JP2003523948A - アミロイドβ前駆体障害の治療法 - Google Patents

アミロイドβ前駆体障害の治療法

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Abstract

(57)【要約】 哺乳類に有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することに基づく、アルツハイマー病およびダウン症候群などのAPPプロセッシング障害の治療および予防方法が開示される。また、哺乳類の細胞コレステロールの減少に基づく、アルツハイマー病およびダウン症候群などのAPPプロセッシング障害の治療および予防方法が開示される。これらの方法はアルツハイマー病およびダウン症候群を患う哺乳類においてAβペプチド量を減少させるか、またはAβペプチドの形成を妨げるか、またはAβペプチドクリアランスを増加させることを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明はアルツハイマー病およびダウン症候群などのアミロイドβ前駆体タン
パク質(APP)障害の治療法に関する。
【０００２】発明の背景 アルツハイマー病の原因は知られていない。この疾病は脳における、異常タン
パク質沈殿物としてのβアミロイドペプチド（Aβペプチド）の蓄積を特徴とす
る。一般には、これらのタンパク質が脳細胞を死滅させ、これにより精神機能の
喪失を引き起こすと考えられている。
【０００３】 図１に示されるように、未成熟アミロイドβ前駆体タンパク質(APPi)はグリコ
シル化を受けて成熟アミロイドβ前駆体タンパク質(APPm)となる。次いで、APPm
は(1)プロテアーゼαセクレターゼによって切断されてアミロイド形成的でないA
PPの分泌型(APPs)を生じるか、または(2)βセクレターゼおよびγセクレターゼ
によって切断されて異常タンパク質Aβ(Aβペプチド)を生じ、次いでこれが沈殿
し得るかのいずれかである。
【０００４】 アルツハイマー病の治療には多くの進展がある。タクリン、ドネペジルおよび
リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤は症状を若干改善する。しかし
、この注意力および機敏さの若干の改善はおそらく脳アセチルコリンレベルの上
昇によるものである。しかしながら、残念なことに、コリンエステラーゼ阻害剤
は認知低下を防ぐものではなく、これは最適なコリンエステラーゼ阻害剤治療を
もってしても不可避である。
【０００５】 アルツハイマー病を治療するためのいくつかの戦略が提案されており、これら
はαセクレターゼ活性を上昇させるか、βまたはγセクレターゼ活性または産生
を減少させるかのいずれかによってAβペプチドの放出を減少させるかまたは妨
げることを含む。その他の戦略はAβペプチド凝集を減少させること、Aβペプチ
ドクリアランスを増加させること、Aβペプチド産生を減少させること、またはA
βペプチド凝集および沈着の細胞作用を減少させることを含む。Sabbagh, M. N.
ら,(1997) Alzheimer's Disease Rev. 3:1-19参照。また米国特許第6,080,778号
も参照。前記を考慮すると、アルツハイマー病およびダウン症候群などのAPPプ
ロセッシング障害を患う哺乳類のより有効な治療が必要とされている。
【０００６】発明の要約 一般に、本発明はAPPプロセッシング障害の哺乳類に治療上有効量の少なくと
も1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる
、該哺乳類の治療法に関する。APPプロセッシング障害としてはアルツハイマー
病およびダウン症候群が挙げられる。
【０００７】 好ましい実施形態では、本発明はアルツハイマー病および／またはダウン症候
群の哺乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与する
ことによる該哺乳類の治療法に関する。この実施形態では、本方法はまた哺乳類
がアルツハイマー病またはダウン症候群の少なくとも1種の他覚症状を示すかど
うかを調べることを含み得る。
【０００８】 本発明のもう1つの実施形態では、少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を
含んでなる組成物は医薬上許容される賦形剤をさらに含み得る。組成物は好まし
くは徐放性製剤の形態である。
【０００９】 本発明の好ましい実施形態では、HMG-CoA還元酵素阻害剤はメバスタチン、プ
ラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチ
ンおよびフルバスタチン、ならびにその医薬上有効な塩、異性体および活性代謝
体またはその組み合わせからなる群から選択される。より好ましい実施形態では
、HMG-CoA還元酵素阻害剤はロバスタチンまたはロバスタチン酸である。
【００１０】 もう1つの好ましい実施形態では、1日当たり哺乳類体重Kg当たり約0.2mgない
し約10mgのHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与する。哺乳類に投与する1日量は1以上
の画分で投与してもよい。
【００１１】 もう1つの好ましい実施形態では、1日当たり約5mgないし約400mgのロバスタチ
ンの経口用量をAPPプロセッシング障害のヒトに投与する。より好ましい実施形
態では経口用量は1日当たり約10mgないし約350mgである。より好ましくは、経口
用量は1日当たり約10mgないし約300mgである。さらにより好ましくは、経口用量
は1日当たり約10mgないし約250mgである。
【００１２】 もう1つの好ましい実施形態では、いずれかの好適な用量のHMG-CoA還元酵素阻
害剤をAPPプロセッシング障害の哺乳類に投与する。より好ましくは、好適な用
量は治療上有効であり、かつ、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の
平均血漿濃度を定常状態で約50マイクロモル濃度未満とするものである。より好
ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃
度は約30マイクロモル濃度未満である。さらにより好ましくは、定常状態でのHM
G-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約20マイクロモル濃度
未満である。さらにより好ましい実施形態では、定常状態でのHMG-CoA還元酵素
阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約10マイクロモル濃度未満である。さ
らにより好ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
物の血漿濃度は約5マイクロモル濃度未満である。さらにより好ましくは、定常
状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約1マイクロ
モル濃度未満である。最も好ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤ま
たはその活性代謝物の血漿濃度は約0.5マイクロモル濃度未満である。
【００１３】 もう1つの実施形態では、本発明はAPPプロセッシング障害の哺乳類の治療法に
関し、これは該哺乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤
を含んでなる組成物を投与することによって哺乳類の脳、脳脊髄液、または血漿
においてAβペプチド量を減少させることを含んでなる。脳におけるAβペプチド
量を減少させることはAPPmプロセッシングに影響を及ぼすことを含み得る。好ま
しい実施形態では、該哺乳類の脳におけるAβペプチド量を減少させる。
【００１４】 もう1つの実施形態では、本発明はAPPプロセッシング障害の哺乳類の治療法に
関し、これは該哺乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤
を含んでなる組成物を投与することによって哺乳類の脳、脳脊髄液、または血漿
においてAβペプチドのクリアランスを増加させることを含んでなる。好ましい
実施形態では、該哺乳類の脳におけるAβペプチドのクリアランスを増加させる
。
【００１５】 もう1つの実施形態では、本発明はAPPプロセッシング障害の哺乳類に治療上有
効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる組成物を投与するこ
とによって該哺乳類の脳におけるAβペプチド凝集またはプラーク形成を防ぐこ
とまたは減少させることを含んでなる、該哺乳類の治療法に関する。
【００１６】 もう1つの実施形態では、本発明はアルツハイマー病の他覚症状を示す哺乳類
に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる組成物を
投与することによって該哺乳類においてAβペプチドの形成を減少させること、A
βペプチドのクリアランスを増加させること、APPのプロセッシングを調節する
こと、またはプラーク成熟を減少させることによる、該哺乳類の治療法に関する
。
【００１７】 もう1つの実施形態では、本発明は該哺乳類における細胞コレステロールレベ
ル量を減少させることを含んでなる、APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法
に関する。好ましい実施形態では、少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤の投
与によって細胞コレステロールレベル量を減少させる。
【００１８】 一般に、即時放出または徐放投与形を本発明の実施に使用してよい。即時放出
用量製剤は有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤および好適な医薬希釈剤を含み得る
。徐放用量製剤は ヒドロキシ置換ナフタレン誘導体のアルキルエステル、医薬上許容される水膨
潤性ポリマーおよび浸透物質を含む打錠された錠剤核；ならびに 浸透核を覆い、かつ、pH感受性被膜剤および水不溶性ポリマーを含んでなる外
被層 を含み得る。
【００１９】 所望により、打錠された錠剤核に封止コートを施してもよいし、所望により外
被層の下に内被層として、または外被層の上に上塗として腸溶被覆剤を含んでな
る被膜層を施してもよい。
【００２０】 錠剤核は平滑仕上げした錠剤ダイを用いて打錠すればよい。好ましいヒドロキ
シ置換ナフタレン化合物のアルキルエステルはロバスタチンである。約0.5マイ
クロモルのHMG-CoA還元酵素阻害剤の血漿レベルがHMG-CoA還元酵素阻害剤の徐放
性製剤の使用によって維持されるのが好ましい。
【００２１】発明の詳細な説明 最近になって、本発明者らはHMG-CoA還元酵素阻害剤がAβペプチドレベル量を
減少させ、Aβペプチド形成を防ぐか減少させ、Aβクリアランスを増加させる場
合もあり、ひいてはAβペプチド凝集を防ぐか減少させるということを発見した
。より詳しくは、本発明者らはHMG-CoA還元酵素阻害剤の投与はその他のコレス
テロール低下治療を必要とせずに、Aβペプチドレベル量を減少させ、Aβペプチ
ド形成を防ぐか減少させ、Aβクリアランスを増加させる場合もあり、ひいてはA
βペプチド凝集を防ぐか減少させるということを発見した。従って、HMG-CoA還
元酵素阻害剤を哺乳類に投与することを含んでなる哺乳類におけるアルツハイマ
ー病およびダウン症候群などのAPPプロセッシング障害の治療法を本明細書にお
いて以下に開示する。
【００２２】 本明細書において「APPi」とはアミロイドβタンパク質前駆体の未成熟型を意
味し、「APPm」とはアミロイドβタンパク質前駆体の成熟型を意味し、「APPs」
とはαセクレターゼによって切断された分泌型であるアミロイドβタンパク質前
駆体を意味し、「APP」とはAPPi、APPmのいずれか、または双方を意味する。
【００２３】 本明細書において「翻訳後」の事象はAPPmのβおよびγセクレターゼによる切
断を含む。
【００２４】 本明細書において「その他のコレステロール低下治療」とはHMG-CoA還元酵素
阻害剤を用いる治療以外のいずれかの治療を意味する。その他のコレステロール
低下治療としては、限定されるものではないが、メバロネート、メチル-β-シク
ロデキストリン、および／またはシクロデキストリンを用いる治療が挙げられる
。
【００２５】 本明細書において「活性代謝物または活性代謝体」とは特定の化合物またはそ
の塩の体内における代謝によって生じた薬理学的に活性な産物を意味するものと
する。化合物の活性代謝物は当技術分野で公知の慣例の技術を用いて同定できる
。例えば、Bertolini, G.ら, J. Med. Chem. 40, 2011-2016(1997); Shan, D.ら
, J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res., 34, 220-2
30(1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331(1984); Bundgaard
, H., Design of Prodrugs（Elsevier Press 1985); およびLarsen, I. K., Des
ign and Application of Prodrugs, Drug Design and Development（Krogsgaard
-Larsenら編, Harwood Academic Publishers, 1991）参照。
【００２６】 本明細書において「医薬上許容される塩」とは医薬上許容され、かつ、本発明
の組成物を投与される被験者にとって実質的に無毒である塩形態を指す。医薬上
許容される塩としては好適な無毒の有機もしくは無機酸または無機塩基から形成
される従来の酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩の例としては塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など
の無機酸から誘導されたもの、ならびにp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタン-ジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酢酸、フ
ェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サ
リチル酸、スルファニル酸およびフマル酸などの有機酸から誘導されたものが挙
げられる。塩基付加塩の例としては、水酸化アンモニウム（例えば、水酸化テト
ラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウム）から誘導されたもの、
アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、またはマグネシウム）水酸化物などの無機塩基から誘導されたもの
、ならびにアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、およびピロリジンなどの有機
塩基から誘導されたものが挙げられる。
【００２７】 いずれのHMG-CoA還元酵素阻害剤も本発明の方法に使用できる。「HMG-CoA還元
酵素阻害剤」とはヒドロキシメチルグルタミル-補酵素Aの酵素HMG-CoA還元酵素
によって触媒されるメバロン酸への生物変換を阻害するいずれか1種以上の化合
物を指す。かかる阻害は当業者に公知の標準的な方法によって調べられる。好適
なHMG-CoA還元酵素阻害剤の例は記載されており、かつ、本明細書で引用されて
いるが、その他のHMG-CoA還元酵素阻害剤も当業者には公知であろう。従って、
本発明は本明細書に例示される特定のHMG-CoA還元酵素阻害剤に限定するべきで
はない。
【００２８】 アルツハイマー病を治療するための本発明の方法において有用であるかかるHM
G-CoA還元酵素阻害剤の例としては米国特許第3,671,523号に記載されるメバスタ
チン；米国特許第4,231,938号に記載されるロバスタチン；米国特許第4,346,227
号に記載されるプラバスタチン；米国特許第4,444,784号に記載されるシンバス
タチン；米国特許第4,647,576号に記載されるアトルバスタチン；欧州特許第491
226A号に記載されるリバスタチン；および米国特許第4,739,073号に記載される
フルバスタチンが挙げられる。これらの特許のすべては引用することにより本明
細書の一部とされる。さらに、立体異性体、鏡像異性体、またはその混合物をは
じめとする、例示されるHMG-CoA還元酵素阻害剤のいずれの好適な異性体を使用
してもよく、従って、APP障害の治療用医薬製剤におけるそれらの使用は本発明
の範囲内にある。
【００２９】 ロバスタチンはアスペルギルス属の菌の自然発酵によって生じる代謝物である
。このクラスのその他の化合物は十分に公知の手順を用いて天然および合成供給
源から誘導され、かつ、同様の活性機序を有する。
【００３０】 HMG-CoA還元酵素阻害剤を投与するためにいずれの好適な方法を用いてもよい
。例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤はアルツハイマー病またはダウン症候群の哺
乳類にアルツハイマー病またはダウン症候群の症状を軽減する有効量を経口投与
してよい。
【００３１】 好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤の有効量は定常状態でのHMG-CoA還元酵素
阻害剤またはその活性代謝物の平均血漿濃度を約50マイクロモル濃度未満とする
量である。より好ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活
性代謝物の血漿濃度は約30マイクロモル濃度未満である。さらにより好ましくは
、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約20
マイクロモル濃度未満である。さらにより好ましい実施形態では、定常状態での
HMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約10マイクロモル濃
度未満である。さらにより好ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤ま
たはその活性代謝物の血漿濃度は約5マイクロモル濃度未満である。さらにより
好ましくは、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿
濃度は約1マイクロモル濃度未満である。より好ましくは、定常状態でのHMG-CoA
還元酵素阻害剤またはその活性代謝物の血漿濃度は約0.5マイクロモル濃度であ
る。
【００３２】 図７は、好ましい長期間放出錠剤形のロバスタチンであるロバスタチンXLを経
口40mg用量で複数回投与した後の患者におけるロバスタチン酸の定常状態血漿濃
度（ナノグラム/ml）を示す。従って、ロバスタチンの変換係数および既知の線
形薬物動力学に基づいて、患者に毎日与えられる約233mgのロバスタチンXL（「
ロバスタチンXL」は本明細書において以下に例示されるロバスタチン徐放性製剤
を指す）の経口用量が患者の平均血漿レベルを約0.5マイクロモル濃度とすると
予測できる。
【００３３】 しかしながら驚くべきことに、本発明者らは10mg/日、20mg/日、40mg/日およ
び60mg/日のロバスタチンXLのみの経口用量を与えられたヒト患者がそれらの患
者の血漿におけるAβペプチドレベルを統計的に有意に減少させるということを
発見した。従って、予期しないことに本発明者らはHMG-CoA還元酵素阻害剤をヒ
トに約10mgないし約60mgの1日用量で経口投与できるということを見出した。
【００３４】 好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤は哺乳類に、分割された用量で与えられ
る、体重kg当たり約0.2mgないし10.0mgの1日用量で経口投与する。HMG-CoA還元
酵素阻害剤はいずれの好適な形態で投与してもよい。例えば、HMG-CoA還元酵素
阻害剤は錠剤、カプセル剤または特定の化合物と食物を混合するのに好適な経口
濃縮物の形態で投与してもよい。
【００３５】 アルツハイマー病の診断基準は十分に知られており、神経および伝達障害の国
立機関ならびにアルツハイマー病および関連疾患協会の指針(McKhannら, Neurol
ogy 1984;34: 939-944)；ならびに米国精神医学会、精神障害の診断および統計
マニュアル（診断および統計マニュアルIV）に示されており、これらのすべては
引用することにより本明細書の一部とされる。一般に、アルツハイマー病の診断
のための他覚基準としては漸進的記憶障害およびその後の失語症、失行症、失認
または実行機能の障害の少なくとも1種の漸進的発症が挙げられる。
【００３６】 治療はアルツハイマー病の症状の減少が認められるまで続けてよく、用量は哺
乳類の個々の応答に応じて調節できる。一般に、明確な応答は治療が最低90ない
し365日間継続されるまで認められない。
【００３７】 より好ましくは、従来の即時放出投与によっては達成され得ない増強された作
用を提供するために、HMG-CoA還元酵素阻害剤の徐放性製剤（本明細書において
は「徐放性組成物」とも呼ばれる）を利用する。徐放形の使用は不規則な回数で
食事をする哺乳類または食事の間に頻繁に軽食を食すものにおいて用量のピーク
および谷を避けるために一定レベルのHMG-CoA還元酵素阻害剤を提供するのに特
に有用であり得る。
【００３８】 徐放性製剤は米国特許第4,615,698号に記載されており、これは薬剤が投与形
の半透性壁の通路を通って送達される際に崩壊し、処理面が密に接触するよう設
計された浸透用量形に基づいている。さらに、米国特許第4,503,030号は特定の
セルロースポリマーおよび腸溶被覆材料であり得るpH感受性材料からなる通路お
よび半透性膜を含む浸透投与形を開示している。この特許は浸透核錠剤および被
覆材料の総重量に対して約7重量%のレベルで適用されるpH感受性材料とセルロー
スポリマーの1:1混合物の使用を記載している。前記の特許は引用することによ
り本明細書の一部とされる。
【００３９】好ましいHMG-CoA還元酵素阻害剤製剤 好ましい徐放性製剤は引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第
5,916,595号に開示されている。この種の徐放性投与形は好ましくはHMG-CoA還元
酵素阻害剤と医薬上許容される水膨潤性ポリマーおよび浸透物質とを、所望によ
り封止および保護のための第1の被膜ならびにpH感受性薬剤水不溶性ポリマーを
含んでなる第２の被膜を有する打錠された錠剤核に混合することによって製造す
る。より好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤はメバスタチン、プラバスタチン
、シンバスタチン、アトルバスタチン、およびロバスタチンならびにその活性代
謝体からなる群から選択される。さらにより好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害
剤はロバスタチンまたはその活性代謝物ロバスタチン酸を含んでなる。メバスタ
チン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびロバスタチン
は本明細書に列挙された特定の特許をはじめとする先行技術に記載されている十
分に公知の化合物である。種々のヒドロキシ置換ナフタレンのアルキルエステル
の混合物の使用も発明の範囲内にある。
【００４０】 詳しくは、医薬上許容される水膨潤性ポリマーおよび浸透物質を超微粉砕され
ても同時超微粉砕されても超微粉砕されなくても非晶質であっても結晶であって
もよいHMG-CoA還元酵素阻害剤と混合し、さらに打錠して錠剤核を形成する。浸
透物質はいずれかの好適な非毒性の医薬上許容される水溶性化合物であり、これ
は水に十分に溶解して塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化
マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロー
ス、ラクトース、グルコース、ソルビトール、フラクトース、マンニトール、デ
キストロース、コハク酸マグネシウム、酸性リン酸カリウムなどのような単糖お
よび塩内の浸透圧を高める。錠剤核に好ましい浸透物質は打錠された被覆されて
いない錠剤の重量に対して約0ないし50重量%の範囲の無水ラクトースなどの単糖
である。
【００４１】 医薬上許容される水膨潤性ポリマーは水の存在下で膨潤かつ膨張してHMG-CoA
還元酵素阻害剤をゆっくりと放出するいずれの医薬上許容されるポリマーであっ
てよい。これらのポリマーとしては酸化ポリエチレン、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げら
れる。
【００４２】 好ましい実施形態では、水膨潤性ポリマーは酸化ポリエチレンである（ユニオ
ンカーバイド社からポリオックスWSR凝集剤またはポリオックスWSR N80の商標で
入手）。これらの材料は水またはその他の溶媒系中で十分な濃度で粘性ゲルを形
成しHMG-CoA還元酵素阻害剤の放出を制御する。一般に、これには打錠された被
覆されていない錠剤の約0ないし50重量%の医薬上許容される水膨潤性ポリマーの
濃度を必要とする。
【００４３】 いずれの好適な結合剤を使用してもよい。好ましくは結合剤は水溶性浸透物質
と混合された好適な溶媒と混合して攪拌した場合に、錠剤核に打錠できる顆粒が
形成されるような十分な量で用いる。顆粒の打錠に先立って、微晶質セルロース
、ラクトース、デキストロースなどのような従来の固体の医薬希釈剤を、打錠さ
れた被覆されていない錠剤の重量に対して顆粒に加えてもよい。この場合には、
前記の浸透物質、ラクトースは錠剤打錠工程において結合剤として機能し得る。
【００４４】 錠剤の製造では、いずれの好適な溶媒を用いて前記の顆粒を製造してもよい。
さらに、種々のその他の好適な希釈剤、賦形剤、滑沢剤、染料、顔料、分散剤、
乳化剤などを用いてHMG-CoA還元酵素阻害剤製剤を最適化してもよい。
【００４５】 さらに、いずれの好適な界面活性剤を用いてもよい。界面活性剤はいずれのイ
オン性または非イオン性水溶性界面活性剤であってもよく、これらは約0ないし5
0重量%の範囲で用いることが好ましく、約1ないし5重量%の範囲で用いることが
より好ましい。本製剤に好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであるが
、ポリソルベート20、60、または80；ポリオキシ40ステアレートなどのようなそ
の他の界面活性剤を用いてもよい。
【００４６】 さらに、打錠製剤はまたいずれの好適な滑沢剤を含んでもよい。理想的には、
滑沢剤は打錠された被覆されていない錠剤の約0.5ないし約2.5重量%の範囲であ
ろう。
【００４７】 前記の錠剤核を形成した後、好ましくは1)所望により錠剤核上に保護的第1被
膜および／または所望によりpH感受性被膜；さらに2)pH感受剤薬剤および水不溶
性ポリマーを含んでなる外被膜で被覆する。
【００４８】 詳しくは、保護的第1被膜は約0ないし10重量%の範囲のレベルで用い、これはC
olorcon社によって販売されているオーパドライ・クリア（商標）などの被覆系
から施してもよい。特に好ましい実施形態では、オーパドライ・クリア（商標）
は約2.83重量%であり、約0〜10重量%の範囲の浸透物質と混合する。浸透物質は
いずれの好適な塩、低分子量分子または水溶性ポリマーであってもよいが、好ま
しい浸透物質は塩化ナトリウムである。好ましくは、被覆系が精製水に分散され
ている場合には浸透物質を被覆系に加える。次いで、浸透物質を含む被覆系を錠
剤上に噴霧して保護的被覆層を形成すればよい。
【００４９】 所望により、胃領域を越えるpH条件に遭遇するまで溶解を開始しないという点
で腸溶ポリマーとして機能するpH感受性ポリマーを含んでなる、内被または外被
の上の上塗を施してもよい。一般に、pH感受性材料はpHが約3.0となるまで、好
ましくは約5.5を超えるまで溶解して有効な薬剤を放出し始めない。Eudragit L
（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）のコポリマー、1:1比；MW（数
平均135,000-USP A型））またはEudragit S（ポリ（メタクリル酸、メチルメタ
クリレート）のコポリマー、1:2比MW（数平均135,000-USP B型））などの材料を
使用できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートなども、打錠され
被覆されていない錠剤およびpH感受性ポリマーの内被膜の混合重の約0ないし30
重量％、好ましくは約2ないし約4重量%の範囲で使用できる。
【００５０】 好ましくは、外被膜は胃領域のpHを越えるpH条件に遭遇するまで溶解し始めな
いという点で腸溶ポリマーとして機能するpH感受性ポリマーおよび被覆製剤に徐
放性を提供する水不溶性ポリマーを含んでなる。pH感受性ポリマーは好ましくは
任意の内被層として前に記載される材料と同種である。水不溶性ポリマーはエチ
ルセルロース、セルロースアクリレート、セルロースモノ-、ジ-またはトリアセ
テートなどのセルロース系ポリマーであってもよい。pH感受性ポリマーおよび不
溶性セルロース系ポリマーはpH感受性ポリマーと水不溶性セルロース系ポリマー
とが約0.1:1ないし約0.75:1、好ましくは約0.25:1ないし約0.5:1の重量比で用い
る。混合被膜重は被覆した錠剤核の重量に対して約0.5ないし5重量%、好ましく
は約1ないし4重量%、特に好ましくは約1〜3重量%の増分となる。セルロースアセ
テートは好ましい水不溶性ポリマーであり、外被膜は好ましくはアセトン中の懸
濁液として施す。
【００５１】 さらに、いずれの好適な可塑剤または可塑剤の組み合わせを内被膜、外被膜ま
たは上塗に加えて被膜に弾性および形状を与えてもよい。可塑剤または可塑剤の
組み合わせは外被膜組成物の約0ないし10重量%、好ましくは約0.5ないし5重量%
の範囲であればいずれの水溶性または水不溶性製剤であってもよい。アセチルト
リブチルシトレートは好ましい可塑剤であるが、アセチルトリエチルシトレート
、ジブチルフタラート、トリアセチン、ジエチルフタラート、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコールなどのような材料も使用できる。
【００５２】 ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)またはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)
などのいずれの好適な酸化防止剤を安定剤として錠剤核の約0.001ないし0.01重
量%のレベルで錠剤核に加えてもよい。
【００５３】 いずれの好適なチャンネリング剤を前記の外皮膜の成分と混合してもよい。錠
剤核に浸透する流体量を増加させ、水和速度を高めるために、チャンネリング剤
を使用してフィルム被膜の多孔性を高めることができる。これにより外側のフィ
ルムコートが破裂した後HMG-CoA還元酵素阻害剤の放出が可能となる。一般に、
チャンネリング剤は水チャンネル形成有効量、すなわち、核およびすべての被覆
成分の総重量に対して約1ないし5重量%のいずれかの塩、界面活性剤、または短
鎖水溶性ポリマーであってよい。チャンネリング剤としては塩化ナトリウム、塩
化カリウム、スクロース、ポリソルベート-80、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロースなどのようないずれの医薬上許容される水溶性塩
、界面活性剤、または短鎖水溶性ポリマーが挙げられる。
【００５４】 また、内被膜または上塗は被覆工程の際の錠剤間の付着を防止するようタルク
などの付着防止剤を含んで提供してもよい。提供される付着防止剤の量は好まし
くは付着を防ぐ量、より好ましくは乾重ベースで錠剤および被覆材料の重量に対
して約0ないし6重量%の範囲の量である。
【００５５】 錠剤はいずれの好適な方法、例えば、平滑仕上げした錠剤ダイで製造してもよ
い。その後、錠剤に外皮膜を設けるのが好ましく、これは界面張力のために錠剤
の角の上により薄い被膜層をもたらし、これが外皮膜中にチャンネルを形成して
腸液が錠剤の核に到達するのを可能にする領域を提供する。
【００５６】 本発明の実施において有用な好ましい徐放性錠剤は表１に示される以下の一般
処方を有する：
【表１】 本発明の実施において有用である特に好ましい錠剤は表２に示される成分を有
し、以下に示されるように製造すればよい：
【表２】 以下に前記の投与形の好ましい製造法を記載する：工程1.錠剤核 (a)造粒 1.ポリオックスWSR N80、ラウリル硫酸ナトリウムおよび無水ラクトースを30
メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【００５７】 2.篩にかけた材料およびロバスタチン（超微粉砕した）を垂直グラニュレータ
ーに充填する。
【００５８】 3.ブチル化ヒドロキシアニソールをエタノールに溶解することによってブチル
化ヒドロキシアニソール溶液を製造する。
【００５９】 4.エタノールと精製水の混合物を製造する。
【００６０】 5.前記（工程1(a)2）に由来する粉末混合物を5分間予備混合する。
【００６１】 6.粉末混合物を再度混合し、ブチル化ヒドロキシアニソール溶液、次いで、エ
タノール／水混合物を加える。
【００６２】 7.得られた顆粒を45ないし50℃にて含水率が1.8重量%より低くなるまで乾燥さ
せる。
【００６３】 8.顆粒をComilを用いて1575メッシュに通す。
【００６４】(b)打錠 1.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80を混合する。
【００６５】 2.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80の混合物をポリオックスWSR凝集剤ととも
に24メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【００６６】 3.篩にかけた材料をロバスタチン顆粒と15分間混合する。
【００６７】 4.Myvaplexを30メッシュのステンレス鋼篩に通し、その他の篩にかけた材料と
混合する。
【００６８】 5.5分間混合する。
【００６９】 6.混合物を20mgのロバスタチンを含む錠剤に打錠する(164.72mg、円形、標準
的な凹形、17/64”直径)。
【００７０】(c)封止被覆：オーパドライ・クリア 1.塩化ナトリウムを精製水に溶解する。
【００７１】 2.オーパドライ・クリアを塩化ナトリウム溶液に分散させる。
【００７２】 3.ロバスタチン錠剤に水性被覆懸濁液を塗付機を用いて噴霧する。
【００７３】(d)内被膜:なし (e)外被膜:酢酸セルロース 1.酢酸セルロースおよびEudragit S100をホモゲナイザーを用いてアセトンに
溶解する。
【００７４】 2.ポリエチレングリコール400、トリアセテインおよび糖をこの溶液に加えて
均質分散物が得られるまで混合する。
【００７５】 3.被覆懸濁液を塗付機において錠剤上に噴霧する。
【００７６】(f)上塗:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレン55(HPMCP55) 1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレン55をホモゲナイザーを用いて
アセトンに溶解する。 2.アセチルトリブチルシトレートをアセトン溶液に加えてホモゲナイザーを用
いて均質な分散物が得られるまで混合する。
【００７７】 3.タルクおよび糖をこの溶液に加えてホモゲナイザーを用いて均質な分散物が
得られるまで混合する。
【００７８】 4.ホモゲナイザーをマグネチックミキサーと取替えて被覆混合物を被覆工程の
間攪拌する。
【００７９】 5.オーパドライ・クリア被覆したロバスタチン錠剤に塗付機において被覆分散
物を噴霧する。
【００８０】 本発明の実施において有用であるその他の特に好ましい徐放性錠剤には引用す
ることにより本明細書の一部とされる米国特許出願出願番号第09/435,576号に開
示されるものがある。
【００８１】 例えば、本発明の実施において有用である特に好ましい錠剤は表３に示される
成分を有し、以下に示されるように製造すればよい：
【表３】 以下に前記の投与形の好適な製造法を記載する：造粒 1.ポリオックスWSR N80、ラウリル硫酸ナトリウムおよび無水ラクトースを30
メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【００８２】 2.篩にかけた材料およびロバスタチン（超微粉砕した）を垂直グラニュレータ
ーに充填する。
【００８３】 3.ブチル化ヒドロキシアニソールをエタノールに溶解する。
【００８４】 4.エタノールと精製水を混合する。
【００８５】 5.粉末混合物を5分間予備混合する。
【００８６】 6.粉末混合物を再度混合し、ブチル化ヒドロキシアニソール溶液、次いで、エ
タノール／水混合物を加える。
【００８７】 7.顆粒を45ないし50℃にて含水率が1.8重量%より低くなるまで乾燥させる。
【００８８】 8.顆粒をComilを用いて1575メッシュに通す。
【００８９】打錠 1.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80を混合する。
【００９０】 2.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80の混合物をポリオックスWSR凝集剤ととも
に24メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【００９１】 3.篩にかけた材料をロバスタチン顆粒と15分間混合する。
【００９２】 4.Myvaplexを30メッシュのステンレス鋼篩に通し、その他の篩にかけた材料と
混合する。
【００９３】 5.5分間混合する。
【００９４】 6.混合物を40mgのロバスタチンを含む錠剤に打錠する(300mg、円形、標準的な
凹形、11/32”)。
【００９５】封止被覆：オーパドライ・クリア 1.塩化ナトリウムを精製水に溶解する。
【００９６】 2.オーパドライ・クリアを塩化ナトリウム溶液に分散させる。
【００９７】 3.ロバスタチン錠剤に水性被覆懸濁液を塗付機を用いて噴霧する。
【００９８】内被膜:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート55 1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート55をホモゲナイザーを用い
てアセトンに溶解する。
【００９９】 2.アセチルトリブチルシトレートをアセトン溶液に加えてホモゲナイザーを用
いて均質な分散物が得られるまで混合する。
【０１００】 3.タルクおよび糖をこの溶液に加えホモゲナイザーを用いて均質な分散物が得
られるまで混合する。
【０１０１】 4.ホモゲナイザーをマグネチックミキサーと取替えて被覆混合物を被覆工程の
間攪拌する。
【０１０２】 5.オーパドライ・クリア被覆されたロバスタチン錠剤に塗付機において被覆分
散物を噴霧する。
【０１０３】外被膜:酢酸セルロース 1.酢酸セルロースおよびEudragit S100をホモゲナイザーを用いてアセトンに
溶解する。
【０１０４】 2.ポリエチレングリコール400、トリアクテインおよび糖をこの溶液に加えて
均質分散物が得られるまで混合する。
【０１０５】 3.被覆懸濁液を塗付機において錠剤上に噴霧する。
【０１０６】 特に好ましい錠剤のもう1つの例は表４に示される成分を有する：
【表４】 表４に示される成分を有する好ましい錠剤は表３に示される成分を有する好ま
しい錠剤の製造について前に記載されるように製造すればよい。
【０１０７】 特に好ましい錠剤のもう1つの例は表５に示される成分を有し、以下に示され
るように製造すればよい：
【表５】 以下に前記の投与形の製造法を記載する：造粒 1.ポリオックスWSR N80、ラウリル硫酸ナトリウムおよび無水ラクトースを30
メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【０１０８】 2.篩にかけた材料およびロバスタチン（超微粉砕した）を垂直グラニュレータ
ーに充填する。
【０１０９】 3.ブチル化ヒドロキシアニソールをエタノールに溶解する。
【０１１０】 4.エタノールと精製水を混合する。
【０１１１】 5.粉末混合物を5分間予備混合する。
【０１１２】 6.粉末混合物を再度混合し、ブチル化ヒドロキシアニソール溶液、次いで、エ
タノール／水混合物を加える。
【０１１３】 7.顆粒を45ないし50℃にて含水率が1.8重量%より低くなるまで乾燥させる。
【０１１４】 8.顆粒をCornilを用いて1575メッシュに通す。
【０１１５】打錠 1.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80を混合する。
【０１１６】 2.Cab-O-SilとポリオックスWSR N80の混合物をポリオックスWSR凝集剤ととも
に24メッシュのステンレス鋼篩に通す。
【０１１７】 3.篩にかけた材料をロバスタチン顆粒と15分間混合する。
【０１１８】 4.Myvaplexを30メッシュのステンレス鋼篩に通し、その他の篩にかけた材料と
混合する。
【０１１９】 5.5分間混合する。
【０１２０】 6.混合物を20mgのロバスタチンを含む錠剤に打錠する(164.72mg、円形、標準
的な凹形、17/6411径)。
【０１２１】封止被覆：オーパドライ・クリア 1.塩化ナトリウムを精製水に溶解する。
【０１２２】 2.オーパドライ・クリアを塩化ナトリウム溶液に分散させる。
【０１２３】 3.ロバスタチン錠剤に水性被覆懸濁液を塗付機を用いて噴霧する。
【０１２４】内被膜:なし 外被膜:酢酸セルロース 1.酢酸セルロースおよびEudragit S100をホモゲナイザーを用いてアセトンに
溶解する。
【０１２５】 2.ポリエチレングリコール400、トリアクテインおよび糖をこの溶液に加えて
均質分散物が得られるまで混合する。
【０１２６】 3.被覆懸濁液を塗付機において錠剤上に噴霧する。
【０１２７】上塗:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート55 1.ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート55をホモゲナイザーを用い
てアセトンに溶解する。
【０１２８】 2.アセチルトリブチルシトレートをアセトン溶液に加えてホモゲナイザーを用
いて均質分散物が得られるまで混合する。
【０１２９】 3.タルクおよび糖をこの溶液に加えホモゲナイザーを用いて均質な分散物が得
られるまで混合する。
【０１３０】 4.ホモゲナイザーをマグネチックミキサーと取替えて被覆混合物を被覆工程の
間攪拌する。
【０１３１】 5.オーパドライ・クリア被覆したロバスタチン錠剤に塗付機において被覆分散
物を噴霧する。
【０１３２】 特に好ましい錠剤のもう1つの例は表６に示される成分を有し、表５に示され
る成分を有する錠剤の製造について前に記載されるように同様の一般手順によっ
て製造すればよい（ただし、内被膜を施し、かつ外層の上に上塗として外側腸溶
被膜を施す）。
【０１３３】
【表６】 特に好ましい40mg錠剤のその他の例は表７に示される成分を有し、表３に示さ
れる成分を有する錠剤の製造について前に記載される同様の方法によって製造す
ればよい。
【０１３４】
【表７】 表８に示される成分を有するその他の好ましい錠剤の例は表３に示される成分
を有する錠剤の製造について前に記載される同様の方法によって製造すればよい
。
【０１３５】
【表８】 以下の実施例に例示されるように、コレステロール欠乏は細胞においてAβペ
プチドの放出および形成の減少をもたらし得る。また、本出願人らは、Aβペプ
チドの放出の減少は細胞におけるAβペプチドの蓄積によるものではなく、むし
ろAβペプチドの形成の減少によるということを発見した。さらに、APPsの形成
もHMG-CoA還元酵素阻害剤を用いるコレステロール治療によってかなり少ない程
度ではあるが減少する。さらにまた、HMG-CoA還元酵素阻害剤を用いるコレステ
ロール欠乏治療のAPPmプロセッシングおよびAβペプチド形成に対する作用の原
因としてAPPiの成熟（グリコシル化および硫酸化）の減少は考慮されていなかっ
た。すなわち、本出願人らはHMG-CoA還元酵素阻害剤の使用によって細胞コレス
テロールを減少させることによりAPPmプロセッシングおよびAβ形成が調節され
るということを見出した。
【０１３６】 以下の実施例では、EasyTag（商標）EXPRESS（商標）メチオニンタンパク質標
識混合物[35S]（比活性>1,000Ci/mMol）はNEN Life Sciences, Boston,MAから入
手した；ウシ胎児脂質欠乏血清(FCLPDS)はIntracel, Rockville, MDから入手し
た；ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)はBio Wittaker, Walkersville, MDか
ら入手した；ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)およびウシ胎児血清(FBS)
はLife Technologies, Rockville, MDから入手した；抗体6E10はSenetek, Napa,
CAから入手した；アガロース結合抗血清抗マウスIgGはAmerican Qualex Antibo
dies, San Clemente, CAから入手した；タンパク質AセファロースはPharmacia B
iotech, Piscataway, NJから入手した；組織培養プレートは、MatTek Corporati
on, Ashland, NMから入手したガラス製カバーガラスのついた10mm培養皿を除い
てはFalcon, Lincoln Park, NJから入手した：およびすべてのその他の化学製品
はSigma, St. Louis, MOから入手した。
【０１３７】 使用した3種の細胞系統はAPPの751個のアミノ酸型を発現するチャイニーズハ
ムスター卵巣(CHO)細胞；APPの695個のアミノ酸型を過剰発現するMabin-Darbyイ
ヌ腎(MDCK)細胞；ヒトAPPの695個型を過剰発現するヒト神経膠腫(H4)細胞であっ
た。すべての細胞はヒトAPPをコードするcDNAの安定導入によって調製した。す
べての細胞系統は10%FBSおよび抗体を含有するDMEMで維持した。
【０１３８】実施例 以下の実施例は例示を意図するものであって本発明を限定するものではない。
【０１３９】実施例1 コレステロール欠乏の効果 コレステロールの欠乏の効果を確認するために、ロバスタチン酸(LA)の存在下
または不在下で、脂質欠乏培地が外部コレステロール源を減少させる10%FCLPDS
を含有するDMEM中での各細胞系の細胞培養を6ウェルプレート上で4日間培養した
。
【０１４０】 この処理が十分に細胞のコレステロールを減少させたかどうかを確かめるため
、コレステロールと結合する蛍光色素であるフィリピンを用いて膜内のコレステ
ロールレベルの可視化および定量化の尺度とした。一般に、細胞は10mm培養皿の
10%FCLPDSおよび抗体を含むDMEMを含有する培地で平板培養した。インキュベー
ションの後、細胞をPBSで1回洗浄し、PBS中の3%パラホルムアルデヒドで1時間固
定し、次いでPBSで5分間3回洗浄し、PBS中の1.5mg/mlグリシンで10分間クエンチ
した。次に細胞をPBS中の0.5mg/mlフィリピンで2時間染色し、PBSで5分間3回洗
浄した。最終洗浄後、蛍光顕微鏡下で細胞を観察した。
【０１４１】 APPプロセッシングおよびAβペプチド形成を測定するため、培地を除去し、細
胞をPBSで1回洗浄し、1mCi/ml[35S]メチオニンを含有するDMEM中で2時間インキ
ュベートした。この「パルス(刺激)」の後、(1)細胞を溶解して0時に標識したAP
PiおよびAPPmの合計を測定するか、または(2)新鮮な標識していない完全培地(「
追跡」)中で細胞を2時間インキュベートした後に溶解するかのいずれかを行なっ
た。次いで細胞の上清および溶解物を適当な抗体で処理してAPPi、APPm、APPs、
およびAβペプチドの量を算出した。
【０１４２】 細胞と会合した全長APPiおよびAPPmの測定またはAPPのカルボキシル末端断片
の測定のため、細胞の溶解物をAPPのカルボキシル末端を認識する抗体369でイン
キュベートした。Buxbaum, J. D., et al. (1990) Proc Natl Acad Sci USA 87:
6003-6参照。なお、これは参照により本明細書に組み入れる。
【０１４３】 Aβペプチドまたは分泌されたカルボキシル末端切断型のAPPsの測定のため、A
PPsのCOOH末端アミノ酸に対応するAβペプチドの最初の15個のアミノ酸を認識す
る抗体6E10とともに細胞上清をインキュベートした。Buxbaum，J．D., et al.(1
994) Proc Natl Acad Sci USA 91:4489-93参照。なお、これは参照により本明細
書に組み入れる。
【０１４４】 抗体6E10または抗体369によるインキュベーションは、抗体6E10に対してはア
ガロースを結合させた抗マウスIgG、または抗体369に対してはAタンパク質セフ
ァロースのいずれかとともに4℃で75分間実施した後、4℃で45分実施した。次い
でこのビーズを10分間3回洗浄した後、APPsおよびAβペプチドに対しては10〜20
%Tris-トリシン・ゲルに、また細胞と会合したAPPに対しては8%ポリアクリルア
ミドゲルに流した。ゲルを乾燥させ、Phosphor Imager(登録商標)スクリーン(ST
ORM 860, Molecular Dynamics)に露光するが、最低2日間露光した。タンパク質
のバンドをSTORM 860 Phosphor Imager(登録商標)(Molecular Dynamics)上で可
視化し、ImageQuant(登録商標)(Molecular Dynamics)を用いて定量化した。
【０１４５】 細胞外APPsおよびその断片の測定には、細胞培養上清を利用した。細胞内APPi
およびAPPmならびにその断片の測定には、細胞の溶解物を利用した。
【０１４６】 コレステロールの減少が細胞外Aβペプチド、H4、MDCK、およびCHO細胞の量の
変化に関係するかどうかを測定するため、発現したヒトAPPmを0.5μM LAの存在
下または不在下で4日間インキュベートした。次いで1mCi/ml[35S]メチオニンを
含有する血清フリー培地で2時間インキュベートした後、標識されていないメチ
オニンを含有する新鮮な血清フリーの完全培地でさらに2時間インキュベートし
た。[35S]標識したAβペプチドを細胞培養上清から免疫沈降させ、SDS-PAGEによ
り分析し、オートラジオグラフィーにより可視化した。図2a、3a、および4aを参
照。細胞外Aβペプチドの相対レベルは各条件下で定量的Phosphor Imagerオート
ラジオグラフィーにより測定した。図2b、3b、および4bを参照。
【０１４７】 その後[35S]標識したタンパク質だけに焦点を合わせることにより、[35S]標識
したAβペプチドの量を[35S]標識したAβの合計を[35S]標識したAPPiの合計で割
って[35S]標識したAPPiの合計レベルに標準化してAβペプチド合成の減少による
Aβペプチドレベルの変化を除外した。2時間の追跡の終了時には、分析をAPPmの
タンパク質分解およびAβペプチドの分泌に限定した。Buxbaum, J. D., et al.
(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87:6003-6参照。なお、これは参照により本明
細書に組み入れる。
【０１４８】 図2a、2b、3a、3b、4a、および4bに示したように、0.5μM LAの存在下での細
胞外Aβペプチドの量は未処理細胞と比較して40〜60%減少した。0.5μM LAで細
胞を処理すると細胞外Aβペプチドレベルにそれよりも弱い減少作用が見られた(
<20%減)。
【０１４９】 認められる細胞外Aβペプチドの減少レベルがAβペプチド形成の減少によるも
のなのか、それとも細胞からのAβペプチド分泌量の減少によるものなのかを調
べるため、細胞内の[35S]標識した細胞内Aβペプチドレベルを細胞溶解物で測定
した。0.5μM LAの存在下または不在下でインキュベートした細胞内には検出可
能なレベルの細胞内Aβペプチドは認められなかった。従って、細胞外Aβペプチ
ドの減少はAβペプチドの分泌量の減少によるものではなく、APPmの切断からのA
βペプチド形成の減少によるものであることが確認された。
【０１５０】 コレステロール欠乏がAPPプロセッシングの別の態様に影響するかどうかを測
定するため、H4細胞を0.5μM LAの存在下または不在下で4日間インキュベートし
、代謝標識した。[35S]標識したAPPiおよびAPPmのレベルを、APPのCOOH末端に対
する抗体を有する細胞溶解物からの免疫沈降、次いで定量的オートラジオグラフ
ィーにより測定した。同様に、[35S]標識した細胞外および細胞内Aβペプチドレ
ベルを、細胞培養上清(細胞外Aβペプチド)かまたは細胞溶解物(細胞内Aβペプ
チド)のいずれかの免疫沈降により測定した。各々の量を追跡当初に細胞内で見
られた[35S]標識したAPPiのレベルに標準化した。標準化は関連する値を追跡当
初に細胞内で見られた[35S]標識したAPPiのレベルで割ることで行なった。
【０１５１】 図5に説明した通り、対照細胞と比較すると、LAの存在下でインキュベートし
た細胞内での[35S]標識したAPPs形成の小幅な減少が観察された。図1はAPPプロ
セッシングを説明する概略図である。APPmはAPPsおよびAβペプチドの双方の前
駆体となりやすいため、APPsおよびAβペプチドの双方の形成が減少するとAPPm
のレベルが減少すると思われる。これを調べるため、[35S]標識したAPPmのレベ
ルを0.5μM LAの存在下または不在下でインキュベートした細胞で測定した。図6
に示すように、成熟に対する影響をAβペプチドレベルの減少で説明するには不
十分である。従って、AβペプチドレベルにおけるLAの影響はAPPmの成熟が減少
したことによるものではなく、ゴルジ後プロセッシングまたはAPPmの輸送あるい
はその双方に対するLAの影響を表している。
【０１５２】実施例2 ロバスタチン酸の有効な濃度範囲 LAの有効な濃度範囲を測定するため、実施例1に記載の方法により各細胞型を
種々の濃度のLAの存在下または不在下で増殖させた。図2a、2b、3a、3b、4a、お
よび4b中の棒グラフに示したように、細胞外Aβペプチドの量はLAの濃度が増加
するにつれて減少し、これらの実験条件下では0.05μM LAまたはそれ以上の濃度
が細胞外Aβペプチドの量を有意に(p<0.001)減少させるのに十分であった。
【０１５３】実施例3 候補物質のスクリーニング LAでの処理がCHO細胞中のAPPiからAPPmへの成熟に影響しないため、CHO細胞が
候補スクリーニングに適していることが分かった。特に、LAの不在下で0.5μM L
AでCHO細胞を処理すると細胞外APPsの量が対照について算出した量の約30%減少
し、細胞外Aβペプチドの量が対照について算出した量の約70%減少することが確
定した。細胞外Aβペプチドおよび細胞外APPsの量は上記の通り細胞のラベリン
グの終了時に細胞中にあったAPPの合計量に対して標準化した。この標準化は培
養間の違いおよび候補化合物で処理した細胞における改変APPi合成または成熟に
よる違いを説明する有効な手法を提供する。しかし、合計APPmのレベルは対照と
処理細胞(それぞれ3.2x106の任意ユニットおよび3.4x106の任意ユニット)とで比
較する。これによりAPPiからAPPmへの成熟は実験条件下ではCHO細胞に影響しな
いことが示唆される。
【０１５４】 従って、CHO細胞およびAβペプチドを産生する他の細胞を、APPの合成、成熟
または翻訳後プロセッシングに影響する候補物質の好適なスクリーニング手段と
して用いてよい。この細胞を候補物質の存在下または不在下で、その脂質の欠乏
した培地が外部コレステロール源を減少させる10%FCLPDSを含有するDMEM中、6ウ
ェルプレート上で4日間培養した。
【０１５５】 具体的には、候補物質の存在下または不在下でCHO細胞に[35S]メチオニンを適
用する。パルス(刺激)の後、細胞を(1)2時間追跡するか、(2)溶解して0時の細胞
外APPの合計を求める。
【０１５６】 次に、溶解物を適当な抗体で標識してAPPi、APPm、APPsおよびAβペプチドの
量を算出すればよい。
【０１５７】 細胞と会合した全長APPiおよびAPPmの測定またはAPPのカルボキシル末端断片
の測定には、細胞の溶解物をAPPのカルボキシル末端を認識する抗体369とともに
インキュベートする。Buxbaum, J. D., et al. (1990) Proc Natl Acad Sci USA
87:6003-6参照。なお、これは参照により本明細書に組み入れる。
【０１５８】 Aβペプチドの測定または分泌されたカルボキシル末端切断型であるAPPsの測
定には、APPsのCOOH末端アミノ酸に対応するAβペプチドの最初の15個のアミノ
酸を認識する抗体6E10とともに細胞上清をインキュベートする。Buxbaum, J. D.
, et al. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91:4489-93参照。なお、これは参照
により本明細書に組み入れる。
【０１５９】 抗体6E10または抗体369によるインキュベーションは、抗体6E10に対してはア
ガロースと結合させた抗マウスIgG、または抗体369に対してはAタンパク質セフ
ァロースのいずれかとともに4℃で75分間実施した後、4℃で45分実施する。次い
でこのビーズを10分間3回洗浄した後にAPPsに対しては10〜20%Tris-トリシン・
ゲル、また細胞と会合したAPPに対してはAβペプチドまたは8%ポリアクリルアミ
ドゲルに流す。ゲルを乾燥させ、Phosphor Imager(登録商標)スクリーンに露光
するが、最低2日間露光した。タンパク質のバンドをSTORM 860 Phosphor Imager
(登録商標)(Molecular Dynamics)で可視化し、ImageQuant(登録商標)(Molecular
Dynamics)を用いて定量化する。
【０１６０】 細胞外APPsおよびその断片の測定には、細胞培養上清を利用する。細胞内APPi
およびAPPmならびにその断片の測定には、細胞の溶解物を利用する。
【０１６１】 細胞外Aβペプチドおよび細胞外APPsの量は上記のように細胞のラベリングの
終了時に細胞中にあったAPPiの合計量に対して標準化した。この標準化は培養間
の違いおよび候補化合物で処理した細胞における改変APPi合成または成熟による
違いを説明する有効な手法を提供する。
【０１６２】実施例4 人体試験 高脂血症患者の血液の脂質レベルにおけるロバスタチンXLの効果を評価するた
め調査を実施した。患者にロバスタチンXLとしてプラシーボ、10、20、40または
60mg/日のロバスタチンを投与する処置をした。投与前および投与後1ヵ月に選択
された患者から血液サンプルを得た。この臨床試験は新薬申請の一環として実施
されたので、米国特許仮出願第60/223,987号(「987出願」)の出願時に発明者らは
選択された各患者に1日当たりどんな用量を与えるか(プラシーボ、10、20、40ま
たは60mg)の決定ができていなかった。これらの血液サンプルをAβペプチド濃度
(pg/ml)についてアッセイした。結果を以下の表9に記載する。
【０１６３】
【表９】 表9から分かるように、治療前の平均Aβペプチド濃度は120pg/mlで、これはロ
バスタチンXLでの治療から1ヶ月後には約18pg/mlに減少した。表10に示すように
治療前からの変化は統計上有意(p=0.0273)であった。この場合、当業者であれば
上記に参照したp値がAβペプチド濃度に報告された変化が起こる確率を表すこと
が分かる。当業者であればまたp値が0.05未満なら報告された変化が統計上有意
義であることを意味することが分かる。
【０１６４】
【表１０】 「987出願」の出願後、発明者らは人体試験から得たデータのより詳細な分析を
行なった。表11はデータの用量応答分析を説明し、プラシーボ、10、20、40およ
び60mg/日のロバスタチンXLで処置した患者の血中Aβペプチド濃度の平均変化率
を示す。血液サンプルはロバスタチンXLでの処置から4週間後(5回目の往診)、11
週間後(7回目の往診)、12週間後(8回目の往診)に採取した。
【０１６５】
【表１１】 図8に示したグラフは上記表11に示した結果を表す。特に、グラフはロバスタ
チンXLでの処置から1ヶ月後の患者の平均血中Aβペプチド濃度における変化を投
与量の関数として示す。図8はまた「傾向線」すなわち、グラフに表されるデー
タの最も直線に近い値を含む。「傾向線」から見る限り、その方向および傾斜は
明らかに投与したロバスタチンXLの用量が平均Aβペプチド濃度に影響を与えて
いることを示す。発明者らはまた終了値の用量応答分析が統計上有意であること
を認めた(p=0.0442)。
【０１６６】 さらに人体試験を行なった。脂質低下剤での治療に対する現行基準に合致した
患者に4週間単純盲検プラシーボで処置した。次に二重盲験条件下でこれらの患
者を用量10、20、40または60mg/日の徐放性ロバスタチン(ロバスタチンXL)、ま
たはそれに見合うプラシーボの投与へと任意に振り分けた。これらの患者の血清
サンプルを投与前および投与3ヶ月後に採取した。下記の実施例5に示したアッセ
イを用いて血清サンプルをAβペプチドについてアッセイした。アッセイの結果
を治療前からの血清Aβペプチド濃度レベルの変化率として表し、図9に示す。
【０１６７】 図9から見る限り、プラシーボで処置した患者はベースラインから見て血清Aβ
ペプチド濃度レベルの平均的な増加を示したが、この違いは統計上有意ではない
ことがわかった。ロバスタチン徐放性製剤で処置した患者の血清Aβペプチド濃
度レベルにおける平均変化率はすべて減少した。20、40および60mg/日で処置し
た患者群の報告された変化率は統計上有意であるp<0.01(t検定)ことが確認され
た。さらに、40および60mg/日で処置した患者群に対する変化率はプラシーボで
治療した患者群とは統計上有意に異なるp<0.05(t検定)ものと確認された。
【０１６８】実施例5 Aβ末端特異的プロトコール 上記実施例4で述べた血清サンプルを適当なアッセイ法を用いてAβペプチドに
ついてアッセイした。人体試験に用いたアッセイはその結果を図9に示すが、以
下の通り実行した。
【０１６９】 96ウェルプレート(Falcon Probind)を炭酸-重炭酸緩衝溶液(Sigma)中の4G8モ
ノクローナル抗体(Senetek Crude IgG Ascites Fluid)150μlでコートし、次い
で37℃で12〜16時間インキュベートした。次いでプレートを150μl/ウェルECWバ
ッファー(PBS、0.1% BSA、0.05% Tween-20、0.2% CHAPS、5mMエチレンジアミン
テトラ酢酸、2mMベタイン、0.05% NaN3)で3回洗浄し、1%カゼインを含有する150
μl/ウェルECWバッファーを添加し、37℃でさらに4時間インキュベートした。4G
8抗体はAβを認識することからこの血漿中の他のプールからこのペプチドを選択
する。
【０１７０】 コートしたプレートを150μl/ウェルECWで2回洗浄し、次いで50μl/ウェルECW
を加えてサンプルの添加時にウェルが乾燥しないようにした。
【０１７１】 合成Aβの1〜40ペプチドの標準曲線を、ECWを用いて100ng/μlを検量線用溶液
中に希釈して作成した。このアッセイには0、10、50、100、250および500pg/ml
合成ペプチドの濃度を用いた。標準液を全く同一の2つのウェル上に添加した。
【０１７２】 各血漿サンプルを融解し、次いで20秒間超音波処理し、4反復でウェルに添加
した。各プレートは2つの内部標準サンプルを含み、往診患者すべての分を同一
プレート上に添加した。
【０１７３】 添加したプレートを室温で5分間インキュベートし、次いで4℃で2日間インキ
ュベートした(「キャプチャー段階」)。次いでプレートを150μl/ウェルECWで2回
洗浄し、ECW中1:1000で希釈したビオチン化6E10モノクローナル抗体(Senetek mA
bs Biotin 6E10)150μlを各ウェルに加え、プレートを室温で12〜15時間インキ
ュベートした。6E10抗体は4G8に「キャプチャー」されたAβを認識し、ビオチン化
したため第3の抗体による検出が可能である。
【０１７４】 プレートを150μl/ウェルECWで3回洗浄し、ウェルあたり150μlのストレプト
アビジンアルカリ性ホスファターゼ(Amersham)を加え、室温で5時間インキュベ
ートした。次にプレートを150μl/ウェルECWで3回洗浄し、100μl/ウェルddH2O
を加えた。次いで水を吸引し、ウェルあたり100μlのAttophos試薬(JBL Scienti
fic Inc)を加え、暗所の室温で展開させた。標準曲線の最高点が黄色に変わった
ら、プレートを励起450nmおよび放射530nmでマイクロプレートリーダー(PerSept
ive Biosystems CytoFluor Series 4000)にて読み取った。
【０１７５】 前記記載は本発明の説明のためのものであって、包括または限定を意図するも
のではない。添付の図面は本発明のさらなる理解のためのものであり、本発明を
具体的に説明するいくつかの実施態様に組み込まれ、その一部をなすものであり
、この説明とともに本発明の原理を説明するものである。上記の開示の観点から
明らかな改変および変更も可能である。かかる明らかな改変および変更は全て本
発明の範囲内にあるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1はAPPプロセッシングを示す模式図である。
【図２】 図2はヒト神経膠腫(H4)細胞におけるAβペプチドに対するロバスタチン酸の作
用を示す。図2aは2つのゲルのウェルの写真であり、負のウェルおよび正のウェ
ルがそれぞれ0および0.5μMのロバスタチン酸を表す図２ｂの棒グラフに対応す
る。データは4反復で実施した1回の実験の平均±平均の標準誤差(SEM)を表す。
【図３】 図3はMadin-Darbyイヌ腎(MDCK)細胞におけるAβペプチドに対するロバスタチ
ン酸の作用を示す。図3aは2つのゲルのウェルの写真であり、負のウェルおよび
正のウェルがそれぞれ0および0.5μMのロバスタチン酸を表す図３ｂの棒グラフ
に対応する。データは4反復で実施した3回の実験の平均±SEMを表す。
【図４】 図4はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞におけるAβペプチドに対するロ
バスタチン酸の作用を示す。図４ａは２つのゲルのウェルの写真であり、負のウ
ェルおよび正のウェルはそれぞれ0および0.5μMのロバスタチン酸を表す図４ｂ
の棒グラフに対応する。データは4反復で実施した4回の実験の平均±SEMを表す
。
【図５】 図5はAPPsプロセッシングに対するロバスタチン酸の作用を示す。データは4反
復で実施した実験の平均±SEMを表す。
【図６】 図6は成熟APPプロセッシングに対するロバスタチン酸の作用を示す。データは
4反復で実施した実験の平均±SEMを表す。
【図７】 図7のグラフは、好ましい長期間放出錠剤形のロバスタチンであるロバスタチ
ンXLを経口40mg用量で複数回投与した後の患者におけるロバスタチン酸の定常状
態血漿濃度を示す。
【図８】 図8のグラフは種々の用量のロバスタチンXLで治療した後の患者群の血液にお
ける平均Aβペプチド濃度における変化を示す。
【図９】 図9の棒チャートは種々の用量のロバスタチンXLで治療した後の患者群の血液
における平均Aβペプチド濃度における変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/4418 31/4418 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ６０／２２３，９８７ (32)優先日 平成12年８月９日(2000．8．9) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バクスバウム，ジョセフ アメリカ合衆国 10029−6500 ニューヨ ーク州 ニューヨーク，ボックス 1230， ワン ガステイブ プレイス Ｆターム(参考） 4C076 AA38 BB01 CC29 DD39 DD55 DD67 FF01 FF31 4C084 AA17 BA44 CA59 MA35 MA52 NA12 NA14 ZA162 ZC202 ZC802 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 MA01 MA04 MA35 MA52 NA12 NA14 ZA16 ZC20 ZC80 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 MA01 MA04 MA55 MA72 ZA16 ZC20 ZC80

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法であって、該哺乳
    類に治療上有効な量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる徐放
    性組成物を投与することを含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 APPプロセッシング障害がアルツハイマー病またはダウン症
    候群である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 哺乳類がヒトである、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 組成物が医薬上許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求
    項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン、
    シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フルバスタ
    チン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群か
    ら選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がロバスタチンまたはロバスタチン
    酸である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 1日当たり約10mg〜約60mgのHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与す
    る、請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 哺乳類の体重1Kg当たり1日につき約0.2mg〜約10mgのHMG-CoA
    還元酵素阻害剤を投与する、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 組成物が、定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその
    活性代謝物の平均血漿濃度が約50マイクロモル濃度未満となるような量のHMG-Co
    A還元酵素阻害剤を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約40マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約30マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約20マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約10マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約5マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約1マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害剤またはその活性代謝
    物の平均血漿濃度が約0.5マイクロモル濃度未満である、請求項９に記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法であって、該哺
    乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む徐放性組成
    物を投与することによって哺乳類の脳、脳脊髄液、または血漿中のAβペプチド
    量を減少させることを含んでなる方法。
  18. 【請求項１８】 脳のAβペプチド量を減少させることがAPPmプロセッシン
    グに影響を及ぼすことを含んでなる、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン
    、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フルバス
    タチン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群
    から選択される、請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法であって、該哺
    乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む徐放性組成
    物を投与することによって哺乳類の脳、脳脊髄液または血漿においてAβペプチ
    ドのクリアランスを増加させることを含んでなる方法。
  21. 【請求項２１】 哺乳類の脳においてAβペプチドのクリアランスを増加さ
    せることを含んでなる、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン
    、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フルバス
    タチン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群
    から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法であって、該哺
    乳類に治療上有効量の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる徐放
    性組成物を投与することによって哺乳類の脳においてAβペプチド凝集またはプ
    ラーク形成を防ぐかまたは減少させることを含んでなる方法。
  24. 【請求項２４】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン
    、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フルバス
    タチン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群
    から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 アルツハイマー病の他覚症状を示す哺乳類に治療上有効量
    の少なくとも1種のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる組成物を投与することに
    よって該哺乳類を治療する方法。
  26. 【請求項２６】 HMG-CoA還元酵素阻害剤が該哺乳類においてAβペプチドの
    形成を減少させるか、Aβペプチドのクリアランスを増加させるか、APPのプロセ
    ッシングを調節するか、またはプラーク成熟を減少させる、請求項２５に記載の
    方法。
  27. 【請求項２７】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン
    、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フルバス
    タチン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群
    から選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がロバスタチンまたはロバスタチ
    ン酸である、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ダウン症候群の哺乳類に治療上有効量の少なくとも1種のH
    MG-CoA還元酵素阻害剤を含んでなる組成物を投与することによって該哺乳類を治
    療する方法。
  30. 【請求項３０】 HMG-CoA還元酵素阻害剤が該哺乳類においてAβペプチドの
    形成を減少させるか、Aβペプチドのクリアランスを増加させるか、APPのプロセ
    ッシングを調節するか、またはプラーク成熟を減少させる、請求項２９に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、プラバスタチン
    、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、リバスタチン、フロバス
    タチン、ならびにその医薬上許容される塩、異性体および活性代謝体からなる群
    から選択される、請求項２９に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 HMG-CoA還元酵素阻害剤がロバスタチンまたはロバスタチ
    ン酸である、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 APPプロセッシング障害の哺乳類の治療法であって、哺乳
    類において細胞コレステロールレベル量を減少させることを含んでなる方法。
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