JP2003277357A

JP2003277357A - 電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有する新規誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2003277357A
Application number: JP2002085136A
Authority: JP
Inventors: Keiko Suzuki; 恵子鈴木; Naoko Miike; 直子三池; Eiji Kawamoto; 英二川本
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2003-10-02

Abstract

(57)【要約】【課題】電位依存性ナトリウムチャネルが関与する各種
疾患の治療薬として期待される、電位依存性ナトリウム
チャネル阻害活性を有する新規誘導体を見出すこと。【解決手段】下記の一般式（ I ）、式（ II ）、式（
III ）および式（ IV ）で示される新規電位依存性ナト
リウムチャネル阻害活性を有する化合物およびそれを有
効成分として含有する医薬組成物を提供する。【化１】【化２】【化３】【化４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、電位依存性ナトリ
ウムチャネル阻害活性を有する新規誘導体およびそれを
有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】電位依存性ナトリウムチャネルは、神
経、骨格筋、心筋細胞に広く分布している複合タンパク
であり、活動電位の発生および伝導における主要な役割
を果たしている。チャネルはポアを形成する２６０ｋＤ
ａのαサブユニット、開閉などを制御する３３〜３６ｋ
Ｄａのβ₁およびβ₂サブユニットから構成され（J.Bio
l.Chem.、２５９巻、１６６７−１６７５頁、１９８４
年）、また近年にはβ₃サブユニットも報告されている
（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., ９７巻、２３０８−２
３１３頁、２０００年）。また、サブタイプとして神経
型、筋肉型などが存在していることが知られている。

【０００３】従来知られているテトロドトキシン、バト
ラコトキシンなどの神経毒が、このチャネルに作用する
ことにより致死性の効果を示すことからも電位依存性ナ
トリウムチャネルの重要性は明らかであり、さらにこの
チャネルの異常は神経細胞の異常興奮を引き起こし、て
んかんなどの様々な疾病の原因ともなることが知られて
いる。

【０００４】プロカイン、フェニトインなどの電位依存
性ナトリウムチャネル阻害剤は、経験的に局所麻酔薬、
抗てんかん薬として使用されており、その作用機作は１
９８０年代になって明らかにされた。現在でも電位依存
性ナトリウムチャネル阻害剤は局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬として臨床で用いられている。しかし
ながら、有効性、安全性において満足できるものではな
く、例えば、抗てんかん薬ではカルバマゼピン、フェニ
トインは大多数の患者のてんかん発作は良好にコントロ
ール可能であるが、２０〜４０%のてんかんはこれらの
薬剤ではいまだに難治性であり、また、認知機能の低
下、肝障害、血液障害など多くの副作用を伴う。従っ
て、副作用がなく、適用範囲の広い電位依存性ナトリウ
ムチャネル阻害剤が求められている。

【０００５】近年では、電位依存性ナトリウムチャネル
阻害活性を有する薬剤は、上記した局所麻酔薬、抗不整
脈薬、抗てんかん薬のほかに疼痛治療薬、神経保護薬、
向精神薬としても有効性が期待されることからこれらを
適応症とした開発も進められている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】現在、多くの電位依存
性ナトリウムチャネル阻害薬が局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬として臨床で使用されているが、有効
性、安全性において満足されているものはまだない。さ
らに、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬としても電位
依存性ナトリウムチャネル阻害剤が開発されてきている
が、臨床使用に至るものは少ない。このような現状を踏
まえ、本発明は電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性
を有する化合物、およびこれらを有効成分として含有す
る医薬組成物を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有効
でかつ安全性の高い電位依存性ナトリウムチャネル阻害
活性物質を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、アスペル
ギウス属の生産する抗真菌活性物質として報告（J.Anti
biotics、４１巻、１７７４−１７７９頁、１９８８
年、 J. Antibiotics 、４２巻、１１８４−１１８５
頁、１９８９年）されているプレウシン（preussin）
が電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有すること
を見出した。さらにプレウシンの3位水酸基に種々の化
学修飾を施したプレウシン誘導体が電位依存性ナトリウ
ムチャネル阻害活性を有することを見出し本発明を完成
させた。

【０００8】すなわち、本発明は以下の構成からなるも
のである。 1. 下記一般式（ I ）

【化５】 [ 式中、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖
もしくは分岐したC₁〜C₅のアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐したC₁〜C₇のアルキルス
ルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいC₆〜C₁₈
のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有していても
よい直鎖もしくは分岐したC₁〜C₅のアシルオキシ基、ハ
ロゲン原子を表す。] で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。 2. 下記の式（ II ）で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。

【化６】 3. 下記の式（ III ）で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。

【化７】 4. 下記の式（ IV ）で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。

【化８】 5.上記1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩の少なくとも1つを有効成分とし
て含有する医薬組成物。 6. 局所麻酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛治療
薬、神経保護薬、向精神薬である上記５に記載の医薬組
成物。 7.上記1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩の少なくとも1つを有効成分とし
て含有する電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキルと
は例えばメチル基、エチル基などで代表される炭素数1
〜６の直鎖のアルキル、およびイソプロピル、イソブチ
ル、t-ブチルなどの分岐鎖アルキルなどを意味する。ア
ルコキシ基とは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ぺンチ
ルオキシなどのC₁〜C₅のアルコキシ基を示し、好ましく
はメトキシ基を表す。アルキルスルホニルオキシ基とは
例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシなどを示し、好ましくはメタンスルホニルオキシ基
を表す。アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルス
ルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシ、キシリルス
ルホニルオキシ、ビフェニルスルホニルオキシなどを示
し、好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ基を表す。
アシルオキシ基とは例えば、ホルミルオキシ、アセトキ
シなどを示し、好ましくはホルミルオキシ基を表す。本
発明において、ある官能基について「置換基を有してい
てもよい」という場合には、その官能基が1または2以上
の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。2
以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異な
っていてもよい。その置換基の例としては、直鎖もしく
は分岐したC₁〜C₅アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ホルミル基、アミド基
などが挙げられる。

【００１０】本発明で提供される一般式（ I ）の化合
物は、塩として存在することができる。その塩として
は、例えば薬学的に許容される塩が挙げられる。とりう
る塩の形態としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化
水素酸のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデ
ル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、蟻酸、リンゴ
酸のようなカルボン酸塩、アルギニン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸のようなアミノ酸塩、メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸塩などが
挙げられる。

【００１１】式（ II ）、式（ III ）および式（ IV
）の化合物もまた一般式（ I ）の化合物と同様に、塩
として存在することができ、そのとりうる塩の形態の具
体例も一般式（ I ）と同様であってよい。

【００１２】一般式（ I ）、式（ II ）、式（ III ）
および式（ IV ）の化合物は電位依存性ナトリウムチャ
ネル阻害活性を有する。したがって、ヒトを含む動物に
医薬として投与することができる。具体的には、局所麻
酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛治療薬、神経保
護薬、向精神薬などとして有用である。

【００１３】本発明によって提供される一般式（ I
）、式（ II ）、式（ III ）および式（ IV ）の化合
物は、下記のプレウシン（一般式（ I ）においてＲが
水酸基である化合物）およびその誘導体を出発原料とし
て製造することができる。

【００１４】

【化９】

【００１５】出発原料であるプレウシンは、例えば特開
平１−２９９２６８、J. Antibiotics 、４１巻、１７
７４−１７７９頁、１９８８年、 J. Antibiotics、４
２巻、１１８４−１１８５頁、１９８９年に記載の方
法で製造できる。

【００１６】一般式（ I ）でＲがアルコキシ基である
化合物は、一般式（ I ）でＲが水酸基であるプレウシ
ンの水酸基をアルキル化することで得ることができる。
より具体的には、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）
中で、１〜３０当量の塩基(例えば水素化ナトリウム)の
存在下、１〜２０当量のアルキル化剤(例えばヨウ化メ
チル)を加え、冷却下、３０分〜１０時間反応させるこ
とによって目的化合物を得ることができる。

【００１７】一般式（ I ）でＲがアルキルスルホニル
オキシ基あるいはアリールスルホニルオキシ基である化
合物は、プレウシンに、溶媒(例えばジクロロメタン、
ピリジン)中、１〜１０当量の塩基(例えばトリエチルア
ミン、ピリジン)存在下、メタンスルホニルクロライド
あるいはp-トルエンスルホニルクロライドなどのスルホ
ニル化剤を１〜２０当量加え、室温もしくは冷却下、３
０分〜５時間反応させることによって得ることができ
る。

【００１８】一般式（ I ）でＲがアシルオキシ基であ
る化合物は、プレウシンを出発原料とし、Ｍitsunobu反
応（Synthesis、１−２８頁、１９８１年）を行うこと
により得ることができる。より具体的にはプレウシン
に、溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム)中、１
〜２０当量のトリフェニルホスフィン、１〜２０当量の
アゾジカルボン酸ジエチルエステル、および１〜２０当
量のアルキルカルボン酸（例えばぎ酸、酢酸)を加え、
冷却化、３０分〜５時間反応させることにより得ること
ができる。

【００１９】一般式（ I ）でＲがハロゲンである化合
物は、プレウシンをハロゲン供与溶媒中（例えば四塩化
炭素、四臭化炭素）、１〜１０当量のトリフェニルホス
フィンと室温〜加熱還流下、１〜１０時間反応させるこ
とにより製造される。

【００２０】式（ II ）の化合物は、一般式( I )でＲ
がアルキルスルホニルオキシ基あるいはアリールスルホ
ニルオキシ基である化合物を出発原料とし、この化合物
の溶液(例えばジメチルスルホキシド-水混液)に、１〜
２０当量の塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム）を加え、６０〜１００℃で５〜２４時間反応させ
ることにより得ることができる。もしくは一般式( I )
で、Ｒがハロゲンである化合物を出発原料とし、この化
合物の溶液（例えばジメチルスルホキシド）に、１〜２
０当量に相当する飽和水酸化ナトリウム水溶液などのア
ルカリ溶液を加え、６０〜１００℃で、５〜２４時間反
応させることにより得ることができる。

【００２１】一般式（ I ）でＲが水素である化合物
は、式( II )で表される化合物を出発原料として還元反
応を行うことにより製造することができる。より具体的
には、式( II )で表される化合物に、溶媒中（例えばメ
タノール、エタノール）、水素雰囲気下、金属触媒(例
えばパラジウム炭素)を加え、室温で１０分〜５時間反
応させることにより得ることができる。

【００２２】式（ III ）の化合物は、プレウシンに、
溶媒（例えば四塩化炭素）中、冷却下、１〜１０当量の
トリフェニルホスフィン、および１〜１０当量のアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルを加え、室温で１〜１０時
間反応させることにより得ることができる。

【００２３】式（ IV ）の化合物は、プレウシンに、溶
媒中(例えばピリジン)、塩化チオニルを少量加え、室温
で１〜１０時間反応させることにより製造される。

【００２４】本発明で提供される一般式（ I ）、式（
II ）、（ III ）および（ IV ）の化合物は電位依存性
ナトリウムチャンネル阻害活性を有する。従って、ヒト
およびヒト以外の動物に対して電位依存性ナトリウムチ
ャンネルが関与する疾患の治療薬および予防薬として用
いることができる。具体的には局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬
などとして有用である。

【００２５】本発明による化合物を有効成分として含有
する医薬組成物は、経口および非経口(例えば、静注、
筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など)のいずれか
の投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与するこ
とができる。

【００２６】従って、本発明による化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤
形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射
剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、
トローチ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水
性座剤などに調製することができる。これらの各種製剤
は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤などを用いて製造することができる。使用可能な
無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブド
ウ糖、でんぷん、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケ
イ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、ポロエ
チレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸
ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【００２７】医薬としての投与量は、年齢、体重、疾病
の種類や程度、投与経路により異なるが、ヒトに経口投
与する場合には、成人一人当たり１日に０．０２〜２０
０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与の場合には同じく０．０1〜1
００ｍｇ／ｋｇの範囲内で、これを１日１回または数回
に分けて投与する。

【００２８】

【実施例】本発明を以下の実施例により更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００２９】実施例１. 1-メチル-3-メトキシ-5-ノニル
-２-フェニルメチル-ピロリジン（化合物１）アルゴン雰囲気下、0℃にてプレウシン( 50.0 mg )のジ
メチルホルムアミド溶液 ( 0.5 ml )に、ヨウ化メチル
( 16.0μl )および60％水素化ナトリウム ( 121 mg )を
加え4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を5％硫酸水素カリウム液で洗浄
し、減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム / メタノール＝ 10 / 1）
で精製し化合物１ ( 23.9 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 3.6 Hz
), 1.28, ( 14H, m ),1.46 ( 1H, m ), 1.75 ( 2H, br
-s ), 2.03 ( 2H, m ), 2.32 ( 1H, m ), 2.33( 3H, s
), 2.79 ( 1H, br-d,Ｊ= 12.7 Hz ), 3.02 ( 1H, br-d
d,Ｊ= 10.0, 12.9 Hz ), 3.19 ( 3H, s ), 3.31 ( 1H,
br-s ), 7.19-7.29 ( 5H, m ) FAB-MS(m/z ) : 332 ( M+H )⁺

【００３０】実施例２. 1-メチル-5-ノニル-２-フェニ
ルメチル-ピロリジン-3-イルメタンスルホネート（化
合物２）プレウシン ( 222 mg )のジクロロメタン溶液 ( 1ml )
にトリエチルアミン ( 245μl )、メタンスルホニルク
ロライド ( 135μl )を加え、室温で45分間撹拌した。
反応混合物を5％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム / ア
セトン＝ 5 / 1）で精製し化合物２ (276 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 6.8 H
z ), 1.28-1.41 ( 15H,m ), 1.77 ( 1H, m ), 1.90 ( 1
H, ddd,Ｊ= 2.4, 7.8, 10.0 Hz ), 2.23 (1H, m), 2.35
(3H, s ), 2.42 (1H, m ), 2.70 ( 1H, m ), 2.80 ( 3
H, s ), 2.95 (1H, d,Ｊ= 9.5 Hz ), 3.02 (1H, dd,Ｊ=
4.6, 14.1 Hz ), 4.91 ( 1H, m ), 7.20-7.33 ( 5H, m
) FAB-MS(m/z ) : 396 ( M+H )⁺

【００３１】実施例３. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニル
メチル-ピロリジン-3-イル p-トルエンスルホネート
（化合物３）プレウシン ( 51 mg )のピリジン溶液 ( 1 ml )にp-ト
ルエンスルホニルクロライド ( 63 mg )を加え、0℃で4
5分間撹拌した。反応混合物を5％硫酸水素カリウム水溶
液に注ぎ、クロロホルムで抽出を行い、溶媒を減圧留去
した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン
/ 酢酸エチル= 2 / 1）で精製し、化合物３ ( 13.7 mg
)を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.90 ( 3H, t,Ｊ= 6.6 Hz
), 1.15-1.32 ( 15H, m), 1.66 ( 2H, m ), 2.11-2.20
( 2H, m ), 2.27 ( 3H, s ), 2.45 ( 3H, s ),2.54 (
1H, ddd, Ｊ= 5.8, 8.0, 10.5 Hz ), 2.84 ( 1H, s ),
2.86 ( 1H, d,Ｊ= 2.4 Hz ), 4.83 ( 1H, m ), 7.12-7.
31 ( 7H, m ), 7.73 ( 2H, d,Ｊ= 8.3Hz ) FAB-MS(m/z ) : 472 ( M+H )⁺

【００３２】実施例４. 1-メチル-5-ノニル-２-フェニ
ルメチル-ピロリジン-3-イルホルメイト（化合物４）プレウシン ( 188.2 mg )のジクロロメタン溶液 ( 3 ml
)に、0℃でトリフェニルホスフィン ( 1.56 g )、40％
アゾジカルボン酸ジエチルエステル-トルエン溶液 ( 2.
6 ml )、ぎ酸 ( 225μl )を加え、50分間撹拌した。反
応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒ヘキサン、1％-、3%-、5%-、10%-アセトン-ヘキ
サン、目的化合物は3%-アセトン-ヘキサンで溶出され
る）で精製し、化合物４ ( 99.3 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 6.6 Hz
), 1.15-1.33 ( 16H, m), 1.63 ( 1H, m ), 1.68 ( 1
H, m ), 1.80 ( 1H, dd,Ｊ= 6.1, 12.2 Hz ), 2.33 ( 3
H, s ), 2.45 ( 1H, m ), 2.68 ( 1H, m ), 2.95 ( 1H,
dd,Ｊ= 8.3, 16.8 Hz ), 4.98 ( 1H, br-d,Ｊ= 7.1 Hz
), 7.18-7.30 ( 5H, m ), 7.77 ( 1H, s) FAB-MS(m/z ) : 346 ( M+H )⁺

【００３３】実施例５. 3-クロロ-1-メチル-5-ノニル-
２-フェニルメチル-ピロリジン（化合物５）プレウシン ( 53.7 mg )の四塩化炭素溶液 ( 1 ml )に
トリフェニルホスフィン( 133.5 mg )を加え、60℃で3
時間45分撹拌した。反応混合物より溶媒を減圧留去した
残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒クロ
ロホルム / アセトン＝50 / 1）により精製し、化合物
５ (47.4 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 6.6 Hz
), 1.15-1.35 ( 15H, m), 1.65 ( 1H, m ), 1.84 ( 1
H, ddd,Ｊ= 7.6, 9.3, 16.8 Hz ), 2.07 ( 1H, ddd,Ｊ=
3.4, 6.5, 13.6 Hz ), 2.34 ( 3H, s ), 2.63 ( 1H, m
), 2.76 ( 1H, dd,Ｊ= 8.1, 15.3 Hz ), 2.86 ( 1H,
d,Ｊ= 5.1 Hz ), 2.89 ( 1H, dd,Ｊ= 3.4,3.4 Hz ), 3.
92 ( 1H, ddd,Ｊ= 3.7, 3.7, 7.6 Hz ), 7.20-7.31 ( 5
H, m ) FAB-MS(m/z ) : 336 ( M+H )⁺

【００３４】実施例６. 1-メチル-5-ノニル-２-フェニ
ルメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール（化合物６）上記実施例２で得られた化合物２ ( 266.6 mg )のジメ
チルスルホキシド溶液 (0.6 ml )に水0.1 ml、水酸化ナ
トリウム ( 261.6 mg )を加え、60℃で8時間40分撹拌し
た。反応混合物を5％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎク
ロロホルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取
用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム /
アセトン＝3 / 1）で精製し、化合物６ ( 40.9 mg )を
得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 6.8 Hz
), 1.22-1.40 ( 15H, m), 1.53 ( 1H, m ), 2.42 ( 3
H, s ), 2.58 ( 1H, dd,Ｊ= 8.8, 12.9 Hz ), 2.91 ( 1
H, dd,Ｊ= 4.9, 12.9 Hz ), 3.29 ( 1H, m ), 3.49 ( 1
H, m ), 5.59 ( 1H, d,Ｊ= 6.1 Hz ), 5.67 ( 1H, d,Ｊ
= 6.1 Hz ), 7.18-7.31 ( 5H, m ) FAB-MS( m/z ) : 300 ( M+H )⁺

【００３５】実施例７. 1-メチル-5-ノニル-２-フェニ
ルメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール（化合物６）上記実施例５で得られた化合物５ ( 328.6 mg )のジメ
チルスルホキシド溶液 (5 ml )に26.7N水酸化ナトリウ
ム水溶液 ( 400μl )を加え、75℃で17時間撹拌した。
次いで、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出
後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒クロロホルム / アセトン＝10 /
1）で精製し、化合物６ ( 181.9 mg )を得た。

【００３６】実施例８. 1-メチル-5-ノニル-２-フェニ
ルメチル-ピロリジン（化合物７）上記実施例６または7で得られた化合物６ ( 28.1 mg )
のメタノール溶液 ( 1 ml )に10％パラジウムカーボン
を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧留去した残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム / アセトン
＝3 / 1）で精製し、化合物７ ( 15.2 mg)を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,Ｊ= 6.8 Hz
), 1.21-1.39 ( 16H, m), 1.46 ( 1H, m ), 1.63 ( 1
H, m ), 1.70 ( 1H, m ), 1.79 ( 1H, m ), 2.12( 1H,
m ), 2.36 ( 3H, s ), 2.40 ( 1H, m ), 2.45 ( 1H, m
), 3.08 ( 1H, dd,Ｊ= 3.2, 12.4 Hz ), 7.18-7.30 (
5H, m ) TSP-MS(m/z ) : 302 ( M+H )⁺

【００３７】実施例９. 3-N-[N,N’-ジ(エトキシカルボ
ニル)ヒドラジノ]-1-メチル-5-ノニル-２-フェニルメチ
ル-ピロリジン（化合物８）プレウシン ( 17.3 mg )の四塩化炭素溶液 ( 0.5 ml )
に0℃でトリフェニルホスフィン ( 72.2 mg )、40％ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル-トルエン溶液( 120μ
l )を加え、徐々に室温に戻し3時間撹拌した。反応混合
物を5％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム
で抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒クロロホルム / アセトン＝
5 / 1）により精製し、化合物８ ( 18.1 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.88 ( 3H, t,Ｊ= 6.6 Hz
), 1.15-1.30 ( 16H, m), 1.33 ( 6H, t, Ｊ= 7.3 Hz
), 1.62 ( 1H, br-s ), 1.80 ( 1H, br-s ), 1.96 ( 1
H, br-s ), 2.30 ( 3H, br-s ), 2.42 ( 1H, br-s ),
2.60 ( 1H, br-s ), 3.04 ( 1H, br-s ), 4.14 ( 1H, b
r-s ), 4.32 ( 4H, q,Ｊ= 7.1 Hz ), 7.18-7.28 ( 5H,
m ) FAB-MS( m/z ) : 476 ( M+H )⁺

【００３８】実施例１０. ビス（1-メチル-5-ノニル-２
-フェニルメチル-ピロリジン-3-イル）スルファイト(化
合物９) プレウシン ( 18.1 mg )のピリジン溶液 ( 0.5 ml )に
塩化チオニル0.1 mlを加え室温で2時間撹拌した。反応
混合物を5％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム / アセト
ン＝10 / 1）で精製し化合物９ ( 19.6 mg )を得た。¹ H-NMR ( CDCl₃) δ ( ppm) :0.89 ( 6H, t,Ｊ= 6.6 Hz
), 1.20-1.35 ( 30H, m), 1.67-1.75 ( 4H, m ), 2.11
( 2H, m ), 2.22 ( 3H, s ), 2.24 ( 3H, s ),2.27-2.
36 ( 2H, m ), 2.50-2.57 ( 2H, m ), 2.77-2.91 ( 3H,
m ), 2.98 ( 1H, dd,Ｊ= 8.3, 14.1 Hz ), 4.64 ( 1H,
m ), 4.71 ( 1H, m ), 7.18-7.31 ( 10H, m ) FAB -MS( m/z ) : 681 ( M+H )⁺

【００３９】試験例バトラコトキシン結合阻害活性電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性は、以下に示す
ようにバトラコトキシンのチャネルに対する結合阻害活
性として測定した。

【００４０】ラット前脳を10倍量の0.32 Mシュークロー
ス液中でテフロン（登録商標）-ガラスホモジナイザー
を用いてホモジナイズし、得られたホモジネートを1000
x gで10分間遠心分離した。上清を39000 x gで20分間
遠心分離し、沈渣を得た。この沈渣をアッセイ緩衝液
（ 50 mM ヘペス / トリス( pH 7.4 ), 130 mM 塩化コ
リン, 5.5 mM グルコース, 0.8 mM 硫酸マグネシウム,
5.4 mM 塩化カリウム）にて遠心洗浄した。この操作を2
回行い、最終的に得られた膜画分を電位依存性ナトリウ
ムチャネル膜画分とした。

【００４１】結合阻害実験は、得られた膜画分と放射性
リガンド [³H]-バトラコトキシニンA 20-α-ベンゾエイ
ト、[ ベンゾイル-2,5-³H ]- ( 49.0 Ci/mmol )を用い
て行った。被検化合物存在下、1 mg/ml 牛血清アルブミ
ン、1μM テトロドトキシン、0.03 mg/ml サソリ毒を含
むアッセイ緩衝液 100μl 中に膜画分（タンパク量50
μg ）と終濃度10 nM の [³H]-バトラコトキシニン A 2
0-α-ベンゾエイト、[ベンゾイル-2,5-³H]- を加えて、
37℃で90分間インキュベートした。ユニフィルター GF/
Bフィルター（パッカード社製）で濾過し、200μlのア
ッセイ緩衝液で3回洗浄した。50℃で1時間乾燥後、シン
チレーターとしてマイクロシンチ 20（パッカード社
製）を30μlを添加し、放射活性をトップカウント（パ
ッカード社製）を用いて計測した。非特異的結合は大過
剰のベラトリジン（終濃度0.3 mM ）を加えることによ
り決定した。被検化合物存在下でのバトラコトキシンの
結合阻害率は以下の式によって算出した。

【式１】

【００４２】上記の方法により、被検化合物のバトラコ
トキシン結合阻害率を測定し、50％阻害する濃度（ IC
₅₀ ）をバトラコトキシン結合阻害活性とした。結果を
表1に示す。

【表1】

【００４３】本発明の化合物は、表1に示したように電
位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を示した。

【００４４】

【発明の効果】本発明の新規誘導体は、試験例に示した
ように電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有して
おり、これらを有効成分として含有する医薬組成物は電
位依存性ナトリウムチャネルが関与する各種疾患に有効
であり、局所麻酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛
治療薬、神経保護薬、向精神薬などとして有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/18 25/18 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 207/10 Ｃ０７Ｄ 207/10 207/12 207/12 207/14 207/14 207/20 207/20 Ｆターム(参考） 4C069 AA12 AB03 BB02 BB08 BC05 BC19 BC34 4C086 AA01 AA02 AA03 BC06 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA08 ZA18 ZA36 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（ I ) 【化１】 [ 式中、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖
もしくは分岐したC₁〜C₅のアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐したC₁〜C₇のアルキルス
ルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいC₆〜C₁₈
のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有していても
よい直鎖もしくは分岐したC₁〜C₅のアシルオキシ基、ハ
ロゲン原子を表す。] で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。
【請求項２】下記の式（ II ）で表される化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。【化２】
【請求項３】下記の式（ III ）で表される化合物、
または薬学的に許容されるその塩。【化３】
【請求項４】下記の式（ IV ）で表される化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。【化４】
【請求項５】請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも1つ
を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】局所麻酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん
薬、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬である請求項５
に記載の医薬組成物。
【請求項7】請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも1つ
を有効成分として含有する電位依存性ナトリウムチャネ
ル阻害剤。