JP2004123735A

JP2004123735A - 光学活性（ｓ）−ヒダントイン誘導体

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Publication number: JP2004123735A
Application number: JP2003316597A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Okamoto; 岡本　馨; Akira Ishii; 石井　章; Nobuhisa Okukado; 奥門　信久; Hirohide Matsuura; 松浦　博秀; Fushio Naka; 名加　富紫生
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2004-04-22

Abstract

【課題】医薬として有用な５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学活性体の分割に成功し、特徴ある各光学活性体を提供する。
【解決手段】本発明（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは、薬物の体内動態に優れ安全性の高い光学活性体である。本発明Ｓ体化合物はその対掌体であるＲ体と比べて、毒性の高い代謝物へはほとんど変化しないため、特に腎機能障害によって有害物質が排出されずに体内に蓄積される慢性腎不全の患者に投与する腎不全用剤として使用する場合に非常に好ましいものである。

Description

　本発明は、医薬として有用な５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの光学活性体に関する。

　５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（以下、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインと称する）は植物生長調整剤（特許文献１参照）、血糖低下剤、利尿剤（特許文献２参照）、脂質低下剤（特許文献３参照）、腎機能改善剤（特許文献４参照）、活性酸素・フリーラジカル消去剤（特許文献５参照）、難治性血管炎治療剤（特許文献６参照）、低アルブミン血症改善剤（特許文献７参照）等として有用であることが知られている。

　５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインはヒダントイン環の５位が不斉炭素であるため光学異性体が存在する。しかし、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学異性体の分離は困難であり、家永らの論文では、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン誘導体を（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインと縮合させ、ジアステレオマーとした後に各ジアステレオマーを分離したが、これらをラセミ化させることなく加水分解して各光学活性体を得るまでには至らなかった（非特許文献１、第１１５４頁参照）。また、上記公開特許公報類には、単離された５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学異性体、並びにその物性や特徴および光学活性体の分離・製造方法などは全く記載されていない。

特開昭５７−１１４５７８号公報特開昭６０−１８８３７３号公報特開昭６２−４５５２５号公報特開平３−７２４６３号公報特開平９−２２７３７７号公報特開２０００−２１２０８３号公報Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８９年、１１５３−１１５６頁

　不斉中心を有する化合物の場合、光学異性体の間で薬理作用や毒性が異なることがあり、医薬品の場合には優れた薬理作用や薬物動態を示す或いは安全性の高い光学活性体を利用するのが好ましい。従って、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインについても、その光学活性体の分離・合成、そして両光学活性体の特徴を明らかにすることが望まれていた。

　本発明者らは、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学活性体の分離・合成に成功し、特にＳ体が毒性のある代謝物への変換率が低く、毒性的に安全性が高いことを見出した。本発明の目的は、非常に安全性が高く、医薬品として有用性の高い（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを提供することにある。

　本発明化合物（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインはその対掌体であるＲ体と比べて、体内での薬物動態に優れ安全性が高いという医薬として好ましい特徴を有する。腎不全においては腎機能障害によって老廃物や尿毒症毒素等の有害物質が排出されずに体内に蓄積されるため、患者に投与する薬剤についてもその蓄積性を考慮に入れる必要がある。即ち、腎不全の患者に投与する薬剤はそれ自体が低毒性であることに加え、代謝物の毒性が低いもの或いは毒性の高い代謝物に変化しにくい薬剤であることが好ましい。本発明Ｓ体化合物は、毒性の高い代謝物へはほとんど変化しないため、特に慢性腎不全用剤として使用する場合に非常に好ましいものである。

　本発明は、安全性の高い医薬として有用な（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインに関する。５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学活性体としては、（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインであるＳ体と（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインであるＲ体があり、この２種のエナンチオマーは下記の構造式で表される。

　本発明（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインおよびその対掌体である（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは、（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインに光学活性な置換基を導入してジアステレオマーを合成・分離した後、各ジアステレオマーから置換基を除去して得ることができる。５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインはその構造上、強酸性或いは強塩基性条件下ではラセミ化したり、水酸基の位置異性体である５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントインに異性化するため、中性条件のみを用いる分割方法で行う必要があり、本法で適切な置換基としては１−フェニルエトキシ基を挙げることができる。例えば、（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインと（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−フェニルエタノールを酸触媒存在下で反応させ、１−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）ヒダントインのジアステレオマーを合成する。これらのジアステレオマーはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離可能であり、単離したそれぞれのジアステレオマーは中性条件下、例えば、酢酸エチル中で触媒存在下接触還元して（Ｓ）−（＋）−及び（Ｒ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの各光学活性体に誘導できる。

　また、１−メチルヒダントインを出発原料とし、１−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）ヒダントインのジアステレオマーを効率良く得ることができる。即ち、１，２−ジクロルエタン中で１−メチルヒダントインを臭素で処理し、１，２−ジクロルエタンより再結晶して、イミニウム塩を得る。このイミニウム塩を（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−フェニルエタノールと反応させ、１−メチル−５−（１−フェニルエトキシ）ヒダントインのジアステレオマーを合成することができるが、この反応においては反応中に生成する臭化水素を除去するのが好ましい。臭化水素は炭酸カリウム等の塩基を共存させれば除去が可能であるが、塩基性条件下では水酸基の位置異性化が起こる可能性があるので、モレキュラーシーブ４Ａなどの酸捕捉剤を用いて除去する方法が好ましい。モレキュラーシーブ４Ａを１，２−ジクロルエタンに懸濁し、３５乃至４５℃で（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−フェニルエタノールと１乃至２モル当量の１−メチルヒダントインイミニウム塩を混合すると、（Ｒ）−１−フェニルエタノールからジアステレオマー２ａ及び２ｂが、（Ｓ）−１−フェニルエタノールからジアステレオマー３ａ及び３ｂが１：１の割合で得られる。

　上記ジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーで分離可能であり、例えば、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーや中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができる。分離したジアステレオマーを各々酢酸エチル中で触媒存在下接触還元すると、２ａ及び３ｂから（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインが、２ｂ及び３ａから（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインが容易に収率良く得られる

　また、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学活性体は、（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを適当なキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって直接光学分割することも可能である。例えば、（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメートを化学結合させたアミロースでシリカゲルを被覆した固定相を充填したキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ、ダイセル化学工業）を用いて５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのラセミ体を直接光学分割することもできる。このＨＰＬＣ法は本発明（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン及びその対掌体である（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学純度の検定に用いることもできる。

　本発明の（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは、その薬学的に許容される塩を包含し、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これらの塩は公知の方法により、遊離の本発明（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインより製造でき或いは相互に変換できる。また本発明（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインが水和物や錯化合物の状態で存在する場合においては、本発明はこれら水和物、錯化合物をも包含する。

　本発明の（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは他の医薬活性成分と適宜組み合わせて用いることができる。

　経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

　注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添加剤を適宜加えてもよい。
　さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができる。

　本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に２０乃至６０００ｍｇ、好ましくは５０乃至４０００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合は前記の経口投与量より少量で効果が期待できる。

　本発明の好ましい実施態様を以下に挙げる。
（１）（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインおよびその薬学的に許容される塩。
（２）上記（１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤。
（３）腎不全の治療又は予防剤である上記（２）記載の腎不全用剤。
（４）急性腎不全の治療又は予防剤である上記（３）記載の腎不全用剤。
（５）慢性腎不全の治療又は予防剤である上記（３）記載の腎不全用剤。
（６）腎不全進展抑制剤である上記（２）記載の腎不全用剤。
（７）経口剤である上記（２）記載の腎不全用剤。
（８）錠剤である上記（２）記載の腎不全用剤。
　以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

　以下の実施例において、本発明化合物の製造方法の一例をより詳細に示す。尚、以下の実施例においては次の機器や試薬を使用し、物性を測定した。
　融点はＭＰ−２１型融点測定器（ヤマト）で測定し、補正はしていない。旋光度（〔α〕_D）は１０ｃｍのセルを用い、日本分光のＤＩＰ−１４０型旋光計で測定した。¹Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＭ−４００Ｗｂ型核磁気共鳴装置で測定し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準に用いた。¹Ｈ−ＮＭＲによるエナンチオマーの分析は５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（５ｍｇ）を含む重アセトン（６ｍＬ）溶液にシフト試薬[Ｅｕ（ｔｆｃ）₃、３０ｍｇ]を加えることによって行った。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はＦＴ−２００型フーリエ変換赤外分光光度計（堀場）を使用し、ＫＢｒ法で測定した。元素分折はＣＨＮ　Ｃｏｒｄｅｒ　ＭＴ−５型元素分析装置（ヤナコ）で測定した。

　薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はメルク社製シリカゲルプレート（Ａｒｔ．５７１５）を使用し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の溶媒で５ｃｍ展開し、２５４ｎｍの紫外吸収波長で検出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（メルク社、Ａｒｔ．７７３４）を用いベンゼン／酢酸エチル（１：１）で溶出し、フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（メルク社、Ａｒｔ．９３８５，５０ｍｍφ×１８０ｍｍ）を用い、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）溶液で溶出した。中圧液体クロマトグラフィーは球状シリカゲルＣＱ−３（和光、４５ｍｍφ×５００ｍｍ）を充填したカラムを使用した。移動相にヘキサン／酢酸エチル（２：１）溶液を用い、ケムコ製８１−Ｍ−２型ロープレップポンプを使用して２０ｍＬ／分の流速で溶出した。溶出液はＵＶＩＣＯＮ　ＵＶ−７５０Ｌ型紫外吸収検出器（東洋科学産業）を用い、２５４ｎｍの紫外吸収波長で検出した。

　ＨＰＬＣは島津ＬＣ−６Ａ型ポンプ、日本分光ＡＳ−Ｌ３５０型オートサンプラー、日本分光ＵＶＩＤＥＣ−１００−ＶＩ型紫外吸収検出器、日本分光ＤＳ−Ｌ３００型データ処理装置のクロマトシステムで、カラムにＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業）を用いて分析した。カラム温度は０℃とし、移動相にヘキサン／エタノール／酢酸（８５：１４．９：０．１、ｖ／ｖ）溶液を用い、流速１．０ｍＬ／分で溶出し、２１５ｎｍの紫外吸収波長で検出した。

　（Ｒ）−１−フェニルエタノール（＞９９％ｅ．ｅ．）及び（Ｓ）−１−フェニルエタノール（＞９７％ｅ．ｅ．）はチッソ社製のものを使用した。光学分割した（＋）−及び（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの５位の絶対立体配置は家永らの論文（Ｊ．Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８９、１１５３−１１５６）に記載の方法により、（＋）−体はＲ体で、（−）−体はＳ体であることを確認した。

実施例１．
　Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋの水分離装置を付けたフラスコ中で（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（１０６．８ｇ，０．８２ｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２５．０ｇ，０．２１ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ）の混合物をベンゼン（２．５Ｌ）に懸濁し、水分が完全に出なくなるまで４８時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、ベンゼン溶液を希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮すると二つのジアステレオマー（５Ｒ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ａ）及び（５Ｓ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ｂ）の２．５：１混合物（４０．０ｇ）が無色の油状物として得られた。この混合物をシリカゲル（６Ｌ）を用い、ベンゼン／酢酸エチル（１：１）を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで分離するとジアステレオマー３ａ（１７．０ｇ）及び３ｂ（４．０ｇ）の粗結晶が得られた。各粗結晶を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して、ジアステレオマー３ａ（１５．５ｇ，３２％）及び３ｂ（２．５ｇ，５％）を白色結晶として得た。

　（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（１０６．８ｇ，０．８２ｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２５．０ｇ，０．２１ｍｏｌ）を用い同様に処理して、ジアステレオマー２ａ（１３．１ｇ，２７％）及び２ｂ（３．０ｇ，６％）を白色結晶として得た。物理化学定数は次の実施例２で合成した化合物と同じ値を示した。

実施例２．
（１）１−メチルヒダントイン（１１４ｇ，１．０ｍｏｌ）を１，２−ジクロルエタン（６００ｍＬ）に懸濁し、油浴上９５乃至１００℃に加熱した。攪拌しながら臭素（５７ｍＬ，１．１ｍｏｌ）を６時間かけて滴下し、臭素の色が消えて（約１時間）からさらに１時間加熱攪拌した。減圧濃縮して得られる固形物を１，２−ジクロルエタンから再結晶し、第３結晶まで合わせてイミニウム塩（１−メチルヒダントイン−５−エニウム　ブロミド；１６６．８ｇ，８６％）が白色結晶として得られた。

（２）モレキュラーシーブ４Ａ（粉末、１００ｇ）を１，２−ジクロルエタン（７００ｍＬ）に懸濁し、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２５ｇ，０．２ｍｏｌ）と上記イミニウム塩（８０ｇ，０．４ｍｏｌ）を加えた。３５乃至４５℃で２４時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮すると二つのジアステレオマー（５Ｓ，１’Ｒ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（２ａ）及び（５Ｒ，１’Ｒ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（２ｂ）の１：１混合物が油状物として得られた。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー及び中圧液体クロマトグラフィーにより分離するとジアステレオマー２ａ及び２ｂの粗結晶が得られた。粗結晶をそれぞれ酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するとジアステレオマー２ａ（１５．４ｇ，３３％）及び２ｂ（１７．３ｇ，３７％）が白色結晶として得られた。

（５Ｓ，１’Ｒ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（２ａ）の物性値
融点：７３−７４℃、〔α〕²⁴ _D：＋１５９．９°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃）、Ｒｆ：０．４８、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ　１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₃），２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｎ），４．６８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），５．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ７），７．３１−７．４１（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３２５０，２９６６，１７９４，１７７８，１７２４，１７０５，１４４６，１３５０，１３１５，１１１１，１０９７，１０６６，７５６，６９４，５５９、元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，６１．５３％、Ｈ，６．０２％、Ｎ，１１．９６％；実測値；Ｃ，６１．４２％、Ｈ，６．１５％、Ｎ，１１．８６％

（５Ｒ，１’Ｒ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（２ｂ）の物性値
融点：１０６−１０７．５℃、〔α〕²⁴ _D：＋１４８．９°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃）、Ｒｆ：０．４２、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ　１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₃），２．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｎ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，―ＣＨ），５．０４（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３２６５，２９７７，１７９７，１７７６，１７２８，１７０５，１４４４，１３２１，１３０６，１０９５，１０３６，７６２，６９８，５３０、元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，６１．５３％、Ｈ，６．０２％、Ｎ，１１．９６％；実測値；Ｃ，６１．３４％、Ｈ，６．０９％、Ｎ，１１．９０％

（３）モレキュラーシーブ４Ａ（粉末、２００ｇ）を１，２−ジクロルエタン（１．５Ｌ）に懸濁し、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５０ｇ，０．４ｍｏｌ）と上記（１）で得られたイミニウム塩（１６０ｇ，０．８ｍｏｌ）を加えた。３５乃至４５℃で２４時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮すると二つのジアステレオマー（５Ｒ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ａ）及び（５Ｓ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ｂ）の１：１混合物（９２ｇ）が油状物として得られた。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）に溶かし、冷却（場合によって種を加える）して、析出する結晶を濾取するとジアステレオマー３ｂ（２０．０ｇ）の粗結晶が得られた。濾液を濃縮して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー及び中圧液体クロマトグラフィーにより分離すると、ジアステレオマー３ａ及び３ｂの粗結晶が得られた。各粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するとジアステレオマー３ａ（３６．４ｇ，３９％）及び３ｂ（４０．３ｇ，４３％）が白色結晶として得られた。

（５Ｒ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ａ）の物性値
融点：７３−７４℃、〔α〕²⁴ _D：−１５５．２°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃）、Ｒｆ：０．４８、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ　１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₃），２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｎ），４．６８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），５．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ），７．３１−７．４１（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３２５１，２９６６，１７９４，１７７８，１７２４，１７０５，１４４６，１３５０，１３１５，１１１１，１０９７，１０６６，７５６，６９４，５５９、元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，６１．５３％、Ｈ，６．０２％、Ｎ，１１．９６％；実測値；Ｃ，６１．３６％、Ｈ，６．１２％、Ｎ，１１．９４％

（５Ｓ，１’Ｓ）−１−メチル−５−（１’−フェニルエトキシ）ヒダントイン（３ｂ）の物性値
融点：１０１−１０２℃、〔α〕²⁴ _D：−１４８．７°（ｃ１，ＣＨＣｌ₃）、Ｒｆ：０．４２、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ　１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₃），２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｎ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ），５．０４（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３２６１，２９７７，１７９７，１７７６，１７３０，１７０５，１４４４，１３２１，１３０６，１０９５，１０３６，７６２，７００，５３０、元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，６１．５３％、Ｈ，６．０２％、Ｎ，１１．９６％；実測値；Ｃ，６１．４５％、Ｈ，６．０５％、Ｎ，１２．００％

（４）化合物２ｂ（２３．４ｇ，０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした後、１０％パラジウム炭素（２．５ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。１０％パラジウム炭素を濾去した濾液を減圧濃縮して粗結晶を得た。これを酢酸エチルから再結晶すると（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（９．１ｇ）が白色結晶として得られた。

融点：１４７．５−１４８．５℃、〔α〕²⁴ _D：＋８．８°（ｃ１，ＭｅＯＨ）、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ　２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＯＨ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３３９４，３１７４，３０７６，２７５０，１７９２，１７４１，１４５４，１１０９、元素分析（Ｃ₄Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，３６．９３％、Ｈ，４．６５％、Ｎ，２１．５３％；実測値；Ｃ，３７．０５％、Ｈ，４．６６％、Ｎ，２１．３９％

（５）化合物３ａ（４２．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）を同様に処理すると(Ｒ)−(＋)−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（１７．９ｇ）が結晶として得られた。
融点：１４６．５−１４９．５℃、〔α〕²⁴ _D：＋８．９°（ｃ１，ＭｅＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ　２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＯＨ），１０．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３３９６，３１７４，３０８２，２７５０，１７９０，１７４１，１４５２，１１０９、元素分析（Ｃ₄Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，３６．９３％、Ｈ，４．６５％、Ｎ，２１．５３％；実測値；Ｃ，３７．２７％、Ｈ，４．７２％、Ｎ，２１．４３％

（６）化合物２ａ（１４．１ｇ，0．０６ｍｏｌ）を同様に処理するとすると（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（５．７ｇ）が結晶として得られた。
融点：１４７．０−１４９．５℃、〔α〕²⁴ _D：−９．０°（ｃ１，ＭｅＯＨ）、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ　２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＯＨ），１０．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３３９６，３１８２，３０７６，２７５０，１７３８，１４５４，１１０９、元素分析（Ｃ₄Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，３６．９３％、Ｈ，４．６５％、Ｎ，２１．５３％；実測値；Ｃ，３６．９５％、Ｈ，４．６３％、Ｎ，２１．３７％

（７）化合物３ｂ（４６．８ｇ，０．２ｍｏｌ）を同様に処理すると(Ｓ)−(−)−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（１９．３ｇ）が結晶として得られた。
融点：１４７．０−１４９．０℃、〔α〕²⁴ _D：―８．９°（ｃ１，ＭｅＯＨ）、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ　２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＣＨ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＯＨ），１０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、ＩＲ：ν_max ^KBr（ｃｍ^-1）３４０２，３１８２，３０７６，２７５０，１７３４，１４５０，１１０７、元素分析（Ｃ₄Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃）：計算値；Ｃ，３６．９３％、Ｈ，４．６５％、Ｎ，２１．５３％；実測値；Ｃ，３６．９９％、Ｈ，４．５５％、Ｎ，２１．５９％

実施例３．
　以上得られた５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン光学活性体の光学純度は以下の２種の方法で検定した。
（１）シフト試薬を用いるプロトン核磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）法
　（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインをシフト試薬トリス[３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチリデン）−ｄ−カンホラト]ユーロピウム（III）[Ｅｕ（ｔｆｃ）３]（１：６重量比）と共に重アセトン中で¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定すると、５位のメチン基のシグナル（ダブレット）は互いに２本づつに分離した。また、５位の水酸基のシグナル（ダブレット）は一部重なり、見かけ上トリプレットを示した。しかし、同じ条件下での(Ｓ)−（−）−及び(Ｒ)−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは対応する位置にタブレットを示すのみであった。このことは上記の(Ｓ)−（−）−及び(Ｒ)−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインがラセミ化することなく単離されたことを示している。また、これらのシグナル強度比から(Ｓ)−（−）−及び(Ｒ)−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ，ｅ．ｅ．）は９９．５％ｅ．ｅ．以上と結論した。

（２）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
　（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメートを化学結合させたアミロースでシリカゲルを被覆した固定相を充填したキラルカラム（キラルパックＡＳ、ダイセル化学工業）を用いて（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの直接光学分割に成功した。即ち、キラルパックＡＳカラムを用い、エタノールを添加したヘキサンを移動相として（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを分析した結果、エナンチオマーの良好な分離が認められた。さらに、０．１％の酢酸を添加しカラム温度を室温から０℃に下げることによりほぼ完全な分離が達成できた。

　上記の条件でＨＰＬＣ分析した結果、（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは保持時間１１．７分と１３．７分に面積比がほぼ１：１の二本のピークを与えた。この二本のピークの分離度（Ｒｓ）は２．７４であり完全分離の指標であるＲｓ＝１．５を上回った。また、ジアステレオマー３ａ及び３ｂを接触還元して得られる(Ｒ)−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン及び(Ｓ)−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは各々１本のみのピークを与え、もう一方のエナンチオマーのピークは確認されなかった。このＨＰＬＣ条件では光学対掌体０．１％の混在の検出が可能であるので、(Ｓ)−（−）−及び(Ｒ)−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．以上と結論した。

実施例４．
（１）薬理作用
　８週齢のウイスター系雄性ラットにアデニンを経口投与して腎不全モデル動物を作製した（腎と透析、１９９１年、臨時増刊号、４４０〜４４５頁及びNephron、４４巻、１９８６年、２３０〜２３４頁等を参照）。アデニン（２００ｍｇ／ｋｇ）を連日投与することによって、腎機能の指標となる血中クレアチニン値は徐々に上昇し、投与前の０．４４±０．０２ｍｇ／ｄＬから約３週間後には４．１２±０．５３ｍｇ／ｄＬに上昇した。また、クレアチニン・クリアランス（ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）の値は、３１５．３±１３．８から２５．７±４．４に低下し、腎機能は１０分の１程度に低下した。

　このアデニン誘発腎不全ラットに、アデニン投与７日目から１７日間被験薬を経口投与して、被験薬投与前と投与後の血中クレアチニン値を比較し、腎不全進展に伴うクレアチニン増加に対する被験薬の抑制作用を調べた。被験薬非投与の対照群では４．３７±０．７６ｍｇ／ｄＬのクレアチニン増加が認められたが、（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの投与群（２００ｍｇ／ｋｇ／日）では２．７２±０．５５ｍｇ／ｄＬにクレアチニン増加が抑えられ、本発明Ｓ体がラセミ体と同様に腎不全進展抑制作用を有することが示された。

（２）血中動態
　上記の腎不全モデルラット（アデニン投与２３日目）に、（Ｓ）−（−）−及び（Ｒ）−（＋）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを各々１００ｍｇ／ｋｇで単回経口投与した後、血漿中の未変化体及び代謝物（代謝物１：１−メチルイミダゾリジントリオン及び代謝物２：５−メチルオキサルル酸）の濃度推移を調べた。その結果を図１に示すが、腎不全モデルラットにおいては、本発明Ｓ体はその対掌体であるＲ体と比べてほとんど代謝物に変換されないことが明らかになった。

（３）毒性試験
　ＳＤ系ラット（６週齢）に（±）−５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを静脈内に単回した急性毒性試験において、投与量２０００ｍｇ／ｋｇでも死亡例はなく、本未変化体の致死量は、２０００ｍｇ／ｋｇ以上と推定された。しかし、同じ毒性試験において、代謝物１の概略の致死量は１５０乃至３００ｍｇ／ｋｇであった。このように代謝物１の毒性は比較的高いと考えられ、図１に示した光学異性体の血中動態の結果より、Ｓ体はＲ体よりも代謝物１に代謝されにくいため、Ｓ体の方がＲ体より安全性が高いことが示唆された。また、各光学活性体をマウスに単回経口投与して一般症状等の発現の最小用量を調べた結果、Ｒ体はＳ体の５分の１の用量にて症状発現が認められ、Ｓ体の方が副作用的にも優れていることが認められた。

　本発明Ｓ体化合物はその対掌体であるＲ体と比べて、毒性の高い代謝物へはほとんど変化しないため、特に腎機能障害によって有害物質が排出されずに体内に蓄積される慢性腎不全の患者に投与する腎不全用剤として使用する場合に非常に有用である。

図１は、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのＳ体及びＲ体を腎不全モデル動物に経口投与した場合の血中動態を調べた結果である。

Claims

　（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容される塩。
　（Ｓ）−（−）−５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤。