JP2004196678A - Pyrazole derivatives - Google Patents

Abstract

（式中、Ｒ₁は一または二置換フェニル基等を意味し、Ｒ₂はピペリジル基等を意味し、Ａは窒素原子等を意味し、ＢはＮＨ、酸素原子等を意味し、Ｒ₃およびＲ₄はどちらか一方が水素原子、アルキル基等を意味する。）
【効果】本発明の化合物は、極めて高い抗菌活性を有し、更には多剤耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として有用である。
【選択図】 なし[PROBLEMS] To provide an excellent antibacterial agent against multidrug-resistant bacteria.
The object is to provide a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antibacterial agent containing these as an active ingredient.
Embedded image

(Wherein, R ₁ represents a mono- or di-substituted phenyl group and the like, R ₂ represents a piperidyl group and the like, A represents a nitrogen atom and the like, B represents NH and an oxygen atom and the like, R ₃ And one of R ₄ represents a hydrogen atom, an alkyl group or the like.)
The compound of the present invention has an extremely high antibacterial activity and also exhibits excellent antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria, so that it is useful as an antibacterial agent.
[Selection diagram] None

Description

〔式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6脂肪族基、−Ｃ(Ｒ⁴)₂(ＣＨ₂)ｎＮＲＣＯＲ、−Ｃ(Ｒ⁴)＝Ｎ−ＯＲ、−Ｃ(Ｒ⁴)＝Ｎ−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ_1-6脂肪族)等から選ばれた任意の置換基であり、
Ｒ²は、水素原子であるか、またはＲ¹が−ＣＯ₂(Ｃ_1-3脂肪族)等であるとき、更にハロゲン原子等から選ばれ、
Ａ環は、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールまたはピラゾール基から選ばれるヘテロ環であり、
ＺはＣ−Ｒ³またはＮ−Ｒ³であり、
Ｒ³は、−(ＣＨ₂)_pＮ(Ｒ⁵)₂等であり、
Ｒ⁴は、それぞれ水素原子、任意に置換しているＣ_1-6脂肪族基等であり、
Ｒ⁵は、それぞれ水素原子、任意に置換しているＣ_1-4脂肪族基等であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
Ａｒは、任意に置換しているアリール、ヘテロアリール等である。〕
【０００７】
また、後記特許文献２（特表平８−５０２５０８号公報）には、下記一般式（Ｂ）で表される化合物が記載されており、該化合物はドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドであってドーパミン系疾患の治療に有用であることが記載されている。
【０００８】
【化３】

（式中、破線で描く丸は五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示し、
ＸおよびＹは、一方が窒素を示し、他方は酸素、Ｎ−Ｒ²等を示し、
Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子によりＸおよびＹ部分を含むヘテロ原子五員環に結合している置換単環式複素脂肪族五員又は六員環を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子等を示し、
Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-6アルキルを示し、
Ａは式（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を示し、
【０００９】
【化４】

（式中、Ｚは酸素、硫黄またはＮＨを示し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b等を示し、
Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して水素、複素環式基等を示す）
【００１０】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｂ）で表される化合物の用途であるドーパミン系疾患の治療とは全く異なるものである。
【００１１】
また、後記特許文献３（特表平１１−５０４０１０号公報）には、下記一般式（Ｃ）で表される化合物が記載されており、該化合物はアドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストであって良性の前立腺肥大の治療に有用であることが記載されている。
【００１２】
【化５】

〔式中、破線は、５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合を表し、
ＸおよびＹは、一方が窒素を示し、他方は酸素、Ｎ−Ｒ²等を表し、
Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している、置換された５員又は６員単環式へテロ脂肪族環を表し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、
Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルを表し、
Ａは式(ｉ)、(ｉｉ)、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）：
【００１３】
【化６】

（式中、Ｚは酸素、硫黄またはＮＨを表す）の基を表し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b等から選択され、
Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素、複素環式基等を表し、
環Ｍは、場合によって、構造（ｉｖ）全体が、フェニル、ベンゾジオキサン等を含む、単環式、二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり、該環系はそれぞれ、上記のようなＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、並びにＲ¹⁸及びＲ¹⁹で置換され得、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル等あってよい〕
【００１４】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｃ）で表される化合物の用途である良性の前立腺肥大の治療とは全く異なるものである。
【００１５】
後記特許文献４（国際公開ＷＯ０２／０５３５５９号公報）には、下記一般式（Ｄ）で表される化合物から誘導されるナトリウムチャンネルモデュレーターに関して記載されている。
【００１６】
【化７】

（式中、Ｒ¹は、水素原子またはＸ−Ｙ−Ｒ⁴を示し、Ｘ−Ｙは、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−等を示し、
Ｒ⁴は、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基等を示し、
Ｒ²は、アルキル基、シクロアルキル基等を示し、
Ｒ³は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基または任意に置換されたアリール基等を示す）
【００１７】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｄ）で表される化合物の用途であるナトリウムチャンネルモデュレーターとは全く異なるものである。
【００１８】
後記特許文献５（特表平１０−５０９７１３号公報）には、下記一般式（Ｅ）で表される化合物がα−１Ｃアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト作用を有することが開示されている。
【００１９】
【化８】

〔式中、Ｒ¹およびＲ³は、水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシ，ハロゲン等で一または二置換されたフェニル等からなる群から選択され、
Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル等から選択され、
Ｗは、Ｃ_1-6アルキレン鎖または窒素であり、
ｍは、独立して整数０または１であり、
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり、
ｑは、独立して１，２，３または４からなる群から選択される整数であり、
但し、Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置換されたフェニルであり、Ｒ²が水素またはメチルであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり、ｑが１，２，３または４であり、Ｗが(ＣＨ₂)であり、ｍが１であるときは、ＸはＣＨとなる。〕
【００２０】
本発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｅ）で表される化合物の用途であるα−１Ｃアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト作用とは全く異なるものである。
【００２１】
以上の特許文献１〜５に記載の化合物〔上記一般式（Ａ）〜（Ｅ）〕は本発明の化合物と類似する化合物が開示されているが、本発明の化合物は具体的には全く記載されていない。
【００２２】
【特許文献１】
国際公開第０１／５２８４５号パンフレット
【特許文献２】
特表平８−５０２５０８号公報
【特許文献３】
特表平１１−５０４０１０号公報
【特許文献４】
国際公開第０２／０５３５５９号パンフレット
【特許文献５】
特表平１０−５０９７１３号公報
【００２３】
【発明が解決しようとする課題】
前述したように、現在関心の高い多剤耐性菌による感染症に対して使用できる強い抗菌活性を有する薬が求められている。したがって、本発明の目的は、多剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有する化合物を提供することにある。
【００２４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、多剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有する化合物を見出し、本発明を完成させた。
【００２５】
本発明は細菌感染症の治療または予防に有用な、更に詳しくは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
【００２６】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【００２７】
【化９】

〔式中、Ｒ₁は、一または二置換フェニル基（該置換基は、フェノキシ基、シクロヘキシルメトキシ基または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；ベンジルフェニル基；ナフチル基；置換されていてもよいスチリル基（該置換基は、ハロゲン原子または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；置換されていてもよいフェネチル基（該置換基は、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；インドリルアルキル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）あるいは置換されていてもよいインドリルアルケニル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）を意味し、
Ｒ₂は、アミノアルキル基；メチルアミノアルキル基；ヒドロキシアルキルアミノアルキル基；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル基；シクロヘキサン環上が置換されていてもよいシクロヘキシルアミノアルキル基（該置換基は、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキル基である）；ピペリジル基；水酸基で置換されていてもよいピロリジノ基；ピペラジン環上がアルキルスルファモイル基で置換されていてもよいピペラジニルアルキル基またはアルコキシカルボニルピペリジノアルキル基を意味し、
Ａは、窒素原子または炭素原子を意味し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ₅、ＮＨまたは酸素原子を意味する。
但し、Ａが窒素原子のときは、ＢはＣ−Ｒ₅を意味し、Ａが炭素原子のときは、ＢはＮＨまたは酸素原子を意味する。
また、Ｒ₃およびＲ₄は、どちらか一方が水素原子；アルキル基；１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；フェノキシフェニル基；ベンジルオキシフェニル基；ピリジル基；１もしくは２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジル基あるいはベンジル基で置換されていてもよいピペリジル基で置換しており、他方は水素原子または置換基は存在しない。
Ｒ₅は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を意味し、
Ａが窒素原子であって、かつＢがＣ−Ｒ₅であるとき、Ｒ₁およびＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成していてもよく、形成されたベンゼン環は−Ｏ−Ｒ₁’で置換していてもよく、Ｒ₁’は、置換されていてもよいフェニルアルキル基（該置換基は、１もしくは２個のハロゲン原子，アルキル基またはアミノ基である）を意味する。〕
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）で表されるが、好ましい化合物としては下記（１）〜（４）に記載の化合物が挙げられる。
【００２９】
（１）Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（２）Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（３）Ａが炭素原子であり、かつＢが酸素原子である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（４）Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であって、Ｒ₁およびＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成している請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
更に好ましい化合物として具体的な化合物またはその塩を下記に記載する。
【００３１】
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．２５塩酸塩．・１−〔１−ベンジル−（４−ピペリジル）〕−５−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．・１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．６５塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチルアミノプロピル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール・１．２塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・２塩酸塩．
・５−{（１Ｅ）―２−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ビニル}−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．７塩酸塩．
・１−ブチル−５−｛（１Ｅ）−２−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ビニル｝−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−２−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−３−メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール・１フマル酸塩．
・４−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１臭化水素酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−１−メチル−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｚ）−２−（５−クロロインドール−１−メチル−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）オキサゾール・１フマル酸塩．
・５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）イミダゾール・２塩酸塩．
・４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩．
・４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩．
【００３２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は製薬学的に許容される塩を形成していてもよく、その塩は酸付加塩であり、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸等の無機酸との塩、酢酸，シュウ酸，フマル酸，マレイン酸，マロン酸，乳酸，リンゴ酸，コハク酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，グルコン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３３】
本発明において「アルキル基」および「アルキル」部分とは直鎖状または分枝状のＣ_1-5のアルキル基を意味し、特にＣ_1-3のアルキル基が好ましく、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。また、「アルコキシ基」および「アルコキシ」部分は、そのアルキル部分が上記の意味するアルキルオキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ等が挙げられる。また、「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその塩は、水和物および／または溶媒和物として存在することもあるが、このような形態の化合物も本発明の化合物に包含される。また、光学異性体、立体異性体またはこれらの混合物として存在しており、これらの総てが本発明に包含される。
【００３５】
上記一般式（Ｉ）中にある破線で描く円は、五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示す。
【００３６】
具体的には、一般式（Ｉ）において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である場合、またはＡが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であってＲ₁とＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成している場合、Ｒ₃またはＲ₄のどちらか一方が水素原子のとき、互変異性体が存在するが、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に含まれる。
【００３７】
更に、一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである場合、下記式で表されるようにＢが−ＮＨ−の場合と＝Ｎ−の場合の互変異性体が考えられるが、これらもまた本発明の化合物に含まれる。
【００３８】
【化１０】

【００３９】
次に、本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である本発明の化合物（Ｉａ）は下記製造法１〜３により製造することができる。
【００４１】
〔製造法１〕
本発明の化合物（Ｉａ）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００４２】
【化１１】

（式中、Ｒ₃’は前掲のＲ₃またはＲ₄と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００４３】
すなわち、本発明の化合物（Ｉａ）は、文献（Bioorg. Med. Chem., 1998, 6,743）記載の方法に準じて、１，３−ジオン誘導体（ＩＩ）とＲ₃’ＮＨＮＨ₂を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。また、化合物（ＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記反応後脱保護することにより本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００４４】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００４５】
〔製造法２〕
また、本発明の化合物（Ｉａ−１）および（Ｉａ−２）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００４６】
【化１２】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００４７】
〔工程１〕：１，３−ジオン誘導体（ＩＩ）にヒドラジンを適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−２）を製造することができる。
【００４８】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００４９】
〔工程２〕：工程１で得られた化合物（Ｉａ−２）とＲ₁₃Ｘを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。また、化合物（ＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、工程１および２の反応後脱保護することにより本発明の化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。
【００５０】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００５１】
工程２の反応で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド，ナトリウムメトキシドのようなアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属またはピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはメタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類等および水が挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５２】
〔製造法３〕
本発明の化合物（Ｉａ−１）は、下記反応式にしたがって製造することもできる。
【００５３】
【化１３】

（式中、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００５４】
すなわち、上記製造法２の工程１で得られる化合物（Ｉａ−２）にＲ₁₃Ｂ（ＯＨ）₂および酢酸第二銅と適当な塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。また、化合物（Ｉａ−２）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、製造法２における化合物（ＩＩ）のＲ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記製造法２の工程１と同様に反応・処理し、次いで上記反応後脱保護をすることにより本発明の化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。
【００５５】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜４８時間、好ましくは約５〜２４時間である。
【００５６】
本反応で用いられる塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンが挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５７】
上記製造法１および製造法２の工程１で用いられる反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール,エタノール,イソプロパノール,ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドおよび水等が挙げられる。これらの溶媒は単独にまたは２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５８】
〔製造法４〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが炭素原子であり、かつＢが酸素原子である化合物（Ｉｂ）は、文献（J. Med. Chem., 1992, 35,3498）記載の方法に準じて下記反応式にしたがって製造することができる。
【００５９】
【化１４】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００６０】
〔工程１〕：本発明の化合物（Ｖ）は、２−ヒドロキシエタン−１−オン誘導体（ＩＶ）とＲ₂ＣＯＯＨを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）・１塩酸塩の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００６１】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００６２】
〔工程２〕：工程１で得られた化合物（Ｖ）を例えば酢酸アンモニウムと酢酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより本発明の化合物（Ｉｂ）を製造することができる。また、Ｒ₂ＣＯＯＨにおいて、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した後、上記反応後脱保護をすることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
【００６３】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００６４】
〔製造法５〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである化合物（Ｉｃ）は、文献（Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1635）記載の方法に準じて下記反応式にしたがって製造することができる。
【００６５】
【化１５】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００６６】
すなわち、本発明の化合物（Ｉｃ）は、１，２−ジオン誘導体（ＶＩ）とＲ₂ＣＨＯを例えば酢酸アンモニウムおよび酢酸存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。また、Ｒ₂ＣＨＯにおいて、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した後、上記反応後脱保護をすることにより化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
【００６７】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜１２時間、好ましくは約１〜５時間である。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であってＲ₁およびＲ₅とが一緒になってベンゼン環を形成している化合物（Ｉｄ−１）および化合物（Ｉｄ−２）は、それぞれ下記製造法６および７により製造することができる。
【００６９】
〔製造法６〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ₃またはＲ₄が水素原子以外の基である本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、下記反応式に示す方法１または方法２によって製造することができる。
【００７０】
【化１６】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁’およびＲ₂は前掲に同じ。）
【００７１】
〔方法１〕：本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、化合物（ＶＩＩ）とＲ₁’Ｘを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００７２】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００７３】
本反応で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド，ナトリウムメトキシドのようなアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属またはピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはメタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類等および水が挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００７４】
〔方法２〕：本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、文献（J. Med. Chem., 1992, 35,1176）記載の方法に準じて製造することもできる。すなわち、本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、化合物（ＶＩＩ）と各種アルコールをジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００７５】
本反応で用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホラストリアミド等が挙げられる。
【００７６】
また、製造法６により製造される本発明の化合物（Ｉｄ−１）のあるものは、後記の製造法７により製造される化合物（Ｉｄ−２）を例えばアルキルハライド等の塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することもできる。
【００７７】
方法１および２において、化合物（ＶＩＩ）のＲ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記反応後脱保護することにより化合物（Ｉｄ−１）を製造することができる。
【００７８】
〔製造法７〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ₃またはＲ₄が水素原子である本発明の化合物（Ｉｄ−２）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００７９】
【化１７】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₃’’は保護基を意味し、Ｒ₁’およびＲ₂は前掲に同じ。）
【００８０】
すなわち、本発明の化合物（Ｉｄ−２）は、ピラゾール環部分を適当な保護基（Ｒ₃’’）で保護した化合物（ＶＩＩ’）を上記製造法６にしたがって化合物（ＶＩＩＩ）とし、次いで脱保護することにより製造することができる。また、化合物（ＶＩＩ’）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、Ｒ₃’’と同時にまたは別途脱保護することにより化合物（Ｉｄ−２）を製造することができる。
【００８１】
上記製造法１〜７により製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）および（Ｉｄ−２）で表される本発明の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶など通常の化学操作により単離・精製することができる。また、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）および（Ｉｄ−２）で表される本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、両者は通常の方法により互いに変換することができる。
【００８２】
次に、上記製造法１〜７で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００８３】
前記製造法１および２で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式に示される方法にしたがって製造することができる。
【００８４】
【化１８】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００８５】
すなわち、化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を適当な縮合剤の存在下または非存在下および適当な塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＸ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護し、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
【００８６】
前記製造法４および５でそれぞれ用いられる化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩ）は、下記反応式に示される方法にしたがって製造することができる。
【００８７】
【化１９】

（式中、Ｒ₁およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００８８】
すなわち、化合物（ＶＩ）は、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997,16, 2429）記載の方法に準じて製造される化合物（ＸＩ）とＲ₁ＣＨＯを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させ、更に酸で処理することによって化合物（ＩＶ）とし、次いで、適当な酸化剤で酸化することにより製造することできる。
【００８９】
前記製造法６で用いられる化合物（ＶＩＩ）は、下記反応式で示される方法にしたがって製造することができる。
【００９０】
【化２０】

（式中、Ｐｒｏは保護基を意味し、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメチルスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₂は前掲に同じ。）
【００９１】
すなわち、化合物（ＶＩＩ）は、文献（J. Med. Chem., 2000, 43, 2664）記載の方法に準じて製造される化合物（ＸＩＩ）とアミン類を塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中でそれぞれ反応させて化合物（ＸＩＩＩ）とし、化合物（ＸＩＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合は、Ｒ₂を適当な保護基で保護し、次いでＰｒｏを選択的に脱保護して製造することができる。
【００９２】
また、前記製造法７で用いられる化合物（ＶＩＩ’）は、上記製造法６で用いられる化合物（ＶＩＩ）におけるＲ₁₃の代わりに適当な保護基であるＲ₃’’で保護したものを用いて、上記反応式と同様に反応・処理することによって製造することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、特にグラム陽性菌に対し優れた抗菌活性を有する。また、本発明の化合物は、現在臨床において問題視されている薬剤耐性菌であるＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等に対しても感受性菌と同等の抗菌力を有しており、これらの菌に起因する感染症の予防・治療薬として使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物の投与量は、化合物の種類，投与方法，症状，年齢等により異なるが、通常、１日につき、体重６０ｋｇあたり約２〜５０００ｍｇ、好ましくは約５〜５００ｍｇ、特に好ましくは３０〜３００ｍｇである。投与経路は、経口投与でもよいが、非経口投与、特に静脈内投与が推奨される。
【００９５】
本発明の化合物は、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，プロピレングリコール，エタノール，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が挙げられる。
【００９６】
剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤，点眼剤，軟膏剤，塗布剤，吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００９７】
【実施例】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、元素分析値，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により同定した。また、立体異性体の配置の決定は、ＮＯＥＳＹ（Nuclear Overhauser effect spectroscopy）により行った。
【００９８】
明細書の記載を簡略化するために実施例および実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
【００９９】
再結晶溶媒として用いられる記号としては、Ｅはエーテル、Ｉはジイソプロピルエーテル、ＡＮはアセトニトリル、ＡＥは酢酸エチル、ＡＣはアセトン、ＣＦはクロロホルム、ＭＴはメタノール、ＥＴはエタノールおよびＩＰはイソプロパノールを意味する。
【０１００】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔｄは三重の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｑｕは五重線、ｍは多重線、ｂｒはなだらか、およびＪは結合定数を意味する。
【０１０１】
参考例１：
５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド
【０１０２】
【化２１】

【０１０３】
５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド５．５０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）１.４３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下滴下し、室温で３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル２．３０ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル８０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物４．４０ｇを得た。
【０１０４】
参考例２：
（１）３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール
【０１０５】
【化２２】

【０１０６】
５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド２.００ｇのアセトン溶液７ｍｌを水酸化ナトリウム１.３５ｇのエタノール１ｍｌと水１５ｍｌの混媒溶液に、氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌後、１２時間加熱還流した。６ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製して目的物１.２３ｇをアモルファスとして得た。
【０１０７】
参考例２における５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例２（１）に記載の方法にしたがって、同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
【０１０８】
（２）３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロ−１−メチルインドール
【０１０９】
【化２３】

【０１１０】
（３）２−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール
【０１１１】
【化２４】

【０１１２】
（４）（３Ｅ）−４−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ブト−３−エン−２−オン
【０１１３】
【化２５】

【０１１４】
参考例３：
（１）1−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン
【０１１５】
【化２６】

【０１１６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２．８８ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で２．５ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液４．３６ｍｌを加え、同温で１０分間攪拌した。次いで、参考例２（１）で得られた３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール１．００ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸１．１０ｇと１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール０．７７ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを室温で４５分間攪拌した溶液をアルゴン雰囲気下滴下し、室温に戻した後、同温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、目的物１.００ｇをアモルファスとして得た。
【０１１７】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１１８】
【表１】

【０１１９】
参考例４：
（１）1−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン
【０１２０】
【化２７】

【０１２１】
ナトリウムエトキシド０．１２ｇのジエチルエーテル２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷下、参考例２（２）で得られた３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロ−１−メチルインドール０．５ｇを滴下し、次にシュウ酸ジエチル０．２４ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。２ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル４０ｍｌで抽出し、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶し、目的物０．２０ｇを得た。
【０１２２】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１２３】
（２）１−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン
【０１２４】
【化２８】

【０１２５】
参考例５：
（１）５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール
【０１２６】
【化２９】

【０１２７】
参考例４（１）で得られた１−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン４．３０ｇのエタノール１００ｍｌ溶液にヒドラジン・１水和物１.０２ｇと酢酸ナトリウム１.３８ｇを加え、３時間加熱還流した。溶媒留去後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルへキサン（２：１）で溶出・精製し、目的物２.９０ｇをアモルファスとして得た。
【０１２８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１２９】
（２）１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール
【０１３０】
【化３０】

【０１３１】
（３）１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾール
【０１３２】
【化３１】

【０１３３】
（４）５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール
【０１３４】
【化３２】

【０１３５】
参考例６：
（１）５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール
【０１３６】
【化３３】

【０１３７】
参考例５（１）で得られた５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール１．００ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム０.２５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液に氷冷下滴下し、室温で３時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ硫酸水溶液を滴下し中和後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をノルマルへキサンより再結晶し、目的物０.６３ｇを得た。
【０１３８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
（２）５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール
【０１３９】
【化３４】

【０１４０】
参考例７：
（１）２−（３−クロロフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４１】
【化３５】

【０１４２】
３−クロロベンズアルデヒド１６.５ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、氷冷下トリメチルシリルシアニド１６.４ｍｌを滴下し、次にヨウ化亜鉛５０ｍｇを加え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物を油状物として２２.５ｇを得た。
【０１４３】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、次の化合物を得た。
【０１４４】
（２）２−（４−フェノキシフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４５】
【化３６】

【０１４６】
（３）２−（４−ブロモフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４７】
【化３７】

【０１４８】
（４）２−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４９】
【化３８】

【０１５０】
参考例８：
（１）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０１５１】
【化３９】

【０１５２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５.２４ｍｌのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で２．５ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液１０.０ｍｌを加え、同温で１０分間攪拌した。次いで、参考例７（１）で得られた２−（３−クロロフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル６．００ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分間攪拌した。３−ベンジルオキシベンズアルデヒド５.３１ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを同温で滴下し、室温に戻した後、同温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をメタノール１０ｍｌ溶解し、５％硫酸水溶液１２ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテル５０ｍｌで抽出し、０.５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物８.６０ｇをアモルファスとして得た。
【０１５３】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１５４】
【表２】

【０１５５】
参考例９：
（１）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
【０１５６】
【化４０】

【０１５７】
硫酸第二銅７.５０ｇのピリジン４０ｍｌと水１０ｍｌの混合溶液を１０分間加熱還流し、参考例８（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン８.３ｇを加え、１時間加熱還流した。溶媒留去後、水２０ｍｌを加えジエチルエーテル５０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ノルマルへキサン（３：１）で溶出・精製し、目的物５.８２ｇを油状物として得た。
【０１５８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１５９】
【表３】

【０１６０】
参考例１０：
（１）３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
【０１６１】
【化４１】

【０１６２】
文献（J. Med. Chem., 2000, 43, 2664）記載の方法にしたがって反応・処理して目的物を得た。
【０１６３】
対応する原料化合物を用い、上記（１）と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
【０１６４】
（２）３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
【０１６５】
【化４２】

【０１６６】
参考例１１：
（１）３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（シス・トランス混合物）・１塩酸塩
【０１６７】
【化４３】

【０１６８】
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シス・トランス混合物）１０.６ｇをメタノール７５ｍｌに加え、−１０℃で塩化チオニル２０ｍｌを滴下し、室温で１２時間攪拌した。溶媒留去し、アセトニトリルより結晶化し、目的物７.９３ｇを得た。
【０１６９】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１７０】
（２）４−アミノブタン酸エチルエステル・１塩酸塩
【０１７１】
【化４４】

【０１７２】
参考例１２：
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール
【０１７３】
【化４５】

【０１７４】
〔工程１〕：参考例１０（２）で得られた３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール２．００ｇをクロロホルム８０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混媒に加え、室温下参考例１１（１）で得られた３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・１塩酸塩２.０６ｇおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液４.２４ｍｌを加え、６時間加熱還流した。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾールをアモルファスとして１.４４ｇを得た。
【０１７５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール１.４４ｇをアセトニトリル５０ｍｌに加え、室温下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０.５４ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.２９ｇをアモルファスとして得た。
【０１７６】
〔工程３〕：上記工程２で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.２９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに加え、室温下１.０ｍｏｌ／ｌのテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液１７.４ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物０.７６ｇをアモルファスとして得た。
【０１７７】
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22-1.33(m,2H), 1.40(s,9H)，1.66(s,9H),1.73-1.96(m,6H),2.30-2.39(m,1H), 3.64(s,3H), 3.66-3.72(m,1H), 4.70-4.81(m 2H),6.74(d,J=8.0Hz,1H), 7.32(t,J=8.0Hz,1H), 7.59(d,J=8.0Hz,1H).
【０１７８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１７９】
【表４】

【０１８０】
上記表４にあるＲ₂’は、Ｒ₂が１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基に適当な保護基を付加したものを意味する。
【０１８１】
実施例１：
５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．２５塩酸塩・１水和物
【０１８２】
【化４６】

【０１８３】
〔工程１〕：参考例３（１）で得られた１−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン１．００ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２．２０ｍｌと３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩０．８３ｇを加え、１２時間加熱還流した。反応液を濃縮後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）ピラゾール１.１３ｇをアモルファスとして得た。
【０１８４】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）ピラゾール１．１０ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１：２）で溶出・精製し、減圧留去した。残渣をアセトニトリルから塩酸塩として再結晶し、目的物０．２３ｇを得た。
融点１５８−１６１℃
【０１８５】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-2.15(m,4H), 2.97-3.08(m,3H)，3.26-3.34(m,2H),6.73(s,1H), 6.80(d,J=15.8Hz,1H), 7.13-7.77(m,9H)，8.83(br,1H)，9.02(br,1H),11.69(s,1H).
【０１８６】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０１８７】
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、下記の表５〜９に示す実施例２〜３４の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、上記で示したＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０１８８】
【表５】

【０１８９】
【表６】

【０１９０】
【表７】

【０１９１】
【表８】

【０１９２】
【表９】

【０１９３】
実施例３５：
５−メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール・１塩酸塩・１水和物
【０１９４】
【化４７】

【０１９５】
〔工程１〕：参考例３（２０）で得られた１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン１.００ｇを用い、実施例１の工程１で用いた３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩の代わりにヒドラジン・１水和物を用いて同様に反応・処理し、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールの粗生成物１.２０ｇを得た。
【０１９６】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）−ピラゾール１.２０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を、氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。次に、４−トリフルオロベンジルブロミド０.９４ｍｌを加え、４時間加熱還流した。１０％クエン酸水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−アセトン（１０：１）で溶出・精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール０.２０ｇをアモルファスとして得た。
【０１９７】
〔工程３〕：上記工程２で得られた５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール０.２０ｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理後凍結乾燥し、目的物０.２１ｇを得た。
【０１９８】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(s,3H), 4.28(s,2H), 5.64(s,2H), 6.98(s,1H),7.03-7.06(m,4H), 7.16(t, J=7.2Hz,1H), 7.37-7.42(m,4H),7.73-7.77(m,4H),9.40(br,2H).
【０１９９】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２００】
対応する原料化合物を用いて実施例３５と同様に反応・処理し、表１０に示す実施例３６〜４４の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０２０１】
【表１０】

【０２０２】
実施例４５：
１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２０３】
【化４８】

【０２０４】
〔工程１〕：参考例３（１１）で得られた １−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン２.００ｇを用い、実施例１の工程１で用いた３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩の代わりにヒドラジン・１水和物を用いて同様に反応・処理し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾール１.１３ｇをアモルファスとして得た。
【０２０５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾール１.０５ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液に、３−クロロフェニルボロン酸０.７８ｇ、酢酸第二銅（無水）０.６８ｇ、モレキュラーシーブ（４Ａ）２．００ｇおよびピリジン０.４０ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。不溶物をろ別し、溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾールとその立体異性体の混合物０.９８ｇをアモルファスとして得た。
【０２０６】
〔工程３〕：上記工程２で得られた、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾールとその立体異性体の混合物０.９６ｇを用い、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−エタノールから塩酸塩として再結晶し、目的物０.５１ｇを得た。
融点２４２−２４５℃
【０２０７】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-2.22(m,4H), 2.98-3.38(m,5H), 6.90(s,1H),6.94(d,J=16.0Hz,1H), 7.22(d,J=16.0Hz,1H), 7.33-7.61(m,7H), 8.93(br,2H).
【０２０８】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２０９】
対応する原料化合物を用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表１１に示す実施例４６〜４９の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０２１０】
【表１１】

【０２１１】
実施例５０：
４−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２１２】
【化４９】

【０２１３】
実施例４５の工程１および工程２に記載の方法と同様にして、対応する原料化合物を用い処理して得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）ピラゾール０.３０ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、氷冷下塩化スルフリル０.０６ｍｌを加え、１時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、エタノール−アセトニトリルから塩酸塩として再結晶し、目的物０.０８ｇを得た。融点２１８−２２１℃
【０２１４】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02-2.06(m,4H), 3.08-3.41(m,5H), 7.09(d,J=4.0Hz,1H),7.27-7.44(m,5H), 7.56-7.63(m,2H), 7.94-8.01(m,3H), 8.76(br,2H).
【０２１５】
対応する試薬を用いて実施例５０と同様に反応・処理し、実施例５１および５２の化合物を得た。
【０２１６】
実施例５１：
４−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１臭化水素酸塩
融点２４３−２４６℃
【０２１７】
【化５０】

【０２１８】
実施例５２：
１−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
融点１９７−２００℃
【０２１９】
【化５１】

【０２２０】
実施例５３：
（ａ）１−（３−クロロフェニル）−５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２２１】
【化５２】

【０２２２】
（ｂ）１−（３−クロロフェニル）−３−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２２３】
【化５３】

【０２２４】
〔工程１〕：参考例５（２）および（３）で得られた １−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物１.５０ｇにエタノールアミン４.４８ｍｌを加え、１２０℃で３時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２５：１）で溶出・精製し、１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物として１.３９ｇを得た（アモルファス）。
【０２２５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物０．９５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に１.０ｍｏｌ／ｌのジボランのテトラヒドロフラン溶液４.５２ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。次いで、３０％塩酸−エタノール溶液３ｍｌを加え、１時間加熱還流した。溶媒留去後、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して０．０２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液−アセトニトリル（３：２）で溶出・分離精製後凍結乾燥し、目的物（ａ）０．０４ｇおよび目的物（ｂ）０．３１ｇをそれぞれアモルファスとして得た。
【０２２６】
実施例５３（ａ）：
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02-2.07(m,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H), 2.99(br,4H),3.65(br,1H), 5.26(br,1H), 7.04(s,1H), 7.49-7.62(m,5H), 7.74(br,1H),7.88-8.06(m,4H), 8.38(br,1H), 8.66(br,2H).
【０２２７】
実施例５３（ｂ）：
¹H-NMR(CDCl3)δ：2.38(br,2H), 2.91(t,J=7.1Hz,2H), 3.16(br,4H),3.96(br,2H), 6.49(s,1H), 7.07-7.26(m,4H), 7.45-7.53(m,3H),7.71-7.82(m,4H), 9.32(br,2H).
【０２２８】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２２９】
実施例５４：
５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−ピラゾール・１塩酸塩
【０２３０】
【化５４】

【０２３１】
〔工程１〕：参考例６（１）で得られた５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール０.３０ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、２.０ｍｏｌ／ｌオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液０.６３ｍｌを滴下し、３０分加熱還流した。溶媒留去し、３−クロロメチル−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕ピラゾールの粗生成物０.４０ｇを得た。
【０２３２】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−クロロメチル−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕ピラゾールの粗生成物０.４０ｇをクロロホルム２０ｍｌとメタノール５ｍｌの混媒に加え、室温下参考例１１（１）で得られた３−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・１塩酸塩１.００ｇおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液２.０９ｍｌを加え、４時間加熱還流した。水２０ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を表面を塩基処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・分離精製し、減圧留去した。残渣をアセトニトリル−エーテルから塩酸塩として再結晶し、目的物のシス・トランスのうち低極性側の一方を０.１０ｇ得た。
融点１７５−１７８℃
【０２３３】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.33(m,4H), 1.75-2.48(m,5H), 3.03(br,1H),3.60(s,3H), 3.81(s,3H), 4.13(br,2H), 6.61(s,1H), 6.87-6.97(m,1H),7.24(d,J=8.9Hz,1H), 7,32(d,J=16.6Hz,1H), 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.76(d,J=16.6Hz,1H), 7.92(br,1H), 8.11(br,2H), 9.31(br,1H).
【０２３４】
対応する原料化合物を用いて実施例５４と同様に反応・処理し、表１２に示す実施例５５〜５７の化合物を得た。
【０２３５】
【表１２】

【０２３６】
実施例５８：
１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｚ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２３７】
【化５５】

【０２３８】
実施例４５で得られた１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩０．４１ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、室温で５時間自然光を照射した。溶媒留去後、残渣をアセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として再結晶して、目的物０．２５ｇを得た。
融点８２−８５℃
【０２３９】
¹H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.83(m,4H), 2.63-2.73(m,3H), 3.06-3.10(m,2H),5.54(s,1H), 6.51(d,J=12.1Hz,1H), 6.59(d,J=12.1Hz,1H), 7.20-7.26(m,1H),7.34-7.41(m,5H), 7.56(br,1H).
【０２４０】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより、標記化合物であることを決定した。
【０２４１】
対応する原料化合物を用いて実施例５８と同様に反応・処理し、表１３に示す実施例５９〜６１の化合物を得た。
【０２４２】
【表１３】

【０２４３】
実施例６２：
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）オキサゾール・１フマル酸塩
【０２４４】
【化５６】

【０２４５】
〔工程１〕：参考例８（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン１.７０ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸１.２２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩０.９４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０.５９ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を室温で６時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの粗生成物１.２０ｇを得た。
【０２４６】
〔工程２〕：上記工程１で得られた２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの粗生成物１.２０ｇを酢酸４０ｍｌで溶解し、酢酸アンモニウム０.９３ｇを加え、６時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１５：８５）で溶出・分離精製し、減圧留去した。エタノール−ジエチルエーテルから、フマル酸塩として再結晶し、目的物１.０４ｇを得た。
融点１２３−１２６℃
【０２４７】
¹H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.93(m,2H), 2.10-2.14(m,2H), 2.74-2.81(m,2H),3.00-3.05(m,2H), 3.19-3.23(m,2H), 5.01(s,2H), 6.95-6.97(m,1H),7.15-7.18(m,2H), 7.23-7.39(m,10H), 7.50-7.53(m,1H), 7.70(br,1H).
【０２４８】
対応する原料化合物を用いて実施例６２と同様に反応・処理し、表１４に示す実施例６３および６４の化合物を得た。
【０２４９】
【表１４】

【０２５０】
実施例６５：
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）イミダゾール・２塩酸塩・１．４０水和物
【０２５１】
【化５７】

【０２５２】
参考例９（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン３．００ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）イソニペコチノアルデヒド１.８２ｇおよび酢酸アンモニウム５.２７ｇの酢酸５０ｍｌ溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶媒留去後、水３０ｍｌを加えクロロホルム６０ｍｌで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１：４）で溶出・精製し、水−アセトニトリルより塩酸塩として再結晶し、目的物１．１０ｇを得た。
融点１４０−１４１℃
【０２５３】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06-2.34(m,4H), 2.97-3.16(m,2H), 3.39-3.53(m,3H),5.11(s,2H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.09-7.21(m,2H), 7.35-7.53(m,9H),7.64(br,1H), 9.24(br,2H).
【０２５４】
対応する原料化合物を用いて実施例６５と同様に反応・処理し、表１５に示す実施例６６〜６９の化合物を得た。
【０２５５】
【表１５】

【０２５６】
実施例７０：
４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩
【０２５７】
【化５８】

【０２５８】
〔工程１〕：参考例１２（１）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール１.６３ｇを、氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）０.１４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した後、３，４−ジクロロベンジルクロリド０.５２ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.５０ｇをアモルファスとして得た。
【０２５９】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール０.３０ｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化し、シス・トランスの混合物として目的物０．１６ｇを得た。
【０２６０】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.48(m,4H), 1.74-2.35(m,5H), 3.06(br,1H),3.60(s,3H), 4.53(br,2H), 5.26(s,2H), 6.66(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H), 7.28-7.38(m,1H), 7.58(dd,J=1.7Hz,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H), 7.88(d,J=1.7Hz,1H), 9.17(br,2H), 13.43(s,1H).
【０２６１】
対応する原料化合物を用いて実施例７０と同様に反応・処理し、表１６に示す実施例７１〜８０の化合物を得た。
【０２６２】
【表１６】

【０２６３】
【表１７】

【０２６４】
実施例８１：
４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩
【０２６５】
【化５９】

【０２６６】
〔工程１〕：参考例１２（１）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール１５０ｍｇおよび２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール６３ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン１１０ｍｇおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート６５μｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１１０ｍｇをアモルファスとして得た。
【０２６７】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１１０ｍｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化し、シス・トランスの混合物として目的物３０ｍｇを得た。
【０２６８】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.52(m,4H), 1.84-2.50(m,5H), 3.22(br,1H),3.50(t,J=7.60Hz,2H), 3.60(s,3H), 4.35(t,J=7.6Hz,2H), 4.52(s,2H),6.69(d,J=8.0Hz,1H), 7.12(d,J=8.0Hz,1H), 7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H), 7.53(d,J=8.0Hz,2H), 9.13(s,2H), 13.37(s,1H).
【０２６９】
対応する原料化合物を用いて実施例８１と同様に反応・処理し、表１８に示す実施例８２〜８４の化合物を得た。
【０２７０】
【表１８】

【０２７１】
かくして製造された本発明の化合物について抗菌試験を行った。以下に、試験方法および結果について説明する。
【０２７２】
試験例：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗菌活性（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）
【０２７３】
本発明の化合物について、The National Committee for Clinical LaboratoryStandards（NCCLS）の定める標準法に準じて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。表１９および２０に代表的な本発明の化合物の抗菌結果を示した。
【０２７４】
【表１９】

【０２７５】
【表２０】

【０２７６】
菌株 Ａ： Staphylococcus aureus FDA 209P
菌株 Ｂ： Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA)^*
菌株 Ｃ： Enterococcus faecium ATCC19434
菌株 Ｄ： Enterococcus faecium 1778 (VRE)^*
菌株 Ｅ： Streptococcus pneumoniae ATCC49619
菌株 Ｆ： Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP)^*
＊：臨床分離株である。
また、以上の菌株はすべてグラム陽性菌である。
【０２７７】
表１９および２０から明らかなように本発明の化合物は、多剤耐性菌（ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等）に極めて優れた抗菌作用を有するので、抗菌剤として有用である。
【０２７８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、特にグラム陽性菌に対し優れた抗菌活性を有する。また、本発明の化合物は、現在臨床において問題視されている薬剤耐性菌であるＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等に対しても感受性菌と同等の抗菌力を有しており、これらの菌に起因する感染症の予防・治療薬として使用することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel compounds useful as medicaments. More specifically, the present invention relates to a novel compound having excellent antibacterial activity, particularly against multidrug-resistant bacteria, or a salt thereof, and a pharmaceutical composition thereof.
[0002]
[Prior art]
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, abbreviated as MRSA, was first reported in the UK in 1961 as the cause of intractable postoperative infections and respiratory and digestive infections. Are known. MRSA infections began to spread in Europe and the United States from the late 1960s to the late 1970s, gained public attention in Japan in the 1980s as a major causative agent of hospital-acquired infections, and spread nationwide in the late 1990s. At present, MRSA is highly resistant to multiple drugs, and resistant strains of vancomycin and arbekacin, which were antibacterial agents against MRSA infection, have also appeared.
[0003]
In addition, the multidrug-resistant bacteria attracting high interest in the medical world include, in addition to the aforementioned MRSA, penicillin-resistant pneumococci (Penicillin-Resistant Streptococcus).
pneumoniae, PRSP) and Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium (VRE) are known. Pneumococcus is a pneumonia-causing bacterium that is feared due to its high toxicity, and enterococci are systemic and / or urinary tract-causing bacteria that may be clinically isolated together with MRSA. New quinolone antibacterial agents and oxazolidinone antibacterial agents are used for infections caused by these multidrug-resistant bacteria, but their antibacterial activities are not so strong and the emergence of these resistant strains has been reported. I have.
[0004]
Then, the present inventors searched for a compound having a strong antibacterial activity against these multidrug-resistant bacteria, and as a result, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof was obtained. The inventors have found that a salt (hereinafter, also referred to as “the compound of the present invention”) has excellent antibacterial activity, and completed the present invention.
[0005]
Patent Literature 1 (International Publication WO 01/52845) describes that a compound represented by the following general formula (A) including a pyrazole derivative is used for treating bacterial infection.
[0006]
Embedded image

[Wherein, R¹Is C_1-6An aliphatic group, -C (R^Four)_Two(CH_Two) nNRCOR, -C (R^Four) = N-OR, -C (R^Four) = N-OC (= O) (C_1-6Aliphatic), and the like.
R^TwoIs a hydrogen atom or R¹Is -CO_Two(C_1-3(Aliphatic) and the like, further selected from halogen atoms and the like,
A ring is a hetero ring selected from thiazole, oxazole, imidazole or pyrazole groups,
Z is CR^ThreeOr NR^ThreeAnd
R^ThreeIs-(CH_Two)_pN (R^Five)_TwoEtc.,
R^FourRepresents a hydrogen atom and optionally substituted C_1-6Aliphatic groups,
R^FiveRepresents a hydrogen atom and optionally substituted C_1-4Aliphatic groups,
p is an integer of 0 to 4,
Ar is an optionally substituted aryl, heteroaryl, or the like. ]
[0007]
Further, Patent Document 2 (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-502508) describes a compound represented by the following general formula (B). This compound is a dopamine receptor subtype ligand, and It is described as being useful for treating diseases.
[0008]
Embedded image

(Wherein the circle drawn with a dashed line indicates two non-adjacent double bonds at any position in the five-membered ring,
X and Y each represents nitrogen, the other represents oxygen, NR^TwoEtc.,
Q represents a substituted monocyclic heteroaliphatic 5- or 6-membered ring containing one nitrogen atom as the only heteroatom and bonded to the 5-membered heteroatom ring containing the X and Y moieties by a carbon atom. ,
R¹Represents a hydrogen atom, a halogen atom, or the like,
R^TwoIs a hydrogen atom, C_1-6Represents alkyl,
A represents the formula (i), (ii) or (iii);
[0009]
Embedded image

(Wherein Z represents oxygen, sulfur or NH,
R^Three, R^FourAnd R^FiveIs independently hydrogen, hydrocarbon, -OR^a, -NR^aR^bEtc.,
R^aAnd R^bRepresents independently hydrogen, a heterocyclic group, etc.)
[0010]
The action of the compound of the present invention is completely different from the use of the compound represented by the general formula (B) for the treatment of dopamine-related diseases.
[0011]
Further, Patent Document 3 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-504010) describes a compound represented by the following general formula (C), and the compound has an adrenergic α_1aIt is described as a receptor antagonist which is useful for treating benign prostatic hyperplasia.
[0012]
Embedded image

Wherein the dashed lines represent two non-adjacent double bonds at any position within the 5-membered ring;
X and Y each represents nitrogen, the other represents oxygen, NR^TwoEtc.,
Q is a substituted 5- or 6-membered monocyclic heterocycle containing one nitrogen atom as a single heteroatom and attached via a carbon atom to a 5-membered heterocycle containing X and Y moieties. Represents an aliphatic ring,
R¹Represents a hydrogen atom, a halogen atom, or the like,
R^TwoIs a hydrogen atom or C_1-6Represents alkyl,
A represents the formula (i), (ii), (iii), (iv):
[0013]
Embedded image

(Wherein Z represents oxygen, sulfur or NH),
R^Three, R^FourAnd R^FiveIs independently hydrogen, hydrocarbon, heterocyclic group, -OR^a, -NR^aR^bEtc.
R^aAnd R^bIndependently represents hydrogen, a heterocyclic group, or the like;
Ring M may optionally be an additional ring or ring such that the entire structure (iv) is a monocyclic, bicyclic or polycyclic aromatic or heteroaromatic ring system, including phenyl, benzodioxane, and the like. Wherein the ring systems are each R^Three, R^FourAnd R^Five, And R¹⁸And R¹⁹With R¹⁸And R¹⁹Are each independently C_1-6There may be alkyl etc.)
[0014]
The action of the compound of the present invention is completely different from the treatment of benign prostatic hyperplasia, which is a use of the compound represented by the general formula (C).
[0015]
Patent Document 4 (International Publication WO02 / 053559) described below describes a sodium channel modulator derived from a compound represented by the following general formula (D).
[0016]
Embedded image

(Where R¹Is a hydrogen atom or XYR^FourAnd XY represents a single bond, -CO-, -CO-O-, or the like,
R^FourRepresents an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, or the like;
R^TwoRepresents an alkyl group, a cycloalkyl group, or the like;
R^ThreeRepresents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an optionally substituted aryl group, etc.)
[0017]
The action of the compound of the present invention is completely different from that of the sodium channel modulator, which is a use of the compound represented by the general formula (D).
[0018]
Patent Document 5 (JP-T-10-509713) discloses that a compound represented by the following general formula (E) has an α-1C adrenergic receptor antagonistic action.
[0019]
Embedded image

[Wherein, R¹And R^ThreeIs hydrogen, phenyl or C_1-6Alkyl, C_1-6Selected from the group consisting of phenyl mono- or disubstituted with alkoxy, halogen, etc.,
R^TwoIs hydrogen, C_1-6Alkyl, hydroxy C_1-6Selected from alkyl and the like,
W is C_1-6An alkylene chain or nitrogen;
m is independently an integer 0 or 1,
X is CH or nitrogen, provided that when W is nitrogen, X is CH;
q is an integer independently selected from the group consisting of 1, 2, 3, or 4;
Where R¹Is phenyl or phenyl mono- or di-substituted by halogen, methyl or methoxy;^TwoIs hydrogen or methyl;^ThreeIs hydrogen, hydroxy or C_1-6Alkoxy, q is 1, 2, 3, or 4, and W is (CH_Two), And when m is 1, X is CH. ]
[0020]
The action of the compound of the present invention is completely different from the α-1C adrenergic receptor antagonist action, which is the use of the compound represented by the general formula (E).
[0021]
The compounds [General Formulas (A) to (E)] described in Patent Documents 1 to 5 above disclose compounds similar to the compounds of the present invention, but the compounds of the present invention are specifically described at all. It has not been.
[0022]
[Patent Document 1]
WO 01/52845 pamphlet
[Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. Hei 8-502508
[Patent Document 3]
Japanese Patent Publication No. 11-504010
[Patent Document 4]
WO 02/053559 pamphlet
[Patent Document 5]
Japanese Patent Publication No. 10-509713
[0023]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, there is a need for a drug having strong antibacterial activity that can be used against infections caused by multidrug-resistant bacteria, which are currently of great interest. Therefore, an object of the present invention is to provide a compound having a strong antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria.
[0024]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, found a compound having a strong antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria, and completed the present invention.
[0025]
The present invention relates to an antibacterial agent useful for the treatment or prevention of bacterial infections, and more particularly to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0026]
That is, the present invention relates to the following general formula (I)
[0027]
Embedded image

[Wherein, R₁Is a mono- or disubstituted phenyl group (the substituent is a phenoxy group, a cyclohexylmethoxy group or a benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); a benzylphenyl group; a naphthyl group; An optionally substituted styryl group (the substituent is a halogen atom or a benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); an optionally substituted phenethyl group (the substituent is A benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); an indolylalkyl group (the substituent is an alkyl group or a halogen atom) or an optionally substituted indolylalkenyl A group, wherein the substituent is an alkyl group or a halogen atom,
R_TwoIs an aminoalkyl group; a methylaminoalkyl group; a hydroxyalkylaminoalkyl group; an alkoxycarbonylalkylaminoalkyl group; a cyclohexylaminoalkyl group which may be substituted on a cyclohexane ring (the substituent is an alkoxycarbonyl group or a hydroxyalkyl A piperidyl group; a pyrrolidino group which may be substituted with a hydroxyl group; a piperazinylalkyl group or an alkoxycarbonylpiperidinoalkyl group which may be substituted on the piperazine ring with an alkylsulfamoyl group. And
A represents a nitrogen atom or a carbon atom,
B is C—R_Five, NH or an oxygen atom.
However, when A is a nitrogen atom, B is C—R_FiveAnd when A is a carbon atom, B means NH or an oxygen atom.
Also, R_ThreeAnd R_FourIs a hydrogen atom; an alkyl group; a phenyl group which may be substituted with one or two halogen atoms; a phenoxyphenyl group; a benzyloxyphenyl group; a pyridyl group; It is substituted with a benzyl group which may be substituted with a fluoromethyl group or a piperidyl group which may be substituted with a benzyl group, and the other has no hydrogen atom or substituent.
R_FiveRepresents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom,
A is a nitrogen atom, and B is C—R_Five, R₁And R_FiveMay together form a benzene ring, and the formed benzene ring is -OR₁′, R₁'Means an optionally substituted phenylalkyl group (the substituent is one or two halogen atoms, an alkyl group or an amino group). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition thereof.
[0028]
The compound of the present invention is represented by the above general formula (I), and preferred compounds include the following compounds (1) to (4).
[0029]
(1) A is a nitrogen atom and B is C—R_Five2. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) The compound according to claim 1, wherein A is a carbon atom and B is NH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) The compound according to claim 1, wherein A is a carbon atom and B is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) A is a nitrogen atom and B is C—R_FiveAnd R₁And R_FiveOr the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein together form a benzene ring.
[0030]
Specific compounds or salts thereof are described below as more preferred compounds.
[0031]
-5-[(1E) -2- (5-chloroindol-3-yl) vinyl] -1- (3-chlorophenyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole.1.25 hydrochloride. 1- [1-benzyl- (4-piperidyl)]-5- [4- (3,4-dichlorobenzyloxy) phenyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride. • 1- (3-bromophenyl) -5- (2-naphthyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole • 1.65 hydrochloride.
1- (3-chlorophenyl) -3- (1-methylaminopropyl) -5- (4-phenoxyphenyl) pyrazole 1.2 hydrochloride.
5-[(1E) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole dihydrochloride.
-5-{(1E) -2- [4- (3,4-dichlorobenzyloxy) phenyl] vinyl} -3- (4-piperidyl) pyrazole 1.7 hydrochloride.
1-butyl-5-{(1E) -2- [4- (3,4-dichlorobenzyloxy) phenyl] vinyl} -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride.
5-[(1E) -2- (5-chloroindol-2-yl) vinyl] -1- (3-chlorophenyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride.
5-methylaminomethyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrazole monohydrochloride.
1- (3-chlorophenyl) -5-[(1E) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride.
1- (3-chlorophenyl) -3-methylaminomethyl-5- (4-phenoxyphenyl) pyrazole 1 fumarate.
4-bromo-1- (3-chlorophenyl) -5- (2-naphthyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrobromide.
1- (3-chlorophenyl) -5- [3- (2-hydroxyethylamino) butyl] -3- (2-naphthyl) pyrazole monohydrochloride.
5-[(1E) -2- (5-chloroindol-1-methyl-3-yl) vinyl] -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) pyrazole monohydrochloride.
1- (3-chlorophenyl) -5-[(1Z) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride.
5-[(1Z) -2- (5-chloroindol-1-methyl-3-yl) vinyl] -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) pyrazole monohydrochloride.
5- (3-benzyloxyphenyl) -4- (3-chlorophenyl) -2- (4-piperidyl) oxazole / 1 fumarate.
5- (3-benzyloxyphenyl) -4- (3-chlorophenyl) -2- (4-piperidyl) imidazole dihydrochloride.
4- (3,4-dichlorobenzyloxy) -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole monohydrochloride.
4- (2,6-dichlorophenethyloxy) -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole monohydrochloride.
[0032]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) may form a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is an acid addition salt, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodide Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid, salts with organic acids such as gluconic acid.
[0033]
In the present invention, "alkyl group" and "alkyl" moiety refer to a straight-chain or branched C_1-5Means an alkyl group of_1-3Are preferred, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and an n-pentyl group. In the “alkoxy group” and the “alkoxy” part, the alkyl part is the above-mentioned alkyloxy group, and examples thereof include methoxy, ethoxy, and butoxy. "Halogen atom" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
[0034]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate and / or a solvate, and such a form of the compound is also included in the compound of the present invention. . Further, it exists as an optical isomer, a stereoisomer or a mixture thereof, and all of them are included in the present invention.
[0035]
The circle drawn by a broken line in the above general formula (I) indicates two non-adjacent double bonds at any positions in the five-membered ring.
[0036]
Specifically, in the general formula (I), A is a nitrogen atom, and B is C—R_FiveOr A is a nitrogen atom and B is C—R_FiveAnd R₁And R_FiveAre together forming a benzene ring,_ThreeOr R_FourWhen either one of is a hydrogen atom, tautomers exist, and these tautomers are also included in the compounds of the present invention.
[0037]
Further, in the general formula (I), when A is a carbon atom and B is NH, as shown by the following formula, tautomers when B is -NH- and when = N- Which are also included in the compounds of the present invention.
[0038]
Embedded image

[0039]
Next, a method for producing the compound of the present invention will be described below.
[0040]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), A is a nitrogen atom, and B is C—R_FiveThe compound (Ia) of the present invention can be produced by the following production methods 1 to 3.
[0041]
[Production method 1]
Compound (Ia) of the present invention can be produced according to the following reaction formula.
[0042]
Embedded image

(Where R_Three’Is R_ThreeOr R_FourIs the same as₁, R_TwoAnd R_FiveIs the same as above. )
[0043]
That is, the compound (Ia) of the present invention is described in the literature (Bioorg. Med. Chem., 1998,6, 743), a 1,3-dione derivative (II) and R_Three'NHNH_TwoCan be produced by reacting in a suitable solvent. In the compound (II), R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoThe compound (Ia) of the present invention can be produced by deprotection after the above reaction using a compound in which the amino group is protected with a suitable protecting group.
[0044]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
[0045]
[Production method 2]
Further, the compounds (Ia-1) and (Ia-2) of the present invention can be produced according to the following reaction formula.
[0046]
Embedded image

(Wherein, X represents a leaving group such as a halogen atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group,₁₃Is R_ThreeOr R_FourIs the same as the group other than the hydrogen atom of₁, R_TwoAnd R_FiveIs the same as above. )
[0047]
[Step 1]: Compound (Ia-2) can be produced by reacting hydrazine with 1,3-dione derivative (II) in a suitable solvent.
[0048]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
[0049]
[Step 2]: Compound (Ia-2) obtained in Step 1 and R₁₃Compound (Ia-1) can be produced by reacting X in a suitable solvent in the presence of a base. In the compound (II), R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoThe compound (Ia-1) of the present invention can be produced by performing deprotection after the reaction in Steps 1 and 2 using a compound in which the amino group of the above is protected with an appropriate protecting group.
[0050]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
[0051]
Examples of the base used in the reaction of step 2 include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium ethoxide and sodium methoxide. And the like. Alkoxy alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine. Examples of the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, dimethylformamide, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, and water. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of two or more.
[0052]
[Production method 3]
Compound (Ia-1) of the present invention can also be produced according to the following reaction formula.
[0053]
Embedded image

(Where R₁₃Is R_ThreeOr R_FourIs the same as the group other than the hydrogen atom of₁, R_TwoAnd R_FiveIs the same as above. )
[0054]
That is, the compound (Ia-2) obtained in step 1 of the above-mentioned production method 2 has R₁₃B (OH)_TwoCompound (Ia-1) can be produced by reacting with cupric acetate and a suitable base in the presence of a suitable base. In the compound (Ia-2), R_TwoWhen the compound contains a primary or secondary amino group, the compound of formula (II)_TwoThe compound (Ia-1) of the present invention is reacted and treated in the same manner as in Step 1 of the above-mentioned Production Method 2 using a compound in which the amino group of the above is protected with an appropriate protecting group, followed by deprotection after the reaction. Can be manufactured.
[0055]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 48 hours, preferably about 5 to 24 hours.
[0056]
Examples of the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, 2,6-lutidine, triethylamine, and diisopropylethylamine. Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of two or more.
[0057]
The reaction used in Step 1 of Production Method 1 and Production Method 2 is generally performed in a suitable solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide and water. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of two or more.
[0058]
[Production method 4]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), the compound (Ib) in which A is a carbon atom and B is an oxygen atom is described in the literature (J. Med. Chem., 1992,35, 3498) according to the following reaction formula.
[0059]
Embedded image

(Where R₁, R_TwoAnd R_FourIs the same as above. )
[0060]
[Step 1]: The compound (V) of the present invention is prepared by reacting a 2-hydroxyethane-1-one derivative (IV) with R_TwoCOOH can be produced by reacting COOH in a suitable solvent in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC) monohydrochloride.
[0061]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours. Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, and dimethylformamide.
[0062]
[Step 2]: Compound (Ib) of the present invention can be produced by reacting compound (V) obtained in Step 1 with an appropriate solvent in the presence of, for example, ammonium acetate and acetic acid. Also, R_TwoIn COOH, R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoCompound (Ib) can be produced by protecting the amino group of the above with an appropriate protecting group and then performing deprotection after the above reaction.
[0063]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
[0064]
[Production method 5]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), the compound (Ic) in which A is a carbon atom and B is NH is described in the literature (Tetrahedron Lett., 1994,35, 1635) according to the following reaction formula.
[0065]
Embedded image

(Where R₁, R_TwoAnd R_FourIs the same as above. )
[0066]
That is, the compound (Ic) of the present invention comprises a 1,2-dione derivative (VI) and R_TwoIt can be produced by reacting CHO in a suitable solvent in the presence of, for example, ammonium acetate and acetic acid. Also, R_TwoIn CHO, R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoCompound (Ic) can be produced by protecting the amino group of the above with an appropriate protecting group and then performing deprotection after the above reaction.
[0067]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 12 hours, preferably about 1 to 5 hours.
[0068]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), A is a nitrogen atom, and B is C—R_FiveAnd R₁And R_FiveCompound (Id-1) and Compound (Id-2), which together form a benzene ring, can be produced by the following Production Methods 6 and 7, respectively.
[0069]
[Production method 6]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R_ThreeOr R_FourIs a group other than a hydrogen atom, the compound (Id-1) of the present invention can be produced by Method 1 or Method 2 shown in the following reaction formula.
[0070]
Embedded image

(Wherein, X represents a leaving group such as a halogen atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group,₁₃Is R_ThreeOr R_FourIs the same as the group other than the hydrogen atom of₁’And R_TwoIs the same as above. )
[0071]
[Method 1]: Compound (Id-1) of the present invention comprises compound (VII) and R₁'X can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a base.
[0072]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used and the like, but is usually -10 to 150C, preferably 10 to 100C. The reaction time is generally about 30 minutes to 24 hours, preferably about 1 to 10 hours.
[0073]
Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium ethoxide and sodium methoxide. Alkoxy alkali metals, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate or organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine are exemplified. Examples of the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, dimethylformamide, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, and water. These solvents may be used alone or as a mixed solvent of two or more.
[0074]
[Method 2]: Compound (Id-1) of the present invention was prepared according to the literature (J. Med. Chem., 1992,35, 1176). That is, compound (Id-1) of the present invention can be produced by reacting compound (VII) with various alcohols in the presence of dialkylazodicarboxylate and triphenylphosphine in a suitable solvent.
[0075]
Examples of the solvent used in this reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, dimethylformamide, pyridine, hexamethylphosphorous triamide and the like.
[0076]
Certain of the compounds (Id-1) of the present invention produced by the production method 6 can be prepared by converting the compound (Id-2) produced by the production method 7 described below in the presence of a base such as an alkyl halide. It can also be produced by reacting in a suitable solvent.
[0077]
In methods 1 and 2, R of compound (VII)_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoCompound (Id-1) can be produced by deprotection after the above reaction using a compound in which the amino group of the above is protected with an appropriate protecting group.
[0078]
[Production method 7]
In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R_ThreeOr R_FourIs a hydrogen atom, the compound (Id-2) of the present invention can be produced according to the following reaction formula.
[0079]
Embedded image

(Wherein, X represents a leaving group such as a halogen atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group,_Three″ ″ Represents a protecting group;₁’And R_TwoIs the same as above. )
[0080]
That is, the compound (Id-2) of the present invention has a pyrazole ring moiety having an appropriate protecting group (R_ThreeCompound (VII ') protected by' ') is converted to compound (VIII) according to the above-mentioned Production Method 6, followed by deprotection. In the compound (VII '), R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoUsing a compound in which the amino group of is protected with a suitable protecting group,_ThreeCompound (Id-2) can be produced by simultaneous or separate deprotection.
[0081]
The compounds of the present invention represented by the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1) and (Id-2) produced by the above production methods 1 to 7, can be used for chromatography, recrystallization and the like. It can be isolated and purified by ordinary chemical operations. The compounds of the present invention represented by formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1) and (Id-2) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt. Can be converted into each other by a usual method.
[0082]
Next, the starting compounds used in the above Production Methods 1 to 7 can be produced by the following method.
[0083]
Compound (II) used in Production Methods 1 and 2 can be produced according to the method shown in the following reaction formula.
[0084]
Embedded image

(Where R₁, R_TwoAnd R_FiveIs the same as above. )
[0085]
That is, compound (II) can be produced by reacting compound (IX) with compound (X) in the presence or absence of a suitable condensing agent and in the presence of a suitable base in a suitable solvent. . In the compound (IX), R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoCan be protected with a suitable protecting group to produce compound (II).
[0086]
Compounds (IV) and (VI) used in Production Methods 4 and 5, respectively, can be produced according to the method shown in the following reaction formula.
[0087]
Embedded image

(Where R₁And R_FourIs the same as above. )
[0088]
That is, compound (VI) is described in the literature (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997,16, 2429) and the compound (XI) produced according to the method described in₁Compound (IV) can be produced by reacting CHO in a suitable solvent in the presence of a base, further treating with an acid, and then oxidizing with a suitable oxidizing agent.
[0089]
Compound (VII) used in the above-mentioned Production method 6 can be produced according to the method shown by the following reaction formula.
[0090]
Embedded image

(Wherein Pro represents a protecting group, X represents a leaving group such as a halogen atom, a p-toluenesulfonyloxy group or a methylsulfonyloxy group,₁₃Is R_ThreeOr R_FourIs the same as the group other than the hydrogen atom of_TwoIs the same as above. )
[0091]
That is, compound (VII) is described in the literature (J. Med. Chem., 2000,43, 2664), the compound (XII) and an amine are reacted in an appropriate solvent in the presence or absence of a base in a suitable solvent to give a compound (XIII). R_TwoHaving a primary or secondary amino group in_TwoCan be protected by an appropriate protecting group, and then Pro is selectively deprotected.
[0092]
The compound (VII ') used in the above-mentioned production method 7 is a compound represented by the formula (VII)₁₃Is a suitable protecting group, R_ThreeThe compound protected by '' can be reacted and treated in the same manner as in the above reaction formula to produce the compound.
[0093]
The compounds of the present invention have excellent antibacterial activity, especially against Gram-positive bacteria. The compounds of the present invention also have the same antibacterial activity as susceptible bacteria against drug-resistant bacteria, such as MRSA, VRE, PRSP, etc., which are currently regarded as problematic in clinical practice. It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for infectious diseases.
[0094]
The dose of the compound of the present invention varies depending on the type of the compound, the method of administration, the condition, the age, etc., but is usually about 2 to 5000 mg, preferably about 5 to 500 mg, particularly preferably 30 to 500 mg per 60 kg of body weight per day. 300 mg. The route of administration may be oral, but parenteral administration, especially intravenous administration, is recommended.
[0095]
When the compound of the present invention is used for pharmaceutical applications as described above, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a carrier for preparation. As the carrier for the preparation, a non-toxic substance which is commonly used in the field of the preparation and which does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, aluminum metasilicate Magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil , Wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.
[0096]
Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, inhalants, and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a well-known method. In addition, these preparations may contain other therapeutically valuable ingredients.
[0097]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound of the present invention was identified by elemental analysis, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum, high performance liquid chromatography (HPLC) and the like. The arrangement of the stereoisomers was determined by NOESY (Nuclear Overhauser effect spectroscopy).
[0098]
In order to simplify the description of the specification, the following abbreviations may be used in the examples and the tables in the examples.
[0099]
Symbols used as recrystallization solvents are E for ether, I for diisopropyl ether, AN for acetonitrile, AE for ethyl acetate, AC for acetone, CF for chloroform, MT for methanol, ET for ethanol and IP for isopropanol. .
[0100]
As symbols used in NMR, s is a singlet, d is a doublet, td is a triplet, t is a triplet, q is a quartet, qu is a quintet, m is a multiplet, br Smooth and J mean the coupling constant.
[0101]
Reference Example 1:
5-chloro-1-methylindole-3-carboxaldehyde
[0102]
Embedded image

[0103]
A solution of 5.50 g of 5-chloroindole-3-carboxaldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to a suspension of 1.43 g of sodium hydride (60% oil dispersion) in 30 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. . Next, 2.30 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted with 80 ml of ethyl acetate. The extract was washed with 20 ml of saturated saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained crude crystals were washed with diisopropyl ether to obtain 4.40 g of the desired product.
[0104]
Reference Example 2:
(1) 3-[(1E) -2-acetylvinyl] -5-chloroindole
[0105]
Embedded image

[0106]
A solution of 2.00 g of 5-chloroindole-3-carboxaldehyde in 7 ml of acetone was added dropwise to a mixed solution of 1.35 g of sodium hydroxide in 1 ml of ethanol and 15 ml of water under ice-cooling. Heated to reflux for hours. The mixture was neutralized by adding 6 mol / l hydrochloric acid, and extracted with 30 ml of ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (50: 1) to obtain 1.23 g of the desired product as amorphous.
[0107]
Using the corresponding aldehyde in place of 5-chloroindole-3-carboxaldehyde in Reference Example 2 and reacting and treating in the same manner according to the method described in Reference Example 2 (1), the following compound was obtained.
[0108]
(2) 3-[(1E) -2-acetylvinyl] -5-chloro-1-methylindole
[0109]
Embedded image

[0110]
(3) 2-[(1E) -2-acetylvinyl] -5-chloroindole
[0111]
Embedded image

[0112]
(4) (3E) -4- [4- (3,4-dichlorobenzyloxy) phenyl] but-3-en-2-one
[0113]
Embedded image

[0114]
Reference Example 3:
(1) 1- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -3-[(1E) -2- (5-chloroindol-3-yl) vinyl] propane-1,3-dione
[0115]
Embedded image

[0116]
To a solution of 2,88 ml of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane in 30 ml of tetrahydrofuran was added 4.36 ml of a 2.5 mol / l hexane solution of normal butyllithium in an argon atmosphere under ice-cooling. And stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, a solution of 1.00 g of 3-[(1E) -2-acetylvinyl] -5-chloroindole obtained in Reference Example 2 (1) in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. did. A solution of 1.10 g of 1-tert-butoxycarbonylisonipecotic acid and 0.77 g of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole in 30 ml of tetrahydrofuran for 45 minutes at room temperature was added dropwise under an argon atmosphere. After returning, the mixture was stirred at the same temperature for 12 hours. 50 ml of a 10% citric acid solution was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (50: 1) to obtain 1.00 g of the desired product as amorphous.
[0117]
Using the corresponding starting compounds, the compounds were reacted and treated in the same manner as in the above (1) to obtain the compounds shown in Table 1.
[0118]
[Table 1]

[0119]
Reference example 4:
(1) 1-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpropane-1,3-dione
[0120]
Embedded image

[0121]
3-[(1E) -2-acetylvinyl] -5-chloro-1- obtained in Reference Example 2 (2) was added to a solution of 0.12 g of sodium ethoxide in 20 ml of diethyl ether under a stream of argon under ice cooling. 0.5 g of methylindole was added dropwise, and then 0.24 ml of diethyl oxalate was added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. The mixture was acidified by adding 2 mol / l hydrochloric acid, extracted with 40 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized from diisopropyl ether to obtain 0.20 g of the desired product.
[0122]
Using the corresponding starting compounds, the same reaction and treatment were carried out as in the above (1) to obtain the following compounds.
[0123]
(2) 1-[(1E) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpropane-1,3-dione
[0124]
Embedded image

[0125]
Reference example 5:
(1) 5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpyrazole
[0126]
Embedded image

[0127]
4.30 g of 1-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpropane-1,3-dione obtained in Reference Example 4 (1). To a solution of the above in 100 ml of ethanol was added 1.02 g of hydrazine monohydrate and 1.38 g of sodium acetate, and the mixture was refluxed for 3 hours. After evaporating the solvent, 20 ml of water was added, extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with ethyl acetate-normal hexane (2: 1) to obtain 2.90 g of the desired product as amorphous.
[0128]
Using the corresponding starting compounds, the same reaction and treatment were carried out as in the above (1) to obtain the following compounds.
[0129]
(2) 1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -3- (2-naphthyl) pyrazole
[0130]
Embedded image

[0131]
(3) 1- (3-chlorophenyl) -3- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -5- (2-naphthyl) pyrazole
[0132]
Embedded image

[0133]
(4) 5-[(1E) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpyrazole
[0134]
Embedded image

[0135]
Reference Example 6:
(1) 5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-hydroxymethylpyrazole
[0136]
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[0137]
A solution of 1.00 g of 5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-ethoxycarbonylpyrazole obtained in Reference Example 5 (1) in 30 ml of tetrahydrofuran was used. To a suspension of 0.25 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. A 1 mol / l aqueous solution of sulfuric acid was added dropwise to neutralize, and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from normal hexane to obtain 0.63 g of the desired product.
[0138]
Using the corresponding starting compounds, the same reaction and treatment were carried out as in the above (1) to obtain the following compounds.
(2) 5-[(1E) -2- (3,4-dichlorophenyl) vinyl] -3-hydroxymethylpyrazole
[0139]
Embedded image

[0140]
Reference Example 7:
(1) 2- (3-chlorophenyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile
[0141]
Embedded image

[0142]
To a solution of 16.5 g of 3-chlorobenzaldehyde in 100 ml of dichloromethane was added dropwise 16.4 ml of trimethylsilyl cyanide under ice-cooling, then 50 mg of zinc iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. After evaporating the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform to obtain 22.5 g of the desired product as an oil.
[0143]
The corresponding compounds were reacted and treated in the same manner as in the above (1) to obtain the following compounds.
[0144]
(2) 2- (4-phenoxyphenyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile
[0145]
Embedded image

[0146]
(3) 2- (4-bromophenyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile
[0147]
Embedded image

[0148]
(4) 2- (3,5-dibenzyloxyphenyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile
[0149]
Embedded image

[0150]
Reference Example 8:
(1) 2- (3-benzyloxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethane-1-one
[0151]
Embedded image

[0152]
To a solution of 5.24 ml of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane in 50 ml of tetrahydrofuran was added 10.0 ml of a 2.5 mol / l normal butyl lithium hexane solution under an argon atmosphere and ice cooling. And stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, a solution of 6.00 g of 2- (3-chlorophenyl) -2-trimethylsilyloxyethanenitrile obtained in Reference Example 7 (1) in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. 20 ml of a tetrahydrofuran solution of 5.31 g of 3-benzyloxybenzaldehyde was added dropwise at the same temperature, and after returning to room temperature, the mixture was stirred at the same temperature for 12 hours. 50 ml of a 10% citric acid solution was added, extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in 10 ml of methanol, 12 ml of a 5% aqueous sulfuric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was extracted with 50 ml of diethyl ether, washed with 15 ml of a 0.5 mol / l aqueous sodium hydroxide solution, and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform to obtain 8.60 g of the desired product as amorphous.
[0153]
Using the corresponding starting compounds, the compounds were reacted and treated in the same manner as in the above (1) to obtain the compounds shown in Table 2.
[0154]
[Table 2]

[0155]
Reference Example 9:
(1) 2- (3-benzyloxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) ethane-1,2-dione
[0156]
Embedded image

[0157]
A mixed solution of cupric sulfate (7.50 g) in pyridine (40 ml) and water (10 ml) was heated under reflux for 10 minutes, and the 2- (3-benzyloxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) obtained in Reference Example 8 (1) was obtained. 8.3 g of -2-hydroxyethan-1-one was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted with 50 ml of diethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-normal hexane (3: 1) to obtain 5.82 g of the desired product as an oil.
[0158]
Using the corresponding starting compounds, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the above (1) to obtain the compounds shown in Table 3.
[0159]
[Table 3]

[0160]
Reference example 10:
(1) 3-bromomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1H-indazole
[0161]
Embedded image

[0162]
Literature (J. Med. Chem., 2000,43, 2664) to give the desired product.
[0163]
The corresponding compounds were reacted and treated in the same manner as in the above (1) to obtain the following compounds.
[0164]
(2) 3-bromomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1H-indazole
[0165]
Embedded image

[0166]
Reference Example 11:
(1) 3-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (cis-trans mixture) monohydrochloride
[0167]
Embedded image

[0168]
10.6 g of 3-aminocyclohexanecarboxylic acid (cis / trans mixture) was added to 75 ml of methanol, 20 ml of thionyl chloride was added dropwise at -10 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off and crystallized from acetonitrile to obtain 7.93 g of the desired product.
[0169]
Using the corresponding starting compounds, the same reaction and treatment were carried out as in the above (1) to obtain the following compounds.
[0170]
(2) 4-aminobutanoic acid ethyl ester / monohydrochloride
[0171]
Embedded image

[0172]
Reference Example 12:
(1) 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4-hydroxy-1H-indazole
[0173]
Embedded image

[0174]
[Step 1]: 2.00 g of 3-bromomethyl-1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1H-indazole obtained in Reference Example 10 (2) is mixed with 80 ml of chloroform and methanol. 20 ml of the mixed medium, 2.06 g of 3-amino-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester monohydrochloride obtained in Reference Example 11 (1) and 4.24 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution were added at room temperature for 6 hours. Heated to reflux. 50 ml of water was added, extracted with 50 ml of chloroform, and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (50: 1) to give 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3- (3-methoxy 1.44 g of carbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole was obtained as amorphous.
[0175]
[Step 2]: 1.44 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole obtained in the above step 1. Was added to 50 ml of acetonitrile, 0.54 g of di-tert-butyl dicarbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (50: 1) to give 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3 -Methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1H-indazole (1.29 g) was obtained as amorphous.
[0176]
[Step 3]: 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4- (tert-butyldiphenylsilyl) obtained in the above step 2 1.29 g of oxy) -1H-indazole was added to 50 ml of tetrahydrofuran, and 17.4 ml of a 1.0 mol / l tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 4 hours. 50 ml of water was added, extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform to obtain 0.76 g of the desired product as amorphous.
[0177]
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22-1.33 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.66 (s, 9H), 1.73-1.96 (m, 6H), 2.30-2.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H) , 3.66-3.72 (m, 1H), 4.70-4.81 (m2H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz , 1H).
[0178]
Using the corresponding starting compounds, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the above (1) to obtain the compounds shown in Table 4.
[0179]
[Table 4]

[0180]
R in Table 4 above_Two’Is R_TwoContains a primary or secondary amino group,_TwoIn which an appropriate protecting group is added to the amino group.
[0181]
Example 1:
5-[(1E) -2- (5-chloroindol-3-yl) vinyl] -1- (3-chlorophenyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole • 1.25 hydrochloride monohydrate
[0182]
Embedded image

[0183]
[Step 1]: 1- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -3-[(1E) -2- (5-chloroindol-3-yl) obtained in Reference Example 3 (1) Vinyl] propane-1,3-dione (1.00 g) in ethanol (30 ml) was mixed with 2 mol / l sodium hydroxide aqueous solution (2.20 ml) and 3-chlorophenylhydrazine monohydrochloride (0.83 g), and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After concentrating the reaction solution, 20 ml of a 10% aqueous citric acid solution was added, extracted with 50 ml of ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to flash silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (50: 1) to give 3- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -5-[(1E) -2- 1.13 g of (5-chloroindol-3-yl) vinyl] -1- (3-chlorophenyl) pyrazole were obtained as amorphous.
[0184]
[Step 2]: 3- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -5-[(1E) -2- (5-chloroindol-3-yl) vinyl]-obtained in the above step 1. To a solution of 1.10 g of 1- (3-chlorophenyl) pyrazole in 30 ml of dichloromethane was added 5 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent, the residue was subjected to medium pressure column chromatography using CHP-20P, eluted and purified with water-acetonitrile (1: 2), and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetonitrile as a hydrochloride to obtain 0.23 g of the desired product.
158-161 ° C
[0185]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.15 (m, 4H), 2.97-3.08 (m, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.13-7.77 (m, 9H), 8.83 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 11.69 (s, 1H).
[0186]
above¹It was determined to be the title compound by 1 H-NMR spectrum data and NOESY.
[0187]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 2 to 34 shown in Tables 5 to 9 below. In particular, when the stereoisomers are mixed, the stereoisomers were separated using the above-described separation method using medium pressure column chromatography using CHP-20P or fractional recrystallization.
[0188]
[Table 5]

[0189]
[Table 6]

[0190]
[Table 7]

[0191]
[Table 8]

[0192]
[Table 9]

[0193]
Example 35:
5-methylaminomethyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrazole monohydrochloride monohydrate
[0194]
Embedded image

[0195]
[Step 1]: Using 1.00 g of 1- (N-tert-butoxycarbonyl) methylaminomethyl-3- (4-phenoxyphenyl) propane-1,3-dione obtained in Reference Example 3 (20), The same reaction and treatment were carried out using hydrazine monohydrate instead of 3-chlorophenylhydrazine monohydrochloride used in step 1 of Example 1, to give 3- (N-tert-butoxycarbonyl) methylaminomethyl- 1.20 g of a crude product of 5- (4-phenoxyphenyl) pyrazole was obtained.
[0196]
[Step 2]: A solution of 1.20 g of 3- (N-tert-butoxycarbonyl) methylaminomethyl-5- (4-phenoxyphenyl) -pyrazole obtained in Step 1 above in 10 ml of tetrahydrofuran is hydrogenated under ice cooling. The suspension was added to a suspension of sodium (60% oil dispersion) in 20 ml of tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 0.94 ml of 4-trifluorobenzyl bromide was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. 20 ml of 10% aqueous citric acid solution was added, extracted with 50 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with normal hexane-acetone (10: 1) to give 5- (N-tert-butoxycarbonyl) methylaminomethyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1-. 0.20 g of (4-trifluoromethylbenzyl) pyrazole was obtained as amorphous.
[0197]
[Step 3]: 0.20 g of 5- (N-tert-butoxycarbonyl) methylaminomethyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1- (4-trifluoromethylbenzyl) pyrazole obtained in the above step 2 The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 2 of Example 1 and lyophilized to obtain 0.21 g of the desired product.
[0198]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.03-7.06 (m, 4H), 7.16 (t , J = 7.2Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 4H), 9.40 (br, 2H).
[0199]
above¹It was determined to be the title compound by 1 H-NMR spectrum data and NOESY.
[0200]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 35 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 36 to 44 shown in Table 10. In particular, when the stereoisomers are mixed, the stereoisomers were separated by a separation method using medium pressure column chromatography using CHP-20P or a fractional recrystallization.
[0201]
[Table 10]

[0202]
Example 45:
1- (3-chlorophenyl) -5-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride
[0203]
Embedded image

[0204]
[Step 1]: 1- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -3-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] propane obtained in Reference Example 3 (11) Using 2.00 g of -1,3-dione, the same reaction and treatment was carried out using hydrazine monohydrate instead of 3-chlorophenylhydrazine monohydrochloride used in Step 1 of Example 1, and 1.13 g of [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -5-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] pyrazole was obtained as amorphous.
[0205]
[Step 2]: 1.05 g of 3- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -5-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] pyrazole obtained in Step 1 above. To a solution of the above in 40 ml of dichloromethane, 0.78 g of 3-chlorophenylboronic acid, 0.68 g of cupric acetate (anhydrous), 2.00 g of molecular sieve (4A) and 0.40 ml of pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After filtering off the insoluble matter and distilling off the solvent, 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added, and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. 0.98 g of a mixture of 1- (3-chlorophenyl) -5-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] pyrazole and its stereoisomer was obtained as amorphous.
[0206]
[Step 3]: 3- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -1- (3-chlorophenyl) -5-[(1E) -2- (2,6) obtained in the above step 2. -Dichlorophenyl) vinyl] pyrazole and 0.96 g of a stereoisomer mixture were reacted and treated in the same manner as in Step 2 of Example 1, and recrystallized from acetonitrile-ethanol as a hydrochloride to obtain 0.51 g of the desired product. Obtained.
Melting point 242-245 ° C
[0207]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-2.22 (m, 4H), 2.98-3.38 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (d , J = 16.0Hz, 1H), 7.33-7.61 (m, 7H), 8.93 (br, 2H).
[0208]
above¹It was determined to be the title compound by 1 H-NMR spectrum data and NOESY.
[0209]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 45 using the corresponding starting compounds, to obtain the compounds of Examples 46 to 49 shown in Table 11. In particular, when the stereoisomers are mixed, the stereoisomers were separated by a separation method using medium pressure column chromatography using CHP-20P or a fractional recrystallization.
[0210]
[Table 11]

[0211]
Example 50:
4-chloro-1- (3-chlorophenyl) -5- (2-naphthyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride
[0212]
Embedded image

[0213]
3- [4- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidyl] -1- (3) obtained by treating with the corresponding starting compound in the same manner as described in Step 1 and Step 2 of Example 45. To a solution of 0.30 g of -chlorophenyl) -5- (2-naphthyl) pyrazole in 20 ml of chloroform was added 0.06 ml of sulfuryl chloride under ice-cooling, followed by heating under reflux for 1 hour. 15 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with 20 ml of chloroform, the extract was dried over magnesium sulfate, concentrated, and recrystallized from ethanol-acetonitrile as a hydrochloride to obtain 0.08 g of the desired product. 218-221 ° C
[0214]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02-2.06 (m, 4H), 3.08-3.41 (m, 5H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.44 (m, 5H), 7.56 -7.63 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 3H), 8.76 (br, 2H).
[0215]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 50 using the corresponding reagents, whereby the compounds of Examples 51 and 52 were obtained.
[0216]
Example 51:
4-bromo-1- (3-chlorophenyl) -5- (2-naphthyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrobromide
243-246 ° C
[0217]
Embedded image

[0218]
Example 52:
1- (3-chlorophenyl) -4-fluoro-5- (2-naphthyl) -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride
197-200 ° C
[0219]
Embedded image

[0220]
Example 53:
(A) 1- (3-chlorophenyl) -5- [3- (2-hydroxyethylamino) propyl] -3- (2-naphthyl) pyrazole monohydrochloride
[0221]
Embedded image

[0222]
(B) 1- (3-chlorophenyl) -3- [3- (2-hydroxyethylamino) propyl] -5- (2-naphthyl) pyrazole monohydrochloride
[0223]
Embedded image

[0224]
[Step 1]: 1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -3- (2-naphthyl) pyrazole and 1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] obtained in Reference Example 5 (2) and (3) To 1.50 g of a mixture of (3-chlorophenyl) -3- [2- (ethoxycarbonyl) ethyl] -5- (2-naphthyl) pyrazole was added 4.48 ml of ethanolamine, and the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours. 30 ml of a 10% aqueous citric acid solution was added, extracted with 50 ml of chloroform, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (25: 1) to give 1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) ethyl] -3-. 1.39 g of a mixture of (2-naphthyl) pyrazole and 1- (3-chlorophenyl) -3- [2- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) ethyl] -5- (2-naphthyl) pyrazole was obtained (amorphous ).
[0225]
[Step 2]: 1- (3-chlorophenyl) -5- [2- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) ethyl] -3- (2-naphthyl) pyrazole obtained in the above step 1 and 1- (3- A mixture of 0.95 g of a mixture of chlorophenyl) -3- [2- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) ethyl] -5- (2-naphthyl) pyrazole in 30 ml of tetrahydrofuran is 4.52 ml of a 1.0 mol / l solution of diborane in tetrahydrofuran. Was added and stirred at room temperature for 12 hours. Next, 3 ml of a 30% hydrochloric acid-ethanol solution was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After evaporating the solvent, 10 ml of a 10 mol / l aqueous sodium hydroxide solution was added, extracted with 30 ml of chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to medium pressure column chromatography using CHP-20P, eluted with 0.02 mol / l aqueous hydrochloric acid-acetonitrile (3: 2), separated and purified, and then lyophilized to obtain 0.04 g of the desired product (a) and 0.31 g of the target product (b) was obtained as amorphous.
[0226]
Example 53 (a):
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02-2.07 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (br, 4H), 3.65 (br, 1H), 5.26 (br, 1H ), 7.04 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 5H), 7.74 (br, 1H), 7.88-8.06 (m, 4H), 8.38 (br, 1H), 8.66 (br, 2H).
[0227]
Example 53 (b):
¹H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (br, 2H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (br, 4H), 3.96 (br, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.07- 7.26 (m, 4H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 4H), 9.32 (br, 2H).
[0228]
above¹It was determined to be the title compound by 1 H-NMR spectrum data and NOESY.
[0229]
Example 54:
5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -pyrazole monohydrochloride
[0230]
Embedded image

[0231]
[Step 1]: 0.30 g of 5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] -3-hydroxymethylpyrazole obtained in Reference Example 6 (1) To a 20 ml solution of dichloromethane, 0.63 ml of a 2.0 mol / l oxalyl chloride solution in dichloromethane was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off to obtain 0.40 g of a crude product of 3-chloromethyl-5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] pyrazole.
[0232]
[Step 2]: 0.40 g of a crude product of 3-chloromethyl-5-[(1E) -2- (5-chloro-1-methylindol-3-yl) vinyl] pyrazole obtained in Step 1 above. Was added to a mixed solvent of 20 ml of chloroform and 5 ml of methanol, and 1.00 g of 3-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl ester monohydrochloride obtained in Reference Example 11 (1) and 2.09 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution were added at room temperature. The mixture was heated under reflux for 4 hours. 20 ml of water was added, extracted with 20 ml of chloroform, and the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography whose surface was treated with a base, eluted with chloroform-methanol (20: 1), separated and purified, and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetonitrile-ether as a hydrochloride to obtain 0.10 g of one of the desired cis-trans on the low polarity side.
175-178 ° C
[0233]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.33 (m, 4H), 1.75-2.48 (m, 5H), 3.03 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.13 (br, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7,32 (d, J = 16.6Hz, 1H), 7.53 ( d, J = 8.9Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.6Hz, 1H), 7.92 (br, 1H), 8.11 (br, 2H), 9.31 (br, 1H).
[0234]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 54 using the corresponding starting compounds, to give the compounds of Examples 55 to 57 shown in Table 12.
[0235]
[Table 12]

[0236]
Example 58:
1- (3-chlorophenyl) -5-[(1Z) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride
[0237]
Embedded image

[0238]
0.41 g of 1- (3-chlorophenyl) -5-[(1E) -2- (2,6-dichlorophenyl) vinyl] -3- (4-piperidyl) pyrazole monohydrochloride obtained in Example 45 was added. It was dissolved in 400 ml of methanol and irradiated with natural light at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from acetonitrile-diethyl ether as a hydrochloride to obtain 0.25 g of the desired product.
82-85 ° C
[0239]
¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.83 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.51 (d, J = 12.1 Hz) , 1H), 6.59 (d, J = 12.1Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H), 7.56 (br, 1H).
[0240]
above¹It was determined to be the title compound by 1 H-NMR spectrum data.
[0241]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 58 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 59 to 61 shown in Table 13.
[0242]
[Table 13]

[0243]
Example 62:
5- (3-benzyloxyphenyl) -4- (3-chlorophenyl) -2- (4-piperidyl) oxazole / 1 fumarate
[0244]
Embedded image

[0245]
[Step 1]: 1.70 g of 2- (3-benzyloxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethane-1-one obtained in Reference Example 8 (1), N- (tert- A solution of 1.22 g of butoxycarbonyl) isonipecotic acid, 0.94 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide monohydrochloride and 0.59 g of 4-dimethylaminopyridine in 40 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 6 hours. . The reaction solution was added with a 10% aqueous citric acid solution (30 ml), extracted with chloroform (50 ml), dried over magnesium sulfate, and concentrated. 1.20 g of a crude product of (1-tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylate was obtained.
[0246]
[Step 2]: 2- (3-chlorophenyl) -2-oxo-1- (3-benzyloxyphenyl) ethyl-1- (1-tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxy obtained in the above step 1. 1.20 g of the crude product of the rate was dissolved in 40 ml of acetic acid, 0.93 g of ammonium acetate was added, and the mixture was refluxed for 6 hours. After evaporating the solvent, the residue was subjected to medium pressure column chromatography using CHP-20P, eluted with water-acetonitrile (15:85), separated and purified, and distilled under reduced pressure. It was recrystallized from ethanol-diethyl ether as a fumarate to obtain 1.04 g of the desired product.
123-126 ° C
[0247]
¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.81-1.93 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 10H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.70 (br, 1H).
[0248]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 62 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 63 and 64 shown in Table 14.
[0249]
[Table 14]

[0250]
Example 65:
5- (3-benzyloxyphenyl) -4- (3-chlorophenyl) -2- (4-piperidyl) imidazole.dihydrochloride.1.40 hydrate
[0251]
Embedded image

[0252]
3.00 g of 2- (3-benzyloxyphenyl) -1- (3-chlorophenyl) ethane-1,2-dione obtained in Reference Example 9 (1), N- (tert-butoxycarbonyl) isonipecotino A solution of 1.82 g of aldehyde and 5.27 g of ammonium acetate in 50 ml of acetic acid was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent, 30 ml of water was added and the mixture was extracted with 60 ml of chloroform, washed with 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to medium pressure column chromatography using CHP-20P, eluted and purified with water-acetonitrile (1: 4), and recrystallized from water-acetonitrile as a hydrochloride to obtain 1.10 g of the desired product. .
140-141 ° C
[0253]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.06-2.34 (m, 4H), 2.97-3.16 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.35-7.53 (m, 9H), 7.64 (br, 1H), 9.24 (br, 2H).
[0254]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 65 using the corresponding starting compounds, to obtain the compounds of Examples 66 to 69 shown in Table 15.
[0255]
[Table 15]

[0256]
Example 70:
4- (3,4-dichlorobenzyloxy) -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole monohydrochloride
[0257]
Embedded image

[0258]
[Step 1]: 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4-hydroxy-1H obtained in Reference Example 12 (1). 1.63 g of indazole was added to a suspension of 0.14 g of sodium hydride (60% oil dispersion) in 50 ml of dimethylformamide under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then stirred with 0.34 g of 3,4-dichlorobenzyl chloride. 52 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. 30 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted twice with 50 ml of diethyl ether. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted and purified with normal hexane-ethyl acetate (4: 1), and purified with 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonyl). Cyclohexyl)] aminomethyl-4- (3,4-dichlorobenzyloxy) -1H-indazole (1.50 g) was obtained as amorphous.
[0259]
[Step 2]: 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4- (3,4-dichloro obtained in the above step 1 Using 0.30 g of benzyloxy) -1H-indazole, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 2 of Example 1, and the resulting product was crystallized from acetonitrile-diethyl ether as a hydrochloride, thereby obtaining 0.16 g of the desired product as a cis-trans mixture. Obtained.
[0260]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.48 (m, 4H), 1.74-2.35 (m, 5H), 3.06 (br, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.53 (br, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7Hz, J = 8.2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7Hz, 1H), 9.17 (br, 2H), 13.43 (s, 1H).
[0261]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 70 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 71 to 80 shown in Table 16.
[0262]
[Table 16]

[0263]
[Table 17]

[0264]
Example 81:
4- (2,6-dichlorophenethyloxy) -3- (3-methoxycarbonylcyclohexylaminomethyl) -1H-indazole monohydrochloride
[0265]
Embedded image

[0266]
[Step 1]: 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4-hydroxy-1H obtained in Reference Example 12 (1). To a solution of 150 mg of indazole and 63 mg of 2- (2,6-dichlorophenyl) ethanol in 20 ml of tetrahydrofuran were added 110 mg of triphenylphosphine and 65 μl of diisopropylazodicarboxylate, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was subjected to flash silica gel column chromatography, eluted and purified with n-hexane-ethyl acetate (4: 1), and purified with 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N -(3-Methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4- (2,6-dichlorophenethyloxy) -1H-indazole 110 mg was obtained as an amorphous.
[0267]
[Step 2]: 1-tert-butoxycarbonyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-N- (3-methoxycarbonylcyclohexyl)] aminomethyl-4- (2,6-dichloro obtained in the above step 1. The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 2 of Example 1 using 110 mg of phenethyloxy) -1H-indazole, and the product was crystallized as a hydrochloride from acetonitrile-diethyl ether to obtain 30 mg of the desired product as a cis-trans mixture.
[0268]
¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.52 (m, 4H), 1.84-2.50 (m, 5H), 3.22 (br, 1H), 3.50 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 3.60 (s , 3H), 4.35 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (t , J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0Hz, 2H), 9.13 (s, 2H), 13.37 (s, 1H).
[0269]
The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 81 using the corresponding starting compounds to obtain the compounds of Examples 82 to 84 shown in Table 18.
[0270]
[Table 18]

[0271]
An antibacterial test was performed on the compound of the present invention thus produced. Hereinafter, the test method and the result will be described.
[0272]
Test example: Antibacterial activity in vitro (MIC: μg / ml)
[0273]
The minimum inhibitory concentration (MIC: μg / ml) of the compound of the present invention was measured according to the standard method defined by The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Tables 19 and 20 show the antimicrobial results of representative compounds of the present invention.
[0274]
[Table 19]

[0275]
[Table 20]

[0276]
Strain A: Staphylococcus aureus FDA 209P
Strain B: Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA)^*
Strain C: Enterococcus faecium ATCC19434
Strain D: Enterococcus faecium 1778 (VRE)^*
Strain E: Streptococcus pneumoniae ATCC49619
Strain F: Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP)^*
*: Clinical isolate.
All of the above strains are Gram-positive bacteria.
[0277]
As is clear from Tables 19 and 20, the compounds of the present invention have an extremely excellent antibacterial action against multidrug-resistant bacteria (MRSA, VRE, PRSP, etc.), and are therefore useful as antibacterial agents.
[0278]
【The invention's effect】
The compounds of the present invention have excellent antibacterial activity, especially against Gram-positive bacteria. The compounds of the present invention also have the same antibacterial activity as susceptible bacteria against drug-resistant bacteria, such as MRSA, VRE, PRSP, etc., which are currently regarded as problematic in clinical practice. It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for infectious diseases.

Claims (7)

The following general formula (I)

Wherein R ₁ is a mono- or di-substituted phenyl group (the substituent is a phenoxy group, a cyclohexylmethoxy group or a benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); A group; a naphthyl group; an optionally substituted styryl group (the substituent is a halogen atom or a benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); A group (the substituent is a benzyloxy group optionally substituted with one or two halogen atoms); an optionally substituted indolylalkyl group (the substituent is an alkyl group or a halogen atom) A) or an optionally substituted indolylalkenyl group (the substituent is an alkyl group or a halogen atom),
R ₂ represents an aminoalkyl group; a methylaminoalkyl group; a hydroxyalkylaminoalkyl group; an alkoxycarbonylalkylaminoalkyl group; a cyclohexylaminoalkyl group optionally substituted on a cyclohexane ring (the substituent is an alkoxycarbonyl group or A piperidyl group; a pyrrolidino group optionally substituted with a hydroxyl group; a piperazinylalkyl group or an alkoxycarbonylpiperidinoalkyl group which may be substituted on the piperazine ring with an alkylsulfamoyl group. Means
A represents a nitrogen atom or a carbon atom,
B means C—R ₅ , NH or an oxygen atom.
However, when A is a nitrogen atom, B means CR ₅ , and when A is a carbon atom, B means NH or an oxygen atom.
R ₃ or R ₄ is a hydrogen atom; an alkyl group; a phenyl group optionally substituted with one or two halogen atoms; a phenoxyphenyl group; a benzyloxyphenyl group; a pyridyl group; It is substituted with two halogen atoms or a benzyl group which may be substituted with a trifluoromethyl group or a piperidyl group which may be substituted with a benzyl group, and the other has no hydrogen atom or substituent.
R ₅ represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom,
When A is a nitrogen atom and B is C—R ₅ , R ₁ and R ₅ may together form a benzene ring, and the formed benzene ring is —O—R ₁ R ₁ ′ represents an optionally substituted phenylalkyl group (the substituent is one or two halogen atoms, an alkyl group or an amino group). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A is a nitrogen atom, and a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and B according to claim 1, which is a C-R _5. The compound according to claim 1, wherein A is a carbon atom and B is NH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1, wherein A is a carbon atom and B is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A is a nitrogen atom, and B is a C-R _5, R ₁ and R ₅ is A compound or a pharmaceutically acceptable according to claim 1, wherein forming a benzene ring together salt. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. An antibacterial agent comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.