腹膜炎、口内炎、胃酸欠乏
症、ことにガン性悪疫質、アトロピン、モルヒネ、砒素
の大量投与時、唾液腺支配神経の遮断、精神的ショック
時等々に、唾液減少症あるいは無唾液症が発症する。治
療法としては口腔へのグリセリン塗布、カンフル精を入
れた水のうがい、ピロカルピン等の対症療法があるが、
有効とは云えず治療の決め手に欠ける。唾液減少症並び
に無唾液症の患者口腔内を本発明の粉末組成物の溶液で
うがい、洗浄すると、唾液のｐＨが上昇するとともに分
泌が増加し、これらの疾患を治療することができる。唾
液ｐＨの上昇は、唾液の産生増加を意味することが従来
の研究の結果わかっている。肺炎桿菌のマウス鼻腔内に
滴下して発症させる上気道炎は、致死的な感染症病態モ
デルである。この病態モデルは、晩秋から冬季にかけて
多発し、人命を奪う老人性肺炎に酷似している。唾液分
泌は老化とともに減少するので、老人は就寝中に口腔内
で増殖する日和見病原菌を唾液で洗い流せなくなってい
る。増殖した病原菌を誤って気管支に吸飲するのが、老
人性肺炎が発症する原因である。ラクトフェリンなどの
有効成分の経口投与は、この病態モデルに対し明らかな
救命効果を持っており、本発明の粉末組成物の溶解液に
よる口腔内のうがい、洗浄も同様の効果が期待される。
つまり、殺菌性の有効成分を含有する溶解液によるうが
い、洗浄により口腔微生物の異常増殖を抑制できるこ
と、ラクトフェリン、リゾチーム及び初乳成分等の免疫
増強作用により免疫力が賦活されるためである。 【００１０】 【本発明の効果】本発明になる新規医薬組成物並びに新
規加工食品は、いろいろな点で過去に類例がない特徴を
備えている。第一に有効成分は極めて安全なことであ
る。それらは人類が摂取し続けてきた食品の成分であ
り、大過剰に長期間使われても、いかなる全身的な毒性
も呈することはなく、さらに経皮毒性、粘膜毒性、薬物
依存性、催奇性、変異原性、ガン原性などの特殊毒性も
ない。第二に選定した有効物質は、唾液産生増強作用、
鎮痛消炎作用、免疫増強作用、創傷治癒作用、口腔微生
物に対する殺菌作用等々の望ましい生理活性を併有して
いることである。第三に有効成分は水溶液中では不安定
であるが、粉末状の散剤として、用時、水に溶解して用
いるように工夫することにより、長期間安定に保存で
き、用時、有効成分を水に溶かして、口腔内で作用を発
揮させることが出来る。本発明の新規医薬組成物ないし
新規加工食品に用いる有効成分の含有量は、特に限定さ
れないが、ラクトフェリン又はコンアルブミンとして５
０〜５０００ｍｇが望ましく、添加する初乳由来の免疫
グロブリンは、５０〜５０００ｍｇまで適宜添加するこ
とが可能である。一般的な添加剤として、増量剤として
スキムミルク、澱粉、デキストラン、カルボキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズなどの他
に、滑沢剤としてシリカゲル、ポリ燐酸ナトリウム塩、
ステアリン酸マグネシウム塩、ステアリン酸カルシウム
塩など、呈味料として糖類、生理活性物質としてビタミ
ン及びアミノ酸、香料としてメントール等を添加するこ
とができる。 【００１１】 【実施例】 【実施例１】新鮮なウシ初乳から遠心分離により脱脂乳
部分を得る。この脱脂乳を分画分子量２０００の限外濾
過により処理して、乳糖、ミネラル分、核酸類などの低
分子物質を除去する。次いで噴霧乾燥して各種初乳タン
パク質を含む免疫グロブリン濃縮物を得る。この初乳由
来粉末４．０ｋｇに、牛乳から抽出したラクトフェリン
０．７ｋｇ及びラクトパーオキシダーゼ０．３ｋｇを加
え、スキムミルク１０ｋｇ、シリカゲル１５０ｇと混合
し、１包あたり３ｇずつ分包した。 【実施例２】卵白から抽出したコンアルブミン５ｋｇと
リゾチーム０．１ｋｇに、初乳由来粉末４ｋｇ、スキム
ミルク６ｋｇを混合し、１包あたり５グラムずつの分包
とした。 【実施例３】牛乳から抽出したラクトフェリン１ｋｇ及
びラクトパーオキシダーゼ０．４ｋｇ、塩化リゾチーム
０．５ｋｇ、初乳由来粉末３ｋｇ、ステアリン酸マグネ
シウム２０ｇを混合し、１包あたり３グラムずつの分包
とした。 【実施例４】５−フルオロフラシルを６週間投与され、
上顎部の歯肉に１カ所、下顎部の歯肉に２カ所口腔潰瘍
を生じ、食物の摂取が困難だった患者の潰瘍を実施例１
の散剤で治療した。散剤は一日３回、水に溶いて口腔内
をうがい、洗浄した。潰瘍は５日目から治癒し始め、１
０日後にはほぼ完全に治癒した。 【実施例５】健康な成人男子７名に実施例２の散剤を水
に溶いて就寝前に口腔内をうがい、洗浄させて就寝させ
た。７日間継続し、貼付前と８日目の起床後に唾液を採
取してｐＨを測定した。表から明らかなように実施例２
の散剤による口腔内洗浄により、唾液のｐＨは平均７．
０５±０．０５から７．３５±０．０５に上昇した。唾
液ｐＨの上昇は分泌量の増加と直接的な相関があること
が証明されているので、実施例２の散剤によるうがいは
明らかに唾液の分泌を増大させていることがわかる。 【実施例６】口臭に悩まされている成人男女４名（男２
名、女２名）が試験を行った。７日間、実施例３の散剤
を水に溶いて就寝前に口腔内をうがい、洗浄した。８日
目に呼気をポリエチレンの袋に採取し、試験前の呼気と
悪臭物質の量を比較した。いずれの例でも呼気中の悪臭
物質であるメチルメルカプタンが大幅に減少した。 【実施例７】口腔乾燥症に悩むシェーグレン症候群の女
性２名（５１歳と４７歳）に１日３回食後に実施例２の
散剤を水に溶いて、３日間口腔内をうがい、洗浄させ
た。試験直前と試験を終了した翌日に朝１０時から１５
分間分泌される唾液を採取し、その重量を測定した。そ
の結果、唾液分泌は平均して３３％増加した。 【実施例８】２名の女性ボランティアーが一日４回、連
続４日間、実施例１の散剤を水に溶いて口腔内をうが
い、洗浄し、唾液中の口腔微生物数に及ぼす影響を検討
した。その結果、唾液中の微生物は試験前と比べ激減す
ることが明らかになった。
めの生理活性タンパク質の新規粉末組成物に関する。詳
しくは、ラクトフェリン、ラクトパーオキシダーゼ、コ
ンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つないし一
つ以上を含有する粉末組成物で、用時、水に溶いて口腔
内をうがい、洗浄することが出来る医薬組成物又は加工
食品に関する。有効成分であるラクトフェリン、ラクト
パーオキシダーゼ、コンアルブミン及びリゾチームは殺
菌・抗菌性があるが、更に種々の免疫グロブリンを含む
初乳成分を添加することにより、殺菌・抗菌力を一層高
めることが出来る。 【０００２】 【産業上の利用分野】本発明は、種々の原因で起こる口
腔、上気道及び食道の疾病、すなわち、口腔乾燥症、齲
歯、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、上気道炎、逆流性
食道炎等の治療／予防、さらに口腔内微生物の異常な増
殖抑制を目的としている。口腔乾燥症をもたらす唾液減
少症及び無唾液症は、唾液分泌が減少または枯渇して口
内乾燥を来す状態の総称である。患者数も多く放置すれ
ば重大な結果をもたらす看過できない疾患である。口腔
乾燥の患者は唾液が口腔内を洗い流せないため口臭の原
因になるだけでなく、食物の咀嚼及び嚥下が困難にな
り、進行すると談話に困難を来たすようになる。また、
急速な齲歯が生ずることから、歯科領域とも関連が深
い。体液の減少を来す疾患（糖尿病、尿崩症、嘔吐の強
い幽門狭窄、重症下痢、萎縮腎）、重篤な全身感染、イ
レウス、急性腹膜炎、口内炎、胃酸欠乏症、ことに、ガ
ン性悪疫質、アトロピン、モルヒネ、砒素の大量投与
時、唾液腺支配神経の遮断、精神的ショック等々で口腔
乾燥が起こる。涙が出なくなりドライアイが起こるシェ
ーグレン症候群は、同時に起こる口内乾燥が診断の重要
な基準になっている。緊張すると口腔内がからからにな
るのは、ストレスにより唾液分泌が減少するせいであ
る。口内炎は重症疾患、栄養失調、急性感染症の患者の
口腔、舌、歯肉にみられる炎症である。麻疹にみられる
ように小児期に多発するが、その多くは放置しても自然
に治癒する。しかし、悪性腫瘍及びエイズ患者等に併発
する口内炎は著しく難治性である。また、ほとんどの抗
ガン剤には難治性の口内炎を頻発させる副作用があり、
抗ガン剤治療を受けた９０％を越える患者が口内炎に悩
まされると言われている。抗ガン剤による治療は、患者
が充分な栄養を摂取していることが前提である。しか
し、難治性口内炎は食事の摂取時に激しい痛みを伴うの
で、患者の食欲を大きく減退させる。患者の充分な栄養
を摂取を阻む口内炎は、治療成績の向上を阻む要因の一
つである。エイズでも難治性口内炎が頻発し、化学療法
の障害になっている。これら重症疾患に頻発する難治性
口内炎は、治療上の障害であるだけでなく、患者の生活
の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）を著
しく低下させる。ＱＯＬを改善するためにも、口内炎の
治療は急務である。食欲は患者にとって基本的な欲求の
一つであり、その充足はＱＯＬを左右するからである。 【０００３】成人の口腔内では、毎日少なくとも１グラ
ムの微生物が増殖していると算定されているが、それら
がどのような生理的な役割を担っているかは殆どわかっ
ていない。口腔内微生物の大部分は、病原性がほとんど
ないか、病原性が弱い偏性嫌気性微生物で占められてい
る。しかし、齲歯及び歯周病を発症させる病原菌も含ま
れているので、健康上の問題であることは確かである。
また、就寝時に増殖する口腔微生物は、誤飲すると気管
支で増殖し上気道炎を発症させると言われる。晩秋から
冬季にかけ寝たきり老人の主要な死亡原因である肺炎
は、就寝時の口腔微生物吸飲が原因の一つとされてい
る。口臭も口腔微生物が過度に増殖することが一因と考
えられるので、常に口腔を清浄に維持することは保健衛
生のために非常に重要であり、口腔を正常状態に維持す
るためのうがい剤が市場に出回っている。 【０００４】 【従来の技術】主として口腔内で薬物を作用させるため
に開発された技術には、チュアブル製剤、口腔貼付製剤
およびうがい剤などがある。チュアブル製剤は噛む、ま
たはなめるなどして有効成分を唾液に溶かし、徐々に口
腔に放出させる製剤の一形態である。また、口腔貼付製
剤は粘着物質を添加した製剤で、口腔粘膜に貼りつけ、
有効成分が唾液に徐々に溶解し、口腔内に放出されるよ
うに設計されている。うがい剤はうがいの水に有効成分
を溶解し、うがいすることにより薬物を作用させる製剤
の一つで、口腔内消毒に使われる。現在、喉の痛みを和
らげ、病原菌感染症を治療／予防する目的で抗菌剤を含
むチュアブル錠が市販されている。しかし、それらの抗
菌剤は偏性嫌気性菌が大部分を占める口腔微生物の増殖
をほとんど阻止できない。また、使用している抗菌剤に
感受性の微生物が減少し、不感受性微生物が増殖する菌
交代現象が起こること、抗菌剤は日常的に使用できるほ
どに安全ではないことなどのため、常時、口腔内を殺菌
し清浄に保つ用途には適しない。 【０００５】一方、唾液の産生・分泌を促進し、口腔内
乾燥を治療できるチュアブル製剤は市場に存在しない。
健常人であれば、チュウインガムを噛むと、唾液の分泌
が促進されるが、口腔乾燥症の患者には適用できない。
一方、慢性剥離性歯肉炎、ビランまたは潰瘍を伴う難治
性口内炎、舌炎、およびアフタ性口内炎の治療薬として
グルココルチコイドのトリアムシノロン・アセトナイド
を有効成分とする口腔貼付錠が幾つか販売されている。
これらはグルココルチコイドの消炎作用に期待した製剤
であり、ときによると誘発感染症、続発性副腎皮質機能
不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害などに重篤な副作
用があらわれることがある。グルココルチコイドは原則
的に口腔感染を伴う症例には適用できないが、やむを得
ず使用する必要のある場合は、あらかじめ適切な抗菌
剤、抗真菌剤による治療を行うよう考慮しなければなら
ない。さらに、トリアムシノロン・アセトナイドは悪性
腫瘍、エイズ、抗ガン剤等によって誘発された口内炎に
対してまったく効果がない。抗ガン剤投与による重症口
内炎治療にはアロブリノールうがい剤が試験的に使われ
ているが、その改善効果は僅かで、患者のＱＯＬを向上
させているとは云えない。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、これまで適切な治療／予防薬或いは治療／
予防用加工食品が存在しなかった口腔と食道の疾病、あ
るいは、口腔微生物の増殖によって惹起される疾病を治
療／予防する手段を見いだすことである。具体的には、
有効成分を含有する粉末組成物を水に溶解し、口腔内を
うがい、洗浄することにより、有効成分は口腔粘膜経由
で唾液分泌増加、鎮痛消炎、免疫賦活、創傷治癒等々の
効果を示し、口腔微生物に対する殺菌作用を併有しなけ
ればならない。つまり、有効成分は長期間安定であり、
口腔内をうがい、洗浄した時に、上記の薬理効果を示す
ことに加え、口腔微生物を殺菌しなければならない。本
発明による医薬組成物ないし加工食品が治療／予防の対
象とする疾病は、口腔乾燥症、上気道炎、歯周病、口内
炎、齲歯など多岐にわたる。また、病気ではないが、口
臭も本発明による改善の対象になる。このような作用を
持つ口腔衛生用の散剤は、長期間使われる可能性がある
ので、有効成分はいかなる全身的な毒性も呈してはなら
ず、さらに経皮毒性、粘膜毒性、薬物依存性、催奇性、
変異原性などの特殊毒性があってはならない。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者等はラクトフェ
リン、卵白のラクトフェリンであるコンアルブミン、ラ
クトパーオキシダーゼ及びリゾチームから選ばれた一つ
ないし一つ以上を活性成分として含有する粉末組成物
は、水に溶解しない状態では長期間安定であり、必要に
より水に溶解して口腔内をうがい、洗浄することによ
り、上記の条件を満たすこと、及び初乳に含まれる高分
子成分を濃縮した免疫グロブリン濃縮物を添加すること
により、口腔衛生の改善に対する効果が大幅に増強され
ることを発見して本発明を完成させるに至った。これら
のタンパク質は哺乳類の乳成分或いは鳥類の卵白成分と
して人類が少なくとも数千年以上にわたって摂取し続け
た食品の成分であり、明確な機能性を持っているにもか
かわらずきわめて安全である。有効成分の一つラクトフ
ェリンは分子量が８万程度の高分子で、２個の３価鉄イ
オンとキレートをつくる性質がある。粘膜上にはラクト
フェリンと特異的に結合するリセプターが存在すると考
えられていて、結合すると生体に変化を起こさせる。そ
の変化は、免疫賦活作用、鎮痛消炎作用、上皮細胞の増
殖促進作用、ある種の病原に対する抗菌作用等々である
が、詳細なメカニズムについてはほとんどわかっていな
い。また、ラクトフェリンは殺菌作用を呈するととも
に、グラム陰性細菌のリポ多糖と特異的に結合し無毒化
する性質がある。ラクトパーオキシダーゼは、２価鉄イ
オンをキレートした分子量約８万ダルトンのタンパク質
で、過酸化水素の存在下にチオシアン酸イオン、ハロゲ
ンイオンなどを強力な殺菌作用を発揮する過酸化物へと
酸化する。唾液は５〜１５ｐｐｍのチオシアン酸イオン
を含んでおり、口腔微生物は大部分が偏性嫌気性で過酸
化水素を分解するカタラーゼを持っていない。つまり、
口腔微生物の増殖する病巣には過酸化水素とチオシアン
酸イオンが存在するので、ラクトパーオキシダーゼは口
腔内殺菌剤として理想的な性質を備えている。リゾチー
ムは涙などの分泌液及び卵白に含まれる酵素蛋白で、グ
ラム陽性細菌の細胞壁を溶解する作用がある。一方、作
用メカニズムは明らかではないが、鎮痛消炎作用があ
り、薬局向けの総合感冒薬に抗炎症剤として添加されて
いる。コンアルブミンは鳥類のラクトフェリンであり、
卵白に多量に含まれる安価な多機能性タンパク質であ
る。上記の有効成分の殺菌力を高めるため、初乳を限外
濾過して得られる高分子成分を含む免疫グロブリン濃縮
物を添加することは、相乗的に殺菌効果が働き、かつ、
免疫賦活効果があり極めて有効である。 【０００８】 【作用】本発明の医薬組成物或いは加工食品が、治療／
予防可能な口腔から食道にかけての粘膜並びに上気道に
起こる病気は数多い。一つは口内炎である。口内炎は生
命を危険に陥れる重篤な疾患ではないが、ガン、エイズ
のような重症の消耗性疾患及び歯科の治療にとって非常
に厄介である。歯科領域では患者が活動性の口内炎に罹
患していると、その炎症が治まるまで歯の治療が出来な
い。しかも、現在までのところ、口内炎を早急に治癒で
きる薬剤はない。さらに深刻なのは、ガン化学療法の場
合である。抗ガン剤として使われている５−フルオロウ
ラシル、アドリアマイシン、シスプラチンなどは、長期
にわたって投与すると九割以上の患者に口内炎を発症さ
せる。また、抗ガン剤を投与しなくても、ガン患者には
重症の口内炎が多い。口内炎が重症化し、口腔潰瘍にな
ると、食物摂取時に激痛が走るので、食物の摂取量が著
しく減少する。口内炎を早急に治癒せしめる手段がない
ので、薬物治療を継続することが難しくなる。栄養摂取
が制約されるので、制ガン剤による治療効果が上がらな
いと言う悪循環に陥る。ガン化学療法剤の治療効果を向
上させるためにも、口内炎の治療／予防方法の開発が急
務である。いずれの疾病も経済的な損失をもたらすが、
とりわけ歯周病は損害額が第二位にランクされるほど大
きな損失をもたらす疾病である。そのわりに、歯周病に
対する注目度は高いとは云えない。歯周病は口腔内に生
息する偏性嫌気性の日和見病原性細菌が歯と歯肉の間隙
（ポケット）に増殖したために惹起される感染症であ
り、ポケット内の病原菌増殖を抑制すれば病態を改善で
きる。しかし、歯周病を惹起するのは、テトラサイクリ
ン、クロルヘキシジン、メトロニダゾール等の特殊な抗
菌剤に感受性を持つ日和見病原菌であり、歯周ポケット
に生息するため安全に除菌することはきわめて難しかっ
た。本発明のうがい液用の粉末組成物あるいは加工食品
は、口腔微生物に対し強い殺菌作用を持っており、さら
に局所的な鎮痛消炎効果と免疫賦活効果を持っているの
で効果的に歯周病を治療／予防することができる。 【０００９】口腔の悪臭は病気ではないが、社会生活上
大きな障害になり、口臭の除去は円滑な対人関係にとっ
て不可欠である。口腔の悪臭には幾つかの原因がある
が、飲酒後の悪臭は本発明の対象外である。飲酒以外で
起こる口腔の悪臭の原因は、ほとんどの場合、唾液の減
少ないし枯渇により口腔内を洗い流せなくなっているこ
と、口腔微生物が異常に増殖したためである。本発明の
うがい液用の粉末組成物あるいは加工食品は、唾液の分
泌を増加させ口腔を洗浄する作用とともに口腔微生物に
対する殺菌作用を持っているので、効果的に悪臭の原因
を取り除くことができる。唾液減少症並びに無唾液症は
唾液分泌が減少、ないし枯渇して口内乾燥を来す状態で
ある。体液の減少を来す疾患（糖尿病、尿崩症、萎縮
腎、加齢などによる脱水症、シェーグレン症候群、スト
レス、嘔吐の強い幽門狭窄、重症下痢、萎縮腎）、重篤
な全身感染、イレウス、急性腹膜炎、口内炎、胃酸欠乏
症、ことにガン性悪疫質、アトロピン、モルヒネ、砒素
の大量投与時、唾液腺支配神経の遮断、精神的ショック
時等々に、唾液減少症あるいは無唾液症が発症する。治
療法としては口腔へのグリセリン塗布、カンフル精を入
れた水のうがい、ピロカルピン等の対症療法があるが、
有効とは云えず治療の決め手に欠ける。唾液減少症並び
に無唾液症の患者口腔内を本発明の粉末組成物の溶液で
うがい、洗浄すると、唾液のｐＨが上昇するとともに分
泌が増加し、これらの疾患を治療することができる。唾
液ｐＨの上昇は、唾液の産生増加を意味することが従来
の研究の結果わかっている。肺炎桿菌のマウス鼻腔内に
滴下して発症させる上気道炎は、致死的な感染症病態モ
デルである。この病態モデルは、晩秋から冬季にかけて
多発し、人命を奪う老人性肺炎に酷似している。唾液分
泌は老化とともに減少するので、老人は就寝中に口腔内
で増殖する日和見病原菌を唾液で洗い流せなくなってい
る。増殖した病原菌を誤って気管支に吸飲するのが、老
人性肺炎が発症する原因である。ラクトフェリンなどの
有効成分の経口投与は、この病態モデルに対し明らかな
救命効果を持っており、本発明の粉末組成物の溶解液に
よる口腔内のうがい、洗浄も同様の効果が期待される。
つまり、殺菌性の有効成分を含有する溶解液によるうが
い、洗浄により口腔微生物の異常増殖を抑制できるこ
と、ラクトフェリン、リゾチーム及び初乳成分等の免疫
増強作用により免疫力が賦活されるためである。 【００１０】 【本発明の効果】本発明になる新規医薬組成物並びに新
規加工食品は、いろいろな点で過去に類例がない特徴を
備えている。第一に有効成分は極めて安全なことであ
る。それらは人類が摂取し続けてきた食品の成分であ
り、大過剰に長期間使われても、いかなる全身的な毒性
も呈することはなく、さらに経皮毒性、粘膜毒性、薬物
依存性、催奇性、変異原性、ガン原性などの特殊毒性も
ない。第二に選定した有効物質は、唾液産生増強作用、
鎮痛消炎作用、免疫増強作用、創傷治癒作用、口腔微生
物に対する殺菌作用等々の望ましい生理活性を併有して
いることである。第三に有効成分は水溶液中では不安定
であるが、粉末状の散剤として、用時、水に溶解して用
いるように工夫することにより、長期間安定に保存で
き、用時、有効成分を水に溶かして、口腔内で作用を発
揮させることが出来る。本発明の新規医薬組成物ないし
新規加工食品に用いる有効成分の含有量は、特に限定さ
れないが、ラクトフェリン又はコンアルブミンとして５
０〜５０００ｍｇが望ましく、添加する初乳由来の免疫
グロブリンは、５０〜５０００ｍｇまで適宜添加するこ
とが可能である。一般的な添加剤として、増量剤として
スキムミルク、澱粉、デキストラン、カルボキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズなどの他
に、滑沢剤としてシリカゲル、ポリ燐酸ナトリウム塩、
ステアリン酸マグネシウム塩、ステアリン酸カルシウム
塩など、呈味料として糖類、生理活性物質としてビタミ
ン及びアミノ酸、香料としてメントール等を添加するこ
とができる。 【００１１】 【実施例】 【実施例１】新鮮なウシ初乳から遠心分離により脱脂乳
部分を得る。この脱脂乳を分画分子量２０００の限外濾
過により処理して、乳糖、ミネラル分、核酸類などの低
分子物質を除去する。次いで噴霧乾燥して各種初乳タン
パク質を含む免疫グロブリン濃縮物を得る。この初乳由
来粉末４．０ｋｇに、牛乳から抽出したラクトフェリン
０．７ｋｇ及びラクトパーオキシダーゼ０．３ｋｇを加
え、スキムミルク１０ｋｇ、シリカゲル１５０ｇと混合
し、１包あたり３ｇずつ分包した。 【実施例２】卵白から抽出したコンアルブミン５ｋｇと
リゾチーム０．１ｋｇに、初乳由来粉末４ｋｇ、スキム
ミルク６ｋｇを混合し、１包あたり５グラムずつの分包
とした。 【実施例３】牛乳から抽出したラクトフェリン１ｋｇ及
びラクトパーオキシダーゼ０．４ｋｇ、塩化リゾチーム
０．５ｋｇ、初乳由来粉末３ｋｇ、ステアリン酸マグネ
シウム２０ｇを混合し、１包あたり３グラムずつの分包
とした。 【実施例４】５−フルオロフラシルを６週間投与され、
上顎部の歯肉に１カ所、下顎部の歯肉に２カ所口腔潰瘍
を生じ、食物の摂取が困難だった患者の潰瘍を実施例１
の散剤で治療した。散剤は一日３回、水に溶いて口腔内
をうがい、洗浄した。潰瘍は５日目から治癒し始め、１
０日後にはほぼ完全に治癒した。 【実施例５】健康な成人男子７名に実施例２の散剤を水
に溶いて就寝前に口腔内をうがい、洗浄させて就寝させ
た。７日間継続し、貼付前と８日目の起床後に唾液を採
取してｐＨを測定した。表から明らかなように実施例２
の散剤による口腔内洗浄により、唾液のｐＨは平均７．
０５±０．０５から７．３５±０．０５に上昇した。唾
液ｐＨの上昇は分泌量の増加と直接的な相関があること
が証明されているので、実施例２の散剤によるうがいは
明らかに唾液の分泌を増大させていることがわかる。 【実施例６】口臭に悩まされている成人男女４名（男２
名、女２名）が試験を行った。７日間、実施例３の散剤
を水に溶いて就寝前に口腔内をうがい、洗浄した。８日
目に呼気をポリエチレンの袋に採取し、試験前の呼気と
悪臭物質の量を比較した。いずれの例でも呼気中の悪臭
物質であるメチルメルカプタンが大幅に減少した。 【実施例７】口腔乾燥症に悩むシェーグレン症候群の女
性２名（５１歳と４７歳）に１日３回食後に実施例２の
散剤を水に溶いて、３日間口腔内をうがい、洗浄させ
た。試験直前と試験を終了した翌日に朝１０時から１５
分間分泌される唾液を採取し、その重量を測定した。そ
の結果、唾液分泌は平均して３３％増加した。 【実施例８】２名の女性ボランティアーが一日４回、連
続４日間、実施例１の散剤を水に溶いて口腔内をうが
い、洗浄し、唾液中の口腔微生物数に及ぼす影響を検討
した。その結果、唾液中の微生物は試験前と比べ激減す
ることが明らかになった。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｐ 1/04
47/36 11/00
Ａ６１Ｐ 1/02 29/00
1/04 31/04
11/00 Ａ６１Ｋ 37/02
29/00 37/48
31/04 37/54
Ｆターム(参考） 4B018 MD20 MD71 ME09 MF01
4C076 AA12 AA29 BB03 BB22 BB23
CC01 CC16 CC31 CC40 DD29
DD51 DD67 EE38 FF07 FF16
FF68 GG47
4C084 AA02 AA03 BA44 DA36 DA41
DC01 DC02 DC22 MA02 MA05
MA17 MA43 NA14 ZA661
ZA671 ZB012 ZB351 ZC521
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 生理活性タンパク質であるラクトフェリ
ン、ラクトパーオキシダーゼ、コンアルブミン及びリゾ
チームから選ばれた一つないし一つ以上を活性成分とし
て含有する粉末組成物で、用時、水に溶いて口腔内をう
がい、洗浄することを特徴とする口腔内病原菌による疾
患の予防、治療に有効な医薬組成物並びに加工食品の製
造法 【請求項２】 ラクトフェリン、ラクトパーオキシダー
ゼ、コンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つな
いし一つ以上を活性成分として含有する粉末である〔請
求項１〕の医薬組成物ないし加工食品に、初乳に含まれ
る免疫グロブリンの濃縮物を添加することを特徴とする
医薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項３】 ラクトフェリン、ラクトパーオキシダー
ゼ、コンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つな
いし一つ以上を含有する〔請求項１〕及び〔請求項２〕
の粉末組成物が、蔗糖、乳糖、ブドウ糖、デキストリ
ン、デンプン、ラクツロース、ラクチトール、ソルビト
ールなどの糖類を含むことを特徴とする医薬組成物並び
に加工食品の製造法 【請求項４】 ラクトフェリン、ラクトパーオキシダー
ゼ、コンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つな
いし一つ以上を含有する〔請求項１〕及び〔請求項２〕
の粉末組成物が、ビタミン類、各種アミノ酸などの低分
子生理活性物質を含むことを特徴とする医薬組成物並び
に加工食品の製造法 【請求項５】 ラクトフェリン、ラクトパーオキシダー
ゼ、コンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つな
いし一つ以上を含有する〔請求項１〕及び〔請求項２〕
の粉末組成物が、メントールを含むことを特徴とする医
薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項６】 ラクトフェリン、ラクトパーオキシダー
ゼ、コンアルブミン及びリゾチームから選ばれた一つな
いし一つ以上を含有する〔請求項１〕及び〔請求項２〕
の粉末組成物が、〔請求項３〕から〔請求項５〕に該当
する物質を一つないしそれ以上含むことを特徴とする医
薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項７】 口腔乾燥症を治療／予防する〔請求項
１〕から〔請求項６〕の医薬組成物並びに加工食品の製
造法 【請求項８】 口腔内を殺菌する〔請求項１〕から〔請
求項６〕の医薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項９】 口腔の悪臭を防止する〔請求項１〕から
〔請求項６〕の加工食品の製造法 【請求項１０】 唾液の産生を増加させる〔請求項１〕
から〔請求項６〕の医薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項１１】 寝たきり老人の上気道炎を治療／予防
する〔請求項１〕から〔請求項６〕の医薬組成物並びに
加工食品の製造法 【請求項１２】 逆流性食道炎を治療／予防する〔請求
項１〕から〔請求項６〕の医薬組成物並びに加工食品の
製造法 【請求項１３】 喉の痛みを緩和する〔請求項１〕から
〔請求項６〕の医薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項１４】 口内炎による痛みを緩和し治癒を促進
する〔請求項１〕から〔請求項６〕の医薬組成物並びに
加工食品の製造法 【請求項１５】 齲歯、歯周病、歯肉炎等の歯科領域疾
患を治療／予防する〔請求項１〕から〔請求項６〕の医
薬組成物並びに加工食品の製造法 【請求項１６】 上気道の炎症による痛みを緩和する
〔請求項１〕から〔請求項６〕の医薬組成物並びに加工
食品の製造法
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|---|---|
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| JP2008208088A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Ehime Univ | 口内炎処置用組成物 |
| JP2009215301A (ja) * | 2009-04-27 | 2009-09-24 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | プロテアーゼ阻害剤 |
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-
2001
- 2001-10-26 JP JP2001365332A patent/JP2003137809A/ja active Pending
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