JP2003192587A - 尿素誘導体 - Google Patents

尿素誘導体

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JP2003192587A
JP2003192587A JP2001395031A JP2001395031A JP2003192587A JP 2003192587 A JP2003192587 A JP 2003192587A JP 2001395031 A JP2001395031 A JP 2001395031A JP 2001395031 A JP2001395031 A JP 2001395031A JP 2003192587 A JP2003192587 A JP 2003192587A
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branched
phenyl
methyl
trifluoromethyl
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毅 由良
Munehito Mogi
宗人 茂木
Yuka Ikegami
由香 池上
Tsutomu Masuda
努 桝田
Toshio Kokubo
利雄 小久保
Klaus Urbahns
クラウス ウアバーンズ
Nagahiro Yoshida
長弘 吉田
Makiko Marumo
真紀子 丸茂
Masahiro Shiroo
昌宏 城尾
Masaomi Tajimi
政臣 多治見
Keisuke Takeshita
慶亮 竹下
Toshiya Moriwaki
俊哉 森脇
Yasuhiro Tsukimi
泰博 月見
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 活性成分としての尿素誘導体またはその塩を含有する医
薬を開示する。本医薬は、ＶＲ１アンタゴニストとして
優れた活性を有し、ＶＲ１活性に関する病気の予防およ
び治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経
障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニュ
ーロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、
脳卒中、失禁および／または炎症性疾患の治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬学的製剤の有効成
分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導
体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲ
１活性に関する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、
膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節
リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経
損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁および／または
炎症性疾患の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】バニロイド化合物は、バニリル基または
機能的に同一の基の存在により特徴づけられる。バニロ
イド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターのい
くつかの例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキ
シ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノ
ール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノー
ル）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル
−６−ノネンアミド）である。
【０００３】中でも、唐辛子の主な刺激成分でもあるカ
プサイシンは、Ｃ線維求心性ニューロンを脱感作させる
特異的な神経毒である。カプサイシンは、バニロイド受
容体（ＶＲ１）と相互作用し、前記ＶＲ１は、後根神経
節（ＤＲＧ）の細胞体内か、または、Ｃ線維神経末端を
含む求心性感覚線維の神経末端に主に発現する[Tominag
a M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert
H, Skinner K, RaumannBE, Basbaum AI, Julius D: Th
e cloned capsaicin receptor integrates multiple pa
in-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。
ＶＲ１は、最近クローン化され[Caterina MJ, Schumach
er MA, Tominaga M, Rosen TA, LevineJD, Juius D: Na
ture 389:816-824(1997)]そして構造的にＴＲＰ（トラ
ンジェント レセプター ポテンシャル）チャンネルフ
ァミリーに関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選
択性カチオンチャンネルであることが同定された。カプ
サイシンとＶＲ１の結合により、ナトリウム、カルシウ
ム、およびおそらくカリウムイオンは、その濃度勺配の
低い方へ流れ、最初に脱分極、そして神経末端からの神
経伝達物質の遊離を引き起こす。このため、ＶＲ１は、
病的状態または疾患時のニューロン性シグナルを誘起す
る化学的または物理的刺激物質の分子インテグレーター
と考えられている。
【０００４】ＶＲ１活性と、痛み、虚血症、および炎症
等の疾患との関係を示す直接または間接的な証拠が数多
く存在する（例えば、ＷＯ ９９／００１１５および０
０／５０３８７）。さらに、ＶＲ１は、ダメージを受け
たかまたは異常な脊髄反射経路を持つ患者の膀胱過活動
に関係する反射シグナルを伝達することが実証されてい
る[De Groat WC: A neurologic basis for the overac
tive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 199
7]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用する神
経伝達物質の枯渇による求心性神経の脱感作は、脊髄損
傷や多発性硬化症に関係する膀胱機能障害の治療に有意
な効果があることが示されている[(MaggiCA: Therapeu
tic potential of capsaicin-like molecules - Studie
s in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-17
81, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasg
upta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intraves
ical capsaicin as a treatment for refractory detru
sor hyperreflexia: A dual center study with long-
term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。
【０００５】ＶＲ１受容体の拮抗は、神経伝達物質の遊
離を阻害し、ＶＲ１活性に関連する症状や病気の予防ま
た治療に結びつくと期待される。
【０００６】その為、ＶＲ１受容体のアンタゴニスト
は、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ
痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚
血症、神経変性，脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿
失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱過活動を含む症状
および病気の予防と治療に有用であると考えられる。
【０００７】ＷＯ ２０００／５０３８７は、下記の一
般式または薬学的に許容可能なその塩で表されるバニロ
イドアゴニスト活性を有する化合物を開示している。
【化８】 式中；ＸPは酸素または硫黄原子であり、ＡPは−ＮＨＣ
Ｈ2−または−ＣＨ2−であり、Ｒaは置換もしくは無置
換Ｃ1-4アルキル基、またはＲalＣＯ−であり、式中、
Ｒalは、１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、
２から１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または
６から１０個の炭素原子を有する置換もしくは無置換ア
リール基であり、Ｒbは、水素原子、１から６個の炭素
原子を有するアルキル基、１から６個の炭素原子を有す
るアルコキシ基、１から６個の炭素原子を有するハロア
ルキル基、またはハロゲン原子であり、Ｒcは、水素原
子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノ
アルキル基、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸、
そして星印＊はキラル炭素原子である。
【０００８】ＷＯ ２０００／６１５８１は、下記の一
般式で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動
脈硬化症、または癌に有用な薬剤として開示している。
【化９】 式中（Ｒ’，Ｒ’’）は、（Ｆ，Ｆ）、（ＣＦ3，Ｈ）
または（ｉＰｒ，ｉＰｒ）である。
【０００９】ＷＯ ２０００／７５１０６は、下記の一
般式で表される化合物を、ＭＭＰが介在する哺乳類の疾
患の治療に有用な物質として開示している。
【化１０】 式中Ｚは、
【化１１】 を表し、Ｒ90は水素、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-8シクロア
ルキル等であり、Ｒ91はアミノ−Ｃ1-6アルキル、アミ
ノカルボニル−Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシアミ
ノカルボニル−Ｃ1-6アルキルであり；そして、Ｒ90と
Ｒ91は、Ｈ，Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ
1-6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードお
よびニトロからなる群から個別に選択される。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の文献は薬学的な活性を持つシンプルな尿素誘導体は開
示していない。
【００１１】効果的なＶＲ１拮抗活性を有し、ＶＲ１活
性に関係した病気の予防および治療、特に、切迫性尿失
禁および／または膀胱過活動の治療に使用できる化合物
の開発が望まれてきた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
の尿素誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、ま
たはそれらの塩を活性成分として含有する医薬を提供す
る。
【化１２】 式中、Ｒ1は、任意にベンゼン環に縮合したＣ3-8シクロ
アルキル、チエニル、チエニルＣ1-6直鎖アルキル、キ
ノリル、Ｒ11で置換された１，２−オキサゾリル、Ｒ1 4
およびＲ15で置換されたナフチル、Ｃ4-8シクロアルキ
ルに縮合したフェニル、１個もしくは２個の酸素原子を
含む飽和Ｃ4-8ヘテロ環に縮合したフェニル、ＮＨがＮ
Ｒ11で置換されたカルバゾリル、インダノンに縮合した
フェニル、インダンに縮合したフェニル、シクロヘキサ
ノンに縮合したフェニル、ジヒドロフラノンに縮合した
フェニル、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13で置換されたフェニ
ル、フェニル部分がＲ11、Ｒ12およびＲ13で置換された
フェニルＣ1-6直鎖アルキル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ2か
らなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子
を含む不飽和のヘテロ５〜６員環に縮合したフェニル
（ここで、前記ヘテロ環は任意にＲ11で置換されてい
る）を表し、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるか
または同一であり、そして、水素、ハロゲン、直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキ
ルカルバモイル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ
1-6アルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖
もしくは分枝Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは
分枝Ｃ1-6アルキル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしく
は分枝Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノ
キシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ
1-6アルキルチオ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノイ
ル、直鎖もしくは分枝Ｃ 1-6アルカノイルアミノ、ヒド
ロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、モ
ノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分
枝Ｃ1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換
された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキ
ル置換された４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリ
ル、１，２，３−チアジアゾリル、任意に１〜３個の置
換基で置換されたフェニル（ただし、それらの置換基は
それぞれ異なるかまたは同一であり、そして、水素、ハ
ロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシ、直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカ
ノイル、およびカルボキシからなる群から選択され
る。）、または −ＳＯ2−Ｎ−Ｒ111の式で表される置
換基（ただし、Ｒ111は水素、５−メチル−イソオキサ
ゾールまたは２，４−ジメチルピリミジンである。）を
表し、Ｒ14は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分
枝Ｃ1-6アルコキシを表し、Ｒ15は水素、ヒドロキシ、
または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシを表し、Ｒ21
およびＲ22は、共同して、隣接するフェニル環に縮合し
たヘテロ５員環を形成し、そのヘテロ環は、Ｎ、ＮＨ、
Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１
〜３個のヘテロ原子を含み、そして、前記ヘテロ環は任
意に１〜３個の置換基で置換されており、それらの置換
基は、互いに同一であるかまたは異なっており、メチ
ル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、メルカプト、トリ
フルオロメチルおよびメチルチオからなる群から選択さ
れる。
【００１３】前記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性
体および立体異性体、ならびにそれらの塩は、非常に優
れたＶＲ１拮抗活性を示す。それらは、それゆえに、Ｖ
Ｒ１活性に関係する病気の予防および治療、特に、切迫
性尿失禁および／または膀胱過活動の治療に大変好適で
ある。
【００１４】好ましくは、前記式（Ｉ）の尿素誘導体
は、前記式（Ｉ）中の（Ｉ−ａ）部分
【化１３】 が、
【化１４】 を表し、ここで、ＸとＷの間の破線は単結合または二重
結合を表し、そして、Ｒ200は、存在しないかまたは水
素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメ
チルおよびメチルチオからなる群から選択される。ただ
し、Ｘ---Ｗ間が二重結合である場合は、ＸはＮまたは
ＣＨであり、そして、ＷはＮまたはＣであり、ＷがＮの
場合はＲ200は存在せず、そして、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、
Ｏ、ＣＨ2、ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択され、
Ｘ---Ｗ間が単結合である場合は、ＸおよびＹは、それ
ぞれ独立に、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたは
ＳＯ2を表し、そして、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ
またはＳＯ2を表し、ここで、ＷがＳ、Ｏ、ＳＯまたは
ＳＯ2である場合はＲ 200は不存在である。
【００１５】その他の好ましい実施形態では、前記式
（Ｉ）の尿素誘導体は、−Ｒ1は、
【化１５】 を表し、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるかまた
は同一であり、そして、水素、ハロゲン、直鎖もしくは
分枝Ｃ1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルカ
ルバモイル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
ルコキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしく
は分枝Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ
1-6アルキル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝
Ｃ1-6アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フ
ェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、ハロゲン置換フェ
ニル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルチオ、直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルカノイル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
ルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは
分枝Ｃ1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置
換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、モノ・ジも
しくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6
アルコキシ、または −ＳＯ2−Ｎ−Ｒ111の式で表され
る置換基（ただし、Ｒ111は水素、５−メチル−イソオ
キサゾールまたは２，４−ジメチルピリミジンであ
る。）を表す。
【００１６】その他の好ましい実施形態では、前記式
（Ｉ）の尿素誘導体は、−Ｒ1は、
【化１６】 を表し、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるかまた
は同一であり、そして、水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、エトキ
シカルボニル、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェ
ニル、メチルチオ、アセチル、またはトリフルオロメチ
ルを表す。
【００１７】その他の好ましい実施形態では、前記式
（Ｉ）の尿素誘導体は、
【化１７】 が、
【化１８】 を表し、ここで、Ｒ200は、水素、メチル、ヒドロキ
シ、メルカプト、トリフルオロメチルまたはメチルチオ
である。
【００１８】最適には、前記式（Ｉ）の尿素誘導体は、
下記の物質からなる群から選択される。Ｎ−［４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；Ｎ−［４−ク
ロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−
（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；Ｎ−［４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−
（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；Ｎ−［４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−
［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−４−イル］尿素；Ｎ−（４−ブロモベンジル）−
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；Ｎ−［４
−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
Ｎ’−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−
イル）尿素；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イ
ル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］尿素；Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，
３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ−（２−メ
チル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−
（３−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（４−フルオロフェ
ニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾー
ル−５−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３−ベン
ゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３
−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フェノ
キシフェニル）尿素；Ｎ−（４−ブロモフェニル）−
Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−
イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾ
ール−５−イル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿素；Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−
１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ−
（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル
−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ−
（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メ
チル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ
−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
−５−イル）尿素；Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）
−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５
−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチア
ゾール−５−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；Ｎ
−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］尿素；Ｎ−（１，１’−
ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−
４−イル）尿素；Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−４−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−（４
−フェノキシフェニル）尿素；Ｎ−（１Ｈ−インドール
−４−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；Ｎ−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インド
ール−４−イル）尿素；Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿
素；Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（４
−イソプロピルフェニル）尿素；Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿
素；Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿
素；３−｛［（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）カ
ルボニル］アミノ｝安息香酸エチル；およびＮ−（４−
ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）尿素。
【００１９】好ましくは、本発明の医薬は、一以上の薬
学的に許容可能な添加物をさらに含む。
【００２０】前記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性
体および立体異性体、ならびにそれらの塩は、切迫性尿
失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢
性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過
敏、神経損傷、虚血症、神経変性および／または脳卒中
からなる群から選択される疾患の治療または予防に効果
的である。これらの疾患もＶＲ１活性に関係するからで
ある。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の前記式（Ｉ）の化合物
は、下記の［Ａ］および［Ｂ］の方法により製造するこ
とができるが、これらの方法に限定されない。いくつか
の実施形態では、出発原料または中間体として使用され
る化合物におけるアミノ基、カルボキシル基およびヒド
ロキシル基等の一以上の置換基は、当業者に公知の保護
基で保護することが有利である。前記保護基の例は、Gr
eene and Wutsの"Protective Groups in Organic Synth
esis (2nd Edition)"に記述されている。
【００２２】［方法Ａ］
【化１９】
【００２３】前記化合物［Ｉ］において、式中、Ｒ1、
Ｒ21およびＲ22は上記で定義した通りである。この化合
物は、ベンゾヘテロサイクリックアミンとイソシアネー
トとの反応により調製することができる。前記反応は、
例えば、ジオキサンおよびテトラヒドラフラン等のエー
テル類や、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香
族炭化水素や、アセトニトリル等のニトリル類や、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミ
ド等のアミド類や、ジメチルスルホキシド等のスルホキ
シド類や、その他の溶媒を含む溶媒中で行うことができ
る。
【００２４】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定することができる。前記反応温度は特に限定され
ないが、通常約３０℃から１００℃である。前記反応
は、通常３０分から４８時間行われ、好ましくは１時間
から２４時間行われる。
【００２５】前記ベンゾヘテロサイクリックアミンおよ
びイソシアネートは、市販ルートで入手するか、また
は、公知技術の使用により調製することができる。
【００２６】［方法Ｂ］
【化２０】
【００２７】前記化合物［Ｉ］（式中、Ｒ1、Ｒ21およ
びＲ22は上記で定義した通りである。）は、また、次の
方法によって調製することもできる。すなわち、（１）
ベンゾヘテロサイクリックアミンと１，１’−カルボニ
ルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）を反応さ
せ、そして（２）式Ｘ−ＮＨ2で表されるアミン（ここ
で、Ｘは上記で定義した通りである）を前記反応混合物
に加える方法である。前記反応（１）は、例えば、ジオ
キサンおよびテトラヒドラフラン等のエーテル類や、ベ
ンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素
や、アセトニトリル等のニトリル類や、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド等のアミ
ド類や、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類や、
その他の溶媒を含む溶媒中で行うことができる。
【００２８】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定することができる。前記反応温度は特に限定され
ないが、通常約２０℃から５０℃である。前記反応は、
通常３０分から１０時間行われ、好ましくは１時間から
２４時間行われる。
【００２９】前記反応（２）は、例えば、ジオキサンお
よびテトラヒドラフラン等のエーテル類や、ベンゼン、
トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素や、アセト
ニトリル等のニトリル類や、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）およびジメチルアセトアミド等のアミド類や、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類や、その他の溶
媒を含む溶媒中で行うことができる。
【００３０】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定することができる。前記反応温度は特に限定され
ないが、通常約３０℃から１００℃である。前記反応
は、通常１時間から４８時間行われ、好ましくは２時間
から２４時間行われる。
【００３１】ＣＤＴおよびアミンは、市販ルートで入手
するか、または、公知技術の使用により調製することが
できる。
【００３２】前記式（Ｉ）で示した化合物またはその塩
が、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体およ
び配座異性体）を有するときは、それらの分離された各
異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００３３】式（Ｉ）の化合物またはその塩が、その構
造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およ
びラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００３４】式（Ｉ）で示される化合物の代表的な塩に
は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機
塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を
含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし
て、それぞれ知られている。
【００３５】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
等の無機酸、および、特に限定されないが、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸等の有機酸を含む。
【００３６】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、およ
び、特に限定されないが、エタノールアミン、トリエチ
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等
の有機塩基から誘導される塩を含む。無機塩基の例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含む。
【００３７】本発明の化合物またはその塩は、その置換
基次第で、低級アルキルエステルまたは公知の他のエス
テル、および／または水和物もしくは別の溶媒和物を形
成するように修飾しても良い。それらのエステル、水和
物、および溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。
【００３８】本発明の化合物は、特に限定されないが、
通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロッ
プ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等の経
口剤の形で投与して良い。また、本発明の化合物は、特
に限定されないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与のような薬学の分野の当業者によく知ら
れている形態等により非経口投与しても良い。本発明の
化合物は、当業者によく知られている適切な経鼻用ビヒ
クルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または経皮配
送システムを用いた経皮ルートを介した投与形態で投与
されうる。
【００３９】本発明の化合物の使用に関する投与計画
は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医
学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレ
ベル、使用される剤形、投与される特定の化合物および
その塩を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって
選定される。
【００４０】本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以
上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤されるのが好
ましい。その添加物は、特に限定されないが、担体、希
釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材のような不活性物
質である。
【００４１】本発明のさらに他の実施形態は、本発明の
化合物と、１種以上の薬学的に許容可能な添加物であっ
て、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない添加
物を含む薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は、本
発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的に許容
される添加物を混合して調製される。本発明の調合物を
作製するには、活性物質を希釈剤と混合しても担体に封
入しても良く、その担体は、カプセル、小袋、紙または
他の容器の形でも良い。前記担体は希釈剤を兼ねてもよ
く、固体、半固体、ビヒクルとして作用する液体でもよ
く、または、例えば活性化合物を重量で１０％まで含有
する錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、懸濁
液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟・
硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包装滅
菌散剤の形になりうる。
【００４２】経口投与のために、活性成分は、経口用で
非毒性の薬学的に許容される担体（特に限定されない
が、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチル
セルロース等）と、そして必要に応じ、崩壊剤（特に限
定されないが、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギ
ン酸等）と、そして必要に応じ、結合剤（特に限定され
ないが、例えば、ゼラチン、天然糖、ベータラクトー
ス、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビ
アゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、
ワックス等）と、そして必要に応じ、滑沢剤（特に限定
されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリ
ウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タ
ルク等）と共に混合してもよい。
【００４３】散剤では、担体は、細かく砕いた活性成分
と混合される細かく砕いた固体でもよい。活性成分は、
結合力を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形と
大きさに圧縮し、錠剤にしてもよい。前記散剤および錠
剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である活性成分
を約１〜約９９重量％含んでいる。好適な固体担体は、
カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融点ワッ
クスおよびカカオ脂である。
【００４４】滅菌溶液製剤は、懸濁液、乳濁液、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、薬学的に
許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそ
れらの混合物に溶解または懸濁することができる。
【００４５】活性成分はまた、適切な有機溶媒、例えば
プロピレングリコール水溶液に溶かすこともできる。他
の調合物は、細かく砕いた活性成分をデンプン水溶液、
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム水溶
液または適切なオイルに分散させて作製できる。
【００４６】製剤は、単位用量形態、すなわちヒトまた
は他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に
分割した単位でも良い。単位用量形態は１個のカプセル
もしくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤で良
い。「単位用量」とは、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、１種以上の添加物と混合された本発明の
活性化合物の予め決められた量である。単位用量中の活
性成分の量は、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化または調整す
ることができる。
【００４７】本発明の典型的経口投与量は、指示された
効果のために使用するときは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ
／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし
くは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与すること
が一般的に有利であることが証明されている。本発明の
化合物は、一日一回のみ投与しても良く、または、１日
の全用量を、１日２回、３回またはそれ以上に分割して
投与しても良い。勿論、経皮形態を経由するときは、投
与は継続的である。
【００４８】
【実施例】本発明を以下に実施例の形態で記述するが、
これらは本発明の境界を何ら限定するように解釈される
べきではない。以下の実施例において、全ての量に関す
る値は、他に述べない限り、重量％である。マススペク
トルは、電子スプレー（ＥＳ）イオン化法(micromass P
latform LC)を使用して得た。融点は未補正値である。
液体クロマトグラフィーマススペクトル(Liquid Chroma
tography - Mass spectroscopy, LC-MS)データは、Shim
adzuPhenomenex ＯＤＳカラム（４．６ｍｍφ×３０ｍ
ｍ）を装備したMicromass Platform LCを用い、アセト
ニトリルと水の混合溶媒（９：１から１：９）を１ｍｌ
／ｍｉｎの流速で流して記録した。ＴＬＣは、プレコー
トされたシリカゲルプレート(Merck silica gel 60 F-2
54)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー
分離には、シリカゲル(WAKO-gel C-200（７５〜１５０
μｍ）)を用いた。全ての化学物質は、試薬級であり、S
igma-Aldrich、和光純薬化学工業株式会社、東京化成工
業株式会社、Arch corporationから購入した。全ての出
発原料は、市販ルートで入手可能であるか、または、文
献に記載の方法を用いて調製することができる。
【００４９】本発明の化合物の効果は、以下のアッセイ
および薬理学テストで試験した。
【００５０】［ＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系中のカプサ
イシン誘導Ｃａ2+流入の測定］（アッセイ１） （１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系の確立 ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡは、軸索切
断した後根神経節のライブラリーでクローン化した（Ｗ
Ｏ２０００／２９５７７）。前記クローン化したｈＶＲ
１ ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクターと共に構築さ
れ、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系に形質移入させた。前
記細胞系はエクオリンおよびＣＲＥ‐ルシフェラーゼレ
ポーター遺伝子を解読シグナルとして含む。前記形質移
入細胞は、１０％ ＦＣＳ、１．４ｍＭ ピルビン酸ナ
トリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５％ 炭酸水
素ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μ
ｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、非
必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含む選択
培地(DMEM/F12 medium, Gibco BRL)中で、限定希釈法に
よりクローニングした。Ｃａ2+流入は、カプサイシン刺
激されたクローンについて試験した。高応答クローン
は、このプロジェクトにおける更なる実験のために選択
し、使用した。前記ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ
細胞は、前記選択培地中で保持し、１〜２．５×１０5
細胞／フラスコ（７５ｍｍ2）で３〜４日に一度継代し
た。 （２）ＦＤＳＳ−３０００を使用したＣａ2+流入の測定 ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、前記選択培
地からＧ４１８を除いた培地中で懸濁させ、ウェル当た
り１，０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート(bla
ck walled clear-base/Nalge Nunc International)中に
接種した。４８時間培養後、前記培地を、２μＭ Ｆｌ
ｕｏ−３ ＡＭ(Molecular Probes)および０．０２％
Ｐｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ用緩衝液
（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭプロベネシッド、
０．１％ ＢＳＡ）と交換し、前記細胞を、２５℃で６
０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液で２回洗
浄した後、前記細胞を試験用化合物または媒体で、２５
℃において２０分間インキュベートした。細胞質中のＣ
ａ2+の移動は、ＦＤＳＳ−３０００（λex＝４８８ｎ
ｍ、λem＝５４０ｎｍ／浜松ホトニクス）を用いて、１
０ｎＭ カプサイシンによる刺激後６０秒で測定した。
積分比を計算し、対照と比較した。
【００５１】［ラット後根神経節の初代培養神経細胞を
使ったカプサイシンによるＣａ2+流入誘導の測定］（ア
ッセイ２） （１）ラット後根神経節神経細胞の調製 ウィスター系ラットの新生児（生後５〜１１日）を殺
し、後根神経節（ＤＲＧ）を摘出した。ＤＲＧは、ＰＢ
Ｓ（−）(Gibco BRL)中０．１％ トリプシン(Gibco BR
L)を用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次に、
半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加え、そして、細胞を
遠心分離により沈殿させた。前記ＤＲＧ神経細胞は、Ｈ
ａｍ Ｆ１２／５％ ＦＣＳ／５％ ウマ血清(Gibco B
RL)で再懸濁させ、ピペッティングの繰り返しおよび７
０μｍ メッシュ(Falcon)の通過により分散させた。培
養プレートは、混入Ｓｃｈｗａｎｎ細胞を除去するため
に３７℃で３時間インキュベートした。非付着細胞は、
回収し、ラミニンでコートした３８４ウェルプレート(N
unc)中、５０ｎｇ／ｍｌ 組換えラットＮＧＦ(Sigma)
および５０μＭ ５−フルオロデオキシウリジン(Sigm
a)の存在下、１×１０4細胞／５０μｌ／ウェルで２日
間さらに培養した。 （２）Ｃａ2+移動アッセイ ＤＲＧ神経細胞は、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）および０．１％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄
した。２μＭ ｆｌｕｏ−３Ｍ(Molecular Probe)、
０．０２％ ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭ プ
ロベネシッド(Sigma)を用いて３７℃で４０分間インキ
ュベートした後、細胞を３回洗浄した。前記細胞は、Ｖ
Ｒ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシ
ド）と、続いて１μＭのカプサイシンでＦＤＳＳ−６０
００中（λex＝４８０ｎｍ、λem＝５２０ｎｍ／浜松ホ
トニクス）インキュベートした。４８０ｎｍでの蛍光の
変化は、２．５分間追跡した。積分比を計算し、対照と
比較した。
【００５２】［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するた
めのマグヌスアッセイ］（アッセイ３） オスのウィスター系ラット（生後１０週）をエーテルで
麻酔し、頚椎骨折により殺した。膀胱の全体を切除し、
酸素を通したModified Krebs-Henseleit溶液（ｐＨ７．
４）に浸した。前記溶液は、１１２ｍＭ ＮａＣｌ、
５．９ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．２
ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、２ｍＭ ＣａＣｌ2、２．５ｍＭ
ＮａＨＣＯ3、１２ｍＭ グルコースの組成を有す
る。前記膀胱の収縮反応は、すでに記述されているよう
にして研究した[Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 10
8: 801-805, 1993]。等尺性張力は、ラット排尿筋の縦
方向細片を使用して１ｇの負荷で記録した。膀胱細片
は、各刺激に先立って６０分間平衡化させた。８０ｍＭ
ＫＣｌに対する収縮反応は、反復可能な応答が得られ
るまで、１５分間隔で測定した。前記ＫＣｌに対する応
答は、カプサイシンに対する最大応答値を評価するため
の内部標準として使用した。前記化合物の効果は、前記
小片を、１μＭ カプサイシンによる刺激（媒体：８０
％ 生理食塩水、１０％エタノール、および１０％ Ｔ
ｗｅｅｎ ８０）に先立って、化合物で３０分間インキ
ュベートすることにより調べた。同一の動物から作製さ
れた試料のうちの一つを対照として供し、その他を評価
しようとする化合物のために使用した。内部標準（すな
わちＫＣｌ誘導収縮）に対する各々のカプサイシン誘導
収縮を計算し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合
物の効果を評価した。
【００５３】［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞系への
Ｃａ2+流入の測定］ （１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞
系の調製 ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系を確
立し、７．５％ ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯ
Ｈ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭ ピルビン酸ナトリウ
ム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン(Gibco BRL)
および０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ（一級、Sigm
a)を含むダルベッコの修飾型イーグル培地（ＤＭＥＭ／
Ｆ１２）中で保持した。懸濁させた細胞を、384-well o
ptical bottom black plates (Nalge Nunc Internation
al)の各ウェルに、３×１０3／５０μｌ／ウェルで接種
した。前記細胞は、続いて４８時間培養し、前記プレー
トに接着させた。 （２）細胞内Ｃａ2+レベルの測定 Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが媒介する細胞質中のＣａ2+
レベルの上昇は、蛍光性Ｃａ2+キレート色素Ｆｌｕｏ−
３ ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定した。プレー
トに接着した細胞は、洗浄用緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、０．１％ Ｂ
ＳＡおよび０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ）で２回
洗浄し、４０μｌの添加液（洗浄用緩衝液中１μＭ Ｆ
ｌｕｏ−３ ＡＭ、１ｍＭ プロベネシッド、１μＭ
シクロスポリン Ａ、０．０１％pluronic (Molecular
Probes)）中、暗所で１時間インキュベートした。前記
プレートは、４０μｌの洗浄用緩衝液で２回洗浄し、３
５μｌの洗浄用緩衝液を、各ウェルに、５μｌの試験用
化合物または対照用としての２’，３’−ｏ−（２，
４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン
酸(Molecular Probes)と共に加えた。さらに暗所で１０
分間インキュベートした後、２００ｎＭ α，β−メチ
レンＡＴＰアゴニストを添加して、Ｃａ2+移動を開始さ
せた。蛍光強度は、ＦＤＳＳ−６０００（λex＝４１０
ｎｍ、λem＝５１０ｎｍ／浜松ホトニクス）により、２
５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。そのデータから積分比を
計算し、対照と比較した。
【００５４】［麻酔下でのラットを使ったカプサイシン
により誘導される膀胱収縮の測定］（アッセイ４） （１）動物 雌のSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ／Charle
s River Japan）を使用した。 （２）カテーテル植え込み ラットを、ウレタン(Sigma)の１．２ｇ／ｋｇ腹腔内投
与により麻酔した。正中線切開により開腹し、ポリエチ
レンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、膀胱に、
その頂部を通じて植え込んだ。一方、鼠径部を切り込
み、生理食塩水（大塚製薬株式会社）中２ＩＵ／ｍｌの
ヘパリン（ノボ・ヘパリン、Aventis Pharma）で満たし
たポリウレタンカテーテル(Hibiki，サイズ５)を、総腸
骨動脈中に挿入した。 （３）シストメトリー調査 前記膀胱カテーテルは、Ｔ−チューブを通じて圧力変換
器(Viggo-SpectramedPte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロ
インジェクションポンプ（テルモ株式会社）と接続し
た。生理食塩水を、膀胱に、室温下、２．４ｍｌ／ｈｒ
の速度で注入した。膀胱内圧力は、チャートペンレコー
ダー（横河電機株式会社）で連続的に記録した。２０分
間に相当する、少なくとも三回の反復可能な排尿サイク
ルを、試験化合物投与前に記録し、それをベースライン
値として用いた。 （４）試験化合物の投与と、カプサイシンによる膀胱刺
激 化合物投与前に、生理食塩水の注入を停止した。エタノ
ール、Ｔｗｅｅｎ ８０(ICN Biomedicals Inc.)および
生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解
した試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで動脈内投与した。
前記化合物の投与から２分後に、エタノールに溶解した
１０μｇのカプサイシン（ナカライテスク株式会社）を
動脈内投与した。 （５）シストメトリーパラメータの解析 カプサイシン誘導による膀胱内圧力上昇は、シストメト
リーデータから解析した。カプサイシン誘導による膀胱
圧力は、カプサイシン刺激が無いときの排尿中最大膀胱
圧力と比較した。試験化合物媒介による膀胱圧力上昇の
阻害は、Studentのｔ−テストを用いて評価した。５％
よりも小さい確率レベルは、有意差とみなした。
【００５５】ヒトＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系における
カプサイシン誘導Ｃａ2+流入のＩＣ 50値の結果を、以下
の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成
法により得られ、したがって純度レベルが約４０から９
０％である化合物に対応する。実用上の理由から、前記
化合物は、以下の４クラスの活性に分類した。 ＩＣ50＝Ａ≦０．１μΜ＜Ｂ≦０．５μＭ＜Ｃ≦１μΜ
＜Ｄ
【００５６】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、上記の他のアッセイ（２）〜（４）でも強い活性を
示す。
【００５７】実施例１ Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−
［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］
尿素
【化２１】 本実施例は前記一般的方法Ａに従って行った。
【００５８】１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン
（５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキ
サン（５．０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、１−クロロ−
４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ン（８８．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（１．０ｍｌ）溶液を室温で加えた。触媒量（２
滴）のピリジンを加え、そして、この反応混合物を５０
℃に加温し、その同じ温度で２０時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、そして、残渣をiＰｒ2Ｏ／ＭｅＯＨで
洗浄して、灰色粉末状のＮ−（１，３−ベンゾチアゾー
ル−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフル
オロメチル）フェニル］尿素を得た。 融点２２５〜２２８℃； 分子量３７１．７７ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７２ 活性：Ａ
【００５９】実施例２ Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１
Ｈ−インドール−４−イル）尿素
【化２２】 本実施例は前記一般的方法Ｂに従って行った。
【００６０】１，１’−カルボニルジ（１，２，４−ト
リアゾール）（６２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５．０ｍｌ）懸濁液に、１Ｈ−インドール−４−
アミン（５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１．０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。生じた懸濁液を
１時間攪拌した。前記懸濁液に、１，１’−ビフェニル
−３−アミン（６４．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。この反応混合物を５０℃で１５時間攪拌し
た。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣
を酢酸エチルとエタノール（１：１）の混合溶媒に溶か
し、そして、シリカゲルのショートカートリッジ（１ｇ
Ｓｉ／６ｍｌ）を通した。そのカートリッジを酢酸エ
チルとエタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄した。濾
液を合わせ、濃縮して、固体を得た。この粗生成物をイ
ソプロパノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗
浄して、粉末状のＮ−（１，１’−ビフェニル−３−イ
ル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素を得
た（５９．０ｍｇ、４８％）。 融点２１３〜２１５℃； 分子量３２７．３９ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２８ 活性：Ａ
【００６１】上記実施例と同様の方法に従って、下記の
化合物を合成し、試験した。以下に列挙する化合物は、
前記方法ＡおよびＢのいずれかにより調製することがで
きる。
【００６２】表１（化２３〜化６３）
【化２３】
【００６３】
【化２４】
【００６４】
【化２５】
【００６５】
【化２６】
【００６６】
【化２７】
【００６７】
【化２８】
【００６８】
【化２９】
【００６９】
【化３０】
【００７０】
【化３１】
【００７１】
【化３２】
【００７２】
【化３３】
【００７３】
【化３４】
【００７４】
【化３５】
【００７５】
【化３６】
【００７６】
【化３７】
【００７７】
【化３８】
【００７８】
【化３９】
【００７９】
【化４０】
【００８０】
【化４１】
【００８１】
【化４２】
【００８２】
【化４３】
【００８３】
【化４４】
【００８４】
【化４５】
【００８５】
【化４６】
【００８６】
【化４７】
【００８７】
【化４８】
【００８８】
【化４９】
【００８９】
【化５０】
【００９０】
【化５１】
【００９１】
【化５２】
【００９２】
【化５３】
【００９３】
【化５４】
【００９４】
【化５５】
【００９５】
【化５６】
【００９６】
【化５７】
【００９７】
【化５８】
【００９８】
【化５９】
【００９９】
【化６０】
【０１００】
【化６１】
【０１０１】
【化６２】
【０１０２】
【化６３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4192 Ａ６１Ｋ 31/4192 31/428 31/428 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 13/02 13/02 13/10 13/10 19/02 19/02 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/04 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 231/56 231/56 Ｚ 235/08 235/08 235/10 235/10 249/18 ５０１ 249/18 ５０１ 277/62 277/62 277/64 277/64 277/70 277/70 277/74 277/74 307/88 307/88 333/54 333/54 (72)発明者 池上 由香 京都府京都市伏見区西奉行町伏見合同宿舎 942 (72)発明者 桝田 努 奈良県奈良市神功３−15−６−６Ａ (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３−15−18Ｂ (72)発明者 ウアバーンズ クラウス 兵庫県神戸市灘区楠丘町６−３−１−301 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５−18−15 (72)発明者 丸茂 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町４−９−307 (72)発明者 城尾 昌宏 奈良県生駒市鹿ノ台南１−３−17 (72)発明者 多治見 政臣 京都府相楽郡精華町桜が丘１−８−17 (72)発明者 竹下 慶亮 京都府京都市下京区七条通大宮東入大工町 118−405 (72)発明者 森脇 俊哉 奈良県生駒市北大和２−25−４ (72)発明者 月見 泰博 兵庫県尼崎市久々知２−10−１ Ｆターム(参考） 4C033 AE05 AE06 AE09 AE20 4C037 RA01 4C086 AA01 AA02 BA05 BB03 BC13 BC37 BC39 BC61 BC84 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA36 ZA39 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB32

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異
    性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を活性成分
    として含有する医薬。 【化１】 式中、 Ｒ1は、任意にベンゼン環に縮合したＣ3-8シクロアルキ
    ル、チエニル、チエニルＣ1-6直鎖アルキル、キノリ
    ル、Ｒ11で置換された１，２−オキサゾリル、Ｒ1 4およ
    びＲ15で置換されたナフチル、Ｃ4-8シクロアルキルに
    縮合したフェニル、１個もしくは２個の酸素原子を含む
    飽和Ｃ4-8ヘテロ環に縮合したフェニル、ＮＨがＮＲ11
    で置換されたカルバゾリル、インダノンに縮合したフェ
    ニル、インダンに縮合したフェニル、シクロヘキサノン
    に縮合したフェニル、ジヒドロフラノンに縮合したフェ
    ニル、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13で置換されたフェニル、フ
    ェニル部分がＲ11、Ｒ12およびＲ13で置換されたフェニ
    ルＣ1-6直鎖アルキル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ2からなる
    群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む
    不飽和のヘテロ５〜６員環に縮合したフェニル（ここ
    で、前記ヘテロ環は任意にＲ11で置換されている）を表
    し、 ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるかまたは同一で
    あり、そして、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ
    1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルカルバモ
    イル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキ
    シ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝
    Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アル
    キル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキシ、ハロゲン
    置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルチ
    オ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノイル、直鎖もしく
    は分枝Ｃ 1-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換され
    た直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、モノ・ジもしくは
    トリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキ
    ル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もし
    くは分枝Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル置換された
    ４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、１，２，３
    −チアジアゾリル、任意に１〜３個の置換基で置換され
    たフェニル（ただし、それらの置換基はそれぞれ異なる
    かまたは同一であり、そして、水素、ハロゲン、直鎖も
    しくは分枝Ｃ1-6アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
    ルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノイル、および
    カルボキシからなる群から選択される。）、または −
    ＳＯ2−Ｎ−Ｒ111の式で表される置換基（ただし、Ｒ
    111は水素、５−メチル−イソオキサゾールまたは２，
    ４−ジメチルピリミジンである。）を表し、 Ｒ14は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ
    1-6アルコキシを表し、 Ｒ15は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ
    1-6アルコキシを表し、 Ｒ21およびＲ22は、共同して、隣接するフェニル環に縮
    合したヘテロ５員環を形成し、そのヘテロ環は、Ｎ、Ｎ
    Ｈ、Ｓ、Ｏ、ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含み、そして、前記ヘテロ環
    は任意に１〜３個の置換基で置換されており、それらの
    置換基は、互いに同一であるかまたは異なっており、メ
    チル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、メルカプト、ト
    リフルオロメチルおよびメチルチオからなる群から選択
    される。
  2. 【請求項２】 下記の条件を満たす請求項１に記載の医
    薬。前記式（Ｉ）中の（Ｉ−ａ）部分 【化２】 が、 【化３】 を表し、 ここで、ＸとＷの間の破線は単結合または二重結合を表
    し、そして、Ｒ200は、存在しないかまたは水素、メチ
    ル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチルおよ
    びメチルチオからなる群から選択される。ただし、Ｘ--
    -Ｗ間が二重結合である場合は、ＸはＮまたはＣＨであ
    り、そして、ＷはＮまたはＣであり、ＷがＮの場合はＲ
    200は存在せず、そして、Ｙは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ2、
    ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択され、 Ｘ---Ｗ間が単結合である場合は、ＸおよびＹは、それ
    ぞれ独立に、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたは
    ＳＯ2を表し、そして、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ
    またはＳＯ2を表し、ここで、ＷがＳ、Ｏ、ＳＯまたは
    ＳＯ2である場合はＲ 200は存在しない。
  3. 【請求項３】 下記の条件を満たす請求項２に記載の医
    薬。式中、 −Ｒ1は、 【化４】 を表し、 ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるかまたは同一で
    あり、そして、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ
    1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルカルバモ
    イル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキ
    シ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝
    Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アル
    キル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
    ルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキ
    シ、ハロゲン置換フェノキシ、ハロゲン置換フェニル、
    直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルチオ、直鎖もしくは分
    枝Ｃ1-6アルカノイル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノ
    イルアミノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ
    1-6アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換され
    た直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、モノ・ジもしくは
    トリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコ
    キシ、または −ＳＯ2−Ｎ−Ｒ111の式で表される置換
    基（ただし、Ｒ111は水素、５−メチル−イソオキサゾ
    ールまたは２，４−ジメチルピリミジンである。）を表
    す。
  4. 【請求項４】 下記の条件を満たす請求項２に記載の医
    薬。式中、 −Ｒ1は、 【化５】 を表し、 ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は異なるかまたは同一で
    あり、そして、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチ
    ル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、エトキシカルボ
    ニル、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェニル、メ
    チルチオ、アセチル、またはトリフルオロメチルを表
    す。
  5. 【請求項５】 下記の条件を満たす請求項２、３または
    ４に記載の医薬。式中、 【化６】 は、 【化７】 を表し、 ここで、Ｒ200は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカ
    プト、トリフルオロメチルまたはメチルチオである。
  6. 【請求項６】 Ｒ200が水素、メチル、トリフルオロメ
    チルまたはメチルチオである請求項５に記載の医薬。
  7. 【請求項７】 前記式（Ｉ）の尿素誘導体が下記の物質
    からなる群から選択される請求項２に記載の医薬。Ｎ−
    ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；Ｎ−
    ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；Ｎ−
    ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；Ｎ−
    ［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズ
    イミダゾール−４−イル］尿素；Ｎ−（４−ブロモベン
    ジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
    Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル］−Ｎ’−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン
    −６−イル）尿素；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−
    ６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロ
    メチル）フェニル］尿素；Ｎ−［４−クロロ−３−（ト
    リフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−
    １，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ−（２
    −メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−
    Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；Ｎ−（４−フルオ
    ロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチ
    アゾール−５−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３
    −ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］尿素；Ｎ−（２−メチル−
    １，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−
    フェノキシフェニル）尿素；Ｎ−（４−ブロモフェニ
    ル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
    −５−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾ
    チアゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿
    素；Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−
    メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メ
    チル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；Ｎ
    −（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−
    メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
    Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
    ル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
    −５−イル）尿素；Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）
    −Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５
    −イル）尿素；Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチア
    ゾール−５−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；Ｎ
    −（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［３−（ト
    リフルオロメチル）フェニル］尿素；Ｎ−（１，１’−
    ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−
    ４−イル）尿素；Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオ
    ロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾール−４−イル）尿素；Ｎ−（２−メチル
    −１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−（４
    −フェノキシフェニル）尿素；Ｎ−（１Ｈ−インドール
    −４−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；Ｎ−
    （３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インド
    ール−４−イル）尿素；Ｎ−（３−クロロ−４−メチル
    フェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿
    素；Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（４
    −イソプロピルフェニル）尿素；Ｎ−（４−フルオロフ
    ェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿
    素；Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フ
    ェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿
    素；３−｛［（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）カ
    ルボニル］アミノ｝安息香酸エチル；およびＮ−（４−
    ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イ
    ル）尿素。
  8. 【請求項８】 一種以上の薬学的に許容可能な添加物を
    さらに含む請求項１に記載の医薬。
  9. 【請求項９】 前記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異
    性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩がＶＲ１ア
    ンタゴニストである請求項１に記載の医薬。
  10. 【請求項１０】 前記式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変
    異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩が、切迫
    性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼
    痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛
    覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁お
    よび炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療ま
    たは予防に有用である請求項１に記載の医薬。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538152A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法
JP2006505494A (ja) * 2002-02-20 2006-02-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2004028440A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Bayer Healthcare Ag Vr1 antagonists for the treatment of urological disorders
US7015233B2 (en) 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US7375126B2 (en) 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
PT2017265E (pt) * 2003-06-12 2011-07-29 Abbott Lab Compostos condensados que inibem o receptor vanilóide de subtipo 1 (vr1)
GB0322016D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
JP4935073B2 (ja) 2003-10-14 2012-05-23 味の素株式会社 エーテル誘導体
EP1685112B1 (en) * 2003-11-08 2011-07-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vr1 antagonists
GB0326633D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2008515884A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なヒドロキシメチルベンゾチアゾールアミド
SE0403118D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 2
EP1954696B1 (en) * 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
AR056867A1 (es) 2005-06-27 2007-10-31 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas heterociclicos n- enlazados del receptor de p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. composiciones farmaceuticas.
CN101058561B (zh) * 2006-04-19 2011-01-26 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途
TW200824687A (en) 2006-08-25 2008-06-16 Abbott Lab Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2008079683A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
JP5675343B2 (ja) * 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としての尿素誘導体
WO2009035951A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2323989A4 (en) 2008-03-20 2011-06-22 Abbott Lab METHODS FOR PREPARING AGENTS FOR THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM THAT ARE TRPV1 ANTAGONISTS
EP2264031B1 (en) 2008-04-18 2015-04-15 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
EP2377850A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-19 Pharmeste S.r.l. TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CN103159686A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院 一种hiv-1蛋白酶的脲类抑制剂
BR112014013178A2 (pt) * 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US20230092163A1 (en) * 2019-06-14 2023-03-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
KR102334947B1 (ko) * 2020-04-22 2021-12-06 주식회사 제이맥켐 Trpv1 길항제로서 벤즈이미다졸론계 시남아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN111704714B (zh) * 2020-07-01 2023-08-04 浙江大学 一种苯并五元、六元环(硫)脲催化剂及其在开环聚合中的应用
TW202235073A (zh) 2021-01-08 2022-09-16 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關的病狀之化合物及組合物
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
CN114805236B (zh) * 2022-06-06 2024-02-23 苏州大学 一种苯并恶唑衍生物及其制备方法和应用
CZ202322A3 (cs) * 2023-01-22 2024-07-31 Univerzita Hradec Králové Heterocyklická sloučenina pro inhibici růstu maligních tumorů

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3711610A (en) * 1971-06-01 1973-01-16 Sterling Drug Inc Anticoccidiosis method and compositions involving indazolylphenylureas and indazolylphenylthioureas
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6294694B1 (en) * 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP1268484A1 (en) * 2000-03-17 2003-01-02 Novo Nordisk A/S Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
AU2001280229B2 (en) * 2000-08-21 2006-12-07 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
GB0110901D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006505494A (ja) * 2002-02-20 2006-02-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物
JP2011026326A (ja) * 2002-02-20 2011-02-10 Abbott Lab バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物
JP2005538152A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法

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