JP2003192597A - 癒着防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、手術部位組織相互間の
癒着を防ぐ癒着防止剤に関し、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース（ＮａＣＭＣ）とジェランガムを１：
（０．１〜１０）重量比で含む多様な形態の癒着防止剤
を提供する。 【解決手段】 本発明による癒着防止剤は、従来
の癒着防止剤に比べて手術部位の臓器移植及び縫合が完
了した後に手術部位又は出血のある部位と、既存の組織
部位との間の癒着をより効果的に防ぐことができ、止血
効果、抗炎症効果、粘着及び塗布効果も優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、手術部位の出血を
防ぐ効果（止血効果）と手術部位の組織相互間の癒着を
防ぐ効果（癒着防止効果）に優れた癒着防止剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に、手術後や手術中に若干の出血の
ある場合、手術部位の縫合が完了した後に手術部位或い
は出血のある部位と、既存の細胞組織部分が接着して再
手術時に多くの問題が発生する。

【０００３】開腹手術後７０〜９５％程度の頻度で癒着
が発生し（例えば、非特許文献１参照。）、特に、腹腔
手術の場合は、臓器相互間の接着（例えば、臓と腹腔壁
との接着）により多くの問題が提起される。

【０００４】このような問題を解決するため、体内で分
解が行われながら有害性が非常に少ない癒着防止剤を用
いて臓器相互間の接着を短期又は長期間防止するための
研究が活発に進められている。

【０００５】癒着防止剤には、臓器相互間の癒着を防ぐ
性能及び出血を防ぐ性能の他にも良好な粘着性、塗布
性、組織との親和性、抗菌性等の特性が求められてい
る。

【０００６】最近は、手術後の傷部位の接触を遮断する
ことができる癒着防止剤に対する研究が活発に進められ
ており、高分子量のカルボキシ末端基を有する生体吸収
性高分子を用いる方法として生体内で水和され、傷治癒
期間のあいだ傷を周辺組織と隔離させることにより癒着
の発生を防ぎ、治癒が完了すると自然に吸収、除去され
て正常の組織には影響を及ぼさない。

【０００７】生体吸収性高分子を用いる方法例として、
ヒアルロン酸（ＨＡ）が提案されている（例えば、特許
文献１参照。）。しかし、ヒアルロン酸は比較的に速や
かな時間内に生体内で分解・吸収されるので、癒着防止
剤として現実に適用するには問題がある。

【０００８】一方、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース（ＮａＣＭＣ）を素材とする癒着防止剤が多数言及
されている（例えば、非特許文献２、３参照。）。しか
し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースは余りにも
早く体内で吸収・除去されるので、所望の癒着防止効果
を示すことができず、したがって、癒着防止剤に活用す
るのが困難であると知られている。

【０００９】前述の従来技術の問題点、すなわち、癒着
防止剤の素材が余りにも早く分解・除去されて癒着防止
の効果を示すのが困難であるという問題を解決するた
め、生分解性高分子の間に架橋を形成する方法が提示さ
れたことがある。具体的な例としては、カルボキシ末端
基を有するポリサッカライドを多価金属イオンとイオン
結合させて溶解度を減少させることにより癒着防止剤に
用いる方法を提示しており（例えば、特許文献２参
照。）、一方では、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化方法を利用し
た癒着防止剤の改良方法が開示されている（例えば、特
許文献３参照。）。

【００１０】しかし、これらの方法は、膜形成性高分子
［ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）］
を利用すれば体内にフィルムを形成することができると
いう利点があるが、組織接着力の減少と施術の複雑性等
で癒着防止剤として適しないものと判断されている。

【００１１】一方、ポリサッカライドの一種のＨＡとＣ
ＭＣを利用して癒着を防ぐ方法が提示されているが（例
えば、特許文献４、５、６参照。）、これらによれば製
造過程で発生する生体毒性物質を除去する過程に問題が
あり、水和反応が進められながら速やかな速度でゲル化
されるので、再び取り外して再施術できない等、取扱い
及び施術が困難である（例えば、非特許文献４参
照。）。

【００１２】一般的な親水性生体高分子の生体組織に対
する接着現象は、水和作用が最大の影響を及ぼすが、生
体組織と結合を行うことができるカルボキシ末端基を有
する高分子の使用が適切であり、ゲル状の場合、既に水
分で飽和状態であるので高分子自体の接着性がさらに重
要な要素になる。

【００１３】最近、手術技法の発展で癒着を防ぐ付随的
な効果も得ることができるようになり（例えば、非特許
文献５参照。）、癒着防止剤の開発傾向は、このような
手術技法の変化に応えて既に知られている癒着防止剤の
形態である溶液製剤、ゲル剤型及びフィルム剤型のうち
溶液やゲル状に開発する方向に進められている（例え
ば、非特許文献６参照。）。

【００１４】ゲル状の癒着防止剤は、傷部位に少量のみ
用いて効果的に癒着を防ぐことができるとの面で最近注
目される方法であり、特に脊椎手術、腱手術等に制限的
に用いることができるゲル状の製剤が開発されており
（例えば、特許文献７参照。）、現在米国グリアテク
（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）社で製造・市販するリン酸塩、ポ
ーシン及びポリグリカンエステル等で構成されたゲルタ
イプの癒着防止剤（商品名：ＡＤＣＯＮ−Ｌ）が広く用
いられてきている。

【００１５】しかし、このような従来のゲル状の癒着防
止剤の場合、癒着防止効果と止血性において良好な成果
を上げているが、粘着性、親和性、抗炎症と抗菌性、及
び傷部位の再生機能には依然と制限的な効果のみ発揮す
るという欠点があった。

【００１６】

【特許文献１】米国特許第４，１４１，９７３号明細書

【特許文献２】欧州特許第５０７，６０４号明細書

【特許文献３】米国特許第５，３１８，７８０号明細書

【特許文献４】米国特許第５，０１７，２２９号明細書

【特許文献５】米国特許第５，５２７，８９３号明細書

【特許文献６】米国特許第５，７６０，２００号明細書

【特許文献７】米国特許第５，６０５，９３８号明細書

【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．著 １９９７
年、Ｓｕｐｐｌ５７７、ｐ．１０〜１６、ｐ．２４〜３
１、ｐ．３２〜３９

【非特許文献２】Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．著 １
９８４年、Ｊｕｎ、４１：６、ｐ．９２６〜９２８、
ｐ．９２９〜９３２

【非特許文献３】Ａｍ Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃ
ｏｌ．著 １９８６年、１５５：３、ｐ．６６７〜６７
０

【非特許文献４】Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒ．Ａｍ．
著 １９９７年、７７：３．ｐ．６７１〜６８８

【非特許文献５】Ｈｅｐａｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌ １９９１年 ３８ ２８３

【非特許文献６】Ｔｈｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｐｒｅｖ
ｅｎｔｉｏｎ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ、Ｒｅｐｏｒｔ
ｆｒｏｍ ＭＤＩ、１９９８年

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前述のよう
な従来の癒着防止剤の欠点が解消された、癒着防止性
能、止血性、粘着性、親和性等の幾多の特性と、抗炎症
と抗菌性、傷部位の再生機能等を均等に備えた効果的な
癒着防止剤を提供しようとする。

【００１８】すなわち、本発明は抗炎症性、抗菌性、傷
部位の再生性、止血性に優れると共に、人体適合性及び
安定性が卓越したものと知られているナトリウムカルボ
キシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）の優れた側面を維
持しながらも、癒着防止剤として課題である早い分解・
吸収の問題が解消された、安全で効果的な新しい癒着防
止剤を提供することを目的とする。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明は、傷部位の再生
性、止血性、人体適合性及び安定性に優れたナトリウム
カルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）と、前記ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースの生体内吸収を調
節し、体内で形成されたゲルの形態維持及び潤滑性を増
進させるジェランガムを１：（０．２〜５）重量比で含
む癒着防止剤に関する。このとき、ＮａＣＭＣとジェラ
ンガムの組成は１：（０．８〜１．２５）重量比である
こと、すなわち、殆ど同量であることが好ましい。

【００２０】本発明で前記ナトリウムカルボキシメチル
セルロース（以下、「ＮａＣＭＣ」と記す）は、癒着防
止効果を示すゲルを形成する基材として機能する。前記
ジェランガムは、ＮａＣＭＣの急速な分解・吸収を妨げ
てゲル状が必要な期間のあいだ維持できるようにすると
共にゲルに潤滑性を与えることにより、手術後の生体組
織が正確な位置に定着することができるように機能す
る。

【００２１】本発明に適用される組成物成分等の分子量
は通常大きな考慮事項ではないが、ＮａＣＭＣは約１０
０，０００〜１，０００，０００Ｄａ程度、ジェランガ
ムは約２００，０００〜１，０００，０００Ｄａ程度で
あるのが好ましい。しかし、手術部位と使用目的に従い
各成分等の分子量と含量は適切に調節することができる
はずである。例えば、外傷又は出血の多い部分に用いる
場合は、ＮａＣＭＣの分子量及び含量を相対的に高くす
るのが良く、内部臓器に用いる場合は、ＮａＣＭＣの分
子量及び含量を相対的に低くするのが良い。

【００２２】ＮａＣＭＣの分子量又は含量があまり高い
場合は、手術後臓器が元の位置に戻るのを妨げる可能性
があるので好ましくない。ジェランガムの分子量又は含
量があまり高い場合もやはり手術後組織が元の位置に戻
るのを妨げることがあり、形成されたゲルが必要以上に
長期間維持されて却って手術部位の原状回復が阻害され
ることがある。もちろん、各組成物の成分等の分子量又
は含量があまりに低い場合、癒着防止剤としての機能が
不実になる。特に、ＮａＣＭＣの分子量又は含量があま
りに低い場合は、癒着防止及び止血効果等が低調になる
という問題が発生することがある。

【００２３】例えば、下記で説明する本発明によるゲル
型癒着防止剤の場合、腹腔内部臓器の手術後に用いるこ
とができる。このとき、ＮａＣＭＣ及びジェランガムの
含量（濃度）をそれぞれ５．０重量％にするのが好まし
いが（このとき、残りは滅菌水又は所定の添加物）、こ
の場合癒着防止剤が潤滑の役割を果して臓器の帰向性
（原状復旧性）が良好になり、癒着防止剤の適切な粘性
により手術後臓器の癒着を効果的に防ぐことができる。

【００２４】また、本発明による癒着防止剤には癒着防
止の効果を増進させるため、人体に無害なものと知られ
ている多様な天然素材物質を追加して含むことができ
る。たとえば、インターロイキン−１０、ヒアルロネー
ト、ヘパリン、ニフェジピン（ＨＣｌ）、ホスファチジ
ルコリン、メドロキシプロゲストンアセテート、Ｌ−ア
ルギニン、一酸化窒素、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）、蛋白質阻害剤又はデキストランのうちいずれか１
つ又は２つ以上を、前記ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースに対し１：（０．２〜５）重量比で追加するこ
とができるのである。このとき、前記蛋白質阻害剤はＴ
ＮＦ、ＩＮＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１、イ
ンターフェロン等になることができる。

【００２５】さらに、本発明では施術過程で侵入した微
生物等を死滅させるため前記癒着防止剤に、前記ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースに対し１：（０．０２
〜０．０６）重量比で抗生剤を追加することもできる。
追加可能な抗生剤の例には、ペニシリン類、セファロス
ポリン類、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類、
クロラムフェニコール類、キノロン類及びポリペプチド
系抗生剤等がある。これらは、それぞれの特性と活性度
に従い適切な含量と方式で本発明による癒着防止剤に添
加される。

【００２６】一方、本発明により提供される癒着防止剤
は、フォーム型、粉末型又はゲル型等多様な形態が可能
である。

【００２７】フォーム型癒着防止剤は、前述の含有成分
等と適正量の水でなる混合液を適切な形状と大きさの容
器に前記混合液を注入し、これを液体窒素に浸けて急速
冷凍させ、−５５℃以下で４８時間以上減圧凍結乾燥す
る方法で製造することができる。したがって、フォーム
型癒着防止剤は、容器の形状と大きさに従い多様な形状
と大きさのものを製造するのが可能になる。必要によっ
ては、前記混合液を急速冷凍する前に１２０〜１５０℃
で５〜２０分間オートクレービングして滅菌処理するこ
とも可能である。

【００２８】前記粉末型癒着防止剤は、上記で製作され
たフォーム型癒着防止剤を粒子径が０．２〜０．６ｍｍ
になるよう粉砕して製造し、前記ゲル型癒着防止剤は、
このように製造された粉末型癒着防止剤１重量部に滅菌
水４〜１９重量部を加えて攪拌する方法で製造する。

【００２９】微生物による汚染を防ぐため、前記癒着防
止剤の製造は滅菌環境下で行われるのが好ましい。さら
に、前記フォーム型及び粉末型癒着防止剤は酸化エチレ
ンガスで追加して滅菌させ、ゲル型癒着防止剤は滅菌水
と粉末型癒着防止剤を混合するとき適切な種類と含量の
抗生剤を追加するのが好ましい。場合によっては、前記
粉末型癒着防止剤を製造過程のうち急速凍結の前にオー
トクレービングされた混合液に適切な種類と含量の抗生
剤を追加することもできる。

【００３０】本発明による前記各形態の癒着防止剤は、
ゲル型の場合、予めゲル化された状態で手術部位に適用
され、フォーム型及び粉末型は手術部位に適用された後
に周辺の体液及び出血された血液成分を吸収してゲル化
されるとの点を除いては、同一に機能する。これらの形
態的特性を反映して手術部位に従い適切に選択して施述
することができる。

【００３１】すなわち、ゲル型癒着防止剤は、流れない
限り全ての手術部位に塗布する方式で適用することがで
きる。フォーム型癒着防止剤は、手術部位の空間が定型
的な場合に適用するのに便利であり、たとえば、脊椎又
は骨手術に用いることができる。すなわち、手術部位が
骨の間の場合に適切な形状に変更させ挿入して適用する
ことが可能である。粉末型癒着防止剤は、皮下脂肪層、
子宮、心臓、臓器等の手術部位又はゲルが流れることに
なる部位に散布する方式で用いる。

【００３２】本発明による癒着防止剤は、試験管内（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ）実験で細胞等の間の癒着を防ぐ効果が
あり、細胞に悪影響（毒性）を及ぼさないことを確認し
た。さらに、本発明による癒着防止剤は、抗炎症、抗菌
性、傷部位再生機能、止血効果等に優れて人体内適合性
が卓越し、潤滑性、接着性、親和性等に優れ、細胞組織
間の癒着防止及び止血効果が卓越した。

【００３３】

【実施例】以下、実施例及び図面を参照し、本発明をよ
り具体的に説明する。以下の適用実施例では特定の形態
の癒着防止剤を適用しているが、必要によって別の形態
のものを適用するのは当業者に非常に容易なことであ
る。

【００３４】次の実施例は、本発明をより詳しく説明し
ようとする一実施例であるだけであり、これにより本発
明の技術的思想が縮小又は変形されるものではない。

【００３５】＜癒着防止剤の製造実施例＞対照群製造例
及び製造例１〜１４を次の表１に示されている成分に従
い製造した。ＮａＣＭＣとジェランガムは、平均分子量
がそれぞれ２５０，０００Ｄａと５００，０００Ｄａで
あるものを用いた。

【００３６】

【表１】 最終の製造形態は、下記による粉末又はによるフォ
ームになるようにした。

【００３７】 各成分を９０ｍｌの水に溶解させた
後、溶液を液体窒素に浸けて急速冷凍した後、−５５℃
以下で４８時間以上凍結乾燥させて生成された固形紛を
粉砕して癒着防製剤用粉末を製造した。 各成分を９０ｍｌの水に溶解させた後、溶液を所定
形状の鋳型に注入してから液体窒素に浸けて急速冷凍し
た後、−５５℃以下で４８時間以上凍結乾燥させて癒着
防止剤用フォームを製造した。もちろん、製造されたフ
ォームを粉砕すれば前記の癒着防止剤用粉末になる。 必要によっては、前記、で溶液を凍結乾燥する前に
滅菌段階として１２０℃で１０分間滅菌処理することも
できる。

【００３８】＜ｉｎ ｖｉｔｒｏ適用実施例＞前記製造
実施例で製造された製品が癒着防止効果を示すのかを、
実験室水準で細胞の拡散成長遮断実験を介して確認し
た。

【００３９】先ず、前記製造実施例で製造された癒着防
止剤用粉末を、次の表２に示されているように適量の水
を加えてゲルを製造した。必要な場合、抗生剤としてペ
ニシリンを０．２重量％になるように添加した。

【００４０】

【表２】

【００４１】細胞は、平滑筋細胞と皮膚細胞をもって実
験した。直径１０ｃｍポリスチレン培養用ディッシュに
細胞（５×１０^５ｃｅｌｌ）を入れて培養した後、ピン
セットを利用して約０．５ｃｍ幅に成長した細胞を除去
し、前記製造実施例で製造された癒着防止剤を塗布し
た。引続き細胞を培養しながら間歇的に細胞が癒着防止
剤塗布層に侵犯して成長するのかを顕微鏡で観察した
（図１）。図１において、各日付は癒着防止剤の塗布後
の経過日を意味し、図の上側は細胞層を、図の下側は癒
着防止剤の塗布層を示す。

【００４２】観察の結果、全ての実施例で培養後５日が
経過するまで動物細胞の拡散が遮断された。全ての実験
結果が非常に類似しているので、適用例１−１の実験結
果を１セットのみ図１に添付した。図示されるように、
各観察段階で細胞領域とゲル塗布領域が明確に境界線で
区分され、細胞がゲル塗布領域に侵犯できずにいること
が分る。したがって、本発明による癒着防止剤は、全て
（短期的な）癒着防止効果があることが確認されたので
ある。

【００４３】＜毒性実験実施例＞ （１）前記適用例で製造された組成物が動物細胞に毒性
を表すのかを調べた。ＩＳＯ １０９９３−５規定に従
い毒性実験を行った。ＭＥＭ培養液で単層培養されたＬ
９２９細胞をトリプシンで処理し、細胞数が１×１０^５
ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるよう計数した後再び単層培養さ
れるようにした。グリアテク（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）社で
癒着防止剤に販売されているａｄｃｏｎ、各適用例で作
られた組成物（表３参照）をそれぞれ４ｍｌ加えて５％
ＣＯ_２ ３７℃ インキュベータで培養しながら、２
４時間及び４８時間後の培養液中の細胞濃度を測定し
た。対照群毒性例で４８時間経過後の細胞濃度を１００
にし、それぞれ相対的濃度を次の表３に示した。

【００４４】

【表３】

【００４５】表に示されるように、本発明による各種の
癒着防止剤組成物は動物細胞の成長を阻害すべき強い毒
性を表してはいなかった。その反面、現在市販されてい
るＧｌｉａｔｅｃｈ社の癒着防止剤ａｄｃｏｎは動物細
胞に相当な毒性を発揮していることが分る。

【００４６】（２）本発明による各種の組成物を代表
し、前記表２での適用例１−１に該当する組成物の各種
の毒性を精密に分析した。分析は、韓国化学試験研究所
の安定性／有効性検査を介して行われた。

【００４７】その結果、次の表に示されるように、本発
明による組成物は各種の毒性実験で何等の異常も見られ
なかった。

【００４８】

【表４】

【００４９】一方、適用例４〜１４で追加して添加され
る物質等（それぞれインターロイキン−１０、ヒアルロ
ネート、ヘパリン、ニフェジピン、ホスファチジルコリ
ン、メドロキシプロゲストンアセテート、Ｌ−アルギニ
ン、一酸化窒素、ポリビニルアルコール、蛋白質阻害剤
及びデキストラン）は、各種の毒性がなく人体に適用可
能であるものと知られている。したがって、本発明によ
る各種の癒着防止剤組成物を生体に投入するとしても毒
性による副作用は発生しないことを予測することができ
る。

【００５０】＜ｉｎ ｖｉｖｏ適用例＞前記適用例で製
造された組成物を動物生体に適用して癒着防止効果の程
度を調べた。

【００５１】（１）前記表２の対照群適用例、適用例１
−１、１−２及び２により製造された癒着防止剤組成物
（ゲル）の癒着防止効果を実験した。実験の便宜のた
め、微生物用抗生剤としてペニシリンを０．２重量％添
加した。

【００５２】８〜２４週齢のマウス（体重：２２０ｇ〜
４５０ｇ、オス）の背側をメスで開き、皮下脂肪層の周
りの筋肉血管にわずかな傷をつけて出血を起こした後、
ここに前記ゲル型の癒着防止剤を塗布してから元の位置
に置いて縫い合わせた。

【００５３】手術１ヶ月後、前記の手術部位をメスで開
いて手術した部分の癒着防止効果及び止血効果を調べ、
これを図２に示した。図でＣ、Ａ １−１、Ａ １−２
及びＡ ２はそれぞれ対照群適用例、適用例１−１、１
−２及び２により製造された癒着防止剤ゲルを適用した
のを示す。

【００５４】図面のように、ＮａＣＭＣ及びジェランガ
ムの組成物でなる本発明による癒着防止剤を適用した場
合（Ａ １−１、Ａ １−２及びＡ ２）、最初の手術
による縫合部分の癒着が見られず、縫合手術後出血や炎
症の徴候が全く見られなかった。その反面、従来に知ら
れている癒着防止剤（ＮａＣＭＣだけでなるもの、Ｃ）
が適用された場合、縫合部分で癒着が発生しており、出
血及び炎症の徴候が見られた。

【００５５】（２）次の表５に記載されているような組
成の癒着防止剤用ゲルによる癒着防止効果を実験した。

【００５６】８週齢のマウス（ＳＤ−ｒａｔ、２８０〜
４００ｇ、オス）の背側をメスで開き、脊椎の周りの筋
肉を約０．５ｃｍ深さ、１ｃｍ長さで切開した後、ここ
に前記ゲル型の癒着防止剤を塗布してから元の位置に置
いて縫い合わせた。

【００５７】手術８週後、前記の手術部位をメスで開
き、初期手術部位の周辺組織間の癒着程度を調べた（図
３）。脊椎適用例１−１〜１４で殆ど類似する外形が確
認されたのでこれらを代表する図だけを示す。図でＣ
１、Ｃ ２及びＳＡ １０は、それぞれ脊椎対照群適用
例２及び脊椎適用例１０が適用されたサンプルを示す。

【００５８】癒着度は、二重盲検法に従い客観的に判断
した。肉眼観察及び癒着部位の粘着力を介して判断する
ｇｒａｙ ｈｏｌｔｚ等級に従い決定した。癒着現象が
見られないサンプルを０、非常に強い癒着現象が見られ
たサンプルを４にした５段階評価法を適用した。それぞ
れ１０個のサンプルの平均ｇｒａｙ ｈｏｌｔｚ等級を
表５に示した。

【００５９】

【表５】 ＊：２０個のサンプルに適用、残りは１０個のサンプル
に適用。１）Ｇｌｉａｔｅｃｈ社で製造・販売する癒着
防止剤のａｄｃｏｎをその使用指示書の指示に従い適
用。

【００６０】表５に示されるように、本発明による各種
の組成の癒着防止剤が適用された場合、組織間の癒着現
象が殆ど見られなかった。その反面、従来に知られてい
る癒着防止剤が適用された場合（脊椎対照群適用例１及
び脊椎対照群適用例２）には相当な程度の癒着現象が見
られた。特に、ＮａＣＭＣだけでなる従来の癒着防止剤
（脊椎対照群適用例１）は組織間の癒着現象が甚だしく
表れた。

【００６１】図のように、ＮａＣＭＣ及びジェランガム
の組成物でなる本発明による癒着防止剤を適用した場合
（ＳＡ １０）、最初の手術による縫合部分の癒着が見
られず、縫合手術後出血や炎症の徴候が全く見られなか
った。その反面、従来に知られている癒着防止剤（Ｎａ
ＣＭＣだけでなるもの及びａｄｃｏｎ；図でＣ １及び
Ｃ ２）が適用された場合、縫合部分で癒着が発生して
おり、出血及び炎症の徴候がある。

【００６２】したがって、ＮａＣＭＣ単独で用いられる
場合、この高分子が生体内で余りにも早く吸収されるこ
とにより癒着防止効果が満足できないこと（Ｆｅｒｔｉ
ｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．、１９８４年 Ｊｕｎ、４１：６、
ｐ．９２６〜９２８、ｐ．９２９〜９３２；Ａｍ Ｊ．
Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１９８６年、１５
５：３、ｐ．６６７〜６７０）を再確認した。さらに、
ＮａＣＭＣの生体内吸収を調節し、ゲル状維持と潤滑性
の増進のためジェランガムが追加して混合された本発明
の癒着防止剤によると、従来のＮａＣＭＣの欠点を十分
補うことができることが分る。

【００６３】さらに、本発明による癒着防止剤組成物
は、従来に市販中の癒着防止剤ａｄｃｏｎより優れた効
果を表すことを確認した。

【００６４】（３）追加的に、対照群適用例１（すなわ
ち、ＮａＣＭＣ単独癒着防止剤）と本発明による組成物
１種（適用例１−１による組成物）の癒着防止効果を詳
しく実験した。

【００６５】８週齢のマウス（ＳＤ−ｒａｔ、２８０〜
４００ｇ、オス）の腹部をメスで開腹し、腹部皮膚と臓
器との間の血管にわずかな傷をつけて出血を起こした
後、ここに対照群適用例１による組成物及び適用例１−
１による組成物を塗布してから元の位置に置いて縫い合
わせた。各組成物を適用したサンプル数は３にした。

【００６６】手術２、４及び８週経過後、手術部位を開
腹して腹部皮膚と臓器との癒着可否を観察した（図
４）。図面で１−１は適用例１−１を、対照群は対照群
適用例１を示す。図に示されるように、本発明による癒
着防止組成物を適用した場合、８週が経過しても腹部皮
膚と臓器との間の癒着現象が全く見られなかったが、対
照群適用例１（すなわち、ＮａＣＭＣ単独癒着防止剤）
を適用した場合、２週経過時から腹部皮膚と臓器との間
が非常に強く癒着していることを確認することができ
た。

【００６７】したがって、本発明による組成物に添加さ
れるジェランガムは、ＮａＣＭＣの生体吸収の速度を調
節して組織間の潤滑性を増大させ、組織間の癒着現象を
防ぐ効果があることを再度確認することができた。

【００６８】（４）追加的に、従来に市販中の癒着防止
剤ａｄｃｏｎ（Ｇｌｉａｔｅｃｈ社製品）と本発明によ
る組成物１種（適用例１−１による組成物）の癒着防止
効果を詳しく実験した。

【００６９】８週齢のマウス（ＳＤ−ｒａｔ、２８０〜
４００ｇ、オス）の背側をメスで切開し、脊椎の周りの
筋肉血管にわずかな傷をつけて出血を起こした後、ここ
に使用指示書に従うａｄｃｏｎ及び適用例１−１による
ゲル組成物を塗布してから元の位置に置いて縫い合わせ
た。各組成物を適用したサンプル数は２にした。

【００７０】手術２及び４週経過後、手術部位を再び開
いて組織間の癒着程度及び出血可否を観察した（図
５）。図面で１−１は適用例１−１を、ａｄｃｏｎはａ
ｄｃｏｎを適用したのを示す。図に示されるように、本
発明による癒着防止剤組成物を適用した場合、４週が経
過しても皮膚組織と筋肉組織との間の癒着現象が全く見
られず、組織を分離する過程で出血現象が表れなかっ
た。しかし、ａｄｃｏｎを適用したサンプルでは２週経
過時から皮膚組織と筋肉組織との間に癒着があり、４週
経過後には皮膚組織と筋肉組織との間に癒着程度が非常
に強く行われており、組織分離時に出血が発生した。し
たがって、本発明による癒着防止組成物は、従来に市販
されている癒着防止剤ａｄｃｏｎに比べ、非常に優れた
癒着防止効果を表すことが分る。

【００７１】＜癒着防止剤のｉｎ ｖｉｖｏ分解実験＞
本発明による癒着防止剤を生体に適用したとき、時間経
過に伴う機作と分解状況を調べた。

【００７２】８週齢のマウス（ＳＤ−ｒａｔ、２８０〜
４００ｇ、オス）１５匹の腹部をメスで開き、腹部皮膚
と皮下脂肪層との間を、直径が約５ｃｍ程度になるよう
開放した後、血管にわずかな傷をつけて出血を起こし
た。次いで、前記腹部適用例１−１−の組成物（ＮａＣ
ＭＣ ５．０ｇ、ジェランガム５．０ｇ及び水９０ｍｌ
でなるゲル）１０ｍｌを開放された腹部皮膚と皮下脂肪
層との間に塗布し、皮膚を原状復旧してから縫い合わせ
た。

【００７３】手術２週、４週及び６週経過後、それぞれ
５匹のマウスの前記手術部位を採取した後、通常の動物
組織サンプリング方法に従い処理・染色してから８０及
び２００倍率の顕微鏡で観察した（図６（Ａ）及び図６
（Ｂ））。図６（Ａ）は適用後２週経過時、図６（Ｂ）
は適用後４週経過時の図である。図でＦ（＋）はｆｉｂ
ｒｏｓｉｓ現象が発生した形状、Ｆ（−）はｆｉｂｒｏ
ｓｉｓ現象が抑制される形状、Ｄは癒着防止剤が分解さ
れる形状を示す。図で白色は癒着防止剤を、黒色は癒着
防止剤と出血された血液が結合されたゲルを、黒い点は
ｆｉｂｒｏｓｉｓを示し、残りは生体組織を示す。

【００７４】図示されるように、手術後２、４週後にも
手術部位の組織間癒着（たとえば、ｆｉｂｒｏｓｉｓ現
象）が防止されることを確認することができ、手術４週
後には相当部分の癒着防止剤が分解・吸収されており、
それにも拘わらず組織間の癒着現象が発生していないこ
とが分る。図示されてはいないが、手術６週経過後には
癒着防止剤が殆ど見られなかった。

【００７５】すなわち、本発明による組成物を利用する
場合、従来の癒着防止剤（ＮａＣＭＣ）とは別に、手術
により傷を受けた組織等が癒着されず原状復旧できる十
分な時間のあいだ組織等の間に維持され、分解・吸収さ
れることを確認することができた。

【００７６】

【発明の効果】本発明は、抗炎症、抗菌性、傷部位再生
機能、止血効果等に優れて人体内適合性と安全性が卓越
したＮａＣＭＣを主成分にするため癒着防止効果及び止
血効果に非常に優れ、併せて、本発明はゲル型で潤滑性
（流れる程度）を向上させるジェランガム及び抗生剤を
含んでいるので、粘着性、透明度、流動性、塗布性、親
和性等も非常に優れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明による癒着防止剤が細胞の成長
を遮断することができることを実験室水準で示す図であ
る。

【図２】図２は、本発明による癒着防止剤を皮下脂肪層
の手術に適用したときの癒着防止効果を示す図である。

【図３】図３は、本発明による癒着防止剤を脊椎筋肉手
術に適用したときの癒着防止効果を示す図である。

【図４】図４は、本発明による癒着防止剤を腹腔手術に
適用したときの癒着防止効果を示す図である。

【図５】図５は、本発明による癒着防止剤を背側の筋肉
手術に適用したときの癒着防止効果を示す図である。

【図６】図６（Ａ）及び図６（Ｂ）は、本発明による癒
着防止剤の時間経過に伴う生体内での吸収状態を示す図
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/716 Ａ６１Ｋ 31/716 31/721 31/721 31/727 31/727 31/765 31/765 33/00 33/00 38/00 Ａ６１Ｐ 41/00 38/46 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 41/00 37/54 (72)発明者 キム，デ シク 大韓民国 560−240，ジョンラブク−ド, ジョンジュ−シ，ワンサン−グ，ヒョジャ −ドン ３ ガ，1483−２，ソゴク ドゥ サン アパートメント 102−1605 (72)発明者 キム，ド ホーン 大韓民国 502−240，グワンジュ，ソ− グ，フワジョン ２−ドン，1062，シンド ンエー アパートメント 102−811 (72)発明者 リー，ジョン クウォン 大韓民国 320−900，チャンチョンナム− ド，ノンサン−シ，ガンギョン−ユップ, デヘウン−リ，14−10 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DA12 MA02 MA13 MA28 MA43 MA55 NA05 ZA531 ZA532 ZA891 ZA892 4C086 AA01 AA02 BC25 DA10 DA41 EA21 EA25 EA27 FA02 MA02 MA03 MA04 MA13 MA28 MA43 MA55 NA05 ZA53 ZA89 4C206 AA01 AA02 HA32 MA03 MA04 MA28 MA33 MA48 MA63 MA75 NA05 ZA53 ZA89

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 傷部位再生性、止血性、人体適合性及び
   安定性に優れたナトリウムカルボキシメチルセルロース
   と、該ナトリウムカルボキシメチルセルロースの生体内
   吸収を調節し、体内で形成されたゲルの形態維持及び潤
   滑性を増進させるジェランガムを１：（０．２〜５）重
   量比で含む癒着防止剤。
2. 【請求項２】 ナトリウムカルボキシメチルセルロース
   とジェラムガムの組成が、１：（０．８〜１．２５）重
   量比であることを特徴とする請求項１に記載の癒着防止
   剤。
3. 【請求項３】 インターロイキン−１０、ヒアルロネー
   ト、ヘパリン、ニフェジピン、ホスファチジルコリン、
   メドロキシプロゲストンアセテート、Ｌ−アルギニン、
   一酸化窒素、ポリビニルアルコール、蛋白質阻害剤及び
   デキストランでなる群から選択されたいずれか１つ又は
   ２つ以上の物質を、前記ナトリウムカルボキシメチルセ
   ルロースに対し１：（０．２〜５）重量比で追加して含
   むことを特徴とする請求項１又は２に記載の癒着防止
   剤。
4. 【請求項４】 抗生剤を前記ナトリウムカルボキシメチ
   ルセルロースに対し１：（０．０２〜０．０６）重量比
   で追加して含むことを特徴とする請求項１又は２に記載
   の癒着防止剤。
5. 【請求項５】 前記癒着防止剤が、フォーム型、粉末型
   又はゲル型であることを特徴とする請求項１又は２に記
   載の癒着防止剤。
6. 【請求項６】 前記フォーム型癒着防止剤が、含有成分
   等と適正量の水でなる混合液を適切な形状と大きさの容
   器に注入し、これを液体窒素に浸けて急速冷凍させ、−
   ５５℃以下で４８時間以上減圧凍結乾燥する方法で製造
   されることを特徴とする請求項５に記載の癒着防止剤。
7. 【請求項７】 前記混合液を急速冷凍させる前に、１２
   ０〜１５０℃で５〜２０分間オートクレービングする段
   階を追加することを特徴とする請求項６に記載の癒着防
   止剤。
8. 【請求項８】 前記粉末型癒着防止剤が、請求項６によ
   るフォーム型癒着防止剤を粒子径が０．２〜０．６ｍｍ
   になるよう粉砕する方法で製造されることを特徴とする
   請求項５に記載の癒着防止剤。
9. 【請求項９】 前記粉末型癒着防止剤が、請求項７によ
   るフォーム型癒着防止剤を粒子径が０．２〜０．６ｍｍ
   になるよう粉砕する方法で製造されることを特徴とする
   請求項５に記載の癒着防止剤。
10. 【請求項１０】 前記ゲル型癒着防止剤が、請求項８に
    よる粉末型癒着防止剤１重量部に滅菌水（４〜１９）重
    量部を加えて攪拌する方法で製造されることを特徴とす
    る請求項５に記載の癒着防止剤。
11. 【請求項１１】 前記ゲル型癒着防止剤が、請求項９に
    よる粉末型癒着防止剤１重量部に滅菌水（４〜１９）重
    量部を加えて攪拌する方法で製造されることを特徴とす
    る請求項５に記載の癒着防止剤。