JP2003176227A - 製薬組成物、喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を軽減する方法及び患者の喫煙禁断症状を軽減するキット - Google Patents

製薬組成物、喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を軽減する方法及び患者の喫煙禁断症状を軽減するキット

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JP2003176227A JP2002277754A JP2002277754A JP2003176227A JP 2003176227 A JP2003176227 A JP 2003176227A JP 2002277754 A JP2002277754 A JP 2002277754A JP 2002277754 A JP2002277754 A JP 2002277754A JP 2003176227 A JP2003176227 A JP 2003176227A
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マーク・ハーシュ
Kamal K Midha
カマール・ケー・ミダー
Hans E Junglinger
ハンス・イー・ユンジンガー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 喫煙者のたばこ禁断症状を緩和する製薬組成
物を提供する。 【解決手段】 患者の喫煙禁断症状を軽減するキットで
あって、（ａ）治療有効量のニコチン、少なくとも一種
類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝
物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許
容されうる塩、（ｂ）治療有効量のブプロピオンベース
から本質的になる経皮投与システム、及び（ｃ）前記
（ａ）及び（ｂ）を包囲するパッケージ用品を含むキッ
ト。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタバコ禁断症状を緩
和する製薬組成物に関する。本発明はさらに、喫煙を控
えている患者におけるニコチンの習慣の中止に関連した
タバコ禁断症状及び渇望を、製薬組成物の投与により緩
和する治療方法に関する。タバコ禁断症状を緩和する製
薬組成物及び方法はニコチン離脱に関係する抑うつ症症
状を効果的に緩和する。
【０００２】
【従来の技術】喫煙に関連する潜在的な健康上の副作用
にもかかわらず、巻きタバコ喫煙者の大部分は喫煙をや
められない。成功しないのは、たいていの喫煙者が喫煙
をやめようと試みるときに経験するタバコ禁断症状に関
係があるのであろう。成功しないのは、たいていの喫煙
者が喫煙をやめようと試みるときに経験するタバコ禁断
症状に関係があるのであろう。喫煙禁断症状は巻きタバ
コへの渇望と関連している。この渇望は最も緩和が困難
な症状である。
【０００３】大研究集団が、これらの厳しい問題を取り
扱うことができるようにその観点をよりよく理解しよう
と企てて渇望を促進する要因に焦点を集めている。研究
者によっては、喫煙者は二種類に分類できると思われて
いる。即ち、渇望者と非渇望者である。これらの別々の
集団は禁煙のための療法に対する反応が異なる。ニコチ
ン喫煙をやめるために入手できる商業的代替製品はニコ
チン巻きタバコ喫煙の渇望を満足させる問題を扱ってい
なかった。最も一般的な影響はほとんど全ての禁断症状
におけるものと似ていて、心拍数低下、不安、緊張、集
中困難、忍耐の欠如、抑うつ症、体重増加を伴う食欲亢
進、無力及び落ち着きのなさを含む。たいていの離脱の
影響は２４時間以内に起こり、最初の１〜２週間でピー
クとなり、１ケ月後には有意に低下する。広く信じられ
ているように、禁煙の影響はニコチン欠乏によるもので
あり、禁煙は喫煙者が喫煙の習慣をやめるのを妨げる。
【０００４】タバコの習慣をやめるのを手助けする薬学
的方アプローチのうち、ニコチンガム又はニコチンパッ
チが最も広く用いられている。ニコチンガムと経皮パッ
チは禁煙の不快を減少させる。ニコチン鼻噴霧吸入器も
禁煙の不快を減少させるのに有益である。ブプロピオン
が興奮、不安及び不眠を減少させることが証明されてい
る。さらに、ブプロピオンが体重の維持にも役立つこと
を示す研究がある。
【０００５】ニコチンは、副腎髄質、神経筋接合部及び
脳における自律神経節において、ニコチン作動性受容体
で作動物質として作用する。ニコチンの陽性強化特性
は、アセチルコリン、ベータ−エンドルフィン、ドーパ
ミン、ノルエピネフィリン、セロトニン及び、快感、覚
醒、愉快な気分、食欲及びその他の望ましい心理状態を
仲介する他の化合物を含む神経伝達物質が放出される結
果であると考えられる。
【０００６】ニコチンガムを噛むと、ニコチンはアルカ
リ性塩によって脱分極される。ガムをｐＨ８．５に緩衝
すると、ニコチンの吸収が増大する。喫煙中、口からの
吸収速度は肺からよりも遅い。ニコチンガムの濃度がピ
ークになるまでの時間はチューイングを始めてから１５
〜３０分後である。
【０００７】ブプロピオンは抗うつ薬として作用する。
抗うつ作用の機序は明らかではないが、ブプロピオンの
ノルアドレナリン作動性及び／又はドーパミン作動性効
果により仲介されると考えられる。ブプロピオンは神経
細胞のノルエピネフィリン、セロトニン及びドーパミン
取り込みに対する弱い阻害物質である。もっとも、取り
込みの阻害はブプロピオンの抗うつ効果に必用な用量よ
り高い用量で起こる。
【０００８】米国特許第５，８３７，２８０号には、ニ
コチン依存性に関連した症状及び禁煙に関連した症状を
含む各種の心因性総体的症状の治療にアザピロンを経皮
投与するための組成物及び方法が開示されている。ブプ
ロピオンベースの経皮投与とともに、なんらかの経路に
よってアザピロンを投与することは記載されていない。
【０００９】米国特許第５，９７２，９７４号には、経
皮投与のためのパッチに含有された組成物が開示され、
そこでは経皮投与用パッチはニコチン又は活性ニコチン
代謝物質を含有している。このニコチン又は活性ニコチ
ン代謝物質は、禁煙の影響を受けている患者を含む患者
に経皮的に投与される。この引用文献にはブプロピオン
ベースの経皮投与と共にニコチン又は活性ニコチン代謝
物質を投与して喫煙禁断症状を緩和することは示唆され
ていない。
【００１０】米国特許第６，００４，９７０号には、ニ
コチン依存性の患者に有効量のナルトレクソン及び有効
量のニコチンを投与してその患者を治療する方法が開示
されている。ニコチンはニコチンパッチを用いて患者に
投与することができ、ナルトレクソンは経皮的に投与す
ることができる。ブプロピオン塩酸塩であるウエルブト
リン(WELBUTRINR)といった抗うつ薬をニコチン及びナル
トレクソンと共に患者に投与することができる。経皮投
与が投与の一つの経路として言及されている。
【００１１】本発明は、ニコチン又は活性ニコチン代謝
物をブプロピオンベースと共に投与し、後者がブプロピ
オン塩酸塩といったブプロピオン塩と共にではなく、パ
ッチを通して経皮的に投与されることを指向しているこ
とに注意されたい。さらに、ナルトレクソンといったオ
ピオイド拮抗物質は本発明の一部ではなく、したがって
本発明は米国特許第６，００４，９７０号に開示された
発明とは非常に異なる。
【００１２】有効なブプロピオン代謝物であるヒドロキ
シブプロピオンは臨床的に有意な抗うつ効果を有するこ
とがあり得る。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、喫煙
者が喫煙の必要とニコチンの必要を徐々に諦めるように
手助けする製薬組成物を提供することである。
【００１４】本発明のさらなる目的は、巻きタバコの禁
煙に関連した、興奮と抑うつ症を含む患者の症状を軽減
することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】タバコをやめるのはむず
かしい。喫煙は習慣であるが身体的なし癖でもある。本
発明の製薬組成物は、禁煙に関連する抑うつ状態を取り
除きながら、患者にニコチンを徐々に思い切らせる助け
となるように設計された治療パッケージになっている。
喫煙はそのように強い習慣なので、十分に自制された治
療を行うことが必要である。このユニットは、巻きタバ
コの禁煙に関連した症状を軽減するのみならず患者に喫
煙の習慣を長時間排除させる助けとなる。
【００１６】本発明は、喫煙禁断症状を軽減する二種類
の薬学的に活性な成分を組み合わせた単位投与形態の製
薬組成物であって、（ａ）治療有効量のニコチン、少な
くとも一種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニ
コチン代謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの
薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）治療有効量のブプロ
ピオンベースから本質的になる経皮投与システムを含む
製薬組成物を指向している。
【００１７】好ましくは、経皮投与システムはブプロピ
オンを哺乳類の患者に経皮投与するためのパッチであ
り、前記パッチは（ｉ）ブプロピオンベースを吸収でき
ない柔軟で不活性なバッキング層、（ｉｉ）ブプロピオ
ンベースが透過できない剥離ライナー、及び（ｉｉｉ）
バッキング層と剥離ライナーとの間に位置する貯蔵体で
あって、前記患者の皮膚を通して前記患者の血流内に有
効量のブプロピオンベースを移送するのに十分で、剥離
ライナーに隣接しかつ患者の皮膚に接触するのに適した
ブプロピオンベース移送表面を有し、（１）前記支持体
上にある治療有効量の、（＋）−ブプロピオンベース、
（−）−ブプロピオンベース、ラセミブプロピオンベー
ス及びこれらの混合物からなる群から選択されるブプロ
ピオンベースと、（２）前記貯蔵体のブプロピオンベー
ス移送表面を患者の皮膚に固着させる手段とを含む前記
貯蔵体を含む。
【００１８】移送パッチ内の貯蔵体に含まれるブプロピ
オンベースは安定剤により安定化させることができる。
ブプロピオンベースを安定化させる安定剤としては、好
ましくはＬ−アスコルビン酸パルミタート、トコフェロ
ールアルコール溶液、ブチル化ヒドロキシアニゾール、
ビタミンＥスクシナート、ビタミンＥ７００アセター
ト、Ｌ−アスコルビン酸Ｇパルミタートが挙げられる。
安定剤は、ブプロピオンベースを含有する貯蔵体内でブ
プロピオンベースの２．７〜２７重量％の量で存在する
のが好ましい。
【００１９】ブプロピオンベースを含有する経皮投与シ
ステムの製造及び安定化されたブプロピオンベースを含
有する経皮投与パッチの製造はそれぞれ１９９９年５月
１０日出願の同時係属米国特許出願０９／３０９，０７
５及び２０００年５月２日出願の同時係属米国特許出願
０９／５６２，１７８で知ることができ、これらの全内
容を引用により本明細書にそっくり組入れる。
【００２０】ニコチン又はニコチンとその活性代謝物と
の組合せ、アザピロン或いはこれらの薬学的に許容しう
る塩を含有する単位投与形態は錠剤又はカプセルとして
経口又は口腔内投与形態とすることができ、水溶液に溶
解した経口投与形態とすることができ、経皮パッチ内の
ブプロピオンベース含有貯蔵体内の場所及びブプロピオ
ンベース含有経皮パッチとは別の経皮パッチ内の場所を
含む経皮投与のためのパッチに含有させることができ、
経鼻投与のための鼻噴霧吸入器内又は鼻蒸気吸入器内に
あることができ、また経口投与に適したロゼンジ又はチ
ューインガムの形態であることができる。そのようなア
ザピロン含有経皮パッチは例えば米国特許第５、８３
７、２８０で知ることができる。
【００２１】好ましい活性ニコチン代謝物としてはコチ
ニン、ノルニコチン、ノルコチニン、ニコチンＮ−オキ
シド、コチニンＮ−オキシド、３−ヒドロキシ−コチニ
ン、５−ヒドロキシ−コチニン及びこれらの薬学的に許
容しうる塩が挙げられる。
【００２２】アザピロンは、好ましくはブスピロンであ
るが、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、WY−
47,846、MDL−73005EF又はBP−554も含めることができ
る。
【００２３】本発明はまた、喫煙を控えている患者の喫
煙禁断症状を軽減する方法を含み、この方法は喫煙禁断
症状を軽減する二種類の薬学的に活性な成分を組み合わ
せた、治療有効量の単位投与形態の製薬組成物を前記患
者に投与する段階を含み、前記製薬組成物は、（ａ）治
療有効量のニコチン、少なくとも一種類の活性ニコチン
代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合せ、又
はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容しうる塩及び
（ｂ）治療有効量のブプロピオンベースから本質的にな
る経皮投与システムを含む。
【００２４】好ましくは、経皮投与システムはブプロピ
オンを哺乳類の患者に経皮投与するためのｇパッチであ
り、前記パッチは（ｉ）ブプロピオンベースを吸収でき
ない柔軟で不活性なバッキング層、（ｉｉ）ブプロピオ
ンベースが透過できない剥離ライナー、及び（ｉｉｉ）
バッキング層と剥離ライナーとの間に位置する貯蔵体で
あって、剥離ライナーに隣接し、患者の皮膚に接触する
のに適し、前記患者の皮膚を通して前記患者の血流内に
有効量のブプロピオンベースを移送するのに十分なブプ
ロピオンベース移送表面を有し、（１）前記支持体上に
ある治療有効量の、（＋）−ブプロピオンベース、
（−）−ブプロピオンベース、ラセミブプロピオンベー
ス及びこれらの混合物からなる群から選択されるブプロ
ピオンベースと、（２）前記貯蔵体のブプロピオンベー
ス移送表面を患者の皮膚に固着させる手段とを含む前記
貯蔵体を含む。
【００２５】好ましくは、ニコチン、少なくとも一種類
の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物
との組合せ、アザピロン又はこれらの薬学的に許容しう
る塩の治療有効量は患者の体重１ｋｇ当たり１〜１００
ｍｇの範囲である。好ましくは、（＋）−ブプロピオン
ベース、（−）−ブプロピオンベース、ラセミブプロピ
オンベース及びこれらの混合物からなる群から選択さ
れ、経皮投与されるブプロピオンベースの治療有効量は
４０〜３００ｍｇ／日の範囲である。
【００２６】本発明はまた、瓶、箱、管、噴霧器、注入
器、エンベロープなどといったパッケージング用品及び
前記パッケージング用品に収容された投与量単位の薬剤
を含んだ二つのユニットを含むキット形態の製造物品を
提供し、前記薬剤はニコチン、ニコチン代謝物又はニコ
チン代謝物類の組合せ或いはこれらの薬学的に許容しう
る塩を、禁断症状を軽減するのに有効な量で含む。別の
薬剤はベース形態のブプロピオン及び／又はブプロピオ
ンと組み合わせたブプロピオン異性体を含有した経皮パ
ッチからなる。本発明はまた、経皮ブロピオンパッチ
と、ニコチン、その活性代謝物の少なくとも一種類、ニ
コチンとその代謝物の一種類の組合せ、アザピロン又は
これらの薬学的に許容しうる塩との組合せを含む。
【００２７】ブプロピオンベースを含有した経皮パッチ
の製造 一実施形態において、経皮システムはブプロピオンベー
スをラセミ化合物として或いは（＋）異性体又は（−）
異性体として、樹脂状架橋剤（シリコーンポリマー系又
はポリアクリレート系とアルコール）を有するアクリル
系ポリマー感圧接着剤中に含有して、活性成分の連続供
給源を与えている。各ユニットは紙−ポリエチレン−箔
の袋に封入される。ブプロピオンの異性体は既知の方法
で分離することができる。パッチの貯蔵体に任意に含有
させることができる安定剤としては、好ましくはＤＬト
コフェラールのアルコール溶液、ビタミンＥスクシナー
ト又はビタミンＥ７００アセタートとしてのビタミンＥ
及びブチル化ヒドロキシアニゾールが挙げられる。
【００２８】貯蔵体は担体又はビヒクルを含有すること
ができる。「担体」又は「ビヒクル」とは経皮薬剤投与
に適した担体物質のことを言い、無毒で、組成物の他の
成分と有害になるようには相互作用しない、液体、ゲル
溶媒、液状希釈剤、可溶化剤などといった、当該技術に
おいて既知の物質が含まれる。本発明での使用に適する
担体の例としては、水、液糖、ワックス、石油ゼリー、
その他さまざまの物質が挙げられる。用語「担体」又は
「ビヒクル」はまた、結晶化抑制剤又は経皮薬剤投与を
容易にするために有用な別のタイプの添加剤を言うこと
がある。この層に適した材料としては、例えば、ポリシ
ロキサン、ポリイソブチレン、ポリウレタン、可塑化エ
チレンビニルアセタートコポリマー、低分子量ポリエー
テルアミドブロックポリマー（例えば、ペバックス(PEB
AX)）、ポリイソブテンといった粘着性ゴム、ポリスチ
レン−イソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエ
ンコポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。貯蔵
体層として用いるのに現在好適な接着性材料はポリイソ
ブチレン、シリコーン、ポリウレタン及びポリアクリレ
ートであり、ポリイソブチレンが特に好ましい。担体
は、皮膚の刺激（システムの完全閉塞により引き起こさ
れうる）を最小にし、かつ皮膚を通る薬剤の浸透を最適
に高めるように皮膚の閉塞を制御できるようにこれらの
材料を用いて構成される。
【００２９】好適実施形態において、貯蔵体マトリック
スは、微粒子相を連続相中で分散状態に維持するのを助
ける分散剤を含むことができる。その他の実施形態にお
いて、ラウリルアルコール、プロピレングリコールモノ
ラウラート、ミリスチルラクタート、ラウリルラクター
トなどといった非イオン賦形剤が分散を容易にする。
【００３０】ポリマー接着剤の常温流れ特性は、使用者
の皮膚に対する経皮パッチの接着力が薬剤投与期間中高
く維持され、かつ接着剤がパッチの範囲を超えて広がら
ないとき、好ましいと考えられる。
【００３１】剥離ライナーは使用前のデバイスを保護す
る使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは薬
剤、ビヒクル及び接着剤が透過できない、そして接触接
着剤から容易に剥離される材料で作られる。剥離ライナ
ーは典型的にはシリコーン又はフルオロカーボンで処理
されている。シリコーン被覆ポリエステルは好ましい態
様である。もう一つの材料はシリコーン被覆アルミニュ
ウムとすることができる。
【００３２】バッキング層はデバイスの主要な構造要素
として機能し、その柔軟性、ドレイプ性の大部分及び好
ましくは制御された閉塞性をデバイスに与える。バッキ
ング層に用いられる材料は不活性で、デバイスに含まれ
る製薬組成物の薬剤、増強剤又はその他の成分を吸収し
えないものでなければならない。バッキングは、デバイ
スの上部表面を透過して薬剤又はビヒクル或いはその両
方が失われるのを防ぐ保護被覆として役立ちかつ被覆さ
れた皮膚領域が水和されるように、デバイスに閉塞性を
望ましい程度に与える柔軟材料のシート又はフイルムを
一枚以上用いて作るのが好ましい。バッキング層に用い
られる材料は、デバイスが皮膚の外形に順応し、かつ皮
膚とデバイスの柔軟性又はレジリエンスの差によりデバ
イスが皮膚から剥がれそうもない機械的歪を普通受ける
関節又はその他の屈曲部分といった皮膚領域に気持ちよ
く付けられるのを可能にすることができる。バッキング
層に有用な材料の例はポリエステル、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリウレタン及びポリエーテルアミドで
ある。この層は厚さが約１５ミクロンから約２０ミクロ
ンの範囲であるのが好ましい。
【００３３】ブプロピオン経皮注入システムは平らなユ
ニットであり、無傷の皮膚を通してラセミ化合物として
のブプロピオン又はその異性体を制御下に連続的に放出
するように設計されている。ブプロピオンベース又はそ
の異性体が放出される量は、適用システムの面積に直線
的に依存する。適用システムから１ｃｍ2当たり約２ｍ
ｇ〜７．５ｍｇ／ｃｍ2が投与される。一実施形態にお
いて、パッチの大きさは約５〜４０ｃｍ2の範囲にわた
りうる。４０ｃｍ2のパッチからブプロピオンを投与す
る量は、治療の全ての方法において約１０ｍｇ／日〜３
００ｍｇ／日の範囲にわたりうる。
【００３４】ブプロピオン塩酸塩はバラフス ウエルカ
ム(Burroughs Wellcome)からウエルブトリン(Welbutri
n)及びウエルブトリン(Welbutrin)の名で商業的に入手
できる。ブプロピオン（１−（３−クロロフェニル−Ｚ
−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパ
ノン）については、その製造は米国特許第３，８１９，
７０６号及び第３，８８５，０４６号に記載されてい
て、各特許の教示を引用により組入れる。
【００３５】ブプロピオンベースの製造は適切な方法で
行うことができる。一実施形態において、１．２ｇのブ
プロピオンＨＣｌを２０ｍｌの蒸留水に溶解し、ｐＨが
約１２になるまで０．１ＮのＮａＯＨを加える。次い
で、この混合物を５０ｍｌのジエチルエーテルを用い
て、攪拌とそれに続く遠心分離により抽出する。ブプロ
ピオンベースを含有するエーテル相を分離し、残りの含
水相は８０ｍｌのジエチルエーテルで３回処理する。一
つに合わせたエーテル相を１５ｇの無水Ｋ2ＣＯ3の添加
により乾燥（残留水を除去）し、ろ過し、エーテルを減
圧下５０℃で蒸発させる（ロータベーパー(rotavapo
r)）。残留相（ブプロピオン相）（１．０ｇ）を６ｍｌ
のプロピレングリコールに溶解し、後で使用するまで、
暗所で気密瓶内に窒素ガス下で保存する。ブプロピオン
ベースは当該技術の水準として既知の他の手順によって
製造することができる。
【００３６】製造例 安定化ブプロピオンベース経皮パッチの製造 次の組成物を貯蔵体に含有させる。
【００３７】 成分 ％ｗ／ｗ(乾燥基準) １．ラセミブプロピオンベース １８ ２．ポリイソブチレン接着剤 ２０ ３．ビタミンＥスクシナート ２ ４．石油ゼリー ６０
【００３８】ラセミブプロピオンベース（１８ｇ）、ビ
タミンＥスクシナート（６０ｇ）、ポリイソブチレン接
着剤（２０ｇ）及び石油ゼリー（６０ｇ）を、これらの
成分の全てが溶解するまで外界温度で混合する。次い
で、混合物にアクリル系ポリマー感圧接着剤を加える。
混合物を数分間放置して気泡を除く。
【００３９】この混合物を次のとおりパッチシステムに
組入れた。
【００４０】流延ギャップが５〜１０ミル（約１３０〜
２５０ミクロン）の適当な塗布デバイス（ビーワイシー
・ガードナー(BYC Gardner)販売の四角な工具鋼マルチ
−クリアランス・アプリケーター(Multi−Clearance Ap
plicator)）を用いて、混合物の層を、厚さ約１００ミ
クロンのポリエステルバッキング層に被覆し、７６〜７
８℃の炉内で乾燥した。次いで、シリコーン被覆ポリエ
ステル剥離ライナーを混合物の、バッキング層とは反対
の側に積層した。
【００４１】この多層システムを次に５ｃｍ四方のパッ
チに切断した。
【００４２】
【発明の実施の形態】図１に於いて、パッチ即ちシステ
ム１０は積層複合体の形態であり、バッキング層１２、
ブプロピオンベース１６又はブプロピオンベースとニコ
チンとの組合せ、ニコチン代謝物、ニコチン及びニコチ
ン代謝物又はアザピロンを、分散させて或いは粒子状親
水性材料に吸着又は吸収させて含有する貯蔵体層１４及
び剥離ライナー１８を含む。
【００４３】図１における貯蔵体層１４は、ブプロピオ
ンベース１６或いはブプロピオンベースとニコチンとの
組合せ、ニコチン代謝物、ニコチン及びニコチン代謝
物、又はアザピロン及び、使用の間にパッチ１０を皮膚
に固着させる接着剤を含有するための手段である。剥離
ライナー１８はパッチを皮膚につける前に取り除かれる
ので、貯蔵体層１４は皮膚に接着するパッチの基礎表面
として役立つ。貯蔵体層１４は長期間の皮膚接触に適し
た感圧接着剤を含む。貯蔵体層１４はブプロピオンベー
ス、及びニコチン、ニコチン代謝物、ニコチン及びニコ
チン代謝物、又はアザピロン及び、使用される担体及び
ビヒクルと物理的及び化学的に融和する。
【００４４】図２における実施形態は安定化ブプロピオ
ンベースを含有するパッチ２０、一連のニコチン錠剤２
２及びパッチと錠剤とを包囲するブリスターパック２４
を含む。
【００４５】
【実施例】実施例１ ユニットは８週間の治療に必用なニコチンガムとブプロ
ピオンパッチの全てを含む。
【００４６】段階的治療を４色にコード化されたセグメ
ントに分類する。 第１週 青 第２週 赤 第３−６週 緑 第７−８週 白
【００４７】患者をさらに手助けするために、パッケー
ジを複数の層に分け、各層を物理的バリヤー、例えば
紙、で分離する。
【００４８】層２（赤）と層４（白）にあるニコチンガ
ム錠剤を、これらを「２時間ごとに１錠」赤として区別
するカードに包装し、次の層は、カードに固定されたニ
コチン錠剤「２時間ごとに１錠」緑である。
【００４９】最後のセグメントは色コード白であり、カ
ードに固定された錠剤は色コード化され、「４時間ごと
に１錠」と明示する。
【００５０】以下に記載の治療法は１日に２５本を超え
る本数の巻きタバコを吸う個人のためのものである。こ
の数字未満の巻きタバコ−２ｍｇガムで代用。
【００５１】第１週 患者は、ブプロピオンパッチが使われる最初の１週間は
喫煙を続ける。パッチは７５ｍｇ相当量のブプロピオン
を含む。パッチは最初の３日間、毎日貼る。パッチは寝
る前に剥がし、患者が起きたらまた貼る。
【００５２】４日目からは、１５０ｍｇ相当量のブプロ
ピオンを含むパッチを貼る。４日間、この１５０ｍｇパ
ッチを、起きている間は貼っておき、寝る前に剥がし、
起きたらまた貼る。ブプロピオンは、ニコチン離脱計画
の開始と関連した不安及び抑うつ症を軽減する。適切な
ブプロピオン血漿レベルに達するのに１週間かかる。
【００５３】第２週（患者は喫煙を中止する。） ４ｍｇ（２時間ごとに１錠−ニコチンガム錠剤をせいぜ
い１２個）ニコチンガム８４個＋ブプロピオンパッチ７
枚
【００５４】第３−４週 同上の養生法
【００５５】第７−８週 ４ｍｇ（４時間ごとに１錠−ニコチンガム錠剤をせいぜ
い４個） ニコチンガム２８個＋ブプロピオンパッチ７枚（１週間
の供給量） ２週間の供給量＝ニコチンガム５６個及びブプロピオン
パッチ１４枚
【００５６】実施例２ この実施例では、ニコチンガムの代わりに、ニコチン含
有パッチをニコチン経皮投与のために用いるほかは、実
施例１で用いたのと同様のユニットを用いる。
【００５７】実施例３ この実施例では、ニコチンガムの代わりに、ニコチンを
含んだ鼻噴霧吸入器をニコチン経鼻投与のために用いる
ほかは、実施例１で用いたのと同様のユニットを用い
る。
【００５８】実施例４ この実施例では、ブプロピオンパッチ及びニコチンガム
の代わりに、ブプロピオン及び、ニコチン、活性ニコチ
ン代謝物又は活性ニコチン代謝物類の組合せ或いはこれ
らの薬学的に許容しうる塩を含有するパッチを含有する
パッチを用いるほかは、実施例１で用いたのと同様のユ
ニットを用いる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って使用するための、ブプロピオン
ベースを含有した経皮投与システム（パッチ）の略図で
ある。
【図２】ブプロピオンパッチを含有した経皮投与システ
ムと、パッケージング材料で包囲された一連のニコチン
錠剤とを含むキットの略図である。
【符号の説明】
１０…パッチ、１２…バッキング層、１４…貯蔵体層、
１６…ブプロピオンベース、１８…剥離ライナー、２０
…安定化ブプロピオンベースを含有するパッチ、２２…
ニコチン錠剤、２４…ブリスターパック
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ 9/72 9/72 31/135 31/135 31/453 31/453 31/506 31/506 47/10 47/10 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/26 25/26 (72)発明者 マーク・ハーシュ アメリカ合衆国02481マサチューセッツ州 ウェルズリ・パース・ストリート15 (72)発明者 カマール・ケー・ミダー イギリス領バーミューダ諸島ハミルトン・ エイチエム・チャーチ・ストリート31・レ イド・ハウス（番地なし) (72)発明者 ハンス・イー・ユンジンガー アメリカ合衆国02481マサチューセッツ州 ウェルズリ・パース・マネジメント内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA24 AA36 AA39 AA53 AA69 AA72 AA93 BB01 BB22 BB31 CC50 DD37 DD59 4C086 AA01 AA02 BC20 BC22 BC50 BC84 MA05 MA13 MA17 MA32 MA35 MA37 MA47 MA52 MA57 MA63 NA10 ZA12 ZC39 4C206 AA01 AA02 FA10 MA03 MA05 MA33 MA37 MA52 MA55 MA57 MA67 MA72 MA77 MA79 MA83 NA10 ZA12 ZC39

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 喫煙禁断症状を軽減する二種類の薬学的
    に活性な成分を組み合わせた単位投与形態の製薬組成物
    であって、 （ａ）治療有効量のニコチン、少なくとも一種類の活性
    ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組
    合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されう
    る塩及び（ｂ）治療有効量のブプロピオンベースから本
    質的になる経皮投与システムを含む製薬組成物。
  2. 【請求項２】 経皮投与システムがブプロピオンを哺乳
    類の被験者に経皮投与するためのパッチであり、前記パ
    ッチは （ｉ）ブプロピオンベースを吸収できない柔軟で不活性
    なバッキング層、 （ｉｉ）ブプロピオンベースが透過できない剥離ライナ
    ー及び（ｉｉｉ）バッキング層と剥離ライナーとの間に
    位置する貯蔵体であって、前記患者の皮膚を通して前記
    患者の血流内に有効量のブプロピオンベースを移送する
    のに十分で、剥離ライナーに隣接しかつ患者の皮膚に接
    触するのに適したブプロピオンベース移送表面を有し、 （１）前記支持体上にある治療有効量の、（＋）−ブプ
    ロピオンベース、（−）−ブプロピオンベース、ラセミ
    ブプロピオンベース及びこれらの混合物からなる群から
    選択されるブプロピオンベースと、 （２）前記貯蔵体のブプロピオンベース移送表面を患者
    の皮膚に固着させる手段とを含む前記貯蔵体を含む請求
    項１記載の製薬組成物。
  3. 【請求項３】 ブプロピオンベースを含有する貯蔵体
    が、ブプロピオンベースを効果的に安定化させる安定剤
    をさらに含有する請求項２記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】 安定剤がＬ−アスコルビン酸パルミター
    ト、トコフェロールアルコール溶液、ブチル化ヒドロキ
    シアニゾール、ビタミンＥスクシナート、ビタミンＥ７
    ００アセタート及びＬ−アスコルビン酸Ｇパルミタート
    からなる群から選択され、ブプロピオンベースを含有す
    る貯蔵体内にブプロピオンベースの２．７〜２７重量％
    の量で存在する請求項３記載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニコ
    チン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合せ
    又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる塩
    が、錠剤又はカプセルとしての経口投形態である請求項
    １記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニコ
    チン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合せ
    又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる塩
    を含有する単位投与形態が経皮投与のためのパッチに含
    まれている請求項１記載の製薬組成物。
  7. 【請求項７】 アザピロンがブスピロン、ゲピロン、イ
    プサピロン、タンドスピロン、WY−47，846、MDL−7300
    5EF及びBP−554からなる群から選択される請求項１記載
    の製薬組成物。
  8. 【請求項８】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニコ
    チン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合せ
    又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる塩
    がチューインガムの形態である請求項１記載の製薬組成
    物。
  9. 【請求項９】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニコ
    チン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合せ
    又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる塩
    が鼻噴霧吸入器又は鼻蒸気吸入器に含まれている請求項
    １記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニ
    コチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合
    せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる
    塩が水溶液の状態である請求項１記載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニ
    コチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合
    せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる
    塩が、経皮パッチ内のブプロピオン含有貯蔵体の内部に
    含まれている請求項２記載の製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が、経口投与に適した錠剤形態である請
    求項１記載の製薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が、口腔内投与に適したカプセル形態又
    は経口投与に適したカプセル形態である請求項１記載の
    製薬組成物。
  14. 【請求項１４】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が、口腔内投与に適したロゼンジ形態で
    ある請求項１記載の製薬組成物。
  15. 【請求項１５】喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を
    軽減する方法であって、喫煙禁断症状を軽減する二種類
    の薬学的に活性な成分を組み合わせた、治療有効量の単
    位投与形態の製薬組成物を前記患者に投与する段階を含
    む方法において、前記薬剤組成物は（ａ）治療有効量の
    ニコチン、少なくとも一種類の活性ニコチン代謝物、ニ
    コチンと活性ニコチン代謝物との組合せ又はアザピロン
    或いはこれらの薬学的に許容されうる塩及び（ｂ）治療
    有効量のブプロピオンベースから本質的になる経皮投与
    システムを含むようにしてなる方法。
  16. 【請求項１６】 ニコチン、少なくとも一種類の活性ニ
    コチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組合
    せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されうる
    塩の治療有効量が患者の体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍ
    ｇの範囲であり、そして（＋）−ブプロピオンベース、
    （−）−ブプロピオンベース、ラセミブプロピオンベー
    ス及びこれらの混合物からなる群から選択され、経皮投
    与されるブプロピオンベースの治療有効量が４０〜３０
    ０ｍｇ／日の範囲である請求項１５記載の喫煙を控えて
    いる患者の喫煙禁断症状を軽減する方法。
  17. 【請求項１７】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が口腔内的に又は経口的に投与される請
    求項１５記載の喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を
    軽減する方法。
  18. 【請求項１８】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が経皮的に投与される請求項１５記載の
    喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を軽減する方法。
  19. 【請求項１９】 治療有効量のニコチン、少なくとも一
    種類の活性ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代
    謝物との組合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に
    許容されうる塩が経鼻的に投与される請求項１５記載の
    喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を軽減する方法。
  20. 【請求項２０】 患者の喫煙禁断症状を軽減するキット
    であって、 （ａ）治療有効量のニコチン、少なくとも一種類の活性
    ニコチン代謝物、ニコチンと活性ニコチン代謝物との組
    合せ又はアザピロン或いはこれらの薬学的に許容されう
    る塩、 （ｂ）治療有効量のブプロピオンベースから本質的にな
    る経皮投与システム、及び（ｃ）前記（ａ）及び（ｂ）
    を包囲するパッケージ用品を含むキット。
  21. 【請求項２１】 パッケージング用品が箱、瓶、管、噴
    霧器、注入器又はエンベロープである請求項２０記載の
    キット。
  22. 【請求項２２】 経皮投与システムが、哺乳類の患者に
    ブプロピオンを経皮投与するためのパッチであって、前
    記パッチは、 （ｉ）ブプロピオンベースを吸収できない柔軟で不活性
    なバッキング層、 （ｉｉ）ブプロピオンベースが透過できない剥離ライナ
    ー、及び（ｉｉｉ）バッキング層と剥離ライナーとの間
    に位置する貯蔵体であって、患者の皮膚を通して患者の
    血流内に有効量のブプロピオンベースを移送するのに十
    分で、剥離ライナーに隣接しかつ患者の皮膚に接触する
    のに適したブプロピオンベース移送表面を有し、 （１）前記支持体上にある治療有効量の、（＋）−ブプ
    ロピオンベース、（−）−ブプロピオンベース、ラセミ
    ブプロピオンベース及びこれらの混合物からなる群から
    選択されるブプロピオンベースと、 （２）前記貯蔵体のブプロピオンベース移送表面を患者
    の皮膚に固着させる手段とを含む前記貯蔵体を含む請求
    項２０記載のキット。
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