JP2004143185A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】　ビカルタミドの治療有効性を増加させることにより、従来のビカルタミド製剤を改良すること。
【解決手段】　ビカルタミドおよび３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含んでいる医薬製剤。
【選択図】　なし

Description

　本発明はビカルタミドおよび３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含んでいる医薬製剤に関している。本発明はまた、そのような製剤により提供されるビカルタミドの１日医薬用量にも関している。加えて、本発明はビカルタミドの生物学的利用能を増加させるための、ビカルタミド血漿濃度の患者間変動性を減少させるための、または患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるための、ビカルタミドを含む固体分散体中のそのような腸溶性ポリマーの使用に関している。

　ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、非ステロイド性の抗アンドロゲン剤、は４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ化合物であり、アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）商品名ＣＡＳＯＤＥＸ（商標）として知られている。ＥＰ−１００１７２は実施例６の表の８番目の化合物として４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２では４−シアノ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンと名付けられている）を開示している。対応する構造は式Ｉに示されている：

　ビカルタミドは前立腺癌と闘うために使用できる。抗アンドロゲン剤としてのビカルタミドの特性および有用性は、Ｂ　Ｊ　Ａ　Ｆｕｒｒら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９６，４７（Ｓｕｐｐｌ．１Ａ），１３−２５、およびＧ　Ｊ　Ｃ　Ｋｏｌｖｅｎｂａｇら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９６，４７　Ｓｕｐｐｌ．１Ａ），７０−７９に概説されている。ビカルタミドは、男性において前立腺癌と闘うために通常の経口錠剤型（例えば、１５０ｍｇの１日単一処置量で）で使用される。患者に対するビカルタミドの生物学的利用能はある程度、胃腸管における薬剤の溶解速度および溶解度により決定され、それは胃腸管における粘膜を通した吸収に影響する。一連の製剤についてのビカルタミドの相対的生物学的利用能は、ビカルタミド投与後の、経過時間に対する血漿ビカルタミド濃度のグラフにおいて、曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することにより評価できる。薬剤の最適以下の溶解速度および溶解程度の結果として、通常の錠剤型で投与されたビカルタミドの生物学的利用能に高い程度の患者間変動性が観察される。これは、一部の患者に最適以下の処置効力をもたらすことがあり得る。加えて、通常錠剤の投与後に達成可能な最大全身暴露は限定されており（１５０ｍｇを超える通常錠剤投与量でのような）、ビカルタミド生物学的利用能の著しい減少が存在する。３００ｍｇより高い通常錠剤投与量でも、全身暴露のさらなる著しい増加は達成できない。

　患者間の薬物吸収変動性が減少する結果として、薬物の生物学的利用能を増加させることおよび／またはビカルタミド血漿濃度の患者間変動性を減少させることにより、の治療的可能性を広げることは望ましいと考えられる。

　このような生物学的利用能の増加は、通常製剤で見られる生物学的利用能と同一のレベルを達成するために必要とされる、ビカルタミドの１日用量の減少を可能にすることにおいて有用であるはずである。

　相対的により高い生物学的利用能を達成することで生じ得る利点は、現在通常の製剤で治療されるより進んだ段階の前立腺癌に対する拡大された治療有効性であろう。例えば、このことは、例えば、単一処置としてビカルタミドを使用し（即ち、ＬＨＲＨ類似体治療または外科的摘除と組み合わされない）、転移性前立腺癌の患者を処置するために有用であろう。

　別の利点としては、ビカルタミド吸収の患者間変動性を減少させる結果として、ビカルタミドの血漿濃度の患者間変動性を減少させるためにも望ましいであろう。このことは、治療の予測精度を高くし、患者集団における治療の均等性を増加させるであろう。ＥＰ−０９８８８６３は、溶解性が悪い薬剤一般の生物学的利用能を増加させる問題点を取り扱っている。ビカルタミドについては具体的に対処しているわけではない。開示される解決法は、水不溶性イオンポリマーと薬物との水不溶性複合体を含む製剤を提供することである。特定のクラスのポリマーを必要とするわけではなく、そのポリマーは、陽イオン性または陰イオン性であり得るが、約８０，０００Ｄを超える分子量および約５０℃に等しいまたはそれを超えるガラス転移温度を有する必要がある。

　ＥＰ−１０２７８８６もまた、溶解性が悪い薬剤一般の生物学的利用能を増加させる問題点を取り扱っている。ここでも、ビカルタミドについては特に対処されていない。開示される解決法は、低溶解度薬物とポリマーとを含む固体分散体製剤を提供することである。このポリマーは、５０％相対湿度で測定されるガラス転移温度が少なくとも１００℃である限り、多数の可能なポリマーのいずれかでよい。いくつかの腸溶性ポリマー（例えば、ＨＰ−５０^TM、ＨＰ−５５^TMおよびＨＰ−５５Ｓ^TMグレード等のＨＰＭＣＰポリマー）は明らかに使用から除外されているが、これは５０％相対湿度における平衡でこれらポリマーのいずれもが十分な水を吸収しそれぞれのガラス転移温度が１００℃未満に降下すると説明されているからである。別の腸溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）も、単独で用いられる場合は除外される。

　本発明は、上で考察したようなビカルタミドの治療有効性を増加させることにより、従来のビカルタミド製剤を改良することを目的としている。

　本発明は、患者へ粘膜投与のための医薬製剤を提供することによりこの目的を満たしており、該製剤は３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中のビカルタミドを含んでいる。そのようなポリマーの１つまたは混合物が使用できることが意図されている。

　本発明はまた、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるために患者に対し粘膜投与可能なビカルタミドの１日用医薬量も提供し、ここでこの用量は２５から１０００ｍｇの、３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中にビカルタミドを含んでいる。

　本発明のさらなる様相は、
（ａ）患者におけるビカルタミドの生物学的利用能を増加する；または
（ｂ）患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させる
ための、患者へ粘膜投与可能な医薬の製造における、ビカルタミドを含む固体分散体中の、３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの使用にも関している。下記に述べるように、前立腺癌の危険を減少させる、とは前立腺癌再発の危険を減少させることをも含む。

　加えて、本発明はビカルタミド血漿濃度の患者間の変動性を減少させるための、患者へ粘膜投与可能な医薬の製造における、ビカルタミドを含む固体分散体中の、３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの使用に関している。

　発明の詳細な説明
　発明者はビカルタミドの治療有効性を増加させる可能な手段として、固体分散体製剤を調べることを選択した。目的はビカルタミドの生物学的利用能を増加させる、およびビカルタミド血漿濃度の患者間の変動性を減少させることの１つまたは両方を達成することにより、治療有効性を増加させることであった。

　先行技術は、一般に薬剤の生物学的利用能を増加する目的での、固体分散体のための非常に広範囲の可能なポリマーを開示している。発明者はここで驚くべきことに、ビカルタミドの治療有効性が、固体分散体（特に３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーとの固体分散体）中のビカルタミドを製剤化することにより増加できることを発見した。以下の非制限的実施例に示されるように、ビカルタミドの治療有効性のそのような増加は、他のポリマーでは達成されない。

　医薬錠剤、カプセル剤、および圧縮されて錠剤にされるまたはカプセル剤に充填するのに用いられる顆粒剤をコーティングするのに、様々の材料が通常用いられてきている。６０種類を超える腸溶コーティング材料を概説している、Schroeter, L C, Coating of Tablets, Capsules and Pills, Remington's Pharmaceutical Sciences, 13^th ed., 1965, p. 604 が参照される。これらには、腸管内での浸食に頼るコーティング材料（例えば、カルナウバロウ、ステアリン酸およびパラフィン）、および胃液の分解作用に耐え且つ腸管内で崩壊するように設計されている腸溶性ポリマーが含まれる。したがって、腸溶性ポリマーは、定義上、ｐＨ感受性であり、イオン化しうる酸基を有する。イオン化、それによる溶解性の増加は腸管で起こり、ポリマーが胃液のｐＨ（ｐＨ１から３．５）では実質的に不溶性であるが、腸液のｐＨでは溶解するようにする。本発明で使用された特別の腸溶性ポリマーは、３から６のｐＫａを有するものである。１つの実施例において、この範囲の下限は３．５、４または４．５である。１つの実施例において、この範囲の上限は５または５．５である。

　当業者には既知のように、ヘンダーソン-ハッセルバルヒの式がｐＫ_aを決定するために使用することができ、以下の式に従っている：
ｐＫ_a＝ｐＨ−ｌｏｇ（非イオン化ポリマーの濃度÷イオン化ポリマーの濃度）
　ｐＫ_aより２単位低いｐＨでは、酸基のほぼ１％のみがイオン化しているであろうし、ポリマーは胃液ではほとんど溶解しないであろう。ｐＨが増加するにつれて、イオン化酸基のパーセンテージが増加し、ｐＨがｐＫ_aを２単位超えた場合にはイオン化基のパーセンテージがほぼ１００％であるので、ポリマーは腸では可溶性であろう。

　１つの態様において、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートから選択される。

　「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマー」またはＨＰＭＣＰという用語の使用は、同じ基本構造特徴を共有し且つヒプロメロースフタレート（hypromellose phthalate）；メチルヒドロキシプロピルセルロシフタラス（metylhydroxypropylcellulosi pthalas）；セルロース、１，２−ベンゼンジカルボン酸水素，２−ヒドロキシプロピルメチル；並びに商業的に入手可能なポリマーＨＰ−５５^TM、ＨＰ−５５Ｓ^TMおよびＨＰ−５０^TM（Shin−Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan または指定卸売業者から入手可能）のようなポリマーを含むポリマー群を分類するために、当業者に知られている。

　好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーは２０ｋＤａから２００ｋＤａ、例えば、８０ｋＤａから１３０ｋＤａ、の分子量（Ｍｗ）を有している。１つの態様において、Ｍｗは１５０ｋＤａ未満、または１００ｋＤａ未満である。ＨＰ−５０、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓは文献に知られており、経口製剤のための腸溶性コーティングとして広く使用されている。ＨＰ−５５は８４ｋＤａのＭｗを有している。ＨＰ−５５Ｓは１３２ｋＤａのＭｗを有している。ＨＰ−５０は７８ｋＤａのＭｗを有している。ＨＰ−５０は、ｐＨ≧５で可溶性であるが、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓは、ｐＨ≧５．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓより選択される少なくとも１種類のポリマーとの固体分散体中にある。したがって、２種類またはそれを超えるこれらＨＰＭＣＰポリマーの混合物を用いることができると考えられる。

　ＨＰＭＣＡＳ（商品名：ＡＱＯＡＴ，Shin−Etsu Chemical Industry Co., Ltd., Japan または指定卸売業者から入手可能）は、次のグレード、すなわち、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧおよびＡＳ−ＨＧで入手可能である。ＡＳ−Ｌグレードは、ｐＨ≧５．５で可溶性であり、ＡＳ−Ｍグレードは、ｐＨ≧６．０で可溶性であり、そしてＡＳ−Ｈグレードは、ｐＨ≧６．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、ＡＳ−Ｈより選択される少なくとも１種類のポリマーとの固体分散体中にある。したがって、２種類またはそれを超えるこれらＨＰＭＣＡＳポリマーの混合物を用いることができると考えられる。

　メタクリル酸コポリマーは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの十分に重合したコポリマーである。グレードＡ（商品名：ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌ１００，Rohm Pharma または指定卸売業者から入手可能）およびグレードＢ（商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｓ１００）が入手可能である。これらグレードは、フリーのカルボキシル基対エステル基の比率が異なり、したがって、溶解度プロフィールが異なる。タイプＡは、約１：１の比率を有し、ｐＨ≧６で可溶性である。タイプＢは、約１：２の比率を有し、ｐＨ≧７で可溶性である。もう一つのグレード（ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TM Ｌ３０Ｄ−５５）は、ｐＨ≧５．５で可溶性である。一つの態様において、ビカルタミドは、少なくとも１種類のメタクリル酸コポリマーを含む固体分散体中にある。したがって、２種類またはそれを超えるこれらポリマー（例えば、グレードＡおよびＢ）の混合物を用いることができると考えられる。

　ＰＶＡＰは、ｐＨ≧５で可溶性であり、Colorcon Inc または指定卸売業者から入手可能である。
　ＣＡＰ（粉末製品ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ^TMの一部分として、FMC Corporation から入手可能）は、ｐＨ≧６．５で溶解する。

　ＣＡＴは、Eastman Fine chemicals, Zurich, Switzerland から入手可能である。
　ビカルタミド：腸溶性ポリマーの好ましい重量比は１：０．２５から１：１０である。より好ましくは、この範囲の下限は１：０．５、１：０．７５または１：１である。好ましくは、この範囲の上限は１：３または１：５である。最も好ましい比の範囲は１：１から１：３である。

　本発明の１つの様相は、患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるために、粘膜的に投与可能なビカルタミドの１日医薬用量を提供し、ここで、この用量は３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中に、２５から１０００ｍｇのビカルタミドを含んでいる。好ましくは、この用量は９００、８００、７５０、６００、５００、４５０、４００、３００、２００、１５０、１２５、１００、７５または５０ｍｇのビカルタミドを上限で含んでいる。１つの実施例において、この用量は１５０ｍｇまたは４５０ｍｇのビカルタミドを含んでいる。

　追加の医薬品添加物を製剤または投与剤に含ませることができる。例えば、製剤または投与剤は１つまたはそれ以上の充填剤、結合剤、崩壊剤および／または滑沢剤を含むことができる。

　適した充填剤には、例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン、化工デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩、セルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトールおよびラクチトールが含まれる。

　適した結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、化工デンプン、ショ糖、アカシアガム、トラガカントガム、グアールガム、ペクチン、ろう結合剤、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。

　適した崩壊剤には、例えば、クロスカルメロース、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。

　適した滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。

　添加することができる追加の通常の医薬品添加物には、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、シリカ流動調節剤、抗付着剤または滑剤が含まれる。
　使用することができる他の適した充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および追加の医薬品添加物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版；Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，第３版　１９８６；　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　１９９８；　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，第３版　１９９５；　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　第２０版　２０００、に記載されている。

　好ましくは、ビカルタミドは固体分散体の重量で１から８０％、および好ましくは１から５０％（より好ましくは２から２５％または２から１５％）の量で存在するであろう。
　好ましくは、１つまたはそれ以上の充填剤が製剤または用量の重量で１から７０％の量で存在するであろう。

　好ましくは、１つまたはそれ以上の結合剤が製剤または用量の重量で２から４０％の量で存在するであろう。
　好ましくは、１つまたはそれ以上の崩壊剤が製剤または用量の重量で１から１０％、および特には４から６％の量で存在するであろう。

　特定の医薬品添加物は結合剤および充填剤の両方として、または結合剤、充填剤および崩壊剤として働くことが理解されるであろう。典型的には、充填剤、結合剤および崩壊剤を合わせた量は、例えば、製剤または用量の重量で１から９０％で含まれている。

　好ましくは、１つまたはそれ以上の滑沢剤が製剤または用量の重量で０．５から３％、および特には１から２％の量で存在するであろう。
　好ましくは、１つまたはそれ以上の湿潤剤が、固体分散体の重量で０．１から５％（より好ましくは、１から２％）の量で固体分散体に存在するであろう。湿潤剤の存在は、本発明で達成される治療有効性の増加のさらなる促進を提供する。適した湿潤剤の例には、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ドクセートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０および８０）、ポリオキシエチレン　ヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＲＨ４０（商標））およびポロキサマーが含まれる。

　固体分散体を製造する方法は、当該技術分野において知られているが、典型的には、共通溶媒中に薬物およびポリマーを溶解させ、その溶媒を蒸発させる工程を含む。この溶媒は、用いられるポリマーおよび製造方法にしたがって常套的に選択されうる。溶媒の例は、アセトン、アセトン／ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン、アセトン／水、アセトン／エタノール、ジクロロメタン／エタノールまたはエタノール／水である。ＨＰ−５０については、例えば、最後の４種類の溶媒を用いることができる。ＨＰＭＣＡＳについては、例えば、アセトン、メタノール、エタノール／水および塩化メチレン／エタノールを用いることができる。メタクリル酸コポリマーについては、イソプロピルアルコールを用いることができる。ポリ酢酸フタル酸ビニルについては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン／メタノール、アセトン／エタノールおよびメタノール／塩化メチレンを用いることができる。ＣＡＰについては、例えば、エーテル／アルコール、ケトン（例えば、アセトン）、エステルおよび環状エーテルを用いることができる。溶媒を蒸発する方法には、回転蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥および薄層蒸発が含まれる。溶媒調節沈殿、ｐＨ調節沈殿、噴霧凝固および超臨界流体技術（例えば、超臨界流体（ＳＥＤＳ）技術による溶液促進分散）のような他の技術を使用することもできる。

　固体分散体について言及する場合、ビカルタミドの一部が使用されたポリマー内へ溶解されるであろう可能性を排除するものではなく、たとえあるにしても、正確な割合は選択された具体的な腸溶性ポリマーに依存するであろう。

　本発明の製剤において、少なくともいくらかのビカルタミドは腸溶性ポリマーを含む固体分散体において非晶質の形で存在することができる。非晶質の形はさらにビカルタミドの溶解度および溶解速度を増加させ、それにより本発明で達成される治療有効性の増加を促進するので、非晶質の形でのビカルタミドの供給はさらに都合がよい。薬剤が非晶質の形で存在するかどうかは、通常の熱分析により決定できる。１つの態様において、製剤中のビカルタミドの少なくとも２５％は非晶質形で存在する。より好ましくは、この量は少なくとも３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、９５％または９９％である。最も好ましい態様においては、製剤中のビカルタミドの１００％が非晶質形である。

　これら製剤および用量は、粘膜投与可能である、すなわち、粘膜を超えた吸収のために粘膜に投与可能である。この目的に適した投与経路には、吸入による投与、更には、経口、鼻腔内および直腸投与が含まれる。経口投与が特に好ましい。錠剤または他の形の製剤は、投与経路にしたがって当業者に選択されると考えられる。

　ビカルタミドはは、この化合物が患者のアンドロゲン活性を阻止するという点で、抗アンドロゲン作用を提供するのに有用である。抗アンドロゲン作用は、癌、例えば、前立腺癌を処置するのに有用である。具体的な例は、進行した前立腺癌および早期前立腺癌である。抗アンドロゲン作用は、患者の前立腺癌発症または再発（例えば、患者の治癒を目指した前立腺切除術または放射線療法後等）の危険を減少させるための予防に有用であり得る。これは、前立腺癌に遺伝的に素因がある男性に特に有用であり得る。前立腺癌に罹る危険にしたがって、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような特定の血中タンパク質の経時測定値および家族歴の評価によって患者を分類する慣用法が利用可能である。抗アンドロゲン作用についての他の使用は、前立腺の非悪性疾患（例えば、良性前立腺過形成または肥大）、およびアクネの処置である。

　患者は、ヒト男性、例えば、成人であり得るが、他の哺乳動物の処置も考えられる

　種々の固体分散体製剤のインビトロ評価
　３から６の範囲のｐＫ_aを有する代表的腸溶性ポリマー（この場合、ＨＰＭＣＰ　ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ１００およびＨＰＭＣＡＳ　ＡＱＯＡＴ　ＬＧ）とのビカルタミドの固体分散体を製剤し、これらを通常のビカルタミド錠剤製剤（代表的腸溶性ポリマーとしてＨＰＭＣＰ　ＨＰ−５５Ｓを使用して）に対して、およびまた、いくつかの異なった非腸溶性ポリマー（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００、ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤ：２ｋＤ］（ポリアクチド：メトキシポリエチレングリコール［２ｋＤ：２ｋＤ］）、ヒドロキシプロピルメチルシセルロース（ＨＰＭＣ）　ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（商標）６０６およびＭＥＴＯＬＯＳＥ　６０ＳＨ　５０ｃｐ）とビカルタミドとの固体分散体に対して比較した。各々の製剤は１：５のビカルタミド：ポリマー重量比を有していた。製剤はインビトロ溶解試験を使用して、治療的潜在能力の改良について評価した。

　様々のビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ重量比を有する固体分散体の効能もまた評価した。
　固体分散体製剤の製造
　ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓの１：５重量比を有する固体分散体は以下のように製造した。

　０．５ｇのビカルタミドおよび２．５ｇのポリマーは２５０ｍｌ丸底フラスコで直接秤量し、８０ｍｌのアセトン：ジクロロメタン（３：１）に溶解した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。製剤を真空オーブンに置き、高真空下、４０℃で２４時間乾燥させた。

　製剤をフラスコから回収し、Ｆｒｉｔｓｈミルを使用して乾燥粉砕した。製剤は次に、高真空下、４０℃でさらに２４時間乾燥させた。
　１：５以外の比を有する製剤を生産するためには、プロセス中の重量および容量が上に説明したものに比例するように調整すべきである。

　インビトロ溶解試験
　（ａ）腸溶性ポリマーを含む固体分散体対非腸溶性ポリマーを含む固体分散体
　これら製剤を、ゼラチン硬カプセル中に秤量し（５０ｍｇ薬物相当量）、９００ｍｌ媒質［０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液かまたはｐＨ６．５緩衝液］中に３７℃で１時間溶解させた（櫂型撹拌機速度７５ｒｐｍ）。次に、５ｍｌ試料を、５分、１０分、２０分、３０分、４５分および６０分にプラスチックシリンジで取り出した。各試料を周囲温度で１５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）後、次の条件を用いたＨＰＬＣ分析によって分析した。
溶離液：　　　　　５８％ＡＣＮ／４２％水／０．２％ギ酸
カラム：　　　　　１５ｃｍ　Ｌｕｎａ　５μｍ、３ｍｍ内径（ガード付き）
検出波長：　　　　２７０ｎｍ
流速：　　　　　　１ｍｌ／分
温度：　　　　　　室温
注入量：　　　　　１０μｌ
保持時間：　　　　ほぼ２分

　図１および図２は、各種固体分散体で行われた in vitro 溶解試験の結果を示す。図１が示すように、溶液中１００％のビカルタミドは、ＨＰＭＣＰ　ＨＰ−５５Ｓ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ１００およびＨＰＭＣＡＳ　ＡＱＯＡＴ　ＬＧ固体分散体で得られ、６０分試験の間中、過飽和が維持された（すなわち、薬物沈殿は認められなかった）が、これは、通常の錠剤にまさる顕著な改良である。これを、通常の錠剤製剤にまさる改良が全くみられなかったＰＬＡ：ＰＥＧ固体分散体についての結果（図２）に対して比較されたい。ＰＥＧ４０００固体分散体も腸溶性ポリマーを用いた製剤よりはるかに劣っていて（図２）、溶液中４０％をごく僅か超えるビカルタミドにしか達しなかった。更に、図２に言及すると、ＭＥＴＯＬＯＳＥ　６０ＳＨ　５０ｃｐおよびＨＰＭＣ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ　６０６を含む固体分散体は、溶液中約５８％および７０％のビカルタミドに達しただけであったことが示される。

　（ｂ）様々なビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ比を有する固体分散体
　固体分散体を、ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓ重量比＝１：１、１：２、１：３、１：４および１：５で製造した。これらを in vitro 溶解試験で調べ、結果を図３に示す。比較のために、通常のビカルタミド錠剤製剤も含まれた。

　図３が示すように、ＨＰ−５５Ｓを含む全ての製剤について、１００％ビカルタミド溶液が達成され、６０分試験の間中、過飽和が維持された。これら結果は、通常製剤で達成された結果より優れていた。

　インビボ評価
　経口用量のビカルタミドを、絶食したイヌに投与した（４５０ｍｇ薬物相当量）（ｎ＝６）。投与された製剤は、通常のＣＡＳＯＤＥＸ^TM錠剤および１：３［ビカルタミド：ＨＰ５５Ｓ］固体分散体であった。この固体分散体は、前記のように製造したが、しかしながら、溶媒は、ロータリーエバポレーションとは異なり、噴霧乾燥によって除去した。各経口用量後に水２０ｍｌを与えた。血液試料は、投与前および投与後１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３０、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８時間に採取した。これら試料を３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を普通の血液試験管中に取り出し、分析するまで−２０℃で貯蔵した。試料は、適当な抽出法後、ＬＣ−ＭＳを用いて分析した。

　これらデータ、並びに図４は、ビカルタミドの生物学的利用能が、腸溶ＨＰ−５５Ｓポリマーを用いた固体分散体で、より大きいことを示している。実際に、ＡＵＣ測定値は、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体の数値が通常の錠剤製剤のほぼ３倍であることを示している。更に、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体のＣ_maxは、通常の錠剤製剤のほぼ３倍である。更に、ビカルタミド血漿レベルの対象間変動性は、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体について、通常の錠剤製剤より低い（変動性／総ＡＵＣについては、ＨＰ−５５Ｓ固体分散体の３０９／１５０４μｇ／時／ｍｌの数値を、通常の錠剤製剤の４０５／５００μｇ／時／ｍｌの数値に対して比較されたい）。

腸溶性ポリマーを含んでいる種々の固体分散体製剤からのビカルタミドの溶解（９００ｍｌ媒質中、５０ｍｇビカルタミド）

　　記号表：
　　丸　　　−通常ビカルタミド錠剤製剤
　　点線　　−ＨＰＭＣＰ　ＨＰ−５５Ｓ
　　菱形　　−ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）　Ｌ１００
　　四角　　−ＨＰＭＣＡＳ　ＡＱＯＡＴ（商標）　ＬＧ
腸溶性または非腸溶性ポリマーを含んでいる種々の固体分散体製剤からのビカルタミドの溶解（９００ｍｌ媒質中、５０ｍｇビカルタミド）

　　記号表：
　　菱形　　−ＨＰＭＣＰ　ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（商標）　６０６
　　四角　　−ＭＥＴＯＬＯＳＥ（商標）　６０ＳＨ　５０ｃｐ
　　三角　　−ＰＥＧ４０００
　　十字　　−ＰＬＡ：ＰＥＧ［２ｋＤ：２ｋＤ］
　　点線　　−ＨＰＭＣＰ　ＨＰ−５５Ｓ
　　丸　　　−通常ビカルタミド錠剤製剤
種々の重量比でＨＰ−５５Ｓを伴うビカルタミドを含んでいる固体分散体製剤からのビカルタミドの溶解（９００ｍｌ媒質中、５０ｍｇビカルタミド）

　　記号表：
　　菱形　　−１：５
　　四角　　−１：４
　　三角　　−１：３
　　十字　　−１：２
　　丸　　　−１：１
　　点線　　−通常ビカルタミド錠剤製剤
イヌへビカルタミド製剤を投与した後の血漿プロファイル（ｎ＝６、ビカルタミド投与量４５０ｍｇ）。垂直のバーは変動性を示している。

　　記号表：
　　実線　　−ビカルタミド：ＨＰ−５５Ｓが重量で１：３の固体分散体
　　点線　　−通常ビカルタミド錠剤製剤

Claims (19)

1. 患者への粘膜投与のための医薬製剤であって、３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中にビカルタミドを含む製剤。
2. 該腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートから選択される、請求項１に記載の製剤。
3. 該腸溶性ポリマーがＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５０、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５、ＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５Ｓ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＨＧ、メタクリル酸コポリマーグレードＡおよびメタクリル酸コポリマーグレードＢから選択される、請求項２に記載の製剤。
4. 該腸溶性ポリマーがＨＰＭＣＰグレードＨＰ−５５Ｓ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−ＬＧおよびメタクリル酸コポリマーグレードＡから選択される、請求項３に記載の製剤。
5. ビカルタミド：腸溶性ポリマーの重量比が１：０．２５から１：１０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 固体分散体が湿潤剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるために患者へ粘膜投与可能なビカルタミドの１日医薬用量であって、３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーを含む固体分散体中のビカルタミドを２５から１０００ｍｇ含んでいる用量。
8. 腸溶性ポリマーが請求項２から４のいずれかの１項により定義される、請求項７に記載の用量。
9. ビカルタミド：腸溶性ポリマーの重量比が１：０．２５から１：１０である、請求項７または８に記載の用量。
10. 固体分散体が湿潤剤を含む、請求項７から９のいずれかの１項に記載の用量。
11. 医薬品として使用するための、ビカルタミドを含む３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの固体分散体。
12. 腸溶性ポリマーが請求項２から４のいずれかの１項により定義される、請求項１１に記載の固体分散体。
13. 固体分散体が湿潤剤を含む、請求項１１または１２に記載の固体分散体。
14. 患者におけるビカルタミドの生物学的利用能を増加させるための、患者へ粘膜投与可能な医薬品の製造における、ビカルタミドを含む固体分散体中の３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの使用。
15. ビカルタミド血漿濃度の患者間変動性を減少させるための、患者へ粘膜投与可能な医薬品の製造における、ビカルタミドを含む固体分散体中の３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの使用。
16. 患者の前立腺癌を処置するおよび／または前立腺癌の危険を減少させるための、患者へ粘膜投与可能な医薬品の製造における、ビカルタミドを含む固体分散体中の３から６のｐＫ_aを有する腸溶性ポリマーの使用。
17. 医薬品がビカルタミドの１日用量として提供され、および２５から１０００ｍｇのビカルタミドを含む、請求項１４から１６のいずれかの１項に記載の使用。
18. ビカルタミド：腸溶性ポリマーの重量比が１：０．２５から１：１０である、請求項１４から１７のいずれかの１項に記載の使用。
19. 固体分散体が湿潤剤を含む、請求項１４から１８のいずれかの１項に記載の使用。

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