JP2003238407A - ロイコトリエン産生抑制剤 - Google Patents

ロイコトリエン産生抑制剤

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JP2003238407A
JP2003238407A JP2002034752A JP2002034752A JP2003238407A JP 2003238407 A JP2003238407 A JP 2003238407A JP 2002034752 A JP2002034752 A JP 2002034752A JP 2002034752 A JP2002034752 A JP 2002034752A JP 2003238407 A JP2003238407 A JP 2003238407A
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Takeshi Naito
剛 内藤
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Abstract

(57)【要約】 【課題】免疫調節並びに冠動脈硬化性疾患、脳障害性疾
患及び骨粗鬆症性疾患の予防，治療に有用な医薬品の提
供。 【解決手段】 式［１］ 【化１】 〔式中，R1は，水素原子，C1-4アルキル基又はC3-4シク
ロアルキル基を表し、R2は，フェニル基，ナフチル基，
フラニル基，チエニル基，イミダゾリル基，ピリジル基
又はベンジル基（該フェニル基，ナフチル基，フラニル
基，チエニル基，イミダゾリル基，ピリジル基及びベン
ジル基は，いずれもC1-3アルキル基，トリフルオロメチ
ル基，C1-3アルコキシ基，C1-3アルキルチオ基，水酸
基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミノ基，メチルアミノ
基，ジメチルアミノ基及びカルボキシル基の中から選ば
れる置換基で最大５個まで置換されていてもよい。）を
表す。〕で表される化合物又はその医薬的に許容され得
る塩を含有することを特徴とするロイコトリエン産生抑
制剤の提供。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，ロイコトリエン産
生抑制作用を有したチアゾリジン−２，４−ジオン化合
物を含有することを特徴とする免疫調節剤並びに冠動脈
硬化性疾患、脳障害性疾患及び骨粗鬆症性疾患の予防・
治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ロイコトリエンは，アラキドン酸代謝産
物として肥満細胞などから放出される化学伝達物質で，
血管，粘液腺や平滑筋を刺激して，鼻アレルギー，湿
疹，蕁麻疹，気管支喘息などの様々なアレルギー性疾患
や炎症性疾患を引き起こすことが知られている。（Alle
n et al. Circulation 1998, 97, 2406、Allen & Yacou
b,Curr. Opin. Caridiol. 1995,10, 605）。
【０００３】又，ロイコトリエンは様々な狭義の免疫疾
患だけでなく、他にもさまざまな疾患の発症にも関与す
ることが明らかにされている。ロイコトリエン産生を抑
制し，免疫系疾患だけでなく、冠動脈硬化性疾患、脳虚
血による脳障害性疾患、骨粗鬆症性疾患の発症，進展予
防に対して優れた効果を有する医薬品が望まれている(C
aterina et al. Biomed. Biochim. Acta 1998, 47, S18
2、Patrignani, et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 19
92, 20, Suppl12, S208、Malania, et al. Kardiologii
a 1990, 30, 5、Ciceri, et al. Br. J. Pharmacol. 20
01, 133, 1323、Mayatepek, Eur. J. Pediatr. 2000, 1
59, 811、Rao, et al. Neurochem. Res. 1999, 24, 122
5、Traianedes et al. Endopcrinology, 1998, 139, 31
78、Bonewald, et al. Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 43
3, 299)。
【０００４】一方，いくつかのチアゾリジンジオン誘導
体が，糖尿病薬として有用であることが報告されている
（Fujiwara, et al. Diabetes 1988, 37, 1549、Sugiya
ma,et al. Arznein-Forsch 1990, 40, 263、Kuzuya, et
al. Diabetes Res. Clin.Pract. 1991, 11, 147）。最
近になって，その作用メカニズムは，主に脂肪細胞の核
内に存在するPPARγ（peroxisome proliferator-activa
ted receptor-γ）を活性化させることにより，血中グ
ルコースを低下させることが明らかになっている（Lehm
ann, et al., J. Biol. Chem. 270, 12953-12956, 199
5; Saltiel, Cell 104, 517-529, 2001）。
【０００５】特開平08-208648号公報は，一連のピリジ
ン環を有するチアゾリジンジオン類が肥満型糖尿病動物
モデルにおいて血糖低下作用を示し，糖尿病薬として有
用であることを報告している。しかしながら，これらの
化合物のロイコトリエン産生に対する直接的な抑制作用
については知られていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この様な背景のもと、本
発明者は、上記公開特許公報に記載されているチアゾリ
ジン類をヒト白血病細胞株ＴＨＰ−１細胞を用いて、カ
ルシウムイオノフォアで誘発されるロイコトリエンの量
を検討した。その結果、化合物１をはじめとする式
［Ｉ］で表される本発明化合物が、顕著なロイコトリエ
ン（Ｂ４及びＣ４）産生抑制効果を示すことを見出し
た。また、同効類薬のPPARγ活性化薬であるピオグリタ
ゾンは同様な作用を示さないことから、既存のPPARγ活
性化剤に共通した作用ではないことを明らかにし、本発
明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は式［Ｉ］
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中，R1は，水素原子，C1-4アルキル基
又はC3-4シクロアルキル基を表し、R2は，フェニル基，
ナフチル基，フラニル基，チエニル基，イミダゾリル
基，ピリジル基又はベンジル基（該フェニル基，ナフチ
ル基，フラニル基，チエニル基，イミダゾリル基，ピリ
ジル基及びベンジル基は，いずれもC1-3アルキル基，ト
リフルオロメチル基，C1-3アルコキシ基，C1-3アルキル
チオ基，水酸基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミノ基，
メチルアミノ基，ジメチルアミノ基及びカルボキシル基
の中から選ばれる置換基で最大５個まで置換されていて
もよい。）を表す。〕で表される化合物又はその医薬的
に許容され得る塩を含有することを特徴とするロイコト
リエン産生抑制剤に関するものである。
【００１０】式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬的
に許容し得る塩は，そのロイコトリエン産生抑制作用に
より，ロイコトリエンが介在する，あらゆる免疫あるい
はアレルギー反応を制御できる。また，ロイコトリエン
過剰発現による冠動脈硬化性疾患、脳障害性疾患及び骨
粗鬆症性疾患の発症，進展予防薬，並びに治療薬として
有用である。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下，本発明を詳細に説明する。
まず、R1及びR2の各置換基における語句について説明す
る。尚、本明細書中「n」はノルマルを、「i」はイソ
を、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、
「c」はシクロを意味する。
【００１２】C1-3アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル及びi-プロピルを挙げることができ、C
1-4アルキル基としては、上記に加え、n-ブチル、i-ブ
チル、s-ブチル及びt-ブチルを挙げることができる。
【００１３】C3-4シクロアルキル基としては、c-プロピ
ル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル及び2-メチル-c-プ
ロピルを挙げることができる。
【００１４】C1-3アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシを挙げることが
できる。
【００１５】C1-3アルキルチオ基としては、メチルチ
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ及びi-プロピルチオを
挙げることができる。
【００１６】ナフチル基としては、α−ナフチル及びβ
−ナフチルを挙げることができる。
【００１７】フラニル基としては、２−フラニル及び３
−フラニルを挙げることができる。
【００１８】チエニル基としては、２−チエニル及び３
−チエニルを挙げることができる。
【００１９】イミダゾリル基としては、１−イミダゾリ
ル、２−イミダゾリル及び４−イミダゾリルを挙げるこ
とができる。
【００２０】ピリジル基としては、２−ピリジル、３−
ピリジル及び４−ピリジルを挙げることができる。
【００２１】次に、好ましい、R1及びR2の具体例につい
て説明する。
【００２２】好ましい、R1の具体例としては、水素原
子，メチル及びエチルが挙げられ、より好ましくは、メ
チルが挙げられる。
【００２３】好ましい、R2の具体例としては、フェニ
ル，４−メチルフェニル，４−フルオロフェニル，４−
クロロフェニル及び２−チエニルが挙げられ、より好ま
しくは、フェニルが挙げられる。
【００２４】好ましい本発明化合物（化合物［ＩＩ］）
を以下に示す。
【００２５】
【化４】
【００２６】式［Ｉ］で表される化合物は、分子内に２
個の不斉炭素を有しており、そのため、４種の光学異性
体が存在するが、本発明には、それら光学異性体が任意
の割合で混合されたものを用いることができる。
【００２７】医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安
息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチ
ル酸塩等が挙げられる。
【００２８】式［Ｉ］で表される化合物は、特開平８−
２０８６４８号公報に記載された製造方法に基づいて製
造することができる。
【００２９】式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬的
に許容し得る塩は，その投与経路により種々の型の製剤
化が可能である。適宜の製剤学的に汎用される結合剤と
しては，例えばヒドロキシプロピルセルロース，シロッ
プ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビット，トラガン
ト，ポリビニルピロリドン，ＣＭＣ−Ｃａ等が挙げられ
る。賦形剤としては，例えば乳糖，砂糖，コーンスター
チ，リン酸カルシウム，ソルビット，グリシン，微結晶
セルロース等が挙げられる。滑沢剤としては，例えばス
テアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレングリコ
ール，シリカ等が挙げられる。崩壊剤としては，例え
ば，じゃが芋澱粉等が挙げられる。式［Ｉ］で表される
化合物又はその医薬的に許容し得る塩は，必要に応じて
これらの結合剤，賦形剤，滑沢剤，崩壊剤と混合し，粉
末，顆粒，錠剤又はカプセル剤等の形態で，経口的に投
与されることが望ましい。
【００３０】しかしながら，もちろんこれだけに限定さ
れるものではなく，非経口投与も可能である。例えば，
カカオ脂，ポリエチレングリコール，ラノリン，脂肪酸
トリグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤，或いは
流動パラフィン，白色ワセリン，高級アルコール，マク
ロゴール軟膏，親水軟膏，水性ゲル基剤等を用いた経皮
吸収型製剤，更にはポリエチレングリコール，水性ゲル
基剤，蒸留水，注射用蒸留水，賦形剤（乳糖，コーンス
ターチ等）から選ばれた一種又は２種以上を用いた注射
剤や，眼粘膜，鼻粘膜，口腔粘膜等の粘膜吸収型製剤と
しての投与が可能である。
【００３１】投与量は患者の体重１ｋｇ当たり毎日約
０．０５〜約５０ｍｇの範囲であり，好ましくは，体重
１ｋｇ当たり毎日約０．１０〜約１０ｍｇの範囲で一日
１〜３回投薬されるが，年齢，体重，症状等により投与
量が増減する。
【００３２】
【実施例】次に実施例によりこの発明をさらに具体的に
説明するが，本発明は本実施例にのみ限定されるもので
はない。
【００３３】尚、実施例に使用した被験物質（化合物
［ＩＩ］）は、特開平８−２０８６４８号公報に記載さ
れた製造方法に基づいて製造した。（詳細には、該公報
の実施例記載の化合物（I-2a-7）を該公報の実施例３に
記載と同様の還元反応を行うことにより製造した。 収
率：８６．１％ 性状：無色粉末 融点：７８−８０℃
（酢酸エチル／アセトンから再結晶））
【００３４】試験例１ ヒト白血病細胞株THP-1細胞に
おける，カルシウムイオノフォア誘発性ロイコトリエン
産生抑制 10%牛胎児血清を含んだRPMI1640培地（IWAKI GLASS）で
維持培養してあるTHP-1細胞浮遊液を採り，無血清のRPM
I1640培地に交換した。1 × 106 cells/mlの濃度で，培
養皿に分注し，ジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解
した被験物質（化合物［ＩＩ］，またはピオグリタゾ
ン）を10μMの濃度になるよう添加した。５分後，ロイ
コトリエン産生を誘発するために，DMSOに溶解したカル
シウムイオノフォア（Sigma）を添加し，インキュベー
トした。３０分後，遠心することで細胞と培地を分離さ
せ，上清をサンプリングした。上清中のロイコトリエン
濃度は，ロイコトリエンB4測定用EIAキット（Cayman）
により定量した。
【００３５】試験例１の結果を表１に示した。ヒト白血
病細胞株THP-1細胞において，10μMカルシウムイオノフ
ォアは，57±10 pg/mlのロイコトリエンＢ４を産生し
た。化合物［ＩＩ］は，10μMの濃度においてほぼ完全
にロイコトリエンB4産生を抑制した。しかし，他のPPAR
γ活性化剤（ピオグリタゾン）は，ロイコトリエンB4産
生を抑制しなかった。
【００３６】
【化５】
【００３７】表１
【００３８】
【表１】 ───────────────────────────────── 刺激 LTB4産生（pg/ml） ───────────────────────────────── 無刺激 ２±１ 10μMカルシウムイオノフォア ５７±１０ 10μMカルシウムイオノフォア＋10μM（化合物［ＩＩ］） ６±２ 10μMカルシウムイオノフォア＋10μM（ピオグリタゾン） ５０±１８ ─────────────────────────────────
【００３９】試験例２ ヒト白血病細胞株THP-1細胞に
おける，カルシウムイオノフォア誘発性ロイコトリエン
産生抑制 10%牛胎児血清を含んだRPMI1640培地で維持培養してあ
るTHP-1細胞浮遊液を採り，無血清のRPMI1640培地に置
換した。1 x 106 cells/mlの濃度で，培養皿に分注し，
DMSOに溶解した被験物質（化合物［ＩＩ］）を0.1ある
いは1，10μMの濃度になるよう添加した。５分後，ロイ
コトリエン産生を誘発するために，DMSOに溶解したカル
シウムイオノフォアを添加し，インキュベートした。３
０分後，遠心し，細胞と培地を分離させ，上清をサンプ
リングした。培地中のロイコトリエン濃度は，ロイコト
リエンB4あるいはC4測定用EIAキット（Cayman）により
定量した。結果を表2および表3に示した。
【００４０】表２
【００４１】
【表２】 ───────────────────────────────── 刺激 LTB4（pg/ml） ───────────────────────────────── 無刺激 １４ 10μMカルシウムイオノフォア ５３ 10μMカルシウムイオノフォア＋0.1μM（化合物［ＩＩ］） ５４ 10μMカルシウムイオノフォア＋1μM（化合物［ＩＩ］） １６ 10μMカルシウムイオノフォア＋10μM（化合物［ＩＩ］） ４ ───────────────────────────────── 全群n=2
【００４２】表３
【００４３】
【表３】 ───────────────────────────────── 刺激 LTC4（pg/ml） ───────────────────────────────── 無刺激 １３ 10μMカルシウムイオノフォア １８１ 10μMカルシウムイオノフォア＋0.1μM（化合物［ＩＩ］） １５３ 10μMカルシウムイオノフォア＋1μM（化合物［ＩＩ］） ７８ 10μMカルシウムイオノフォア＋10μM（化合物［ＩＩ］） ０ ───────────────────────────────── 全群n=2
【００４４】製剤例１ 錠 剤 本発明化合物 １．０ｇ 乳 糖 ５．０ｇ 微結晶セルロース ８．０ｇ コーンスターチ ３．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 全 量 ２０．０ｇ 上記成分を常法により混合した後、１錠中に１０mgの活
性成分を含有する糖衣錠１００錠を製造する。
【００４５】製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １．０ｇ 乳 糖 ３．５ｇ 微結晶セルロース １０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 全 量 １５．０ｇ 上記成分を常法により混合したのち４号ゼラチンカプセ
ルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有す
るカプセル剤１００カプセルを製造する。
【００４６】製剤例３ 軟カプセル剤 本発明化合物 １．００ｇ ＰＥＧ４００ ３．８９ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １５．００ｇ ハッカ油 ０．０１ｇ ポリソルベート(Polysorbate) ８０ ０．１０ｇ 全 量 ２０．００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤１００カプセルを製造する。
【００４７】製剤例４ 軟 膏 本発明化合物 １．０ｇ（１０．０ｇ） 流動パラフィン １０．０ｇ（１０．０ｇ） セタノール ２０．０ｇ（２０．０ｇ） 白色ワセリン ６８．４ｇ（５９．４ｇ） エチルパラベン ０．１ｇ（ ０．１ｇ） ｌ−メントール ０．１ｇ（ ０．５ｇ） 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％（１０％）軟膏とす
る。
【００４８】製剤例５ 坐 剤 本発明化合物 １．０ｇ ウィッテップゾールＨ１５* ４６．９ｇ ウィッテップゾールＷ３５* ５２．０ｇ ポリソルベート(Polysorbate) ８０ ０．１ｇ 全 量 １００．０ｇ 「* トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾ
ール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法により溶融混
合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１０mgの活性
成分を含有する１ｇ坐剤１００個を製造する。
【００４９】製剤例６ 顆粒剤 本発明化合物 １．０ｇ 乳 糖 ６．０ｇ 微結晶セルロース ６．５ｇ コーンスターチ ５．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 全 量 ２０．０ｇ 上記成分を常法により造粒し、１０mgの活性成分を含有
するよう２００mgを一包とし１００個分包する。
【００５０】
【発明の効果】上記結果から，式［Ｉ］で表される本発
明化合物は，PPARγ活性化作用とは独立して，ロイコト
リエン産生阻害作用を有することが明らかである。従っ
て、本発明化合物は，免疫調節剤，脳障害性疾患の予防
剤、脳障害性疾患の治療剤、骨粗鬆症性疾患の予防剤、
骨粗鬆症性疾患の治療剤、冠動脈硬化性疾患の予防剤，
冠動脈硬化性疾患の治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 〔式中，R1は，水素原子，C1-4アルキル基又はC3-4シク
    ロアルキル基を表し、R2は，フェニル基，ナフチル基，
    フラニル基，チエニル基，イミダゾリル基，ピリジル基
    又はベンジル基（該フェニル基，ナフチル基，フラニル
    基，チエニル基，イミダゾリル基，ピリジル基及びベン
    ジル基は，いずれもC1-3アルキル基，トリフルオロメチ
    ル基，C1-3アルコキシ基，C1-3アルキルチオ基，水酸
    基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミノ基，メチルアミノ
    基，ジメチルアミノ基及びカルボキシル基の中から選ば
    れる置換基で最大５個まで置換されていてもよい。）を
    表す。〕で表される化合物又はその医薬的に許容され得
    る塩を含有することを特徴とするロイコトリエン産生抑
    制剤。
  2. 【請求項２】 R1が，水素原子，メチル又はエチルであ
    り、R2が，フェニル，４−メチルフェニル，４−フルオ
    ロフェニル，４−クロロフェニル又は２−チエニルであ
    る化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する、
    請求項１記載のロイコトリエン産生抑制剤。
  3. 【請求項３】 式［ＩＩ］ 【化２】 で表される、５−（（５−（２−ヒドロキシ−２−（２
    −（４−フェニル）フェニル−５−メチル−４−オキサ
    ゾリル）エトキシ）−２−ピリジル）メチル）チアゾリ
    ジン−２，４−ジオン又はその医薬的に許容され得る塩
    を含有する、請求項２記載のロイコトリエン産生抑制
    剤。
  4. 【請求項４】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする免疫調節剤。
  5. 【請求項５】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする冠動脈硬化性疾患予防剤。
  6. 【請求項６】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする冠動脈硬化性疾患治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする脳虚血による脳障害性疾患予防剤。
  8. 【請求項８】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする脳虚血による脳障害性疾患治療剤。
  9. 【請求項９】 請求項１、請求項２又は請求項３に記載
    の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有するこ
    とを特徴とする骨粗鬆症性疾患予防剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１、請求項２又は請求項３に記
    載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する
    ことを特徴とする骨粗鬆症性疾患治療剤。
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WO2005027886A3 (en) * 2003-09-17 2005-06-30 Decode Genetics Ehf Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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