【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する経鼻投与製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンは微量で種々の薬理学的・生理学的作用を発揮し、医薬への応用を企図して多くの誘導体が合成され、その生物活性が検討されてきた。そして、ある種のプロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は睡眠誘発作用を有し、これを経鼻投与した場合に優れた作用を奏することから、当該ＰＧを有効成分として含有する経鼻投与製剤が開発された（ＰＣＴ／ＪＰ００／０８３２９３）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記ＰＧ含有経鼻投与製剤は睡眠誘発剤として十分な効果を発揮したが、その後の製造適性の検討に至り、製造中に水溶性高分子の粒子同士が付着・凝集するという問題を生じる場合のあることがわかった。この粒子同士の付着・凝集という現象は、製造機器が大型化するにつれ、すなわち、製造スケールが大きくなるにつれて発生の頻度が多くなった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、当該ＰＧ及び水溶性糖類をこれを溶解しうる溶媒中に溶解させ、該溶液を造粒機中に流動又は攪拌流動させたヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子の粉体に噴霧してＰＧを水溶性高分子の粒子に付着・担持させ、これを必要に応じ乾燥するという方法により、製造中に粉体同士の付着・凝縮を生ずることなく、ＰＧ含有経鼻投与製剤を製造しうることを見出した。
【０００５】
また、当該ＰＧを塩基性の溶媒に溶解させ、該溶液を造粒機中に流動又は攪拌流動させたヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子の粉体に噴霧してＰＧを水溶性高分子の粒子に付着・担持させ、これを必要に応じ乾燥するという方法により、製造中に粉体同士の付着・凝縮を生ずることなく、ＰＧ含有経鼻投与製剤を製造しうることを見出した。
【０００６】
すなわち、かかる知見をもとに完成した本発明の一つの態様は、 式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はＣ３−１０のシクロアルキル基、Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基又はＣ４−１３のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−１０のアルキル基又はＣ３−１０のシクロアルキル基を示し、ｍは０〜３の整数、ｎは１〜４の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【０００８】
本発明の他の態様は、式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【０００９】
【化４】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を塩基性溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物である。
【００１０】
本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体の１質量部に対して、水溶性糖類が１〜２０質量部、水溶性高分子が９０〜９９８質量部である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、溶媒がエタノールと水の混液である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１２】
本発明の他の態様は、塩基性溶媒がｐＨ７以上の水−エタノール溶液である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１３】
本発明の他の態様は、水溶性高分子が架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルの少なくとも１種である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１４】
本発明の他の態様は、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースの少なくとも１種である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１５】
本発明の他の態様は、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１６】
本発明の他の態様は、平均粒子径が２５〜５００μｍ、かつ、比重が０．４〜０．６ｇ／ｍＬである前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、睡眠誘発剤である前記経鼻投与製剤組成物である。
【００１８】
さらに、本発明の他の態様は、前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体及び水溶性糖類を溶媒に溶解させ、該溶液を流動又は攪拌流動中の水溶性高分子に噴霧し、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を水溶性高分子の表面に担持させたことを特徴とする経鼻投与製剤組成物の製造方法である。
【００１９】
本発明において用いられる式（Ｉ）化合物の製造方法は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０８２３９に詳述されている。
【００２０】
次に、本発明の式（Ｉ）化合物の置換基の意義を説明する。
【００２１】
Ｘで表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。好ましいＸの例は、塩素原子及び臭素原子であり、さらに好ましいＸの例は、塩素原子である。
【００２２】
Ｒ１の意義を説明する。
【００２３】
「Ｃ３−１０のシクロアルキル基」及びＣ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基の「Ｃ３−１０のシクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
【００２４】
Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基の「Ｃ１−４のアルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２５】
「Ｃ１−４のアルキル基で置換されたＣ３−１０のシクロアルキル基」の例としては、メチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００２６】
「Ｃ４−１３のシクロアルキルアルキル基」の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などを挙げることができる。
【００２７】
Ｒ１の好ましい例は、Ｃ５−７のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロヘキシル基である。
【００２８】
Ｒ２の定義における「Ｃ１−１０のアルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
【００２９】
Ｒ２の好ましい例は、水素原子、メチル基である。
【００３０】
ｍ及びｎの好ましい組み合わせは、ｍ＝３及びｎ＝１、又は、ｍ＝０及びｎ＝４である。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体には「薬学的に許容される塩」が包含される。「薬学的に許容される塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルキル土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩である。
【００３２】
本発明において用いられる式（Ａ）化合物（以下、適宜に「薬物Ａ」と呼ぶ。）の製造方法は、特開平７−２３３１４４に記載されている。式（Ａ）化合物には「薬学的に許容される塩」が包含される。
【００３３】
本発明における「水溶性糖類」としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、乳糖が挙げられ、少なくとも１種が用いられる。
【００３４】
水溶性糖類の配合量は、式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体（以下、適宜に「薬物」と呼ぶ。）１質量部に対して１〜２０質量部であり、１〜５質量部であることが好ましく、さらに１．５〜２．５質量部であることが好ましい。
【００３５】
本発明において用いられる「溶媒」は、薬物及び水溶性糖類を溶解させることができる溶媒であれば特に限定はないが、例えば、エタノールと水の混液が挙げられる。
【００３６】
本発明において用いられる「塩基性溶媒」は、ｐＨ７以上の塩基性溶媒で前記式（Ｉ）又は（Ａ）で表されるプロスタグランジン誘導体を溶解することができるものをいう。例えば、水−エタノール溶液にリン酸二水素ナトリウム水和物及びリン酸水素ナトリウムを溶解させてｐＨを８に調整した液が該当する。
【００３７】
本発明において「水溶性高分子」とは、水に溶ける高分子を意味し、例えば、架橋ビニル重合体及び水溶性セルロースエーテルが挙げられ、少なくとも１種が用いられる。
【００３８】
「水溶性高分子」の配合量は、薬物１質量部に対して９０〜９９８質量部であり、９２〜９８質量部であることが好ましく、さらに９５〜９７質量部であることが好ましい。
【００３９】
「架橋ビニル重合体」は、架橋ポリビニルアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）、架橋ポリアクリル酸及びその塩（例えば、ポリアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンを包含する。
【００４０】
「水溶性セルロースエーテル」とは、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カチオン性セルロースエーテルを包含する。
【００４１】
製剤上の簡便さ及び経鼻投与製剤の薬効の点で、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースの少なくとも１種が用いられる。特に好ましいのは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４２】
ここで用いる「水溶性高分子」は、経鼻投与製剤組成物の製造原料として用いるという点から、その平均粒子径は、１５〜７００μｍ、かつ比重は０．４〜０．６ｇ／ｍＬであることが好ましく、さらに７５〜２５０μｍ、かつ比重は０．５〜０．６ｇ／ｍＬであることが好ましい。この条件を充たすものであれば、市販品でも合成品でもよく、医薬製剤に使用可能な純度を満たす限り、任意に選択できる。
【００４３】
ここに、平均粒子径は、マイクロトラック粒度分布計（日機装社製）で測定した値であり、比重は、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉体特性測定器（筒井理化学器械社製）で測定した値である。
また、鼻腔内に付着滞留させるためには、高粘度のもの、例えば、２％水溶液の粘度が約４００ｃｐｓ（４００ｍＰａ・ｓ）以上のものが好ましく、約１０００ｃｐｓ（１０００ｍＰａ・ｓ）以上のものがさらに好ましい。
【００４４】
ここで、粘度とは、動粘度のことであり、３７℃において、ウベローデ粘度計（柴田科学機械工業社製）によって求めた値である。
【００４５】
その表面に「担持」とは、薬物が、薬物吸収部位で吸収されるように水溶性高分子によって支持されている状態をいい、付着している状態も包含する。
【００４６】
薬物が水溶性高分子に「付着」しているとは、薬物が直接水溶性高分子に付着している場合だけでなく、結合剤などを介して間接的に付着している場合も含まれる。このときの結合剤としては、粒子同士の付着を生じないようにするため、前記と異なり、比較的低粘度のものが好ましい。例えば、２％水溶液の粘度が約４００ｃｐｓ（４００ｍＰａ・ｓ）未満のヒドロキシプロピルセルロースが該当する。
【００４７】
本発明の経鼻投与製剤組成物の平均粒子径は２５〜５００μｍであり、７５〜３００μｍが好ましく、１５０〜２５０μｍがさらに好ましい。なぜなら、２５μｍ未満では、鼻腔内に付着・滞留せず、肺にまで達することが懸念され望ましくないからであり、５００μｍを超えると粒子が大きすぎて鼻腔内壁に付着せず落下してしまうからである。
【００４８】
経鼻投与製剤組成物の比重は０．４〜０．６ｇ／ｍＬであり、０．４５〜０．６ｇ／ｍＬが好ましく、０．５〜０．５８ｇ／ｍＬがさらに好ましい。なぜなら、０．４ｇ／ｍＬ未満では、鼻腔内に付着・滞留せず、肺にまで達することが懸念され好ましくないからであり、０．６ｇ／ｍＬを超えると粒子が大きすぎて鼻腔内壁に付着せず落下してしまうからである。
【００４９】
薬物の水溶性高分子への「担持」は、薬物及び水溶性糖類を溶解させた溶液を、造粒機中を流動又は攪拌している水溶性高分子の粉体にスプレーノズル等を介して噴霧し、必要に応じて乾燥工程により溶媒を除去することによって行うことができる。
【００５０】
水溶性高分子を「流動」させる機器としては、流動層造粒機を用いることができ、「攪拌流動」させる機器としては、攪拌流動層造粒機を用いることができる。重質の粒子を形成する点でマルチプレックス（パウレック社製）やスパイラフロー（フロイント産業社製）のような攪拌流動層造粒機が好ましい。
【００５１】
【発明の実施の形態】
本発明の経鼻投与製剤組成物は、発明の効果に支障がない限り、一般的に用いられている添加剤を任意に加えて経鼻投与製剤とすることができる。
【００５２】
一般的に用いられている添加剤としては、例えば、香料、着色剤、保存剤などが挙げられる。
【００５３】
本発明の経鼻投与製剤組成物は、例えば、ゼラチン製の硬カプセルに充填して、本願の経鼻投与製剤の１態様とすることができる。
【００５４】
本発明の製剤中の有効成分は、製剤全質量あたり、好ましくは、約０．０５〜約３質量％、より好ましくは、０．１〜２質量％含有する。
【００５５】
本願製剤は、一般に、薬物を含有した溶液及び粉末（粉末をカプセルに充填したものを含む。）を適当な投与器、例えば、点鼻器あるいは噴霧器（例えば、投与用デバイス）を用い、鼻腔内に定量的に噴霧して投与することができる。具体的には、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレーにセットして針を貫通させ、それにより、カプセルの上下に微小な孔を開け、次いで空気をゴム球などで送り込んで粉剤を噴出させる方法などがある。
【００５６】
投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、成人に対し、有効成分の量として５０μｇ〜１ｍｇ／日が好ましい。
【００５７】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００５８】
（実施例１）
薬物Ａ ３ｇ及びマンニトール（東和化成工業社製）６ｇを４０％エタノール溶液１５０ｇに溶解させる。６０〜１００メッシュの範囲で分級したヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ；日本曹達社製）２９１ｇを攪拌流動層造粒機（ＭＰ−０１；パウレック社製）に仕込み、流動するＨＰＣ−Ｈの粉体に前記エタノール水溶液を毎分３ｇの液流量で２０秒噴霧、４０秒乾燥の設定で間欠スプレーを行い、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００５９】
（実施例２）
マンニトールを乳糖に置き換え、実施例１と同様にして経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６０】
（実施例３）
リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２ｇ及びリン酸水素ナトリウム３ｇを３０％エタノール水溶液７０ｇに溶解させ、さらに薬物Ａを３ｇ溶解させる。６０〜１００メッシュの範囲で分級したＨＰＣ−Ｈ ２９５ｇを攪拌流動層造粒機に仕込み、流動するＨＰＣ−Ｈの粉体に前記エタノール溶液を毎分３ｇの液流量で３０秒噴霧、４０秒乾燥の設定で間欠スプレーを行い、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６１】
（実施例４）
薬物Ａ ３ｇ、マンニトール５．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ；日本曹達社製）０．５ｇを４０％エタノール水溶液１５０ｇに溶解させた。実施例１に準拠して、経鼻投与製剤組成物を調製した。
【００６２】
（試験例１）
下表１記載の処方で造粒液を調製し、ＨＰＣ−Ｈ ２９１ｇに噴霧して経鼻投与製剤組成物の製造を試み、その造粒状態を観察した。製造機器、製造条件は次の通りである。
【００６３】
【００６４】
【表１】
【００６５】
（試験例２）
前記試験例１で調整した実験例１〜３の経鼻投与製剤組成物の含量均一性を日本薬局方第十四改正・一般試験法・含量均一性試験法を参考にして以下の試験方法により調べた。
【００６６】
製剤から１０ポイントずつサンプリングした検体のＰＧ含量を液体クロマトグラフ法により測定した。また、比重、粒度分布も併せて測定した。結果を表２に示す。
【００６７】
判定値＝｜Ｍ−Ｘ｜＋ｋｓ，Ｘ＝（Ｘ１＋Ｘ２＋・・・＋Ｘｎ）／ｎ
Ｍ：表示量（１００％）
Ｘｎ：試料に含まれる主薬含量
ｎ：検体の個数
ｋ：判定係数（ｋ＝２．２）
ｓ：標準偏差
【００６８】
【表２】
【００６９】
【発明の効果】
本発明により、製造過程で水溶性高分子同士の付着・凝集を生じることなく、含量均一性が良好なプロスタグランジン含有経鼻投与製剤を提供することが可能となった。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition for nasal administration containing a prostaglandin derivative as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Prostaglandins exert various pharmacological and physiological actions in trace amounts, and many derivatives have been synthesized for their application to medicines, and their biological activities have been studied. Certain types of prostaglandins (hereinafter abbreviated as PG) have a sleep-inducing effect and exhibit an excellent effect when administered nasally. A nasal formulation has been developed (PCT / JP00 / 082933).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Although the PG-containing nasal administration preparation exhibited a sufficient effect as a sleep-inducing agent, it led to a study on the subsequent suitability for production, and a problem that particles of the water-soluble polymer adhered and aggregated during the production occurred. I found it. The phenomenon of adhesion / aggregation between particles increased as the production equipment became larger, that is, as the production scale became larger, the frequency of occurrence increased.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor dissolved the PG and the water-soluble saccharide in a solvent capable of dissolving the PG, and flowed or stirred and flowed the solution in a granulator. Adhesion / condensation of powders during manufacturing by spraying onto water-soluble polymer powder such as propylcellulose and attaching / supporting PG to water-soluble polymer particles and drying this as necessary It has been found that a PG-containing intranasal administration preparation can be produced without producing PG.
[0005]
In addition, the PG is dissolved in a basic solvent, and the solution is sprayed on a powder of a water-soluble polymer such as hydroxypropylcellulose, which has been flowed or stirred and flown into a granulator, so that PG is dissolved in the water-soluble polymer. The present inventors have found that a PG-containing intranasal administration preparation can be produced without causing adhesion and condensation of powders during production by a method of adhering and supporting the particles and drying the particles as necessary.
[0006]
That is, one embodiment of the present invention, which has been completed based on such findings, is represented by the formula (I)
[0007]
Embedded image
[0008]
In another embodiment of the present invention, a prostaglandin derivative represented by the formula (A) and a water-soluble saccharide are dissolved in a solvent, and the solution is sprayed on a water-soluble polymer in a flowing or stirred flow to obtain a compound represented by the formula (A) ), Wherein the prostaglandin derivative represented by the formula (1) is carried on the surface of a water-soluble polymer.
[0009]
Embedded image
In another embodiment of the present invention, the prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A) is dissolved in a basic solvent, and the solution is sprayed on a water-soluble polymer in a flowing or stirred flow. A transnasal pharmaceutical composition comprising a prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A) supported on the surface of a water-soluble polymer.
[0010]
In another embodiment of the present invention, the water-soluble saccharide is 1 to 20 parts by mass, and the water-soluble polymer is 90 to 90 parts by mass with respect to 1 part by mass of the prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A). 998 parts by mass of the composition for nasal administration.
[0011]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned composition for nasal administration, wherein the solvent is a mixture of ethanol and water.
[0012]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned composition for nasal administration, wherein the basic solvent is a water-ethanol solution having a pH of 7 or more.
[0013]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned composition for nasal administration, wherein the water-soluble polymer is at least one of a crosslinked vinyl polymer and a water-soluble cellulose ether.
[0014]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned composition for nasal administration, wherein the water-soluble polymer is at least one of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and methylcellulose.
[0015]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned pharmaceutical composition for nasal administration, wherein the water-soluble polymer is hydroxypropylcellulose.
[0016]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned composition for nasal administration, which has an average particle diameter of 25 to 500 µm and a specific gravity of 0.4 to 0.6 g / mL.
[0017]
Another embodiment of the present invention is the above-mentioned pharmaceutical composition for nasal administration, which is a sleep-inducing agent.
[0018]
Further, another embodiment of the present invention relates to a method of dissolving the prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A) and a water-soluble saccharide in a solvent, and dissolving the solution in a flowing or stirring flow. The prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A) is supported on the surface of a water-soluble polymer, and is a method for producing a composition for nasal administration.
[0019]
The method for producing the compound of formula (I) used in the present invention is described in detail in PCT / JP00 / 08239.
[0020]
Next, the significance of the substituent of the compound of the formula (I) of the present invention will be explained.
[0021]
The “halogen atom” represented by X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferred examples of X are chlorine atom and bromine atom, and more preferred examples of X are chlorine atom.
[0022]
The significance of R 1 will be described.
[0023]
Examples of "cycloalkyl group having C 3-10" on or cycloalkyl group C 3-10 substituted by a C 1-4 alkyl group "cycloalkyl group C 3-10" includes cyclopropyl group, Examples thereof include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
[0024]
"C 1-4 alkyl group" cycloalkyl group C 3-10 substituted with an alkyl group of C 1-4 represents a linear or branched alkyl group, e.g., methyl group, Examples include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group.
[0025]
Examples of the “C 3-10 cycloalkyl group substituted with a C 1-4 alkyl group” include a methylcyclopropyl group, a methylcyclohexyl group, and an ethylcyclohexyl group.
[0026]
Examples of the "C 4-13 cycloalkylalkyl group" include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, and a cycloheptylmethyl group. Can be.
[0027]
A preferred example of R 1 is a C 5-7 cycloalkyl group, more preferably a cyclohexyl group.
[0028]
The “C 1-10 alkyl group” in the definition of R 2 represents a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group. Tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-ethylbutyl, heptyl, isoheptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
[0029]
Preferred examples of R 2 are a hydrogen atom and a methyl group.
[0030]
Preferred combinations of m and n are m = 3 and n = 1, or m = 0 and n = 4.
[0031]
The prostaglandin derivative represented by the formula (I) of the present invention includes "pharmaceutically acceptable salts". "Pharmaceutically acceptable salts" include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkyl earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzyl Salts with amines, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
[0032]
The method for producing the compound of formula (A) (hereinafter referred to as “drug A” as appropriate) used in the present invention is described in JP-A-7-233144. The compound of formula (A) includes "pharmaceutically acceptable salts."
[0033]
Examples of the “water-soluble saccharide” in the present invention include mannitol, xylitol, erythritol, and lactose, and at least one of them is used.
[0034]
The compounding amount of the water-soluble saccharide is 1 to 20 parts by mass relative to 1 part by mass of the prostaglandin derivative represented by the formula (I) or (A) (hereinafter, appropriately referred to as “drug”). It is preferably from 1 to 5 parts by mass, more preferably from 1.5 to 2.5 parts by mass.
[0035]
The “solvent” used in the present invention is not particularly limited as long as it can dissolve the drug and the water-soluble saccharide, and includes, for example, a mixed solution of ethanol and water.
[0036]
The “basic solvent” used in the present invention refers to a basic solvent having a pH of 7 or more and capable of dissolving the prostaglandin derivative represented by the above formula (I) or (A). For example, a solution obtained by dissolving sodium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate in a water-ethanol solution and adjusting the pH to 8 corresponds to this.
[0037]
In the present invention, the “water-soluble polymer” means a polymer that is soluble in water, and includes, for example, a crosslinked vinyl polymer and a water-soluble cellulose ether, and at least one of them is used.
[0038]
The compounding amount of the “water-soluble polymer” is 90 to 998 parts by mass, preferably 92 to 98 parts by mass, and more preferably 95 to 97 parts by mass with respect to 1 part by mass of the drug.
[0039]
“Crosslinked vinyl polymer” includes crosslinked polyvinyl alcohol (eg, polyvinyl alcohol), crosslinked polyacrylic acid and its salts (eg, polyacrylamide), and polyvinylpyrrolidone.
[0040]
"Water-soluble cellulose ether" specifically refers to hydroxypropylcellulose, hydroxyalkylcellulose (eg, hydroxypropylmethylcellulose), methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, cationic cellulose. And ethers.
[0041]
Preferably, at least one of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and methylcellulose is used from the viewpoint of simplicity in preparation and the efficacy of the preparation for nasal administration. Particularly preferred is hydroxypropylcellulose.
[0042]
The “water-soluble polymer” used here has an average particle diameter of 15 to 700 μm and a specific gravity of 0.4 to 0.6 g / mL in that it is used as a raw material for producing a composition for nasal administration. More preferably, the specific gravity is 75 to 250 μm, and the specific gravity is 0.5 to 0.6 g / mL. A commercially available product or a synthetic product may be used as long as it satisfies this condition, and any product may be selected as long as it satisfies the purity that can be used for pharmaceutical preparations.
[0043]
Here, the average particle size is a value measured by a Microtrac particle size distribution meter (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.). B. D. It is a value measured by a powder property measuring device (manufactured by Tsutsui Chemical Chemical Instruments).
Further, in order to adhere and stay in the nasal cavity, those having a high viscosity, for example, a 2% aqueous solution having a viscosity of about 400 cps (400 mPa · s) or more are preferable, and those having a viscosity of about 1000 cps (1000 mPa · s) or more are more preferable. preferable.
[0044]
Here, the viscosity is a kinematic viscosity, and is a value determined at 37 ° C. by an Ubbelohde viscometer (manufactured by Shibata Scientific Machinery Co., Ltd.).
[0045]
The term “loaded” on the surface refers to a state in which a drug is supported by a water-soluble polymer so as to be absorbed at a drug absorption site, and also includes a state in which the drug is attached.
[0046]
A drug is `` attached '' to a water-soluble polymer, not only when the drug is directly attached to the water-soluble polymer but also when it is indirectly attached via a binder or the like. . In order to prevent the particles from adhering to each other, a binder having a relatively low viscosity is preferable, unlike the above, in this case. For example, hydroxypropylcellulose in which the viscosity of a 2% aqueous solution is less than about 400 cps (400 mPa · s) is applicable.
[0047]
The average particle diameter of the composition for nasal administration of the present invention is 25 to 500 µm, preferably 75 to 300 µm, more preferably 150 to 250 µm. This is because if it is less than 25 μm, it does not adhere and stay in the nasal cavity and may reach the lungs, which is not desirable, and if it exceeds 500 μm, the particles are too large and fall without adhering to the inner wall of the nasal cavity. is there.
[0048]
The specific gravity of the composition for nasal administration is from 0.4 to 0.6 g / mL, preferably from 0.45 to 0.6 g / mL, more preferably from 0.5 to 0.58 g / mL. This is because if it is less than 0.4 g / mL, it does not adhere and stay in the nasal cavity and may reach the lungs, which is not preferable. If it exceeds 0.6 g / mL, the particles are too large to adhere to the inner wall of the nasal cavity. This is because they fall without wearing.
[0049]
The `` loading '' of the drug on the water-soluble polymer is carried out by spraying a solution in which the drug and the water-soluble saccharide are dissolved on the powder of the water-soluble polymer flowing or stirring in the granulator through a spray nozzle or the like. It can be carried out by spraying and, if necessary, removing the solvent by a drying step.
[0050]
As a device for “fluidizing” the water-soluble polymer, a fluidized bed granulator can be used, and as a device for “stirring and fluidizing”, a stirred fluidized bed granulator can be used. From the viewpoint of forming heavy particles, a stirred fluidized bed granulator such as multiplex (manufactured by Powrex) or Spiral Flow (manufactured by Freund Corporation) is preferable.
[0051]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The composition for intranasal administration of the present invention can be made into a composition for intranasal administration by arbitrarily adding commonly used additives as long as the effects of the invention are not hindered.
[0052]
Commonly used additives include, for example, fragrances, coloring agents, preservatives and the like.
[0053]
The composition for nasal administration of the present invention can be filled into, for example, hard capsules made of gelatin to form one embodiment of the pharmaceutical preparation for nasal administration of the present application.
[0054]
The active ingredient in the preparation of the present invention preferably contains about 0.05 to about 3% by mass, more preferably 0.1 to 2% by mass, based on the total mass of the preparation.
[0055]
In general, the preparation of the present invention is prepared by intranasally administering a solution containing a drug and a powder (including a powder filled in a capsule) to an appropriate administration device, for example, a nasal dropper or a sprayer (for example, an administration device). Can be administered by spraying quantitatively. Specifically, the capsule filled with the powder is set in a special spray equipped with a needle, and the needle is penetrated, thereby making small holes on the top and bottom of the capsule, and then sending air with a rubber ball or the like. There is a method of ejecting powder.
[0056]
The dose varies depending on the age, body weight, symptoms, etc. of the patient, but the amount of the active ingredient is preferably 50 μg to 1 mg / day for an adult.
[0057]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples.
[0058]
(Example 1)
3 g of Drug A and 6 g of mannitol (manufactured by Towa Kasei Kogyo) are dissolved in 150 g of a 40% ethanol solution. 291 g of hydroxypropylcellulose (HPC-H; manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) classified in the range of 60 to 100 mesh is charged into a stirred fluidized bed granulator (MP-01; manufactured by Powrex Co., Ltd.), and fluidized HPC-H powder Then, the above-mentioned ethanol aqueous solution was sprayed at a liquid flow rate of 3 g / min for 20 seconds, and intermittent spraying was performed at a setting of drying for 40 seconds to prepare a pharmaceutical composition for nasal administration.
[0059]
(Example 2)
A nasally administered pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that mannitol was replaced with lactose.
[0060]
(Example 3)
0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 3 g of sodium hydrogen phosphate are dissolved in 70 g of a 30% aqueous ethanol solution, and 3 g of Drug A is further dissolved. 295 g of HPC-H classified in a range of 60 to 100 mesh is charged into a stirred fluidized bed granulator, and the ethanol solution is sprayed on flowing HPC-H powder at a liquid flow rate of 3 g per minute for 30 seconds and dried for 40 seconds. Was applied intermittently to prepare a pharmaceutical composition for nasal administration.
[0061]
(Example 4)
3 g of Drug A, 5.5 g of mannitol and 0.5 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L; manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) were dissolved in 150 g of a 40% aqueous ethanol solution. According to Example 1, a pharmaceutical composition for nasal administration was prepared.
[0062]
(Test Example 1)
A granulation liquid was prepared according to the formulation shown in Table 1 below, and sprayed on 291 g of HPC-H to produce a pharmaceutical composition for nasal administration, and the granulation state was observed. Manufacturing equipment and manufacturing conditions are as follows.
[0063]
[0064]
[Table 1]
[0065]
(Test Example 2)
The content uniformity of the nasal administration preparation compositions of Experimental Examples 1 to 3 adjusted in Test Example 1 was determined by the following test method with reference to the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Test Method, Content Uniformity Test Method. Examined.
[0066]
The PG content of each sample sampled at 10 points from the preparation was measured by liquid chromatography. The specific gravity and the particle size distribution were also measured. Table 2 shows the results.
[0067]
Judgment value = | M−X | + ks, X = (X 1 + X 2 +... + X n ) / n
M: Display amount (100%)
X n : content of the main drug contained in the sample n: number of samples k: judgment coefficient (k = 2.2)
s: standard deviation
[Table 2]
[0069]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it became possible to provide the prostaglandin-containing nasal administration preparation which has favorable content uniformity, without producing adhesion | attachment and aggregation of water-soluble polymers in a manufacturing process.