JP2003246733A - 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物およびその安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含
有する固形組成物を安定化し、安定な製剤を得る。 【解決手段】平衡水分量が１０％以上に保持すること、
および／またはアスコルビン酸もしくはその塩を配合す
ることにより安定化を達成する。遮光剤を含まないフィ
ルムコーティングを予め施することにより安定化を達成
する。固形組成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス置
換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装から選択され
る１または２以上の包装形態することにより安定化を達
成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、酸素に不安定な化
合物を含有する固形組成物およびその安定化方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】含窒素縮合複素環化合物は種々の医薬と
して用いられており、最近、ベンゼン環と４〜７員含窒
素飽和複素環とが縮合した含窒素縮合複素環化合物、特
に、ベンゾフラン環を窒素原子の置換基として有するイ
ソインドリン化合物が神経再生促進薬および／または神
経幹細胞等の分化促進薬等として研究されている。該化
合物は、アルツハイマー病等の治療薬として注目をあび
ている。このような神経再生促進作用を有する含窒素縮
合複素環化合物としては、例えば、ＷＯ００／３４２６
２などに記載された化合物が知られている。しかしなが
ら、含窒素縮合複素環化合物、特に、イソインドリン化
合物を含め、ベンゼン環と含窒素７員環以下の環が縮合
した化合物は、ベンゼン環と含窒素８員環以上の環が縮
合した化合物と比較して歪が大きく不安定である。例え
ば、製薬工程や製剤工程での粉砕などの過程では、表面
積が大きくなり、酸素との接触面積が大きくなる。これ
により、化合物中の飽和環が酸化され水素を放出して芳
香環に変化するなどの現象が生じる。このように、これ
らの化合物は、固体状態では酸素に対して不安定であ
り、また光に対しても不安定である。一方、一般的に
は、製剤（例、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤）では、製剤処方中の他成分との強い相互作用によ
り、化合物単独以上に化合物の安定性が低くなる。この
ため、製造時および経日的な含量低下、着色変化が著し
くなることが通常である。これらの不安定性を解消する
ために、製剤化検討において配合性試験等を行い、より
適合性の良好な賦形薬が選択して、適切な安定化が図ら
れる。しかしながら、これらの手法は一般的であるもの
の、適切な賦形薬の組み合わせによる処方および安定化
策は、化合物特有の物性に支配されるため、特異的に検
討を実施し取捨選択する必要があり、当業者といえども
容易に得られるものではない。

【０００３】

【特許文献１】国際公開第００／３４２６２号パンフレ
ット

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、酸素に不安
定な化合物を含有する固形組成物を安定化することを目
的とする。特に、本発明は、酸素に不安定な含窒素縮合
複素環化合物を含有する固形組成物を安定化し、安定な
製剤を得ることを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記のよ
うな事情に鑑み、酸素に対して不安定な含窒素縮合複素
環化合物の安定化について検討した結果、該含窒素縮合
複素環化合物のバルクが製剤化により安定化することを
見出した。また、該含窒素縮合複素環化合物を含有する
医薬組成物に遮光コーティングを施し、組成物の平衡水
分をコントロールすることによって安定化が達成され、
さらに、必要に応じて、アスコルビン酸もしくはその
塩を配合すること、および／またはいわゆるアンカー
コーティングとして遮光剤を含まないフィルムを予め施
すことにより安定化できることを見出した。さらに、こ
れらの安定化法と包装形態での安定化と組み合わせるこ
とも有効であることを見出し、さらに研究を重ねた結
果、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、（１） 酸素に不安
定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物であ
って、［１］平衡水分量が１０％以上に保持すること、
および／または［２］アスコルビン酸もしくはその塩を
配合することにより安定化された固形組成物、（２）
含窒素縮合複素環化合物が、式

【化４】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合
物（Ｉ）と称する場合がある）である上記（１）記載の
固形組成物、（３） 含窒素縮合複素環化合物がイソイ
ンドリン化合物である上記（１）記載の固形組成物、
（４） 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
（以下、化合物Ａと称する場合がある）、（Ｒ）−
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
７−ペンタメチル−３−（１−メチルエチルフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イ
ソインドリン（以下、化合物Ｂと称する場合がある）、
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（４−ブロモフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル］イソインドリン（以下、化合物Ｃと称する場合があ
る）またはその塩である上記（３）記載の固形組成物、
（５） 遮光フィルムコーティングされている上記
（２）記載の固形組成物、（６） 遮光剤を含まないフ
ィルムコーティングを予め施されている上記（５）記載
の固形組成物、（７） 上記（１）〜（６）いずれか１
項記載の固形組成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス
置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装から選択さ
れる１または２以上の包装形態で包装してなる包装製
品、（８） 式

【化５】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩、およびアス
コルビン酸またはその塩を含有し、フィルムコーティン
グを予め施すことなしに遮光フィルムコーティングされ
てあり、平衡水分量が１０％以上である固形組成物が、
窒素置換包装されてなる包装製品、（９） 酸素に不安
定な含窒素縮合複素環化合物を含む固形組成物の安定化
方法であって、［１］該固形組成物の平衡水分量を１０
％以上に保持すること、［２］該固形組成物にアスコル
ビン酸もしくはその塩を配合すること、および／または
［３］該固形組成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス
置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装から選択さ
れる１もしくは２以上の包装形態で包装することを含む
方法、（１０） 含窒素縮合複素環化合物が、式

【化６】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記
（９）記載の方法、（１１） 含窒素縮合複素環化合物
がイソインドリン化合物である上記（９）記載の方法、
（１２） 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、
（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチルエチルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−
イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメ
トキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３
−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾフラン−５−イル］イソインドリンまたはその塩で
ある上記（９）記載の安定化方法、（１３） ［１］酸
素に不安定な化合物、および［２］該化合物よりも酸化
され難い酸化防止剤を含有し、平衡水分量が１０％以上
に保持されている、安定化された固形組成物、（１４）
上記（１３）記載の組成物を、酸素透過を抑制した包
装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入包装か
ら選択される１もしくは２以上の包装形態で包装してな
る包装製品、および（１５） 酸素に不安定な化合物を
含有する固形組成物の安定化方法であって、［１］該組
成物の平衡水分量を１０％以上に保持すること、［２］
該組成物に該化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を配
合することし、および／または［３］該固形組成物を、
酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装およ
び脱酸素剤封入包装から選択される１もしくは２以上の
包装形態で包装することを含む方法を提供する。

【０００７】さらに本発明は、（１６）Ｂ環が４〜５員
含窒素複素環である上記（２）記載の医薬固形組成物、
（１７）含窒素縮合複素環化合物が、式

【化７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有してい
てもよい芳香族基を、Ｂ’環はハロゲンまたは置換基を
有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい４
〜７員含窒素複素環を、Ｃ環はさらに置換基を有してい
てもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物または
その塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある）で
ある上記（１）記載の医薬固形組成物、（１８）Ｂ環が
４〜５員含窒素複素環である上記（９）記載の方法、お
よび（１９）含窒素縮合複素環化合物が化合物（ＩＩ）
である上記（９）記載の方法も提供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本明細書における酸素に不安定な
化合物には、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物が
包含される。かかる化合物としては、例えば、上記した
化合物（Ｉ）、とりわけ、化合物（ＩＩ）が挙げられ
る。これらの化合物は、光にも不安定である。化合物
（ＩＩ）は神経再生促進作用および／または神経幹細胞
作用等を有する。

【０００９】化合物（Ｉ）におけるＡ環は「置換基を有
していてもよいベンゼン環」であり、その「置換基」と
しては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)
ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ
_３−６シクロアルキル、(9)Ｃ_６−１４アリール（例、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリ
ル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていても
よいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒド
ロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−
Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−
ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、
ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミ
ノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい
５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香
族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−
または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８
−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリ
ル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラ
ニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げら
れる。Ａ環は、これらの置換基を置換可能な位置に１な
いし４個（好ましくは１または２個）有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。上記「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例として
は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフル
オロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロ
ピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフル
オロヘキシル等が挙げられる。

【００１０】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好
ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アル
ケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。
具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−ト
リフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオ
ロ−１−ブテニル等が挙げられる。上記「ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば
１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していても
よいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギ
ル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具
体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１
−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピ
ニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙
げられる。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６
シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−６シク
ロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキ
シル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチ
ル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。上記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」と
しては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例
えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−
トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

【００１１】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として
は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。上記
「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニル（例、アセ
チル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カ
ルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペン
チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
ボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ
_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシ
カルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ
_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバ
モイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカル
バモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環
カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピ
リジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−
チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスル
ホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホ
ニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−
ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。上記「アシ
ルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６
アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ
等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フ
ェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ
等）、Ｃ_{１ −６}アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルア
ミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルス
ルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−
ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。

【００１２】上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、
プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボ
ニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニ
ルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
バモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等
が挙げられる。上記「置換基を有していてもよい５ない
し７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５な
いし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例え
ばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリー
ル（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族
複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−
キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、
１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等）等が１ないし３個挙げられる。

【００１３】化合物（Ｉ）のＢ環は「４〜７員含窒素複
素環」であり、例えば、アゼチジン、アゼチジノン、ピ
ロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール
（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒド
ロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テト
ラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリジン等）、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジ
ヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン
（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
等）等の４〜７員含窒素複素環等が挙げられる。Ｂ環
は、Ｄ以外に「ハロゲン」、「置換されていてもよい複
素環」または「置換されていてもよい炭化水素基」で置
換されていてもよい。該「ハロゲン」としては、例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「置
換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として
は、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１
４員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非
芳香族複素環基）等が挙げられる。該「芳香族複素環
基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上
（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好まし
くは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフ
ラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベン
ゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３
−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサン
トレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、
ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダ
ジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾー
ル、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、
イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香
族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１な
いし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、
ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素
原子を除いてできる１価基等が挙げられる。

【００１４】「芳香族複素環基」の好ましい例として
は、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６
員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２
−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−
または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソ
キノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベン
ゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ
［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられ
る。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２
−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリ
ル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２
−ベンゾチアゾリル等である。「非芳香族複素環基」と
しては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリ
ル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３
ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは
不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族
複素環基）等が挙げられる。該「置換されていてもよい
複素環基」の「置換基」としては、上記Ａ環の「置換
基」と同様のものが置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個用いられ、置換基数が２個以上の
場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。「置
換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６
個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。「アルキ
ル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）等が好ましい。「アルケニル」としては、例えばＣ
_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好
ましい。「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アル
キニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−
ヘキシニル等）等が好ましい。「シクロアルキル」とし
ては、例えばＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）等が好ましい。「アリール」としては、例えばＣ
_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ま
しい。「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換
基」としては上記Ａ環の置換基と同様なものを用いるこ
とができる。例えば、該「炭化水素基」は上記置換基
を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１５】式：

【化８】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
としては、より具体的には式：

【化９】 〔式中、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、水素
原子、ハロゲンまたは置換基されていてもよい炭化水素
基を、Ａ環は上記と同意義を示す。〕で表される基等が
挙げられ、好ましくは式：

【化１０】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等、さらに好ましくは式：

【化１１】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等であり、中でも式：

【化１２】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される基
等が特に好ましい。イソインドリル化合物、すなわち、
イソインドリンを部分構造としてい有する化合物が本発
明に適用される代表的な化合物として挙げられる。Ｒ^４
およびＲ^５で示される「ハロゲン」または「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、上記Ｂ環の「置換
基」としての「ハロゲン」または「置換されていてもよ
い炭化水素基」と同様のものが用いられる。

【００１６】化合物（Ｉ）におけるＤは、「水素原
子」、「置換されていてもよく、かつ縮合環を有してい
てもよい複素環基」または「置換されていてもよい炭化
水素基」である。「置換されていてもよく、かつ縮合環
を有していてもよい複素環基」の「置換基」および「複
素環基」としては、上記Ｂ環に関して例示したと同様な
基が使用でき、「縮合環」としては、例えば、芳香族複
素環が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳
香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から
任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
具体例としては、２−、３−、４−、５−または８−キ
ノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリル、１
−、２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等が挙げられる。また、Ｄで示される「置換されていて
もよい炭化水素基」としては、上記Ｂ環の「置換基」と
しての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様なも
のが挙げられる。

【００１７】化合物（ＩＩ）におけるＡ環としては、化
合物（Ｉ）におけるＡ環と同様なものが挙げられる。化
合物（ＩＩ）におけるＲ^１またはＲ^２で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、化合物
（Ｉ）におけるＢ環の「置換されていてもよい炭化水素
基」と同様なものが挙げられる。Ｒ^３で示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」としては、例えば、
「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」が挙
げられ、「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えばフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、ア
ンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が挙げられる。該
「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の
「置換基」としては、上記した化合物（Ｉ）におけるＢ
環の「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」
と同様のものが同個数用いられる。化合物（ＩＩ）にお
けるＢ’環としては、上記化合物（Ｉ）におけるＢ環と
同様なものが挙げられる。化合物（ＩＩ）におけるＣ環
は、Ｂ’環以外に置換基を有していてもよいベンゼン環
であり、該「置換基」としては、上記化合物（Ｉ）のＡ
環における置換基と同様なものが挙げられる。

【００１８】特に、本発明は、イソインドリン化合物に
対して好適であり、例えば、（Ｒ）−（＋）−５，６−
ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル
−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（（Ｒ）−
５，６−ジメトキシ−２−[２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン−
５−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル）、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
たはその塩に好適である。

【００１９】上記化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の塩とし
ては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等
の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩
基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であっ
てもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との
塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタ
ミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容
し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を
有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，
カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機
塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基
を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙
げられる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は、自体
公知の方法、例えば、ＷＯ ９８／５５４５４、ＷＯ ０
０／３６２６２、ＷＯ ９５／２９９０７、特開平５−
１９４４６６号公報、ＵＳＰ ４,８８１,９６７、ＵＳ
Ｐ ４,２１２,８６５およびテトラヘドロン レターズ(T
etrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996
年等に記載の方法、またはこれらに準じた方法により製
造することができる。

【００２０】本明細書における固形組成物としては、例
えば、上記のような酸素に不安定な含窒素縮合複素環化
合物を有効成分として含有する、錠剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤等のような製剤が挙げられる。包装
製品としては、例えば、これらの製剤を所定の包装形態
で包装した製品が挙げられる。以下、本発明の固形組成
物、包装製品および安定化方法を説明する。

【００２１】本発明の安定化方法の１つは、固形組成物
の示す平衡水分量（ＥＲＨ）を所定の値に保持すること
である。通常、固形組成物の水分値が高くなると成分が
不安定になるため、低水分化による安定化を図ることが
常である。ところが、予想外にも、本発明者の研究によ
り、固形組成物の示すＥＲＨが低くならないようにコン
トロールすることで、酸素に不安定な含窒素縮合複素環
化合物の酸化を抑制することが可能であり、安定化でき
ることが見出された。固形組成物のＥＲＨをコントロー
ルする方法は特に限定されるものではなく、いかなる方
法をもってしてもかまわず、最終的に得られる固形組成
物の示すＥＲＨが、例えば、ロトロニック社のRotronic
HygrpskopDTを用いて下記実験例３に示す条件で測定し
たとき、１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好
ましくは３０％以上であればよい。ＥＲＨのコントロー
ルは、例えば、固形組成物を製するときのプロセスコン
トロールで行ってもよいし、製造後に加湿等の工程を加
え水分をコントロールしてもよい。また、固形組成物を
包装し、包装形態中で加湿させて、所定のＥＲＨに到達
させてもよい。「ＥＲＨを保持する」とは、必ずしも積
極的に加湿することのみを意味するものではない。例え
ば、ＥＲＨが所望の値以上であれば、加湿操作を行う必
要はない。

【００２２】本発明の安定化方法のもう１つは、「酸に
不安定な化合物」よりも酸化され難い酸化防止剤を固形
組成物に配合し、かつＥＲＨを所定の値以上に保持する
ことである。通常、酸化防止剤としては、酸化を防止し
ようとする化合物よりも酸化され易い化合物が用いられ
る。これは、酸化防止剤に優先的に酸素を消費させるた
めである。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、酸
化を防止しようとする化合物よりも酸化され易い化合物
を配合し、かつＥＲＨを所定の値以上に保持することに
より、「酸に不安定な化合物」の酸化が防止されること
を見出した。「より酸化され難い」とは、通常の研究室
の環境下（例、大気下、温度２５℃、湿度５０％）にお
いて、その物質の重量の低下速度がより低いことをい
う。この速度は、通常の研究室の環境下で、１週間放置
した場合にその物質の重量が減少したパーセンテージに
よって表すことができる。ＥＲＨは上記の方法と同様の
方法により、上記と同様の値以上に保持すればよい。こ
のような酸化防止剤としては、酸化を防止しようとする
「酸素に不安定な化合物」よりも酸化され難い酸化防止
剤であれば、特に限定されず、汎用の酸化防止剤を用い
ることができる。このような酸化防止剤としては、例え
ば、アスコルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩基
性アミノ酸塩、メグルミン塩等）、亜硝酸ナトリウム、
L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸の塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩）、エリソルビン酸、
塩酸システイン、クエン酸、酢酸トコフェロール、シス
テイン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、大豆レシチン、チオグ
リコール酸ナトリウム、チオグリセロール、トコフェロ
ール（ビタミンＥ）、ｄ−δ−トコフェロール、ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート、パルミチン酸
アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ）、1,3-ブチレングリコール、
ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス
[３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオネート]、没食子酸プロピル、2-メルカ
プトベンズイミダゾールが挙げられる。本発明で用いら
れる酸化防止剤は、上記から明らかなように、酸化を防
止しようとする「酸素に不安定な化合物」に応じて、選
択することができる。該「酸素に不安定な化合物」が含
窒素縮合複素環化合物、なかでも化合物（Ｉ）または化
合物（ＩＩ）である場合、酸化防止剤として、より好ま
しくは、アスコルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩
基性アミノ酸塩、メグルミン塩等）、亜硝酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト
酸塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩）、エ
リソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、システイ
ン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、チオグリコー
ル酸ナトリウム、チオグリセロール、ナトリウムホルム
アルデヒドスルホキシレート、ピロ亜硫酸ナトリウム、
1,3-ブチレングリコールであり、特に好ましくはアスコ
ルビン酸もしくはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、塩基性アミノ酸
塩、メグルミン塩等）である。これらの酸化防止剤は、
単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これ
らの酸化防止剤は、製剤の適当な工程において、自体公
知の方法により固形組成物の配合成分と混和すればよ
い。その配合量は、特に限定されないが、固形組成物全
重量の０．０１％以上、好ましくは０．１％以上、さら
に好ましくは１．０％以上、より好ましくは５．０％以
上である。また、酸化防止剤は固形組成物中に配合され
ていればよく、その存在形態等は如何ようであってもよ
い。

【００２３】「酸素に不安定な化合物」が含窒素縮合複
素環化合物、なかでも化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ
Ｉ）である場合、自体公知の方法で、遮光コーティング
を施すことが好ましい。遮光コーティングのコーティン
グ基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社
製、西ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合
物)、セタノール、ポリビニルアルコール、ゼインが用
いられる。遮光コーティングの遮光剤としては、酸化チ
タン、タルクが挙げられる。コーティングに用いられる
他の素材としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、ポリ
エチレングリコール、リボフラビン、カルボキシビニル
ポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロー
ス、ゼラチン、マルチトール、セラックが挙げられる。
なお、タルクは遮光剤として作用する他、可塑剤等の用
途でも用いられる。さらに、それに先立って遮光剤を含
まないフィルムコーティングを予め施す、いわゆるアン
カーコートを施すことで酸素と光に対してさらに良好な
安定性を確保することができる。このようなアンカーコ
ートには、上記したフィルムコーティングのフィルム基
剤として挙げたものを用いることができる。例えば、錠
剤の場合、錠剤表面に対して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース等を用いて０．１〜３０ｍｇ／ｃｍ^２、好
ましくは１〜２０ｍｇ／ｃｍ^２、より好ましくは３〜１
０ｍｇ／ｃｍ^２のコーティングを予め施し、次いで、そ
の上にヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴ
ール６０００、酸化チタン、色素等からなるフィルムコ
ーティング液を約３〜１０ｍｇ／ｃｍ^２程度用いてフィ
ルムコーティングする。このようにして得られた製剤
は、長期間保存しても、外観変化は少なく、有効成分の
含量の低下もほとんどない優れた安定性を示す。

【００２４】フィルムコーティングは、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的もまた有していてもよ
い。

【００２５】一般に、酸素に対して不安定な含窒素縮合
複素環化合物は、単独でも、酸素存在下において速やか
に酸化されてしまう。また、上記したように、通常、固
形組成物での化合物の安定性は、化合物単独の場合の安
定性よりも低くなる。ところが予想外にも、本発明者ら
の研究により、ここのような化合物の酸化が、常法によ
る製剤化によって抑制できることが見出された。

【００２６】本発明の固形組成物の製造には、自体公知
の製剤化方法（例えば、第１０改正日本薬局方の製剤総
則に記載されている方法）を用いることができ、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。例えば、錠剤の場
合は、酸素に不安定な化合物と賦形剤、崩壊剤を加え、
混合し、結合剤を加えて顆粒とし、これに滑沢剤を加え
て打錠して錠剤とする。また、顆粒剤においても錠剤と
ほぼ同様な方法の押出造粒を行なうか、流動層造粒を行
うか、あるいはノンパレル（白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およ
びコーンスターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水また
は、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（濃度：約
０．５〜７０％（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら酸素に不安定
な化合物、および添加剤（例、白糖、コーンスターチ、
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン等）を含有してなる粉状散布剤をコーテ
ィングすることにより得られる。カプセル剤の場合は単
に混合して充填すればよい。

【００２７】本発明の固形組成物には、上記の酸化防止
の他に、薬理学的に許容される担体または添加剤を用い
てもよい。本発明の固形組成物の製造に用いられてもよ
い薬理学的に許容される担体または添加剤としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙
げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。
また、必要に応じて、通常の防腐剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。賦形
剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、
デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、
例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デ
キストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩
壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が
挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助
剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例え
ば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられ
る。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げら
れる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール
等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。

【００２８】本発明の安定化方法のもう一つは、酸素透
過を抑制する包装形態や、酸素以外の気体（例、窒素ガ
ス、アルゴンガス、二酸化炭素）で置換する方法（ガス
置換包装）、真空包装、脱酸素剤封入包装などの包装形
態にすることである。これにより、固形組成物に直接接
触する酸素量が低減され、安定化が図れる。脱酸素剤を
封入する場合は、酸素が透過する材料で固形組成物を包
装したのち、その包装品とともに新たな包装を施すこと
でもよい。可能な限りにおいて、上記の包装形態は、併
用することができる。例えば、酸素透過を抑制する包装
形態と、ガス置換包装と、脱酸素剤封入包装とは、併用
することができる。

【００２９】上記した安定化方法を組み合わせることに
より、さらなる安定化が可能になる。ただし、「酸素に
不安定な化合物」が化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）
である場合、窒素ガス置換包装を採用すると、アンカー
コート無しでも、アンカーコート有りの場合と同等の安
定性が得られた。

【００３０】本発明で用いる含窒素縮合複素環化合物の
うち、例えば、化合物（ＩＩ）は、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、
ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、幹細胞（例、胚性幹
細胞、神経幹細胞等）増殖促進物質、神経前駆細細胞分
化促進物質として、または神経栄養因子様物質、神経栄
養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細
胞死を抑制し、神経新生および神経軸索進展により神経
組織・機能の再生を促進する。さらに移殖治療に用いら
れる、神経幹細胞・神経細胞（神経前駆細胞を含む）の
胎児脳・患者脳組織および胚性幹細胞からの調製にも有
用であると同時に、移殖後の神経幹細胞・神経細胞の生
着・分化および機能発現を促進する。したがって、化合
物（ＩＩ）を含有してなる幹細胞および／または神経前
駆細胞の増殖および／または分化促進剤は、例えば、神
経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄
小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、
頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に
対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防・治
療剤として用いられる。化合物（ＩＩ）は、毒性が低
く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学
的に許容される担体を混合して上記の固形組成物として
経口的に安全に投与することができる。化合物（ＩＩ）
の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１〜約
１００重量％である。該投与量は、投与対象、疾患等に
よっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤とし
て、成人に対し、経口剤として投与する場合、化合物
（ＩＩ）を有効成分として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さ
らに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であっ
て、１日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００３１】

【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明を
限定するものではない。

【００３２】参考例１（化合物Ａ） （Ｒ）‐（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，
４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イ
ル］イソインドリン アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペ
ンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，
２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）
溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３
ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩
酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物
（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合
物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物
を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、
ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２
−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メ
チルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウ
ム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム
（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌
した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３
０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反
応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢
酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し目的
物 ６．２３ｇ（収率６８％）を得た。融点 １５７−１
５９℃。［α］_Ｄ＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メ
タノール）¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.
76 (3H, s), 2.17 (3H,s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H,
s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70
-7.15 (6H, m)。

【００３３】実験例１ 化合物Ａ原末およびアスコルビン酸ナトリウムをそれぞ
れ４０℃、７５％ＲＨ、大気下で１ヶ月間放置した後、
それらの残存率を測定した。その結果、化合物Ａの残存
率は８９．７％（Ｗ／Ｗ）、アスコルビン酸ナトリウム
の残存率は９９．０％（Ｗ／Ｗ）であった。化合物Ａの
定量は、下記の条件により、ＨＰＬＣ法によって行っ
た。 溶媒：アセトニトリル 測定波長：２８７ｎｍ カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｒ ４．６ｘ１５
０ｍｍ（ダイセル社製） 移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水
溶液混液（１６：９） オーブン温度：２５℃付近 アスコルビン酸ナトリウムの定量はヨウ素滴定法によっ
て行った（溶媒：メタリン酸溶液（１→５０）、指示
薬：デンプン試液）。

【００３４】実施例１ 化合物Ａ原末１．８g、Ｄ−マンニット４４．６４ｇお
よびクロスカルメロースナトリウム２．７ｇを乳鉢に入
れ、ヒドロキシプロピルセルロース１．６２ｇを溶解し
た溶液４．３２ｇを投入し、乳棒を用いて、湿練合物を
得た。得られた練合物の全量を真空乾燥機（入江製作所
製）で乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末４５．１
２gを乳鉢、乳棒で粉砕し、２０号篩を通して整粒末を
得た。得られた整粒末４２．３gとクロスカルメロース
ナトリウム２．２５gおよびステアリン酸マグネシウム
０．４５gをポリエチレン袋内で混合し、混合末とし
た。この混合末を万能試験機（島津製作所製）を用い打
錠し、素錠を得た。

【００３５】実施例２ 実施例１と同様にして、化合物Ｂ原末１．８g、Ｄ−マ
ンニット４４．６４ｇおよびクロスカルメロースナトリ
ウム２．７ｇを乳鉢に入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１．６２ｇを溶解した溶液４．３２ｇを投入し、乳
棒を用いて、湿練合物を得た。得られた練合物の全量を
真空乾燥機（入江製作所製）で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末４５．１２ｇを乳鉢、乳棒で粉砕し、２
０号篩を通して整粒末を得た。得られた整粒末４２．３
ｇとクロスカルメロースナトリウム２．２５ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．４５ｇをポリエチレン袋内
で混合し、混合末とした。この混合末を万能試験機（島
津製作所製）を用い打錠し、素錠を得た。

【００３６】実施例３ 実施例１と同様にして、化合物Ｃ原末１．８g、Ｄ−マ
ンニット４４．６４ｇおよびクロスカルメロースナトリ
ウム２．７ｇを乳鉢に入れ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１．６２ｇを溶解した溶液４．３２ｇを投入し、乳
棒を用いて、湿練合物を得た。得られた練合物の全量を
真空乾燥機（入江製作所製）で乾燥し、造粒末を得た。
得られた造粒末４５．１２ｇを乳鉢、乳棒で粉砕し、２
０号篩を通して整粒末を得た。得られた整粒末４２．３
ｇとクロスカルメロースナトリウム２．２５ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．４５ｇをポリエチレン袋内
で混合し、混合末とした。この混合末を万能試験機（島
津製作所製）を用い打錠し、素錠を得た。

【００３７】参考例２ 精製水１８００ｇに酸化チタン９０ｇ、黄色三二酸化鉄
３．６ｇおよび三二酸化鉄３．６ｇを分散させ、精製水
３６００gにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９
１０（ＴＣ−５）４１２．８ｇおよびマクロゴール６０
００ ９０ｇを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製
した。

【００３８】参考例３ 精製水５４００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）６００ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。

【００３９】実施例４ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット９７０．２ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇおよび軽質無
水ケイ酸９．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）
に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース４
９ｇを溶解した溶液８１６．７ｇをスプレーして、造粒
末を得た。得られた造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末８９９ｇとクロスカルメロースナトリウム４８．４
３ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．５７ｇをタン
ブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末
とし、この混合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）に
より打錠し、素錠を得た。

【００４０】実施例５ 実施例４で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００４１】実施例６ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット９３５．２ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇ、軽質無水ケ
イ酸９．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム３５ｇを
流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース４９ｇを溶解した溶
液８１６．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られ
た造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所
製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末８９９ｇと
クロスカルメロースナトリウム４８．４３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９．５７ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、
素錠を得た。

【００４２】実施例７ 実施例６で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００４３】実施例８ 化合物Ａ原末３５０ｇ、Ｄ−マンニット５８８．７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇ、軽質無水ケ
イ酸９．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム３５ｇを
流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース４９ｇを溶解した溶
液８１６．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られ
た造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所
製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末８９９ｇと
クロスカルメロースナトリウム４８．４３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９．５７ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、
素錠を得た。

【００４４】実施例９ 実施例８で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００４５】実施例１０ 化合物Ａ原末３５０ｇ、Ｄ−マンニット６２３．７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム５２．５ｇおよび軽質無
水ケイ酸９．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）
に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース４
９ｇを溶解した溶液８１６．７ｇをスプレーして、造粒
末を得た。得られた造粒末９３０ｇをパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末８９９ｇとクロスカルメロースナトリウム４８．４
３ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．５７ｇをタン
ブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末
とし、この混合末９２４ｇを打錠機（菊水製作所製）に
より打錠し、素錠を得た。

【００４６】実施例１１ 実施例１０で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例３で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例２で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００４７】参考例４ 精製水１４４０ｇに酸化チタン４８ｇ、黄色三二酸化鉄
１．４４ｇを分散させ、精製水２８８０ｇにヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５）３５
８．５６ｇおよびマクロゴール６０００ ７２ｇを溶解
し、それらを混合して、被覆剤を製した。

【００４８】参考例５ 精製水５４００ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）６００ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。

【００４９】実施例１２ 化合物Ａ原末３．５ｇ、Ｄ−マンニット８４７ｇ、クロ
スカルメロースナトリウム ５２．５ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム５２．５ｇを流動造粒乾燥機（パウレ
ック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセ
ルロース３１．５ｇを溶解した溶液５２５ｇをスプレー
して、造粒末を得た。得られた造粒末８４６ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末８１７．８ｇとトウモロコシデンプン１
２１．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１７．４ｇ
を（ポリエチレン袋）タンブラー混合機（昭和化学機械
工作所製）を用いて混合末とし、この混合末９２４ｇを
打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。

【００５０】実施例１３ 実施例１２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例５で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例４で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１２ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００５１】実施例１４ 実施例１２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例４で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１２ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。

【００５２】実験例２ 実施例１で製造した製剤をガラス瓶に入れキャップをし
た密栓状態で６０℃に２週間保存した後に、化合物Ａの
含量および類縁物質量を測定した。同時に実施例１で製
造した製剤に使用した原薬も同様の形態および保存条件
で保存した後に、含量および類縁物質量を測定し、製剤
との安定性の比較をおこなった。化合物Ａの含量および
類縁物質の測定は、下記の条件で、ＨＰＬＣ法によって
行った。 溶媒：水／アセトニトリル混液（４：６） 測定波長：２８７ｎｍ カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ
４．６ｍｍ ｘ １５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製） 移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリ
ル混液（４：３）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸ア
ンモニウム溶液混液（９：１）によるグラジェント オーブン温度：４０℃付近 その結果、表１に示すように、製剤化することにより、
含量変化には大きな差は認められないが、類縁物質の増
加が顕著に抑制され、安定性が向上することが確認され
た。

【表１】

【００５３】実験例３ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有し
ない１ｍｇ製剤および実施例７で製造したアスコルビン
酸ナトリウムを含有する１ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を以下の
方法で測定した。その結果は、それぞれ３．０%、３．
４%であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。これらの製剤をガラス瓶に入れ、キャップ
をし、密栓状態で４０℃に１ヶ月間保存した後に、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量の測定
は、溶媒に水／アセトニトリル混液（４：６）を用いた
ことを除き、実験例２における測定方法と同じ方法で行
った。また、類縁物質の測定は、実験例３における測定
方法と同じ方法で行った。なお類縁物質Ａについては、
測定上アスコルビン酸ナトリウムと分離できなかったた
め、評価しなかった。その結果、表２に示すように、ア
スコルビン酸ナトリウムを配合した製剤は、含量の低下
もなく、また類縁物質の増加も認められなかった。さら
に、両製剤は同一の原薬を使用しており、製造直後の類
縁物質量の比較から、製剤製造中の主薬の分解もアスコ
ルビン酸ナトリウムを配合することで低減し、安定化が
図られていることが確認された。

【表２】 使用した原薬の類縁物質ＡからＦの量は、下記のとおり
であった。 類縁物質Ａ：０．３１％、類縁物質Ｂ：０．０８％、類
縁物質Ｃ：０．４０％、 類縁物質Ｄ：０．４３％、類縁物質Ｅ：０．０８％、類
縁物質Ｆ：２．６９％

【００５４】実験例４ 実施例５で製造した１ｍｇ製剤を真空乾燥した。その一
部は炭酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３
日間調湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）
を上記の方法で測定した。その結果は、真空乾燥品は
３．０％、調湿品は４６．６％であった。このものをそ
れぞれガラス瓶に入れ、キャップをし、密栓状態で４０
℃に１ヶ月保存した後に含量および類縁物質を測定し
た。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例３
と同じ方法で行った。なおその結果、表３に示すように
ＥＲＨ１０％以下の製剤に比較してＥＲＨ１０％以上の
製剤では、含量の低下が少なく、類縁物質の増加も少な
かった。

【表３】

【００５５】実験例５ 実施例１３で製造したアンカーコートを施した後に通常
のフィルムコーティングをしたフィルムコーティング錠
および実施例１４で製造した通常のフィルムコーティン
グしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓
状態で４０℃／７５％ＲＨ、３ヵ月間保存した後、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類
縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。なおな
お、類縁物質Ａについては、測定上アスコルビン酸ナト
リウムと分離できなかったため、評価しなかった。その
結果、表４に示すように、アンカーコートを施すことに
よって、含量の低下が少なく、類縁物質の増加も少なく
なった。

【表４】

【００５６】実験例６ 実施例５で製造した製剤を真空乾燥した。その製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を上記の方法で測定した。その結果
は、３．０％であった。真空乾燥した製剤をガラス瓶に
入れ、一種はそのままキャップをし、もう一種はさらに
容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップをし、密栓
状態でそれぞれ４０℃、１ヵ月間保存した後に、含量お
よび類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類縁
物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。なおその
結果、表５に示すように、窒素置換したものは有意に含
量の低下はなく、また類縁物質量の増加は認められなか
った。

【表５】

【００５７】実験例７ 実施例５で製造した製剤を真空乾燥した。その製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を上記の方法で測定した。その結果
は、３．０%であった。真空乾燥した製剤をガラス瓶に
入れ、一種はそのままキャップをし、もう一種はさらに
脱酸素剤（エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）：三菱ガス化学
社製）を入れ、キャップをし、密栓状態でそれぞれ４０
℃、１ヵ月間保存した後に、含量および類縁物質を測定
した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例
３と同じ方法で行った。なおその結果、表６に示すよう
に、脱酸素剤エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）を同封した保
存形態では含量の低下を認めず、顕著な類縁物質の増加
も認めなかった。

【表６】

【００５８】実験例８ 実施例１２で製造した素錠および実施例１３で製造した
アンカーコートを施した後に通常のフィルムコーティン
グをしたフィルムコーティング錠ならびにアルミ箔で覆
い遮光した両製剤を、耐光試験機（スガ試験機社製）を
用い、キセノンランプ１０万ルクスの照度で１２時間光
を照射（積算で１２０万ルックス・時間）した後、含量
および類縁物質量を測定した。化合物Ａの含量および類
縁物質の測定は、実験例２と同じ方法で行った。なお類
縁物質Aについては、測定上アスコルビン酸ナトリウム
と分離できなかったため、評価しなかった。その結果、
表７に示すようにフィルム錠とすることで，含量の低下
および類縁物質量の増加が抑制された。

【表７】

【００５９】実験例９ 実施例７で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有す
る１ｍｇ製剤および実施例９で製造したアスコルビン酸
ナトリウムを含有する１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭
酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調
湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記
の方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．２%、
４４．５%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶
に入れさらに脱酸素剤（エージレス（Ｚ−２０ＰＴ）：
三菱ガス化学社製）を入れ、キャップをし、密栓状態
で、４０℃、１ヶ月間保存した後に、含量および類縁物
質量を測定した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定
は、実験例３と同じ方法で行った。保存後の平衡水分値
（ＥＲＨ）はそれぞれ６５．３％、６５．１％であっ
た。その結果、表８に示すように含量の低下および類縁
物質量の増加はほとんど認められず安定であった。ま
た、それぞれの製剤を、ガラス瓶に入れ、キャップを
し、密栓状態とし、室温で保管（２３〜２８℃）し、毎
日開栓し、１錠ずつ取り出し、再度キャップを施こす操
作を２１日間おこなった。２１日目に取り出した製剤の
含量および類縁物質量を測定した。このときの平衡水分
値（ＥＲＨ）はそれぞれ４２．０％、３８．３％であっ
た。その結果、表９に示すように、含量の低下および類
縁物質量の増加はわずかであり、開栓後も安定な製剤で
あることが確認された。なお、これら評価では顕著な変
化を示す類縁物質Ｃ、Ｄ、Ｆについて評価した。

【表８】

【表９】

【００６０】実験例１０ 実施例７で製造したアスコルビン酸ナトリウムを含有す
る１ｍｇ製剤および実施例９で製造したアスコルビン酸
ナトリウムを含有する１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭
酸カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調
湿した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記
の方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．２%、
４４．５%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶
に入れさらに容器内を窒素ガスで置換した状態でキャッ
プをし、密栓状態でそれぞれ40℃、１ヶ月保存した後
に、含量および類縁物質を測定した。化合物Ａの含量お
よび類縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。
その結果、表１０に示すように保存後の含量および類縁
物質の変化はほとんどなく安定であることが確認され
た。なお、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ、
Ｄ、Ｆについて評価した。

【表１０】

【００６１】実験例１１ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウム無添加の
１ｍｇ製剤および実施例１１で製造したアスコルビン酸
ナトリウム無添加の１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記の
方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．６%、３
７．４%であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶に
入れ、さらに脱酸素剤（エージレスＺ−２０ＰＴ：三菱
ガス化学社製）を入れ、キャップをし、密栓状態で、４
０℃、１ヶ月保存した後に、含量および類縁物質を測定
した。化合物Ａの含量および類縁物質の測定は、実験例
３と同じ方法で行った。保存後の平衡水分値（ＥＲＨ）
はそれぞれ６５．２％、６６．９％であった。その結
果、表１１に示すように保存後の含量および類縁物質の
変化はほとんどなく安定であることが確認された。な
お、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ、Ｄ、Ｆ
について評価した。

【表１１】

【００６２】実験例１２ 実施例５で製造したアスコルビン酸ナトリウム無添加の
１ｍｇ製剤および実施例１１で製造したアスコルビン酸
ナトリウム無添加の１００ｍｇ製剤を真空乾燥し、炭酸
カリウム飽和塩溶液を含んだデシケータ内で３日間調湿
した。それぞれの製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を上記の
方法で測定した。その結果は、それぞれ４６．６％、３
７．４％であった。それらの製剤をそれぞれガラス瓶に
入れさらに容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップ
をし、密栓状態でそれぞれ４０℃、１ヶ月保存した後
に、含量および類縁物質を測定した。化合物Ａの含量お
よび類縁物質の測定は、実験例３と同じ方法で行った。
その結果、表１２に示すように保存後の含量および類縁
物質の変化はほとんどなく安定であることが確認され
た。なお、この評価では顕著な変化を示す類縁物質Ｃ，
Ｄ，Ｆについて評価した。

【表１２】

【００６３】参考例６ 精製水８００ｇに酸化チタン４５．０ｇ、黄色三二酸化
鉄１．８０ｇおよび三二酸化鉄１．８０ｇを分散させ、
精製水１７００gにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）２０６．４ｇおよびマクロゴー
ル６０００ ４５．０ｇを溶解し、それらと精製水２０
０ｇを混合して、被覆剤を製した。

【００６４】参考例７ 精製水１３５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５）１５０ｇを溶解し、下掛けの被
覆剤を製した。

【００６５】実施例１５ 化合物Ａ原末８２．６ｇ、Ｄ−マンニット４２０８．６
ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４０．０ｇ、軽質
無水ケイ酸４４．８ｇおよびアスコルビン酸ナトリウム
１６０．０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入
れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２２
４．０ｇを溶解した溶液３７３３．３ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４４９５ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
得られた整粒末４１８５ｇとクロスカルメロースナトリ
ウム２２５．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４
４．６ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）
を用いて混合末とし、この混合末４２０７．５ｇを打錠
機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。

【００６６】実施例１６ 実施例１５で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例７で得られた下掛け被
覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、参考
例６で得られた被覆剤を噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの
被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。

【００６７】実施例１７ 実施例１５で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例６で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。

【００６８】実験例１３ 実施例１６で製造したアンカーコートを施した後に通常
のフィルムコーティングをしたフィルムコーティング錠
および実施例１７で製造した通常のフィルムコーティン
グしたフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、その
ガラス瓶内に臭化ナトリウム飽和塩溶液を含んだ小型ガ
ラス瓶を入れ、容器内を窒素ガスで置換した状態でキャ
ップをし、密栓状態で４０℃に２ヶ月間保存した後に、
化合物Ａの含量および類縁物質量をＨＰＬＣ法で測定し
た。化合物Ａ及び類縁物質Ｂ〜Ｆの測定には、カラム：
ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６ｍｍ
ｘ １５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、移動相：１０ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル混液（４：
３）及びアセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶
液混液（９：１）によるグラジェントを用いた。類縁物
質Ｇ及びＨの測定には、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡ
Ｋ Ｃ１８ ＭＧ ５μｍ ４．６ｍｍ ｘ １５０ｍｍ
（資生堂製）、移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液
／アセトニトリル混液（５０：１）及びアセトニトリル
／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（９：１）による
グラジェントを用いた。いずれも、測定波長：２８７ｎ
ｍ、オーブン温度：２５℃付近、溶媒はアセトニトリル
／１０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液混液（７：３）を用い
て行った。類縁物質Ａについては、新試験法により類縁
物質Gと類縁物質Hに分離できることが判った。製剤の平
衡水分値（ＥＲＨ）を以下の方法で測定した。その結果
は、実施例１６で製造した製剤がinitial２３．３％、
保存後５３．９％、実施例１７で製造した製剤がinitia
l２５．０％、保存後５１．７％であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。その結果、表１３に示すように、アンカー
コートの有無による残存率、類縁物質増減の差は認めら
れなかった。

【表１３】

【００６９】実施例１８ 化合物Ａ原末１３１５ｇ、Ｄ−マンニット２２９７ｇ、
クロスカルメロースナトリウム１９５ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム１３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレッ
ク社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース１３０ｇを溶解した溶液２６００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末をパワーミル（昭和
化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整
粒末９３０ｇとクロスカルメロースナトリウム５０．１
ｇおよびステアリン酸マグネシウム９．９ｇを混合し、
この混合末全量を打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。

【００７０】実施例１９ 実施例１８で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例６で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。

【００７１】実験例１４ 実施例１９で製造した製剤をガラス瓶に入れ、そのガラ
ス瓶内に酢酸カリウム飽和塩溶液を含んだ小型ガラス瓶
を入れ、容器内を窒素ガスで置換した状態でキャップを
し、密栓状態で４０℃に２ヶ月間保存した後に、含量お
よび類縁物質量を測定した。含量および類縁物質の測定
は、実験例１２と同じ方法で行った。類縁物質Ａについ
ては、新試験法により類縁物質Gと類縁物質Hに分離でき
ることが判った。製剤の平衡水分値（ＥＲＨ）を以下の
方法で測定した。その結果は、initial１７．３％、保
存後１９．５％であった。 （製剤平衡水分の測定方法）５錠〜３０錠の素錠または
フィルムコーティング錠を使い、２０〜２５℃の環境下
でRotronic Hygroskop DT（ロトロニック社製）を用い
て測定した。その結果、表１４に示すように、含量の低
下、類縁物質の増加は、認められなかった。

【表１４】

【００７２】参考例８ 精製水１６００ｇに酸化チタン９０．０ｇ、黄色三二酸
化鉄３．６０ｇおよび三二酸化鉄３．６０ｇを分散さ
せ、精製水３４００gにヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９１０（ＴＣ−５）４１２．８ｇおよびマクロ
ゴール６０００９０．０ｇを溶解し、それらと精製水４
００ｇを混合して、被覆剤を製した。

【００７３】実施例２０ 化合物Ａ原末４０７ｇ、Ｄ−マンニット３９９４ｇ、ク
ロスカルメロースナトリウム２４０ｇおよびアスコルビ
ン酸ナトリウム１６０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック
社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロ
ース１６０ｇを溶解した溶液３２００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４５８８ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
以上の操作を2バッチ実施し、得られた整粒末８７４２
ｇとクロスカルメロースナトリウム４７１ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９３．１ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末８９７６ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。

【００７４】実施例２１ 実施例２０で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例８で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。

【００７５】実施例２２ 化合物Ａ原末１６２６ｇ、Ｄ−マンニット２７７４ｇ、
クロスカルメロースナトリウム２４０ｇおよびアスコル
ビン酸ナトリウム１６０ｇを流動造粒乾燥機（パウレッ
ク社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロース１６０ｇを溶解した溶液３２００ｇをスプレーし
て、造粒末を得た。得られた造粒末４５８８ｇをパワー
ミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。
以上の操作を2バッチ実施し、得られた整粒末８７４２
ｇとクロスカルメロースナトリウム４７１ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム９３．１ｇをタンブラー混合機
（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とし、この混
合末８９７６ｇを打錠機（菊水製作所製）により打錠
し、素錠を得た。

【００７６】実施例２３ 実施例２２で得られた素錠に、フィルムコーティング機
（フロイント社製）中で、参考例８で得られた被覆剤を
噴霧し、１錠当たり１５ｍｇの被覆を行い、フィルムコ
ーティング錠を得た。

【００７７】

【発明の効果】本発明によれば、酸素に不安定な含窒素
縮合複素環化合物、特に上記の化合物（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）を安定化した安定な製剤を得ることができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 Ｂ６５Ｄ 81/20 Ｂ６５Ｄ 81/20 Ｃ Ｆ 81/26 81/26 Ｓ Ｆターム(参考） 3E067 AA05 AA11 AB81 BA02A BA03A BA12A BB08A BB14A CA06 EE21 EE25 EE27 FB11 GA19 GB13 GD10 4C076 AA30 AA31 AA36 AA53 BB01 CC01 DD29 DD38 DD41 DD59Q EE23 EE32 FF27 FF51 FF65 GG16 4C086 AA01 AA02 BC10 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 MA07 MA34 MA52 NA03 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA94

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物
   を含有する固形組成物であって、［１］平衡水分量が１
   ０％以上に保持すること、および／または［２］アスコ
   ルビン酸もしくはその塩を配合することにより安定化さ
   れた固形組成物。
2. 【請求項２】 含窒素縮合複素環化合物が、式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
   を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
   複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
   れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
   原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
   もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
   を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項
   １記載の固形組成物。
3. 【請求項３】 含窒素縮合複素環化合物がイソインドリ
   ン化合物である請求項１記載の固形組成物。
4. 【請求項４】 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−
   （＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
   ７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，
   ３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソイン
   ドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
   ［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
   ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
   ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
   ５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
   タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
   たはその塩である請求項３記載の固形組成物。
5. 【請求項５】 遮光フィルムコーティングされている請
   求項２記載の固形組成物。
6. 【請求項６】 遮光剤を含まないフィルムコーティング
   を予め施されている請求項５記載の固形組成物。
7. 【請求項７】 請求項１〜６いずれか１項記載の固形組
   成物を、酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空
   包装および脱酸素剤封入包装から選択される１または２
   以上の包装形態で包装してなる包装製品。
8. 【請求項８】 式 【化２】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
   を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
   複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
   れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
   原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
   もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
   を示す。〕で表される化合物またはその塩、およびアス
   コルビン酸またはその塩を含有し、フィルムコーティン
   グを予め施すことなしに遮光フィルムコーティングされ
   てあり、平衡水分量が１０％以上である固形組成物が、
   窒素置換包装されてなる包装製品。
9. 【請求項９】 酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物
   を含む固形組成物の安定化方法であって、［１］該固形
   組成物の平衡水分量を１０％以上に保持すること、
   ［２］該固形組成物にアスコルビン酸もしくはその塩を
   配合すること、および／または［３］該固形組成物を、
   酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装およ
   び脱酸素剤封入包装から選択される１もしくは２以上の
   包装形態で包装することを含む方法。
10. 【請求項１０】 含窒素縮合複素環化合物が、式 【化３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｂ環はＤ以外に、ハロゲン、置換されていてもよい
    複素環または置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
    れていてもよい４〜７員含窒素複素環を示し、Ｄは水素
    原子、置換されていてもよく、かつ縮合環を有していて
    もよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基
    を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項
    ９記載の方法。
11. 【請求項１１】 含窒素縮合複素環化合物がイソインド
    リン化合物である請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 含窒素縮合複素環化合物が（Ｒ）−
    （＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，
    ７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，
    ３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソイン
    ドリン、（Ｒ）−（＋）−５，６−ジメトキシ−２−
    ［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−メチ
    ルエチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフ
    ラン−５−イル］イソインドリン、（Ｒ）−（＋）−
    ５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペン
    タメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒ
    ドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンま
    たはその塩である請求項９記載の安定化方法。
13. 【請求項１３】 ［１］酸素に不安定な化合物、および
    ［２］該化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を含有
    し、平衡水分量が１０％以上に保持されている、安定化
    された固形組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１３記載の組成物を、酸素透過
    を抑制した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素
    剤封入包装から選択される１もしくは２以上の包装形態
    で包装してなる包装製品。
15. 【請求項１５】 酸素に不安定な化合物を含有する固形
    組成物の安定化方法であって、［１］該組成物の平衡水
    分量を１０％以上に保持すること、［２］該組成物に該
    化合物よりも酸化され難い酸化防止剤を配合すること、
    および／または［３］該固形組成物を、酸素透過を抑制
    した包装、ガス置換包装、真空包装および脱酸素剤封入
    包装から選択される１もしくは２以上の包装形態で包装
    することを含む方法。