JP2004231521A - ３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】温和な反応条件による、３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法の提供。
【解決手段】２−メチル−４−ニトロアニリンとｔ−ブチルハイポクロライト等のクロル化剤を中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを得た後、脱アミノ化反応により、３−クロロ−５−ニトロトルエンを得ることを特徴とする３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
【選択図】 なし
【解決手段】２−メチル−４−ニトロアニリンとｔ−ブチルハイポクロライト等のクロル化剤を中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを得た後、脱アミノ化反応により、３−クロロ−５−ニトロトルエンを得ることを特徴とする３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、温和な反応条件が適用できる、３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法、及び３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多糖と反応して高い分割能力を与えるイソシアネートの合成法としては、下記の先行技術に開示された方法が知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−２３１４８９号公報
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４７２６−４７３７（２０００）
【０００４】
特開平８−２３１４８９号公報には、塩酸中、塩化カリウムを用いる合成法が開示されている。この方法は、強酸を用いること、反応液の中和により生成する塩の処理が必要となる点で改善の余地がある。
【０００５】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍには、４−メチル−２−ニトロアニリンに、Ｎ−クロロコハク酸イミドを作用させる方法が開示されている。この方法では、副生するコハク酸イミドと目的塩化物とを分離するため、カラムクロマトグラフィー法による精製が必要となり、大量合成には不向きである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、強酸及び強塩基を使用せず、温和条件下で、イソシアナート前駆体を得る３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法、及び光学分割剤の製造に有用な３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、課題の解決手段として、２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤を中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを得た後、脱アミノ化反応により、３−クロロ−５−ニトロトルエンを得ることを特徴とする３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法を提供する。
【０００８】
また本発明は、他の課題の解決手段として、請求項１〜４のいずれかに記載の合成方法により得られた３−クロロ−５−ニトロトルエンを還元した後、トリホスゲンを作用させることを特徴とする、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法を、次に示す反応式１により説明する。
【００１０】
【化１】
【００１１】
まず、２−メチル−４−ニトロアニリン〔反応式１中の（１）〕とクロル化剤を、中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリン〔反応式２中の（２）〕を得る。
【００１２】
反応は、酸又は塩基を含まない溶媒中、室温で行う。溶媒は、２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤の両方を溶解できるものであれば特に制限されず、トルエン、ベンゼン、酢酸等を挙げることができる。
【００１３】
クロル化剤としては、ｔ−ブチルハイポクロライト、Ｎ−クロロコハク酸イミド等を挙げることができる。
【００１４】
次工程の反応に移行する前、濾過等により、反応生成物である２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを分離し、必要に応じて洗浄乾燥等の処理をする。
【００１５】
次に、脱アミノ化反応により、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンから、３−クロロ−５−ニトロトルエン〔反応式１中の（３）〕を得る。
【００１６】
脱アミノ化反応は、２−クロロ−４−ニトロ−５−メチルアニリンを溶解できるエタノール、メタノール等の溶媒中で行うが、次のとおり、複数段階に分けて、反応系の温度管理をすることが望ましい。
【００１７】
第１段階では、反応系の温度を室温〜０℃（好ましくは５〜１０℃）の範囲内に調整した状態で、亜硝酸ナトリウム（好ましくはモル比で１〜２倍当量の亜硝酸ナトリウム水溶液）を添加する。
【００１８】
第２段階では、反応系を室温下に放置して（望ましくは攪拌して）、反応熱により、反応系温度が４５℃前後まで上昇し、その後４０℃以下まで下降したことを確認した後、発泡がなくなるまで反応系を４０〜５０℃の温度範囲に保持しつつ、攪拌する。
【００１９】
第３段階では、室温まで冷却した後、濾過等により、反応生成物を分離する。
【００２０】
次に、本発明の３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を、次に示す反応式２により説明する。
【００２１】
【化２】
【００２２】
まず、３−クロロ−５−ニトロトルエン〔反応式２中の（３）〕をエタノール等の溶媒に溶解させた後、冷却下、塩化錫、ラネーニッケル等の還元剤（水素化剤）を作用させ、３−クロロ−５−メチルアニリン〔反応式２中の（４）〕を得る。
【００２３】
次に、トリホスゲンをトルエン等の溶媒に溶解させた後、３−クロロ−５−メチルアニリン及びトリエチルアミンのトルエン溶液を室温下で添加反応させ、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート〔反応式２中の（５）〕を得る。
【００２４】
本発明の合成方法を適用して得られる３−クロロ−５−ニトロトルエンは、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの前駆体となるものであり、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートは、光学分割剤として適用する公知の多糖誘導体を得るために使用できる。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
実施例１（３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成）
▲１▼ ２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンの合成
１Ｌの４つ口フラスコ中で、２−メチル−４−ニトロアニリン（５６．０ｇ，０．３６８ｍｏｌ）をトルエン（４３０ｍｌ）に懸濁し、氷水で冷却下、攪拌しながら、ｔ−ブチルハイポクロライト（４６．０ｇ，０．４２３ｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、固形物を濾過し、５０％含水エタノールで洗浄した（２００ｍｌ×３回）。その後、４０℃で減圧乾燥して、黄色固体５５．３３ｇ（収率８０％）を得た。この黄色固体は、精製することなく、次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
４．７３（ｂｓ，２Ｈ）
２．２７（ｓ，３Ｈ）
▲２▼３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成
２Ｌの４つ口フラスコ中で、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリン（５５．０ｇ、０．２９５ｍｏｌ）とエタノール（５００ｍｌ）を混合し、反応系を室温以下に保持した状態で濃硫酸（１２０ｍｌ）を滴下した。次に、反応系を５〜１０℃に保持した状態で、亜硝酸ナトリウム水溶液（２６．４４ｇ、０．３８１ｍｏｌ／４０ｍｌ）を４０分かけて滴下した。
【００２７】
その後、室温下で攪拌を行い、反応熱により、反応系の温度が４５℃まで上昇し、次いで４０℃以下まで下降したことを確認した後、４０〜４５℃の温度に保持した状態で、発泡が停止するまで攪拌した。
【００２８】
室温まで冷却後、反応混合物を氷水（２５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥し、黄色固体４５．９５ｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
８．０３（ｂｓ，１Ｈ）
７．９４（ｂｓ，１Ｈ）
７．５０（ｂｓ，１Ｈ）
２．４６（ｓ，３Ｈ）
実施例２（３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成）
▲１▼ ３−クロロ−５−メチルアニリンの合成
２Ｌの４つ口フラスコ中で、３−クロロ−５−ニトロトルエン（４５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）とエタノール（５００ｍｌ）を混合し、４℃付近まで冷却した。次に、反応系を１０℃以下に保持した状態で、塩化錫・一水和物（２１７．６７ｇ、０．９６５ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。
【００２９】
その後、室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷水（２５００ｍｌ）に注ぎ入れた。水酸化ナトリウムで中和後、セライトを充填したヌッチェを用いて濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液から酢酸エチルで目的物を抽出した。
【００３０】
その後、抽出液と洗浄液とを合わせて、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、減圧蒸留により、黄色液体２８．０ｇ（収率８０％）を得た。
【００３１】
Ｂ．ｐ．：８５〜９２℃／０．４ｋＰａ以下（３Ｔｏｒｒ以下）
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
６．５６（ｂｓ，１Ｈ）
６．４８（ｄｄ，ＪＩ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
６．３６（ｂｓ，１Ｈ）
３．６４（ｂｓ，２Ｈ）
２．２２（ｓ，３Ｈ）
▲２▼ ３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成
１Ｌのフラスコで、トリホスゲン（１７．０１ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解させた後、３−クロロ−５−メチルアニリン（２１．９ｇ、０．１５５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．０ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液を３０分かけて室温で滴下した。
【００３２】
その後、７０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾過して除き、濾液を濃縮後、減圧蒸留にて、無色液体１６．８７ｇ（収率６５％）を得た。
【００３３】
Ｂ．ｐ．：７２〜７４℃／０．５３〜０．６６ｋＰａ（４〜５Ｔｏｒｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
７．００（ｂｓ，１Ｈ）
６．９０（ｂｓ，１Ｈ）
６．８０（ｂｓ，１Ｈ）
２．３１（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
【発明の効果】
本発明の合成方法は、温和な反応条件により合成することができ、大量合成法としても適している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、温和な反応条件が適用できる、３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法、及び３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多糖と反応して高い分割能力を与えるイソシアネートの合成法としては、下記の先行技術に開示された方法が知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−２３１４８９号公報
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４７２６−４７３７（２０００）
【０００４】
特開平８−２３１４８９号公報には、塩酸中、塩化カリウムを用いる合成法が開示されている。この方法は、強酸を用いること、反応液の中和により生成する塩の処理が必要となる点で改善の余地がある。
【０００５】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍには、４−メチル−２−ニトロアニリンに、Ｎ−クロロコハク酸イミドを作用させる方法が開示されている。この方法では、副生するコハク酸イミドと目的塩化物とを分離するため、カラムクロマトグラフィー法による精製が必要となり、大量合成には不向きである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、強酸及び強塩基を使用せず、温和条件下で、イソシアナート前駆体を得る３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法、及び光学分割剤の製造に有用な３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、課題の解決手段として、２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤を中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを得た後、脱アミノ化反応により、３−クロロ−５−ニトロトルエンを得ることを特徴とする３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法を提供する。
【０００８】
また本発明は、他の課題の解決手段として、請求項１〜４のいずれかに記載の合成方法により得られた３−クロロ−５−ニトロトルエンを還元した後、トリホスゲンを作用させることを特徴とする、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法を、次に示す反応式１により説明する。
【００１０】
【化１】
まず、２−メチル−４−ニトロアニリン〔反応式１中の（１）〕とクロル化剤を、中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリン〔反応式２中の（２）〕を得る。
【００１２】
反応は、酸又は塩基を含まない溶媒中、室温で行う。溶媒は、２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤の両方を溶解できるものであれば特に制限されず、トルエン、ベンゼン、酢酸等を挙げることができる。
【００１３】
クロル化剤としては、ｔ−ブチルハイポクロライト、Ｎ−クロロコハク酸イミド等を挙げることができる。
【００１４】
次工程の反応に移行する前、濾過等により、反応生成物である２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを分離し、必要に応じて洗浄乾燥等の処理をする。
【００１５】
次に、脱アミノ化反応により、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンから、３−クロロ−５−ニトロトルエン〔反応式１中の（３）〕を得る。
【００１６】
脱アミノ化反応は、２−クロロ−４−ニトロ−５−メチルアニリンを溶解できるエタノール、メタノール等の溶媒中で行うが、次のとおり、複数段階に分けて、反応系の温度管理をすることが望ましい。
【００１７】
第１段階では、反応系の温度を室温〜０℃（好ましくは５〜１０℃）の範囲内に調整した状態で、亜硝酸ナトリウム（好ましくはモル比で１〜２倍当量の亜硝酸ナトリウム水溶液）を添加する。
【００１８】
第２段階では、反応系を室温下に放置して（望ましくは攪拌して）、反応熱により、反応系温度が４５℃前後まで上昇し、その後４０℃以下まで下降したことを確認した後、発泡がなくなるまで反応系を４０〜５０℃の温度範囲に保持しつつ、攪拌する。
【００１９】
第３段階では、室温まで冷却した後、濾過等により、反応生成物を分離する。
【００２０】
次に、本発明の３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法を、次に示す反応式２により説明する。
【００２１】
【化２】
まず、３−クロロ−５−ニトロトルエン〔反応式２中の（３）〕をエタノール等の溶媒に溶解させた後、冷却下、塩化錫、ラネーニッケル等の還元剤（水素化剤）を作用させ、３−クロロ−５−メチルアニリン〔反応式２中の（４）〕を得る。
【００２３】
次に、トリホスゲンをトルエン等の溶媒に溶解させた後、３−クロロ−５−メチルアニリン及びトリエチルアミンのトルエン溶液を室温下で添加反応させ、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート〔反応式２中の（５）〕を得る。
【００２４】
本発明の合成方法を適用して得られる３−クロロ−５−ニトロトルエンは、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの前駆体となるものであり、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートは、光学分割剤として適用する公知の多糖誘導体を得るために使用できる。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
実施例１（３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成）
▲１▼ ２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンの合成
１Ｌの４つ口フラスコ中で、２−メチル−４−ニトロアニリン（５６．０ｇ，０．３６８ｍｏｌ）をトルエン（４３０ｍｌ）に懸濁し、氷水で冷却下、攪拌しながら、ｔ−ブチルハイポクロライト（４６．０ｇ，０．４２３ｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、固形物を濾過し、５０％含水エタノールで洗浄した（２００ｍｌ×３回）。その後、４０℃で減圧乾燥して、黄色固体５５．３３ｇ（収率８０％）を得た。この黄色固体は、精製することなく、次工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
４．７３（ｂｓ，２Ｈ）
２．２７（ｓ，３Ｈ）
▲２▼３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成
２Ｌの４つ口フラスコ中で、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリン（５５．０ｇ、０．２９５ｍｏｌ）とエタノール（５００ｍｌ）を混合し、反応系を室温以下に保持した状態で濃硫酸（１２０ｍｌ）を滴下した。次に、反応系を５〜１０℃に保持した状態で、亜硝酸ナトリウム水溶液（２６．４４ｇ、０．３８１ｍｏｌ／４０ｍｌ）を４０分かけて滴下した。
【００２７】
その後、室温下で攪拌を行い、反応熱により、反応系の温度が４５℃まで上昇し、次いで４０℃以下まで下降したことを確認した後、４０〜４５℃の温度に保持した状態で、発泡が停止するまで攪拌した。
【００２８】
室温まで冷却後、反応混合物を氷水（２５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、析出した固体を濾過した後、減圧乾燥し、黄色固体４５．９５ｇ（収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
８．０３（ｂｓ，１Ｈ）
７．９４（ｂｓ，１Ｈ）
７．５０（ｂｓ，１Ｈ）
２．４６（ｓ，３Ｈ）
実施例２（３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成）
▲１▼ ３−クロロ−５−メチルアニリンの合成
２Ｌの４つ口フラスコ中で、３−クロロ−５−ニトロトルエン（４５ｇ、０．２４１ｍｏｌ）とエタノール（５００ｍｌ）を混合し、４℃付近まで冷却した。次に、反応系を１０℃以下に保持した状態で、塩化錫・一水和物（２１７．６７ｇ、０．９６５ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。
【００２９】
その後、室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷水（２５００ｍｌ）に注ぎ入れた。水酸化ナトリウムで中和後、セライトを充填したヌッチェを用いて濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液から酢酸エチルで目的物を抽出した。
【００３０】
その後、抽出液と洗浄液とを合わせて、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、減圧蒸留により、黄色液体２８．０ｇ（収率８０％）を得た。
【００３１】
Ｂ．ｐ．：８５〜９２℃／０．４ｋＰａ以下（３Ｔｏｒｒ以下）
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
６．５６（ｂｓ，１Ｈ）
６．４８（ｄｄ，ＪＩ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
６．３６（ｂｓ，１Ｈ）
３．６４（ｂｓ，２Ｈ）
２．２２（ｓ，３Ｈ）
▲２▼ ３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成
１Ｌのフラスコで、トリホスゲン（１７．０１ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解させた後、３−クロロ−５−メチルアニリン（２１．９ｇ、０．１５５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．０ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液を３０分かけて室温で滴下した。
【００３２】
その後、７０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩を濾過して除き、濾液を濃縮後、減圧蒸留にて、無色液体１６．８７ｇ（収率６５％）を得た。
【００３３】
Ｂ．ｐ．：７２〜７４℃／０．５３〜０．６６ｋＰａ（４〜５Ｔｏｒｒ）
１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，ｉｎＣＤＣｌ３（δ）
７．００（ｂｓ，１Ｈ）
６．９０（ｂｓ，１Ｈ）
６．８０（ｂｓ，１Ｈ）
２．３１（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
【発明の効果】
本発明の合成方法は、温和な反応条件により合成することができ、大量合成法としても適している。
Claims (5)
- ２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤を中性条件下で反応させ、２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルアニリンを得た後、脱アミノ化反応により、３−クロロ−５−ニトロトルエンを得ることを特徴とする３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
- ２−メチル−４−ニトロアニリンとクロル化剤との反応を酸又は塩基を含まない溶媒中で行う、請求項１記載の３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
- クロル化剤がｔ−ブチルハイポクロライトである、請求項１又は２記載の３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
- 脱アミノ化反応が、反応系の温度を室温〜０℃の範囲内に調整した状態で亜硝酸ナトリウムを添加し、反応系温度の上昇及び下降を経た後に、更に反応系を４０〜５０℃の温度範囲に保持する反応である、請求項１〜３のいずれかに記載の３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の合成方法により得られた３−クロロ−５−ニトロトルエンを還元した後、トリホスゲンを作用させることを特徴とする、３−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネートの合成方法。
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