JP2004277337A - ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】抗炎症剤、骨吸収抑制剤、抗関節リウマチ剤及び／または抗関節炎剤を提供する。
【解決手段】式（１）で表わされる新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体。
【化１】

【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、関節リウマチなどの炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な複素環誘導体、および当該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、抗炎症薬、抗リウマチ薬として多くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。これらはシクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンの生合成を阻止することが効果の一因であるといわれている。また、多くの新規な非ステロイド性抗炎症薬についてもシクロオキシゲナーゼを阻害するものについて探索が行われている。しかしながら、従来の非ステロイド性抗炎症薬では炎症の腫れや痛みの軽減といった作用は有するものの、関節炎における骨組織破壊の進行を阻止することができないという問題がある。また、消化管障害等の副作用も特に長期投与の場合にしばしば問題となる。骨組織等の組織破壊抑制作用を持つ本質的な炎症治療効果を有し、副作用の無い新規な抗炎症薬が求められている。
【０００３】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する医薬としては例えば、アポトーシス調整剤（特許文献１）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献２、３）、３’，５’−サイクリック−ＡＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤（非特許文献１）、さらにレーシュマニア駆虫剤（非特許文献２）が報告されている。しかし、上記文献には本発明の化合物は一切開示されていない。
一方、非特許文献３には本発明の一部であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物、５，７−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅが、５−ＨＴ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓの中間体として記載されているが、本発明に関する骨吸収抑制作用や抗炎症作用を有することは記載されていない。
さらに、ケミカルアブストラクトには、レジストリー番号：３３４５００−１１−７、３３３７６１−２５−４、３１３２４８−１８−９、３１０４４８−０６−７、または１７９９４９−７２−５等、数多くの化合物が記載されているが、それらの合成法やそれらが如何なる用途を有するかについては一切報告されていない。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−５３４６６号公報
【特許文献２】
国際公開第９８／５４０９３号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第００／５３６０５号パンフレット
【非特許文献１】
ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，１７，６４５，（１９７４））
【非特許文献２】
インディアンジャーナルオブファーマシューティカルサイエンス（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ （１９９７）， ５９（６）， ２８６−２９１）
【非特許文献３】
チャイニーズファーマシューティカルジャーナル（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍ Ｊ （Ｔａｉｐｅｉ） （１９９６）， ４８（１）， ３７−５２）
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、破骨細胞分化誘導抑制薬、抗炎症薬、骨吸収抑制剤、抗関節リウマチ薬、抗関節炎薬等として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、リウマチ性の関節炎部位では破骨細胞の分化誘導が見られ、破骨細胞により骨破壊が進行しているという報告に基づき、破骨細胞分化誘導抑制能を持つ化合物を鋭意探索した。その結果、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する一群の複素環誘導体が、強い破骨細胞分化誘導抑制作用を有すること、プロスタグランジンＥ_２の産生抑制作用を有すること、また、当該誘導体がコラーゲンで惹起されるマウスの関節炎およびアジュバントで惹起されるラットの関節炎を強く抑制することも見つけ、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（１）

（式中、Ｘは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、またはメチレン基を表し、
Ｒ^１は、水素原子；低級アルキル基；低級シクロアルキル基；低級ハロアルキル基；または低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、もしくは低級ハロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
Ｒ^２は、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表し、
Ｒ^３は、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、
Ｒ^４は、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または−ＮＲ^３３Ｒ^３４基（Ｒ^３３及びＲ^３４は、Ｒ^５及びＲ^６と同義である。）を表し、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立して、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表すか、またはＲ^５、Ｒ^６およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環を表す。）
で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
【０００７】
［２］Ｒ^２が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、または４位がメトキシ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基またはメチル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Ｘがカルボニル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、
１）４−メチルピペラジノ基、または
２）次式
【化１３】

（式中、ｖは１から３の整数を表す。）である前記［１］記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
［３］Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Ｘがカルボニル基であり、Ｒ^５とＲ^６の組み合わせが、１）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、２）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、３）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、４）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルモルホリノ基である前記［１］記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
【０００８】
［４］式（２）
【化１４】

（式中、Ｘ^１は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前記［１］と同義であり、
Ｒ^２ａは、１）置換アリール基［ただし、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、及び３，４−メチレンジオキシフェニル基は除く。］、
２）ヘテロアリール基（ただし、無置換のチエニル基および無置換のフリル基は除く。）、
３）または置換ヘテロアリール基を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［５］Ｒ^２ａが、４位に置換基を有するフェニル基、または置換基を有するチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、かつＸ^１がカルボニル基である前記［４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［６］Ｒ^２ａが、４位に低級アルキルスルホニル基を有するフェニル基である前記［５］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［７］Ｒ^２ａが、４位にメチルスルホニル基を有するフェニル基である前記［６］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【０００９】
［８］式（３）
【化１５】

（式中、Ｘ^１は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、前記［１］と同義であり、
Ｒ^４ａは−ＮＲ^３３Ｒ^３４基［Ｒ^３３及びＲ^３４は、前記［１］と同義である。］）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１０】
［９］Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、式（１８）から式（２２）のいずれかである前記［８］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【化１６】

（Ｒ^３５は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を、Ｒ^３６及びＲ^３７はそれぞれ低級アルキル基または水素原子を、Ｒ^３８は、水酸基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されてもよいモルホリノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピロリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいチオモルホリノ基を、Ｒ^３９は水酸基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基を表す。）
［１０］Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５とＲ^６の組み合わせが、１）水素原子とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、２）低級アルキル基とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、３）水素原子と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、４）低級アルキル基と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルモルホリノ基である前記［８］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１１］Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５、Ｒ^６の少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環である前記［８］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１１】
［１２］Ｒ^５とＲ^６の組み合わせが、水素原子または低級アルキル基と、式（２３）または（２４）から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である前記［１１］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【化１７】

（式中、Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ａ）それぞれ独立して１）水素原子、２）低級アルキル基、３）同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されてもよいフェニル基、４）同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基［Ｒ^２０は、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキル基、またはシアノ基を表す。］、５）Ｒ^１５で置換された低級アルキル基［Ｒ^１５は、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、−ＮＲ^１６Ｒ^１７基、−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基（Ｒ^１６及びＲ^１７は、各々独立して水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級ハロアルキル基を表す。）、または式（２６）から式（２９）のいずれかの環を表す。
【００１２】
【化１８】

（式中、ｑ_ａ及びｑ_ｂは各々独立して１から３の整数を表わし、ｒは０〜４の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表わし、Ｒ^１８、Ｒ^１９はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わし、Ｒ^４０は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基または低級シクロアルコキシカルボニル基を表す。）］を表すか、
もしくはＢ）Ｒ^２４およびＲ^２５が互いに結合して炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ_２）ｍ−Ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表わされる基［式中、Ｇは、１）−Ｏ−、２）−Ｓ−、３）−ＳＯ−、４）−ＳＯ_２−、または５）−ＮＲ^２６−（Ｒ^２６は、水素原子；低級アルキル基；低級アルキルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルキル基もしくは低級シクロアルコキシ基で置換されたアルキル基；またはＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１基（Ｒ^３０及びＲ^３１はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、またはＮＲ^３０Ｒ^３１は一緒になって式（２６）から式（２９）のいずれかの環を表わす。））を表わし、ｍおよびｌは、互いに独立して１〜５の整数を表わし、かつ、ｍとｌとの和が２〜６である。］を表す。）
【００１３】
［１３］式（４）
【化１９】

（式中、Ｘ^２は、メチレン基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前記［１］と同義である。）
で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１４］Ｒ^４が低級ハロアルキル基である前記［１３］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１５］Ｒ^４が置換または無置換のアリール基である前記［１３］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１６］Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは６）低級アルキル基で置換されたフリル基である、前記［１４］または［１５］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１７］Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、式（２６）、式（２８）、式（２９）、または、置換または無置換のテトラヒドロイソキノリニル基である前記［１６］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１４】
［１８］式（５）
【化２０】

（式中、Ｘ^３は、スルホニル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前記［１］と同義である。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［１９］ＮＲ^５Ｒ^６が形成する複素環が、式（１８）から式（２２）で表されるいずれかの複素環である前記［１８］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２０］Ｒ^５とＲ^６との組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、前記［１８］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２１］Ｒ^４が低級ハロアルキル基であり、かつＲ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）低級アルキル基で置換されたフリル基、５）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、もしくは６）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基である、前記［１９］または［２０］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１５】
［２２］式（６）
【化２１】

（式中、Ｘ^１は前記［４］と、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記［１］と同義であり、Ｒ^４ｂは、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、請求項［１］記載のＲ^５、Ｒ^６からそれぞれ独立して選ばれ、かつＲ^５ａ、Ｒ^６ａの少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはＮＲ^{５ ａ}Ｒ^{６ ａ}が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２３］Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５ａとＲ^６ａの組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、前記［２２］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２４］Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４とＲ^２５の組み合わせが、１）水素原子と低級アルキル基、２）水素原子とフェニル基、または３）低級アルキル基と低級アルキル基、である前記［２３］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１６】
［２５］Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４およびＲ^２５が、互いに結合して炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または前記式−（ＣＨ_２）ｍ−Ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表わされる基（Ｇ、ｍ及びｌは前記と同義）である前記［２４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２６］Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４およびＲ^２５が、互いに結合して炭素数２〜５の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ_２）ｍ−ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表される基［ただし、ｇは−Ｏ−、−ＮＲ^２６’−（Ｒ^２６’は低級アルキル基）、ｍ及びｌは前記と同義であり、かつｍとｌとの和が２〜５である。］である前記［２４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２７］ＮＲ^５ａＲ^６ａが一緒になって形成する複素環式（２５）が、無置換または置換基を有する、２−カルボキシピロリジル基、２−カルボキシピペリジル基、２−カルボキシ−１−アザシクロシクロへプタニル基、または２−カルボキシ−１−アザシクロオクタニル基である前記［２３］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［２８］Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、または６）低級アルキル基で置換されたフリル基であり、かつＲ^４がトリフルオロメチル基、または無置換または置換されたフェニル基である前記［２２］から［２７］のいずれかに記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１７】
［２９］式（７）
【化２２】

（式中、Ｘ^１は前記［４］と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は前記［１］と同義であり、Ｒ^４ｃはペンタフルオロエチル基を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３０］ＮＲ^５Ｒ^６が形成する複素環が、式（１８）から式（２２）で表されるいずれかの複素環である前記［２９］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３１］Ｒ^５とＲ^６との組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、前記［２９］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１８】
［３２］Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５とＲ^６との組み合わせが、１）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、２）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、３）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、４）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルホルモリノ基である前記［２９］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３３］Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは６）低級アルキル基で置換されたフリル基である、前記［３０］、［３１］または［３２］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００１９】
［３４］式（８）
【化２３】

（式中、Ｘ^１は前記［４］と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記［１］と同義であり、
Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって式（１８）から式（２２）のいずれかの複素環（但し、Ｒ^２が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、かつＸ^１がカルボニル基である時、−ＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環は、式（１９）またはＲ^３５がメチル基、かつＲ^３６、Ｒ^３７が水素である式（１８）ではない）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３５］Ｒ^２が、１）４位が低級ハロアルキル基；低級ハロアルコキシ基；低級シクロアルキル基；低級シクロアルコキシ基；炭素数２から５の低級アルキル基；または炭素数２から５の低級アルコキシ基；で置換されたフェニル基、２）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（１８）または式（１９）である前記［３４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【００２０】
［３６］Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（２０）または式（２１）である前記［３４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３７］Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（２２）である前記［３４］記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
［３８］前記［４］から［３７］いずれか記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
［３９］前記［４］から［３７］いずれか記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
【００２１】
本発明において、
低級アルキル基としては、炭素数１〜５の飽和の直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
低級シクロアルキル基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチル基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、前記の低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
低級シクロアルキルオキシ基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルオキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、前記の低級アルキル基に硫黄原子が結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基などが挙げられる。
低級シクロアルキルチオ基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルチオ基を意味し、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルオキシチオ基、シクロオクチルチオ基が挙げられる。
【００２２】
低級アルキルスルフィニル基としては、前記の低級アルキル基にスルフィニルが結合した基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基、２−メチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルエチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基などが挙げられる。
低級シクロアルキルスルフィニル基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルスルフィニル基を意味し、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルオキシスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、前記の低級アルキル基にスルホニルが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、２−メチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基などが挙げられる。
低級シクロアルキルスルホニル基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルスルホニル基を意味し、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基が挙げられる。
【００２３】
低級アルキルカルボニル基としては、前記の低級アルキル基にカルボニルが結合した基を意味し、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基などが挙げられる。
低級シクロアルキルカルボニル基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、シクロオクチルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、前記の低級アルキルカルボニル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２−メチルプロパノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ基などが挙げられる。
低級シクロアルキルカルボニルオキシ基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルキルカルボニルオキシ基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、シクロオクチルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、前記の低級アルコキシ基にカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基などが挙げられる。
低級シクロアルコキシカルボニル基としては、炭素数３から８の飽和のシクロアルコキシカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピロキシカルボニル基、シクロブチロキシカルボニル基、シクロペンチロキシカルボニル基、シクロヘキシロキシカルボニル基、シクロヘプチロキシカルボニル基、シクロオクチロキシカルボニル基が挙げられる。
【００２４】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、臭素原子または塩素原子、特に好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。
低級ハロアルキル基としては、１〜５個のハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２，−トリフルオロエチル基、２，２，−ジフルオロエチル基などが挙げられる。
低級ハロアルコキシ基としては、１〜５個のハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２，−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基などが挙げられる。
ヘテロシクロアルキル基としては、環内に０〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、０もしくは１個の硫黄原子から選ばれる、１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和の複素環基であり、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピぺラジニル基などが挙げられる。
ヘテロシクロアルケニル基としては、環内に０〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、０もしくは１個の硫黄原子から選ばれる、１〜３個のヘテロ原子を含む、不飽和の複素環基であり、例えば、ジヒドロフリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、などが挙げられる。
【００２５】
アリール基としては、フェニル基、またはナフチル基が挙げられる。
アリールオキシ基としては、前記のアリール基に酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、または２−ナフトキシ基が挙げられる。
アリールチオ基としては、前記のアリール基に硫黄原子が結合した基を意味する。
アリールスルホニル基としては、前記のアリール基にスルホニルが結合した基を意味する。
アリールカルボニル基としては、前記のアリール基にカルボニルが結合した基を表わす。
ヘテロアリール基としては、環内に０〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、０もしくは１個の硫黄原子から選ばれる、１〜３個のヘテロ原子を含む、単環または２環のヘテロアリール基であり、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基などが挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールオキシ基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に酸素原子が結合した基を表わす。
ヘテロアリールチオ基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に硫黄原子が結合した基を表わす。
ヘテロアリールスルホニル基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にスルホニルが結合した基を表わす。
ヘテロアリールカルボニル基としては、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にカルボニルが結合した基を表わす。
置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、または置換ヘテロシクロアルケニル基の置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、またはカルボキシ基等が挙げられる。
置換アリールチオ基、置換アリールスルホニル基、置換アリーリスルフィニル基、置換アリールオキシ基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールスルホニル基、置換ヘテロアリーリスルフィニル基、置換ヘテロアリールチオ基、または置換ヘテロアリールオキシ基の置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、またはカルボキシ基等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ^２またはＲ^{２ ａ}における置換アリール基または置換ヘテロアリール基における置換基は、同一または異なって１から３個で置換することできる。その置換基としては、例えば次のような基が挙げられる。１）水酸基、２）ハロゲン原子、３）シアノ基、４）ニトロ基、５）カルボキシ基、６）低級アルキル基、７）低級シクロアルキル基、８）低級ハロアルコキシ基、９）低級シクロアルキル基、１０）低級アルコキシ基、１１）低級アルキルチオ基、１２）低級シクロアルキルチオ基、１３）低級アルキルスルフィニル基、１４）低級シクロアルキルスルフィニル基、１５）低級アルキルスルホニル基、１６）低級シクロアルキルスルホニル基、１７）低級アルコキシカルボニル基、１８）低級ハロアルキル基、１９）Ｒ^１３（後記）で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基または低級シクロアルキル基、２０）Ｒ^７基（後記）、２１）同一または異なる１から３個のＲ^１２（後記）で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アリールスルホニル基またはヘテロアリールスルホニル基、２２）前記式（１８）から式（２２）のいずれかの複素環で置換されたアリール基、２３）式（１８）から式（２２）または前記式（２６）から式（２９）のいずれかの複素環で置換された低級アルキル基で置換されたアリール基、２４）Ｒ^８Ｒ^９Ｎ−、２５）Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２−、２６）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ−、２７）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ_２−、２８）Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２ＮＲ^１１−、２９）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯＮＲ^１１−、３０）Ｒ^１０ＯＣＯＮＲ^１１−、３１）Ｒ^１０ＣＯＮＲ^１１−、３２）Ｒ^１０ＣＯ−、３３）Ｒ^１０ＯＣＯ−、３４）Ｒ^１０ＣＯ_２−、または３５）Ｒ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１−等（Ｒ^８からＲ^１１の定義は後記）。
Ｒ^４における置換アリール基または置換ヘテロアリール基の置換基としては、Ｒ^１２基が挙げられ、Ｒ^１２基は、同一または異なって１から３個置換されることができる。
【００２８】
前記定義中のＲ^７からＲ^１３は、それぞれ次の定義を表す。
Ｒ^７は低級アルコキシ基；低級シクロアルコキシ基；低級ハロアルコキシ基；または、Ｒ^１４で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基または低級ハロアルコキシ基；を表す。
Ｒ^８、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、Ｒ^１５（前記）で置換された低級アルキル基、Ｒ^１５で置換された低級シクロアルキル基、Ｒ^１５で置換された低級ハロアルキル基をあらわすか、またはＲ^８、Ｒ^９が結合する窒素原子と一緒になって、前記式（２６）から式（２９）のいずれかの複素環を表す。
Ｒ^１０は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、無置換のフェニル基、低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、低級アルキル基で置換された低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級シクロアルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級シクロアルキル基、同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されたフェニル基、無置換のフェニル基で置換された低級アルキル基、同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されたフェニル基で置換された低級アルキル基、無置換のフェニル基で置換された低級シクロアルキル基、または同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されたフェニル基で置換された低級シクロアルキル基を表す。
Ｒ^１１は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を表す。
【００２９】
Ｒ^１２は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシカルボニル基、低級ハロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルチオ基、低級シクロアルキルスルフィニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、またはＲ^７基を表すか、もしくは、Ｒ^１３（後記）で置換された、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または低級シクロアルキル基を表す。
Ｒ^１３は水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシカルボニル基、−ＮＲ^８Ｒ^９基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９基、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルチオ基、低級シクロアルキルスルフィニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、または低級ハロアルコキシ基を表す。
Ｒ^１４は水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｒ^８Ｒ^９Ｎ−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ_２−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２ＮＲ^１１−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯＮＲ^１１−基、Ｒ^１０ＯＣＯＮＲ^１１−基、Ｒ^１０ＣＯＮＲ^１１−基、Ｒ^１０ＣＯ−基、Ｒ^１０ＯＣＯ−基、Ｒ^１０ＣＯ_２−基、またはＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１−基を表す。
Ｒ^１５は低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ^１６Ｒ^１７基、−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基、低級アルキルスルホニル基、または前記式（２６）から式（２９）のいずれかの複素環を表す。
【００３０】
Ｒ^５またはＲ^６における置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、または置換ヘテロシクロアルケニル基の置換基としては、ヘテロシクロアルキル基、Ｒ^１３基、Ｒ^２１基、Ｒ^３２基、−ＮＲ^{２ １}Ｒ^２３基または−ＮＲ^２２Ｒ^２３基が挙げられる（Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^３２は後記）。
Ｒ^５またはＲ^６における置換アリール基または置換ヘテロアリール基は、同一または異なって１から３個のＲ^１２基で置換されることができる。
また、Ｒ^５またはＲ^６における置換低級アルキル基、置換低級シクロアルキル基または置換低級ヘテロシクロアルキル基としては、式（９）から式（１３）で表される基が挙げられる。
【００３１】
【化２４】

（式中、ｕは０〜４の整数を表し、環Ｂは、環内に１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子、もしくは１個の硫黄原子から選ばれる、１〜３個のヘテロ原子を含んでもよいアルキレンと架橋部の２炭素とから構成される５から８員環である。）
縮環構造の例としては、インダニル基、１，４−ベンゾジオキサニル基、１，３−ベンゾジオキソル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル基、３，４−メチレンジオキシベンジル基、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチル基などが挙げられる。
【００３２】
【化２５】

（式中、Ｒ^２４、Ｒ^２５及びＲ^１１は前記と同義である。）
式（１０）及び（１１）において、Ｒ^１１の好ましい態様としては水素原子が挙げられる。
【００３３】
【化２６】

（式中、ｕは０〜４の整数を、Ｙは窒素原子または炭素原子を、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２８−（Ｒ^２８は後記）を表す。ａ，ｂは各々１以上の整数でａとｂを合わせて２から８であり、Ｙ，Ｚとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に１から４個の置換基を有してもよい。
当該置換基としては、１）低級アルキル基、２）低級ハロアルキル基、３）低級アルコキシ基、４）低級ハロアルコキシ基、５）水酸基、６）カルボキシ基、７）低級アルコキシカルボニル基、８）低級シクロアルコキシカルボニル基、９）カルボニル基、１０）ＮＲ^３０Ｒ^３１基、１１）Ｒ^２７基（後記）を有する、低級アルキル基または低級アルコキシ基、１２）同一または異なる１から３個のＲ^１２で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基、１３）同一または異なる１から３個のＲ^１２で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基から選ばれる基で置換された低級アルキル基、が挙げられる。
また、Ｙ，Ｚとともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に２重結合であってもよい。）
【００３４】
Ｙ，Ｚとともに形成する環としては、例えば、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン １，１−ジオキシド、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−２−オン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，３−ジオン、ピペラジン−２，５−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、イミドゾリジン−２−オン、１，３−オキサゾリジン−２−オン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、イミドゾリジン−２，４−ジオン、イミドゾリジン−４−オン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−３−オン、１，４−オキサゼパン−３−オン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、アゾカン−２−オン、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロアゾシン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン等が挙げられる。
【００３５】
【化２７】

（式中、ｕは０〜４の整数を、Ｙは窒素原子または炭素原子を表す。ｅは０から８の整数であり、Ｙとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に１から４個の置換基を有してもよい。
【００３６】
当該置換基としては、１）低級アルキル基、２）低級ハロアルキル基、３）低級シクロアルキル基、４）低級アルコキシ基、５）低級ハロアルコキシ基、６）水酸基、７）シアノ基、８）ニトロ基、９）カルボキシ基、１０）低級アルコキシカルボニル基、１１）低級シクロアルコキシカルボニル基、１２）カルボニル基、１３）ＮＲ^３０Ｒ^３１基、１４）Ｒ^２７を有する、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基、１５）低級アルキルチオ基、１６）低級シクロアルキルチオ基、１７）低級アルキルスルフィニル基、１８）低級シクロアルキルスルフィニル基、１９）低級アルキルスルホニル基、２０）低級シクロアルキルスルホニル基、２１）同一または異なる１から３個のＲ^１２で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基、２２）同一または異なる１から３個のＲ^１２で置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基から選ばれる基で置換された低級アルキル基、２３）同一または異なる１から３個のＲ^１２で置換されていてもよいアリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、アリールスルホニル基またはヘテロアリールスルホニル基、２４）Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２−基、２５）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ−基、２６）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ_２−基、２７）Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２ＮＲ^１１−基、２８）Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯＮＲ^１１−基、２９）Ｒ^１０ＯＣＯＮＲ^１１−基、３０）Ｒ^１０ＣＯＮＲ^１１−基、３１）Ｒ^１０ＣＯ−基、３２）Ｒ^１０ＯＣＯ−基、３３）Ｒ１０ＣＯ_２−基、３４）Ｒ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１−基が挙げられる。また、Ｙと共に形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素結合に２重結合であってもよい。）
【００３７】
Ｙと共に形成する環としては、例えば、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、アゾカン−２−オン、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロアゾシン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン等が挙げられる。
【００３８】
Ｒ^５、Ｒ^６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環としては、例えば式（１４）、式（１５）、式（１６）または式（１７）が挙げられる。
【化２８】

（式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＮＲ^２８−（Ｒ^２８は後記）である。ａ，ｂはそれぞれ１以上の整数でａとｂを合わせて２から８であり、窒素原子、Ｚとともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に１から４個の置換基を有してもよい。置換基は式（１２）で表した置換基から選ばれる。また、窒素、Ｚとともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に２重結合であってもよい。また、環内の任意の２つの炭素原子間において、架橋可能ならば炭素数１から２のアルキレンによって架橋されてもよい。）
【００３９】
Ｚ、窒素とともに形成する環としては、例えば、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン １，１−ジオキシド、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−２−オン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，３−ジオン、ピペラジン−２，５−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、イミドゾリジン−２−オン、１，３−オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−４−オン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン−３−オン、１，４−オキサゼパン−３−オン等が挙げられる。
【００４０】
【化２９】

（式中、ｅは０から８の整数であり、窒素とともに形成する環上に、それを構成する同一または異なる炭素上に１から４個の置換基を有してもよい。置換基は式（１３）で表した置換基から選ばれる。また、窒素とともに形成する環は、環の大きさによって環内の任意の炭素炭素結合に２重結合であってもよい。また、環内の任意の２つの炭素原子間において、架橋可能ならば炭素数１から２のアルキレンによって架橋されてもよい。）
【００４１】
窒素とともに形成する環としては、例えば、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、アゾカン−２−オン、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロアゾシン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゾシン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン等が挙げられる。
【００４２】
【化３０】

（式中、環Ｄは架橋するベンゼン環の２つの炭素原子及び環内の窒素原子１つを含み、５から８員環を形成する。また、ベンゼン環上の炭素上または／かつ環Ｄ上の同一または異なる炭素上に１から５の置換基Ｒ^２９（後記）を有してもよい。）
縮環構造の例としては、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、インドリル基、ベンゾキサゾリニル基が挙げられる。
【００４３】
【化３１】

（式中、ｖは１から２の整数である。）
【００４４】
Ｒ^２１は、同一または異なった１〜３個のＲ^１２で置換されてもよいアリール基、同一または異なった１〜３個のＲ^１２で置換されてもよいヘテロアリール基を表す。ここで、ヘテロアリール環内に、水素原子を有する窒素原子があるときには当該窒素原子から置換されていてもよい。
Ｒ^２２は、Ｒ^１３で置換された低級アルキル基、Ｒ^１３で置換された低級アルケニル基、Ｒ^１３で置換された低級アルキニル基、またはＲ^１３で置換された低級シクロアルキル基を表す。
Ｒ^２３としては、水素、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、もしくは低級シクロアルキル基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、または低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表す。
Ｒ^２７は、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１基または−ＮＲ^３０Ｒ^３１基を表す。
Ｒ^２８は、水素原子、Ｒ^１２で置換されたアリール基、Ｒ^１２で置換されたヘテロアリール基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級シクロアルキル基、Ｒ^１３で置換された低級アルキル基、Ｒ^１３で置換された低級シクロアルキル基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯ_２−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＳＯ_２ＮＲ^１１−基、Ｒ^８Ｒ^９ＮＣＯＮＲ_１１−基、Ｒ^１０ＯＣＯＮＲ^１１−基、Ｒ^１０ＣＯＮＲ^１１−基、Ｒ^１０ＣＯ−基、Ｒ^１０ＯＣＯ−基、Ｒ^１０ＣＯ_２−基、またはＲ^１０ＳＯ_２ＮＲ^１１−基を表す。
【００４５】
Ｒ^２９は、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ＮＲ^３０Ｒ^３１基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、Ｒ^１２で置換されたアリール基、Ｒ^１２で置換されたヘテロアリール基、Ｒ^１２で置換されたアリール基が置換した低級アルキル基、Ｒ^１２で置換されたヘテロアリール基が置換した低級アルキル基、Ｒ^１３で置換されたアルキル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル基、または低級アルキルスルホニル基を表す。
Ｒ^３２は、Ｒ^２１Ｏ−基、Ｒ^２１Ｓ−基、Ｒ^２１ＳＯ−基、またはＲ^２１ＳＯ_２−基を表す。
【００４６】
以下に、本発明化合物の製造方法を示す。
（製造法１）
【化３２】

【００４７】
工程１：
ジケトン１とアミノピラゾール２を、不活性溶媒中、室温から還流温度で反応させ、化合物３を製造することができる。ここで、不活性溶媒としては、プロピオン酸、酢酸、蟻酸等の有機酸が好ましい。また、塩化水素、硫酸、臭化水素等の鉱酸や酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を含んだ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水の単独又はこれらの混合溶媒などを用いることもできる。
工程２：
化合物３に対して、適当な溶媒中で、塩基または酸を用いて、通常−２０℃から１００℃で１〜４８時間反応させることにより、化合物４を製造することができる。溶媒としては例えば前記のエーテル類、前記のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水の単独又はこれらの混合溶媒などである。
塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の無機塩基類で、酸としては塩化水素、硫酸、臭化水素等の鉱酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等のルイス酸である。また、Ｒ^７が３級ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などを用いて化合物４へと導くことができる。
その他、カルボン酸の脱保護については、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載された方法を用いることができる。
【００４８】
工程３：
化合物４のカルボキシル基を活性化した後、アミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩と反応させて化合物５を製造することができる。
カルボキシ基の活性化方法としては、カルボキシ基を酸無水物法、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、活性エステル法、または酸アジド法へ導く方法等が挙げられ、好ましくは酸ハロゲン化物法、または混合酸無水物法である。
酸ハロゲン化物法を用いるときは、化合物４と、例えばオギザリルクロリド、または塩化チオニル、オキシ塩化リン、５塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩と反応させ、化合物５を得ることができる。
ここで、塩基としては特に限定はないが、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、もしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。
溶媒としては、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えば四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチルもしくは酢酸メチル等のエステル類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から１５０℃で行われ、好適には、通常−２０℃から８０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
混合酸無水物法を用いる場合は、化合物４を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩と反応させ、化合物５に導くことができる。ここで、酸ハロゲン化物としてはメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。
【００４９】
溶媒としては、酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒が用いられる。
反応温度は、通常−４０℃から８０℃であるが、好適には、−２０℃から３０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
また、化合物４とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩を、縮合剤および塩基の、存在下または非存在下に反応させ、化合物５を製造することもできる。
ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの組合わせ、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソー３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム テトラヒドロボレイト（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト （ＨＢＴＵ）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなど等が挙げられる。
【００５０】
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒が、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。
塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。
反応は、通常−１０℃から加熱還流下で行われるが、−２０℃から８０℃で行うことが好ましい。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
工程４：
ジケトン１とアミノピラゾール１１を用いて、（製造法１）の工程１と同様にして化合物６を製造することが出来る。
【００５１】
工程５：
化合物６に対してホルミル化を行い、化合物７を製造する工程である。
化合物６に対してＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を作用させる方法や、ジクロロメチルアルキルエーテルを用いる方法などが挙げられる。オキシ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製したイミニウム塩を作用させる方法が挙げられる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いる場合は、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬として、市販のクロロメチレンジメチルイミニウムクロリドを用いるほか、塩化ホスホリル、ホスゲンまたは塩化チオニルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドからイミニウム塩を調製して用いること等ができる。溶媒としては、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬の調製時に用いるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニリドを通常用いるが、不活性溶媒を組み合わせて用いることもできる。不活性溶媒としては、前記のエーテル類、前記のエステル類等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃から加熱還流下であるが、好適には、室温から９０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
ジクロロメチルアルキルエーテルを用いる方法では、ルイス酸存在下に不活性溶媒中、−７８℃から室温の範囲で反応を行うことができる。ジクロロメチルアルキルエーテルとしては、ジクロロメチルメチルエーテルやジクロロメチルブチルエーテルなどが挙げられる。また、ルイス酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ等を用いることができる。反応時間は通常５分から２４時間であり、好ましくは３０分から３時間である。
【００５２】
工程６：
化合物７とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩とから還元的縮合（還元的アミノ化）により化合物８を製造する工程である。
化合物７とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩から調製したイミンまたはイミニウムイオンに対して、還元剤を作用させることにより、化合物８を製造することができる。また、イミンまたはイミニウムイオンはあらかじめ調製することなく、化合物７とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩、および還元剤を同時に加えることによっても化合物８を製造することができる。還元剤としては、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸テトラブチルアンモニウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
溶媒としては、具体的には、四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記のエステル類、前記の非プロトン性極性溶媒、プロピオン酸、酢酸、蟻酸等の有機酸、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、−４０℃から加熱還流下で行うことができるが、好ましくは氷冷下から室温である。また、反応時間は３０分から７８時間であり、好ましくは２時間から４８時間である。
【００５３】
工程７：
化合物６にクロロ硫酸を用いて化合物９を製造する工程である。
クロロ硫酸は単独でも用いることが出来るが、必要ならば塩化チオニル等を併用することもできる。
反応は、無溶媒でもよいが、必要ならば特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できるが、四塩化炭素、もしくは前記のハロゲン化炭化水素類が好ましい。反応温度は−２０℃から加熱還流下で行うことができるが、好ましくは−１０℃から室温の範囲が好ましい。
また、化合物６にクロロ硫酸を作用させた後、塩化チオニルを作用させ、化合物９に導くこともできる。
【００５４】
工程８：
化合物９とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩とから、化合物１０を製造する工程である。無溶媒でアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩に対して、化合物９を直接作用させることもできるが、溶媒及び必要であれば塩基を用いることもできる。
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には工程６で用いた溶媒、もしくはジメチルスルホキシドが用いられる。
塩基としては特に限定はないが、好適には、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。
反応は、通常−１０℃から加熱還流下で行われるが、−２０℃から４０℃で行うことが好ましい。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
【００５５】
工程９：
化合物６に対してアミノメチル化を実施し、化合物８を製造する工程である。ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドなどホルムアルデヒド等価体存在下に化合物６とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩を作用させることにより、化合物８を製造することができる。
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記の有機酸、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応は、通常−４０℃から加熱還流下で行われるが、−２０℃から加熱還流下で行うことが好ましい。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
【００５６】
工程１０：
化合物７を酸化して化合物４を製造する工程である。
酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、テトラブチルアンモニウムパーマンガナート、ベンジルトリメチルアンモニウムパーマンガナート、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水の組み合わせ等を用いることができる。溶媒は、通常酸化反応に用いられる溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えば前記のハロゲン化炭化水素類、前記のエステル類、前記の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、もしくはヘプタン等の脂肪族炭化水素類、前記のアルコール類、アセトニトリルまたは水等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いることもできる。反応温度は通常−１０℃から４０℃が好ましい。反応時間は３０分から２４時間が好ましい。
【００５７】
（製造法２）
【化３３】

【００５８】
工程１：
ジケトン２３とアミノピラゾール１１を用いて、（製造法１）の工程１と同様にして製造することができる。
工程２：化合物１２の水酸基をハロゲンに置換して、化合物１３を製造する工程である。
化合物１２に対して、ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化リン、トリフェニルホスフィンジハロゲニドを無溶媒または溶媒の存在下に作用させ、化合物１３に導くことができる。
ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化リン、トリフェニルホスフィンジハロゲニドとしては、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五塩化リン、五臭化リン、トリフェニルホスフィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジクロリド等が挙げられる。
溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。好ましくは四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、または１，４−ジオキサン等のエーテル類を用いることができる。反応温度は５０℃から加熱還流下で行われ、好ましくは８０℃から加熱還流下である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
工程３：
化合物１３とアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩とから、化合物１４を製造する工程である。無溶媒でアミンＨＮＲ^５Ｒ^６またはその塩に対して、化合物９を直接作用させることもできるが、必要であれば溶媒及び塩基を用いることもできる。
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には四塩化炭素、前記のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、前記の芳香族炭化水素類、前記のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。
塩基としては特に限定はないが、好ましくは、前記の含窒素有機塩基類が挙げられる。
反応は、通常−１０℃から加熱還流下で行われるが、０℃から１００℃で行うことが好ましい。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
【００５９】
工程４：
ジケトン２３とアミノピラゾール２を用いて、（製造法１）の工程１と同様にして製造することができる。
工程５：
化合物２１を用いて、（製造法１）の工程５と同様にして製造することができる。
工程６：
化合物２２を用いて、（製造法１）の工程２と同様にして製造することができる。
工程７：
化合物１４を用いて、（製造法１）の工程５と同様にして製造することができる。
工程８：
化合物１７を用いて、（製造法１）の工程１０と同様にして製造することができる。
工程９：
化合物１８を用いて、（製造法１）の工程３と同様にして製造することができる。
工程１０：
化合物１４を用いて、（製造法１）の工程７と同様にして製造することができる。
工程１１：
化合物１５を用いて、（製造法１）の工程８と同様にして製造することができる。
工程１２：
化合物１４を用いて、（製造法１）の工程９と同様にして製造することができる。
工程１３：
化合物２０を用いて、（製造法１）の工程６と同様にして製造することができる。
【００６０】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照］、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００６１】
本発明には、本発明化合物の薬学的に許容しうる塩もまた含まれる。本発明化合物が、カルボキシ基などの酸性基を有する場合、その塩基塩を製造するための物質として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。それら無毒性塩基塩には、薬学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ金属塩（例えばカリウム塩およびナトリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、薬学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩その他の塩基塩が挙げられる。
本発明化合物が、３級アミンなどの塩基性基を有している場合、その酸付加塩を製造するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容しうるアニオンを含有する塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびパモエート［１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］などの塩類を形成する酸である。
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００６２】
本発明は、本発明化合物のプロドラッグも包含する。遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基をもつ化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または複数（例えば２〜４個）のアミノ酸残基を含むペプチドが、ペプチド結合を介して遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基に共有結合した化合物が挙げられる。
ここで、アミノ酸残基としては、同一もしくは異なる任意のアミノ酸残基が挙げられ、例えば２０種類の天然アミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、またはメチオニンスルホン等が挙げられる。
また、本発明化合物がカルボキシル基を有する場合、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， １９８０， ４３５； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３， ３９（１９８９）に記載のプロドラッグ等が挙げられる。具体的には、カルボン酸の、エチルエステル等の低級アルキルエステル、アシロキシメチルエステル、グリコレート、ラクテート、モルホリノエチルエステル等の生体内で分解されうるエステルが挙げられる。
【００６３】
本発明化合物は、破骨細胞分化誘導抑制作用、プロスタグランジンＥ_２産生抑制作用、さらにコラーゲンで惹起されるマウスの関節炎およびアジュバントで惹起されるラットの関節炎を強く抑制することから医薬品として有用である。過剰のまたは望ましくない破骨細胞の増殖が関与する疾患、またはプロスタグランディンＥ_２の産生過剰が関与する疾患として以下のものが挙げられる。
関節炎（例えば、変形性関節症およびリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、アルツハイマー病、悪液質、癌（たとえば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、および造血悪性、たとえば白血病およびリンパ腫）、再狭窄、歯周病、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（例えば、アテローム硬化性局面破裂、アテローム性斑裂開）、大動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤）、うっ血性心不全、心筋梗塞、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロイド血管障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、角膜損傷、黄斑変性、創傷治癒、熱傷、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック、ざ瘡、急性感染、狭心症、食欲不振、アスピリン非依存性抗血栓症、アトピー性皮膚炎、骨折、火傷、心筋症、大脳血管性痴呆、デュシェーヌ筋ジストロフィー、子宮内膜症、線維症、胃炎、糸球体病、糸球体腎炎、痛風、歯茎炎、ＧＶＨＤ、頭痛、カポージ肉腫、角膜炎、腎不全、下顎関節病、髄膜炎、筋ジストロフィー、筋肉痛、眼腫瘍、視神経炎、パジェット病、疼痛、早産、プリオン病、放射線障害、腎線維症、硬皮症、老年痴呆、シェーグレン症候群、ＳＬＥ、鬱血性血栓症、化学療法による中毒症、中毒性ショック、結核、脈管炎、および破骨細胞増殖またはプロスタグランディンＥ_２の産生過剰により特徴づけられる他の疾病。
【００６４】
さらに、本発明化合物を特定の疾病の治療に用いる場合、本発明の化合物はその疾病のために使用される種々の既存の治療剤と組合わせることができる。リウマチ様関節炎に対しては、本発明化合物は、ＴＮＦα阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ登録商標）、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（Ｋｉｎｅｒｅｔ登録商標）、タイプ１ＩＬ−１レセプター（ＩＬ−１ＲＩ）とＩＬ−１レセプターアクセサリタンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）の融合タンパク質（ＩＬ−１Ｔｒａｐ）、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン等の非経口もしくは経口剤と組合わせることができる。
また、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン、ビスフォスフォネート（例えばフォソマックス、エチドロネート、リセドロネートなど）および免疫抑制剤（例えばＦＫ−５０６およびラパマイシン）と組合わせることもできる。
【００６５】
本発明化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等）として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
【００６６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【００６７】
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油もしくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液を用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、好ましくは８より大のｐＨで適当に調整され、緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤を最初に等張にする。この水溶液は、静脈内注射用に適している。それら油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
【００６８】
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物、その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
または、本発明化合物その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化できる。
本発明化合物、その薬学上許容される塩、およびそれらのプロドラッグを投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
【００６９】
【実施例】
以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが，本発明は何らこれらに限定されるものではない。
以下の実施例において、室温または周囲温度は２０℃から３０℃を表わす。非水性反応はすべて窒素雰囲気下で行われた。市販の試薬はさらに精製せずに使用した。減圧下での濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。得られた目的化合物は必要ならば、例えば再結晶、再沈殿、または、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、または、シリカゲルもしくは低級アルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で表示され、試料溶媒からのジュウテリウムのロック信号に対比したものである。ＣＤＣｌ３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシドを表す。
【００７０】
実施例１：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＶＩの合成
【化３４】

【００７１】
化合物ＩＩの製法：
Ｉ（２５ｇ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（９．８９ｇ）の酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、０℃にて３１％過酸化水素水（２５ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温にて２０時間撹拌した。その後、反応溶液を水（１５００ｍｌ）に注ぎ、ろ過、続いて乾燥することでＩＩ（２８．６ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
６０％水素化ナトリウム（６．０６ｇ、ミネラルオイル分散）をヘキサンにて洗浄した後、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。これに、室温にてＩＩ（２８．６ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸エチル（２２．５６ｇ）を０℃にて滴下した。滴下終了後、室温にて６時間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣に１規定塩酸（１０００ｍｌ）を加え、ろ過、続いて濾取体を乾燥することでＩＩＩ（４２ｇ）を得た。
化合物ＩＶの製法：
ＩＩＩ（９．４７ｇ）、エチル−３−アミノ−４−ピラゾールカルボキシレート（５．０ｇ）の酢酸（３２ｍｌ）溶液を１３０℃にて６時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、ろ過、続いて乾燥することでＩＶ（１１．０ｇ）を得た。
化合物Ｖの製法：
【００７２】
ＩＶ（１１．０ｇ）、水酸化カリウム（２．９８ｇ）、水（５０ｍｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を８０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮し、１規定塩酸（５００ｍｌ）を加えた。残渣をろ過後、ジエチルエーテルにて洗浄し、続いて乾燥することでＶ（３．１３ｇ）を得た。
化合物ＶＩの製法：
Ｖ（４．０ｇ）、トリエチルアミン（４．１５ｍｌ）、モルフォリン（１．２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２．７４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を、室温にて４８時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。残渣にトルエン（１００ｍｌ）を加え、１００℃にて撹拌後、ヘキサン（２５ｍｌ）を滴下した。室温に冷却後、ろ過、乾燥し表題化合物であるＶＩ（４．１１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．７６−３．８４（ｍ，８Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）．
【００７３】
実施例１と同様にして、実施例２から実施例８６の化合物を合成した。
実施例２
【化３５】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．１３（ｓ，３Ｈ）， ３．２３（ｓ，６Ｈ）， ７．７５（ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００７４】
実施例３
【化３６】

５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）， １．７２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１６（ｓ，３Ｈ）， ３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｓ，１Ｈ）， ７．８０（ｂｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．８４（ｓ，１Ｈ）．
【００７５】
実施例４
【化３７】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．１５（ｓ，３Ｈ）， ３．５０（ｓ，３Ｈ）， ３．６５−３．６７（ｍ，２Ｈ）， ３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．８０（ｓ，１Ｈ）， ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）， ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．８５（ｓ，１Ｈ）．
【００７６】
実施例５
【化３８】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．０８（ｓ，３Ｈ）， ３．２３−３．８４（ｍ，１０Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５５−８．６１（ｂｓ，１Ｈ）．
【００７７】
実施例６
【化３９】

Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ）， ３．１５（ｓ，３Ｈ）， ３．２９（ｓ，３Ｈ）， ３．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９（ｓ，１Ｈ）， ８．００−８．０３（ｂｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．８４（ｓ，１Ｈ）．
【００７８】
実施例７
【化４０】

３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．４５−２．５７（ｍ，４Ｈ）， ３．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．７０−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
【００７９】
実施例８
【化４１】

５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［（４−フェニルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．１２（ｓ，３Ｈ）， ３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．８５−４．０６（ｍ，４Ｈ）， ６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ）， ７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｓ，１Ｈ）， ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５９（ｓ，１Ｈ）．
【００８０】
実施例９
【化４２】

５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（２−ピロリジ−１−ニルエチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７９−１．８２（ｍ，４Ｈ）， ２．５９−２．６８（ｍ，４Ｈ）， ２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ）， ３．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｓ，１Ｈ）， ８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ）， ８．２６（ｂｓ，１Ｈ）， ８．３８−８．４１（ｍ，２Ｈ）， ８．８５（ｓ，１Ｈ）．
【００８１】
実施例１０
【化４３】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８３（ｂｓ，８Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００８２】
実施例１１
【化４４】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８４（ｂｓ，８Ｈ）， ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）．
【００８３】
実施例１２
【化４５】

５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．１６（ｓ，３ Ｈ）， ３．８４（ｂｒ，８Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）， ７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４７（ｍ，１Ｈ）， ８．５８（ｓ，１Ｈ）， ８．６８（ｍ，１Ｈ）
【００８４】
実施例１３
【化４６】

Ｎ−イソプロピル−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．１６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）， ７．７２（ｂｒ，１Ｈ）， ７．７９ （ｓ，１Ｈ）， ７．８６（ｍ，１Ｈ）， ８．１９（ｍ，１Ｈ）， ８．３７（ｍ，１Ｈ）， ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
【００８５】
実施例１４
【化４７】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−［４−（モルホリ−４−ニルメチル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４９（ｂｓ，４Ｈ）， ３．６０（ｓ，２Ｈ）， ３．７３−３．８２（ｍ，１２Ｈ）， ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７１（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００８６】
実施例１５
【化４８】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−［４−（モルホリ−４−ニルメチル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ）， ２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．６５−３．８３（ｍ，８Ｈ）， ４．１１−４．１３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００８７】
実施例１６
【化４９】

｛４−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−５−ニル］フェノキシ｝アセテック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７０−３．９３（ｍ，８Ｈ）， ４，９８（ｓ，２Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５６（ｓ，１Ｈ）， １０，３７（ｓ，１Ｈ）．
【００８８】
実施例１７
【化５０】

５−［４−（４−メチルピペラジ−１−ニル）フェニル］−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．１０−３．２７（ｍ，４Ｈ）， ３．４５−３．９１（ｍ，１２Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【００８９】
実施例１８
【化５１】

５−（４−クロロフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８１（ｂｓ，８Ｈ）， ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６９（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５３（ｓ，１Ｈ）．
【００９０】
実施例１９
【化５２】

５−（４−ブロモフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．５８−３．９９（ｍ，８Ｈ）， ７．６９−７．７３（ｍ，３Ｈ）， ７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【００９１】
実施例２０
【化５３】

５−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８３ （ｍ，８Ｈ）， ３．９２ （ｓ，３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６６ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１ （ｓ，１Ｈ）．
【００９２】
実施例２１
【化５４】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−チエン−２−イル−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．４９ （ｓ，３Ｈ） ３．６４−３．６７ （ｍ，２Ｈ）， ３．７４−３．７８ （ｍ，２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１ （ｂｓ，１Ｈ）， ８．７３ （ｓ，１Ｈ）．
【００９３】
実施例２２
【化５５】

Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ）， ３．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）， ７．２４−７．２５（ｍ，１Ｈ９， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｂｓ，１Ｈ）， ８．７３（ｓ，１Ｈ）．
【００９４】
実施例２３
【化５６】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２２−３．７５（ｍ，１０Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｓ，１Ｈ）， ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【００９５】
実施例２４
【化５７】

５−（４−メチルフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４７（ｓ，３Ｈ）， ３．８２（ｂｓ，８Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５３（ｓ，１Ｈ）．
【００９６】
実施例２５
【化５８】

４−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］フェノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７１−３．９３（ｍ，８Ｈ）， ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５６（ｓ，１Ｈ）， １０．３７（ｓ，１Ｈ）．
【００９７】
実施例２６
【化５９】

３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．５６（ｂｓ，４Ｈ）， ３．４８−３．８９（ｍ，４Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
実施例２７
【化６０】

５−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．３８−２．５７（ｍ，４Ｈ）， ３．７２−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【００９９】
実施例２８
【化６１】

５−（４−メチルフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．４６（ｓ，３Ｈ）， ２．４９−２．５９（ｍ，４Ｈ）， ３．７６−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１００】
実施例２９
【化６２】

５−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．３８−２．５６（ｍ，４Ｈ）， ３．７３−３．９６（ｍ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１０１】
実施例３０
【化６３】

Ｎ−イソプロピル−５−チエン−２−イル−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３７ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ４．３４ （ｑｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９ （ｓ，１Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９ （ｓ，１Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７２ （ｓ，１Ｈ）
【０１０２】
実施例３１
【化６４】

Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−チエン−２−イル−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．９３−６．９９ （ｍ，２Ｈ）， ７．２６−７．２９ （ｍ，１Ｈ）， ７．６４ （ｓ，１Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６０−８．６４ （ｍ，１Ｈ）， ８．８０ （ｓ，１Ｈ）， ９．９４ （ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
実施例３２
【化６５】

５−（３−ブロモフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７４−３．９３（ｍ，８Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）， ７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１０４】
実施例３３
【化６６】

５−（２−ブロモフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．５８−３．９７（ｍ，８Ｈ）， ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０１０５】
実施例３４
【化６７】

３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８４（ｂｒ，８Ｈ）， ７．５７−７．６２ （ｍ，３Ｈ），７．７４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ）， ８．５６ （Ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
実施例３５
【化６８】

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２４（ｂｓ，３Ｈ）， ３．４０（ｂｓ，１Ｈ）， ３．８１−４．１１（ｍ，４Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１０７】
実施例３６
【化６９】

Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−チエ２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３８（ｓ，６Ｈ）， ２．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）， ７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）， ７．５６（ｓ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２４（ｂｓ，１Ｈ）， ８．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０１０８】
実施例３７
【化７０】

Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０８＋２．３８（ｓ，６Ｈ）， ２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ）， ３．２０＋３．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．６４−３．８１（ｍ，２Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｓ，１Ｈ）， ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１０９】
実施例３８
【化７１】

Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ）， ２．４２（ｓ，６Ｈ）， ２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）， ３．６０−３．６５（ｍ，２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７０（ｓ，１Ｈ），
【０１１０】
実施例３９
【化７２】

Ｎ−（２−ピロリジ−１−ニルエチル）−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８２−１．８５（ｍ，４Ｈ）， ２．６７（ｂｓ，４Ｈ）， ２．８１（ｔＪ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｓ，１Ｈ）， ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１５（ｓ，１Ｈ）， ８．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０１１１】
実施例４０
【化７３】

Ｎ−［（１−エチルピロリジ−２−ニル）メチル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）， １．７２−１．７９（ｍ，３Ｈ）， １．９６−２．００（ｍ，１Ｈ）， ２．０１−２．２６（ｍ，２Ｈ）， ２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．９８−３．０１（ｍ，１Ｈ）， ３．２８−３．４４（ｍ，２Ｈ）， ３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ）， ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｓ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１４（ｂｓ，１Ｈ）， ８．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０１１２】
実施例４１
【化７４】

（（２Ｓ）−１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピロリジ−２−ニル）メタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６８−２．０２（ｍ，３Ｈ）， ３．７８−３．９４（ｍ，４Ｈ）， ４．４９−４．５７（ｍ，１Ｈ）， ４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１１３】
実施例４２
【化７５】

３−［（４−アセチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１７（ｓ，３Ｈ）， ３．６６−３．８４（ｍ，８Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０１１４】
実施例４３
【化７６】

３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジ−１−ニル］カルボニル｝−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．４１−３．４４（ｍ，４Ｈ）， ３．７３−３．９６（ｍ，４Ｈ）， ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｓ，１Ｈ）， ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０１１５】
実施例４４
【化７７】

１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピペリジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジ−４−ノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ）， ２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）， ３．３４−３．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ）， ４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１１６】
実施例４５
【化７８】

Ｎ−（２−モルホリ−４−ニルエチル）−５−チエン−２−イル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｂｓ，４Ｈ）， ２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６８−３．７６（ｍ，６Ｈ）， ７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９９（ｂｓ，１Ｈ）， ８．７４（ｓ，１Ｈ）．
【０１１７】
実施例４６
【化７９】

３−（ピペリジ−１−ニルカルボニル）−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ）， ３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）， ３．６４−３．７０（ｂｓ，２Ｈ）， ３．７０−３．８３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例４７
【化８０】

３−［（１，１−ジオキシジチオモルホリ−４−ニル）カルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２０（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９３（ｓ，３Ｈ）， ４．２８（ｂｓ，４Ｈ）， ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１１９】
実施例４８
【化８１】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４１（ｓ，３Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ，２Ｈ）， ３．９１（ｂｒ，２Ｈ）， ７．０３ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４７（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）
【０１２０】
実施例４９
【化８２】

５−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４７（ｂｓ，２Ｈ）， ２．５７（ｂｓ，２Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，２Ｈ）， ３．８８（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ）， ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４７（ｓ，１Ｈ），．
【０１２１】
実施例５０
【化８３】

５−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４６（ｂｓ，２Ｈ）， ２．５５（ｂｓ，２Ｈ）， ３．７１（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９１（ｂｓ，２Ｈ）， ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１２２】
実施例５１
【化８４】

５−（４−メチルフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４９（ｓ，３Ｈ）， ２．４９（ｂｓ，２Ｈ）， ２．５７（ｂｓ，２Ｈ）， ３．７４（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９１（ｂｓ，２Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６７（ｓ，１Ｈ）， ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１２３】
実施例５２
【化８５】

５−（４−クロロフェニル）−３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９０−２．１１（ｍ，２Ｈ）， ２．３５＋２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．５９−２．８５（ｍ，４Ｈ）， ３．７７−３．９１（ｍ，４Ｈ）， ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６７（ｓ，１Ｈ）， ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４７＋８．４９（ｓ，１Ｈ），
【０１２４】
実施例５３
【化８６】

３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９３−２．０８（ｍ，２Ｈ）， ２．３６＋２．４４（ｓ，３Ｈ）， ２．６１−２．８５（ｍ，４Ｈ）， ３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ）， ３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ）， ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４９＋８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１２５】
実施例５４
【化８７】

５−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ）， ２．３５＋２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．６０−２．８３（ｍ，４Ｈ）， ３．７８−３．９０（ｍ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ）， ７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６４（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４５＋８．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１２６】
実施例５５
【化８８】

３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパ−１−ニル）カルボニル］−５−（４−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ）， ２．３５＋２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．４６（ｓ，３Ｈ）， ２．６０−２．８３（ｍ，４Ｈ）， ３．７８−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４７＋８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２７】
実施例５６
【化８９】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（ｔトリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５１−２．６１（ｍ，４Ｈ）， ３．１４（ｓ，３Ｈ）， ３．７１（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０１２８】
実施例５７
【化９０】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４６（ｓ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．７５（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１２９】
実施例５８
【化９１】

３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４７（ｂｓ，２Ｈ）， ２．５８（ｂｓ，２Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｂｓ，２Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６９（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３０】
実施例５９
【化９２】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５１−２．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６９（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例６０
【化９３】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５０−２．６１（ｍ，４Ｈ）， ３．７２（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．７５（ｓ，１Ｈ）， ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１３２】
実施例６１
【化９４】

５−（４−クロロフェニル）−３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５１−２．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．７２（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｂｓ，２Ｈ）， ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
実施例６２
【化９５】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５０−２．６０（ｍ，４Ｈ）， ３．７５（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ）， ３．９５（ｂｓ，２Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例６３
【化９６】

５−（４−エチルフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４８−２．５７（ｍ，４Ｈ）， ２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６４−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３５】
実施例６４
【化９７】

５−（４−イソプロピルフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）， ３．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．４８−２．５７（ｍ，４Ｈ）， ３．００（ｑｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３６】
実施例６５
【化９８】

５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４７−２．５７（ｍ，４Ｈ）， ３．７０−３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１３７】
実施例６６
【化９９】

５−（４−イソプロポキシフェニル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ２．５３（ｍ，４Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．６９ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１３８】
実施例６７
【化１００】

３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３９（ｓ，３Ｈ）， ２．５５（ｍ，４Ｈ）， ３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）， ７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４８（ｓ，１Ｈ）
【０１３９】
実施例６８
【化１０１】

３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ）， ２．３４−３．０２（ｍ，７Ｈ）， ３．８１−４．０２（ｍ，４Ｈ）， ７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ）， ７．７２（ｍ，１Ｈ）， ８．１４（ｍ，２Ｈ）， ８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４０】
実施例６９
【化１０２】

３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５９（ｓ，３Ｈ）， ２．６１−２．７３（ｍ，６Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ）， ３．５６ （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ）， ７．４７（ｓ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１４１】
実施例７０
【化１０３】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５９−２．７２（ｍ，６Ｈ）， ３．３７（ｓ，３Ｈ）， ３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ）， ７．０２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．４３（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４８（ｓ，１Ｈ）
【０１４２】
実施例７１
【化１０４】

３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３９（ｓ，，３Ｈ）， ２．５０−２．６３（ｍ，７Ｈ）， ３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．８９（ｍ，２Ｈ）， ６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８（ｓ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４８（ｓ，１Ｈ）
【０１４３】
実施例７２
【化１０５】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４５−２．７０ （ｍ，６Ｈ）， ３．７０（ｍ，２Ｈ）， ３．９２（ｍ，２Ｈ）， ７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１４４】
実施例７３
【化１０６】

３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９２−２．１３（ｍ，２Ｈ）， ２．３７−２．５１ （ｍ，３Ｈ）， ２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．９６ （ｍ，４Ｈ）， ６．８７（ｍ，１Ｈ）， ７．４７（ｓ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４５】
実施例７４
【化１０７】

３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８−２．６８（ｍ，９Ｈ）， ３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．９１（ｍ，２Ｈ）， ６．８７（ｍ，１Ｈ）， ７．４８（ｓ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１４６】
実施例７５
【化１０８】

３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９７（ｍ，１Ｈ）， ２．０８（ｍ，１Ｈ）， ２．３５＋２．４３（ｓ，３Ｈ）， ２．６３（ｍ，１Ｈ）， ２．７０（ｍ，２Ｈ）， ２．８３（ｍ，１Ｈ）， ３．９２（ｍ，４Ｈ）， ７．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｍ，３Ｈ）， ７．６１（ｍ，３Ｈ）， ８．０３（ｍ，２Ｈ）， ８．１８（ｍ，２Ｈ）， ８．４４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４７】
実施例７６
【化１０９】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．９３−２．１３（ｍ，２Ｈ）， ２．４０＋２．４８（ｍ，３Ｈ）， ２．６２−２．９２（ｍ，４Ｈ）， ３．７４−３．９６（ｍ，４Ｈ）， ７．０３（ｍ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４８】
実施例７７
【化１１０】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−［（４−イソプロピルピレラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）， ２．６５（ｍ，４Ｈ）， ２．８０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６６（ｍ，４Ｈ）， ３．８９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１ （ｓ，１Ｈ）
【０１４９】
実施例７８
【化１１１】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５７−２．７２（ｍ，６Ｈ）， ３．３８（ｓ，３Ｈ）， ３．５６（ｍ，２Ｈ）， ３．７０（ｍ，２Ｈ）， ３．９１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）
【０１５０】
実施例７９
【化１１２】

３−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０９（ｍ，６Ｈ）， ２．５０−２．８５（ｍ，５Ｈ）， ３．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．９１（ｍ，２Ｈ）， ７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ）， ７．７３（ｓ，１Ｈ）， ８．１７（ｍ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
実施例８０
【化１１３】

３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．６２−２．７０（ｍ，４Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ）， ３．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７７（ｍ，２Ｈ）， ３．９５（ｍ，２Ｈ）， ７．５４−７．６１（ｍ，３Ｈ）， ７．７２（ｓ，１Ｈ）， ８．１４−８．１８（ｍ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）
【０１５２】
実施例８１
【化１１４】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４８−２．６６（ｍ，６Ｈ）， ３．６９（ｍ，２Ｈ）， ３．９０（ｍ，２Ｈ）， ７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１５３】
実施例８２
【化１１５】

３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．４２−２．６７（ｍ，６Ｈ）， ３．７７（ｍ，２Ｈ）， ３．９３（ｍ，２Ｈ）， ７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ）， ７．７３（ｓ，１Ｈ）， ８．１６（ｍ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
実施例８３
【化１１６】

３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３６（ｓ，３Ｈ）， ２．４７−２．５８（ｍ，４Ｈ）， ３．７２−３．９３（ｍ，４Ｈ）， ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ），
【０１５５】
実施例８４
【化１１７】

３−［（４−プロピルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ）， ２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５９（ｂｓ，４Ｈ）， ３．７７（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｂｓ，２Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例８５
【化１１８】

３−［（４−エチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］−５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， ２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６０（ｂｓ，４Ｈ）， ３．７２（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９４（ｂｓ，２Ｈ）， ７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｓ，１Ｈ）， ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
実施例８６
【化１１９】

２−（４−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）エタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６５（ｍ，７Ｈ）， ３．６８ （ｍ，４Ｈ），３．８９（ｂｒ，２Ｈ）， ７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８ （ｓ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０１５８】
実施例８７：５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン塩酸塩ＶＩの合成
【化１２０】

【０１５９】
化合物ＩＩの製法：
Ｉ（５．９３ｇ）、４−フルオロシアノフェノール（５．５ｇ）、炭酸カリウム（７．４６ｇ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）を１２０℃で８時間攪拌した。室温に戻し、食塩水（７００ｍｌ）に注いだ。固体を濾取し、水洗後減圧乾燥し、白色固体（９．５２ｇ）を得た。
この白色固体（５．１１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を−７０℃として、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１．０モル濃度、２５ｍｌ）を滴下した。２時間後、１規定の塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、白色固体ＩＩ（２．９３ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
氷冷下のＩＩ（２．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ）を加えた。５分後、トリフルオロ酢酸エチル（１．８６ｍｌ）を滴下した。４時間後、１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。赤色固体（４．３６ｇ）を得た。
この赤色固体（２．２ｇ）に３−アミノピラゾール（５７３ｍｇ）、酢酸（２０ｍｌ）を加え、１１０℃で８時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと重曹水を加えて抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝８／２／１）で精製し、黄色固体ＩＩＩ（２．３４ｇ）を得た。
化合物ＩＶの製法：
氷冷下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に塩化ホスホリル（１．２ｍｌ）を滴下した。滴下後、室温で３０分間攪拌した。再び、氷冷下にして、ＩＩＩ（２．３４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を滴下した。滴下後、１００℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、氷冷した重曹水に少しずつ加えた。出た固体を濾取し、水洗した後、減圧乾燥した。橙色固体ＩＶ（２ｇ）を得た。
【０１６０】
化合物Ｖの製法：
橙色固体ＩＶ（２ｇ）、２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に、室温で、亜塩素酸ナトリウム（５４１ｍｇ）、燐酸二水素ナトリウム（９６７ｍｇ）、水（８ｍｌ）の混合液を滴下した。３時間後、炭酸ナトリウム水（２００ｍｌ）を滴下した。出た固体を濾取し、減圧乾燥した。黄色固体Ｖ（１．４ｇ）を得た。
化合物ＶＩの製法：
Ｖ（０．１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ）、１−メチルピペラジン（０．１ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、室温にて６時間撹拌した。炭酸カリウム水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール ／酢酸エチル＝１／８）で精製した。精製物に４規定塩酸−ジオキサン（５ｍｌ）を加えて、塩化後減圧濃縮した。これをクロロホルム−ヘキサン系から結晶化した。固体を濾取し、減圧乾燥した。白色固体ＶＩである５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８１（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０５−３．７４（ｂｒ，６Ｈ）， ３．９０−４．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）， ７．２１−７．２４ （ｍ，２Ｈ）， ７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）， ８．２８（ｓ，１Ｈ）， ８．３９−８．４２ （ｍ，２Ｈ）， ８．５９（ｓ，１Ｈ）
【０１６１】
実施例８７と同様にして合成した。
実施例８８
【化１２１】

５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，４Ｈ）， ３．７４（ｂｒ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ，２Ｈ）， ７．４２−７．５４ （ｍ，３Ｈ）， ７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．９７−８．０４ （ｍ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ）
【０１６２】
実施例８９：１−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリンＶの合成
【化１２２】

【０１６３】
化合物ＩＩの製法：
氷冷下のＩ（１０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９ｇ）を加えた。５分後、トリフルオロ酢酸エチル（９．８ｍｌ）を滴下した。１時間後、１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。
この残渣に３−アミノピラゾール（６．２３ｇ）、酢酸（１００ｍｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルと重曹水を加えて抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色固体ＩＩ（８ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
氷冷下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に塩化ホスホリル（４．９ｍｌ）を滴下した。滴下後、室温で３０分間攪拌した。再び、氷冷下にして、ＩＩ（８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を滴下した。滴下後、８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、氷冷した重曹水に少しずつ加えた。酢酸エチルで抽出し、油層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、黄色固体ＩＩＩ（５ｇ）を得た。
【０１６４】
化合物ＩＶの製法：
橙色固体ＩＩＩ（２．５ｇ）、２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（２０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）に、室温で、亜塩素酸ナトリウム（１．９５ｇ）、燐酸二水素ナトリウム（２．７１ｇ）、水（２０ｍｌ）の混合液を滴下した。１時間後、炭酸ナトリウム水（２００ｍｌ）とトルエン（５０ｍｌ）を加えた。水層を分取し、１規定塩酸でｐＨを２とし、酢酸エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。黄色固体ＩＶ（２ｇ）を得た。
化合物Ｖの製法：
ＩＶ（０．１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）、Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、室温にて６時間撹拌した。クエン酸水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製した。精製物に４規定塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、１２時間後減圧濃縮した。これにジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、減圧乾燥した。表題化合物である黄色固体Ｖ（１１０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８２−２．０３（ｍ，４Ｈ）， ２．３１ （ｍ，１Ｈ），３．６５＋３．８１（ｍ，２Ｈ）， ４．４６＋５．０３（ｍ，１Ｈ）， ７．３８ （ｍ，１Ｈ）， ８．２９ （ｍ，２Ｈ）， ８．４８＋８．５７（ｓ，１Ｈ）， １２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６５】
施例８９と同様にして、実施例９０から実施例１６３の化合物を合成した。
実施例９０
【化１２３】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−アスパルティック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ，１Ｈ）， ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ）， １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６６】
実施例９１
【化１２４】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ）， ７．１６（ｍ，１Ｈ）， ７．１９−７．２３ （ｍ，４Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｍ，１Ｈ）， ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）， １３．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６７】
実施例９２
【化１２５】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−グルタミック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０２（ｍ，１Ｈ）， ２．１９ （ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ）， ４．０９＋４．６３（ｍ，１Ｈ）， ７．４０ （ｍ，２Ｈ）， ８．２５（ｍ，１Ｈ）， ８．３６−８．３７（ｍ，２Ｈ）， ８．６８＋８．６９（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６８】
実施例９３
【化１２６】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０４＋３．１９（ｓ，３Ｈ）， ４．２０＋４．３２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ）， ８．４４＋８．５５ （ｓ，１Ｈ）， １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１６９】
実施例９４
【化１２７】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２８ （ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１８ （ｍ，１Ｈ）， ８．３６−８．３９（ｍ，２Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ）， １３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例９５
【化１２８】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６４（ｓ，６Ｈ）， ７．４０ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）， ８．３７ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６４（ｓ，１Ｈ）， １２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１７１】
実施例９６
【化１２９】

Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２９（ｓ，３Ｈ）， ３．３６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）， ７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）， ８．１６ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６（ｂｒ，１Ｈ）， ８．６９（ｂｒ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例９７
【化１３０】

（３Ｒ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．１８−３．３９（ｍ，２Ｈ）， ３．８４＋３．８７（ｓ，３Ｈ）， ４．５３−４．８９（ｍ，１Ｈ）， ５．００−５．１１（ｍ，１Ｈ）， ５．２７＋５．３３（ｓ，１Ｈ）， ６．９７−７．３１（ｍ，６Ｈ）， ８．２３−８．３３（ｍ，３Ｈ）， ８．５４＋８．５９（ｓ，１Ｈ）， １２．８３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１７３】
実施例９８
【化１３１】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ）， ３．６６（ｓ，３Ｈ）， ４．６９−４．７３（ｍ，１Ｈ）， ６．８０−７．００（ｍ，７Ｈ）， ８．０３−８．０６（ｍ，３Ｈ）， ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４７（ｓ，１Ｈ）， １３．０８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１７４】
実施例９９
【化１３２】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−ロイシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）， １．５９−１．６３（ｍ，３Ｈ）， ３．７２（ｓ，３Ｈ）， ４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ）， ６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１４（ｓ，１Ｈ）， ８．２９−８．３６（ｍ，３Ｈ）， ８．５０（ｓ，１Ｈ）， １２．９３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１７５】
実施例１００
【化１３３】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）， ２．０３−２．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．６７（ｓ，３Ｈ）， ４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ）， ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１０（ｓ，１Ｈ）， ８．２５−８．３９（ｍ，３Ｈ）， ８．４５（ｓ，１Ｈ）， １２．９３（ｂｓ，１Ｈ），．
【０１７６】
実施例１０１
【化１３４】

（２Ｓ）−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）アセティク アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６６（ｓ，３Ｈ）， ５．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１２−７．２８（ｍ，５Ｈ）， ８．１０（ｓ，１Ｈ）， ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４１（ｓ，１Ｈ）， ８．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， １３．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１７７】
実施例１０２
【化１３５】

１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６０−１．９２（ｍ，４Ｈ）， ２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ）， ２．９３−３．３０（ｍ，２Ｈ）， ３．８７（ｂｓ，１Ｈ）， ４．２４（ｂｓ，１Ｈ）， ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３４（ｓ，１Ｈ）， ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ）， １２．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０１７８】
実施例１０３
【化１３６】

１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．００−３．３５（ｍ，７Ｈ）， ３．８３−４．０２（ｍ，１Ｈ）， ４．１８−４．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３（ｓ，１Ｈ）， ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）， １２．８９（ｂｓ，１Ｈ）． ， Ｈ）
【０１７９】
実施例１０４
【化１３７】

１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２−３．４０（ｍ，７Ｈ）， ３．９１＋４．３９（ｓ，１Ｈ）， ４．８９＋５．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ）， ７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ）， ８．２５−８．５２（ｍ，３Ｈ）， １２．９８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８０】
実施例１０５
【化１３８】

１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４１−２．９８（ｍ，７Ｈ）， ４．０１＋４．５６（ｂｓ，１Ｈ）， ４．９７＋５．３２（ｓ，１Ｈ）， ７．７７−８．４２（ｍ，３Ｈ）， ８．４７−８．６８（ｍ，３Ｈ）， １２．９５（ｓ，１Ｈ）．
【０１８１】
実施例１０６
【化１３９】

１−｛［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９−３．０１（ｍ，７Ｈ）， ４．０６＋４．６１（ｂｓ，１Ｈ）， ５．０３−５．４０（ｓ，１Ｈ）， ７．７４−８．４８（ｍ，３Ｈ）， ８．６１−８．７４（ｍ，３Ｈ）， １２．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
実施例１０７
【化１４０】

１−（｛７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル｝カルボニル）ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２−２．９１（ｍ，７Ｈ）， ３．９３＋４．４９（ｂｓ，１Ｈ）， ４．８９＋５．２７（ｓ，１Ｈ）， ７．９７−８．４０（ｍ，３Ｈ）， ８．６３−８．５５（ｍ，３Ｈ）， １２．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
実施例１０８
【化１４１】

１−｛［５−（４−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．１８−３．００（ｍ，７Ｈ）， ２．５５（ｓ，３Ｈ）， ４．０６＋４．５５（ｂｓ，１Ｈ）， ４．９８＋５．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．３６−８．７９（ｍ，６Ｈ）， １２．９５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８４】
実施例１０９
【化１４２】

１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．０２−２．８９（ｍ，７Ｈ）， ３．８６＋４．４２（ｂｓ，１Ｈ）， ４．８５＋５．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．２８−８．５５（ｍ，６Ｈ）， １２．９５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８５】
実施例１１０
【化１４３】

１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝アゼパン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．２２−３．２１（ｍ，７Ｈ）， ３．９９−５．５２（ｍ，４Ｈ）， ７．５０−８．７２（ｍ，６Ｈ）， １２．６５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８６】
実施例１１１
【化１４４】

１−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝アゾカン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．３８−３．０１（ｍ，８Ｈ）， ３．５１−５．２９（ｍ，５Ｈ）， ７．３５−８．５２（ｍ，６Ｈ）， １２．８５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８７】
実施例１１２
【化１４５】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−β−アラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ８．２３（ｂｓ，１Ｈ）， ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５６（ｓ，１Ｈ）．
【０１８８】
実施例１１３
【化１４６】

， Ｈ
１−｛［５−（４−モルホリ−４−ニルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．１８−２．７８（ｍ，７Ｈ）， ３．１６−３．２３（ｍ，４Ｈ）， ３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）， ３．７８＋４．２５（ｓ，１Ｈ）， ４．７７＋５．０５（ｓ，１Ｈ）， ６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ）， ７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ）， ８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ）， ８．３１＋８．３７（ｓ，１Ｈ）， １２．７４（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１８９】
実施例１１４
【化１４７】

１−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９０−２．７５（ｍ，７Ｈ）， ３．７６＋４．２１（ｂｓ，１Ｈ）， ４．６８＋５．０６（ｓ，１Ｈ）， ８．５２−７．７３（ｍ，５Ｈ）， １２．９７（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
実施例１１５
【化１４８】

（４−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジ−１−ニル）アセテック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６２．９３（ｓ，２Ｈ）， ３．４４−３．８８（ｍ，８Ｈ）， ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｓ，１Ｈ）， ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０１９１】
実施例１１６
【化１４９】

Ｎ−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）３．９３（ｓ，２Ｈ）， ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０３（ｂｓ，１Ｈ）， ８．１０（ｓ，１Ｈ）， ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７２（ｓ，１Ｈ）， １２．７２（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
実施例１１７
【化１５０】

１−｛［５−チエ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．０９−２．５５（ｍ，４Ｈ）， ３．８７＋４．０９（ｂｓ，２Ｈ）， ４．６８＋５．４２（ｓ，１Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）， ８．１６−８．２０（ｍ，１Ｈ）， ８．５１−８．７８（ｍ，３Ｈ）， １２．７５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
実施例１１８
【化１５１】

１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８７−２．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．６７＋３．８２（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４８＋４．９５（ｂｓ，１Ｈ）， ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３２−８．４４（ｍ，３Ｈ）， ８．５２＋８．６５（ｓ，１Ｈ）， １２．５９（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９４】
実施例１１９
【化１５２】

１−｛［５−（４−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８６−２．３４（ｍ，４Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ）， ３．６８＋３．８４（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４８＋５．０４（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２５−８．２８（ｍ，３Ｈ）， ８．４９＋８．６１（ｓ，１Ｈ）， １２．６１（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９５】
実施例１２０
【化１５３】

１−（｛７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８９−２．４１（ｍ，４Ｈ）， ３．６７＋３．８５（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４８＋４．９４（ｂｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３９−８．６９（ｍ，４Ｈ）， １２．６３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９６】
実施例１２１
【化１５４】

１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８８−２．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．６５＋３．８３（ｂｓ，２Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ４．４８＋５．０４（ｂｓ，１Ｈ）， ７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）， ８．２１−８．３６（ｍ，３Ｈ）， ８．４６＋８．５７（ｓ，１Ｈ）， １２．６２（ｂｓ，１Ｈ）．
【０１９７】
実施例１２２
【化１５５】

１−｛［５−（４−メチルフェニル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．７２−２．２０（ｍ，４Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， ３．５１＋３．６９（ｂｓ，２Ｈ）， ４．３３＋４．８８（ｂｓ，１Ｈ）， ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．０８（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３３＋８．４５（ｓ，１Ｈ）， １２．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９８】
実施例１２３
【化１５６】

１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．９１−２．４１（ｍ，４Ｈ）， ３．７３＋３．８９（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９３（ｓ，３Ｈ）， ４．５３＋５．１０（ｂｓ，１Ｈ）， ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１＋８．６２（ｓ，１Ｈ）， １２．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１９９】
実施例１２４
【化１５７】

１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８６−２．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．６８＋３．８２（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４８＋４．９６（ｂｓ，１Ｈ）， ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）， ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５９＋８．６５（ｓ，１Ｈ）， １２．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
実施例１２５
【化１５８】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−アロイソロイシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９３−０．９８（ｍ，６Ｈ）， １．２９−１．３２（ｍ，１Ｈ）， １．５７−１．６０（ｍ，１Ｈ）， ２．００−２．０３（ｍ，１Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ４．６０−４．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３０（ｓ，１Ｈ）， ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６７（ｓ，１Ｈ）， １３．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
実施例１２６
【化１５９】

１−｛［５−（４−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．８８−２．３４（ｍ，４Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ）， ３．６９＋３．８４（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４９＋５．０９（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０＋８．６１（ｓ，１Ｈ）， １２．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０２】
実施例１２７
【化１６０】

１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．９７−２．４５（ｍ，４Ｈ）， ３．７８＋３．９５（ｂｓ，２Ｈ）， ３．９９（ｓ，３Ｈ）， ４．５９＋５．２１（ｂｓ，１Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５８＋８．６９（ｓ，１Ｈ）， １２．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０３】
実施例１２８
【化１６１】

Ｎ−｛［５−（４−メチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｄ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．７９＋０．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）， ２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ）， ２．１４（ｓ，３Ｈ）， ４．３９−４．４２（ｍ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１６（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）， １２．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０２０４】
実施例１２９
【化１６２】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｄ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９８＋１．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）， ２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ４．５７−４．６０（ｍ，１Ｈ）， ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）， ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ）， １３．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２０５】
実施例１３０
【化１６３】

（２Ｓ）−２−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）， １．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ）， ７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３２（ｓ，１Ｈ）， ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ）， １３．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０２０６】
実施例１３１
【化１６４】

１−｛［５−（４−エチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）， １．６７−２．１４（ｍ，４Ｈ）， ２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４６＋３．６４（ｂｓ，２Ｈ）， ４．２７＋４．８９（ｂｓ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．０６（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２９＋８．４０（ｓ，１Ｈ）， １２．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０２０７】
実施例１３２
【化１６５】

１−｛［５−（４−イソプロピルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）， １．８８−２．３５（ｍ，４Ｈ）， ２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．６９＋３．８３（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４８＋５．１１（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５０＋８．６１（ｓ，１Ｈ）， １２．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
実施例１３３
【化１６６】

１−｛［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．３５（ｓ，９Ｈ）， １．８７−２．３６（ｍ，４Ｈ）， ３．６７＋３．８５（ｂｓ，２Ｈ）， ４．４９＋５．１２（ｂｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５１＋８．６１（ｓ，１Ｈ）， １２．５３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２０９】
実施例１３４
【化１６７】

Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−アラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， ３．７４（ｓ，３Ｈ）， ４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ）， ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１７（ｓ，１Ｈ）， ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５２（ｓ，１Ｈ）， ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）， １３．０８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２１０】
実施例１３５
【化１６８】

Ｎ−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２（ｍ，６Ｈ）， ２．２８（ｍ，１Ｈ）， ４．５５（ｍ，１Ｈ）， ７．４２（ｍ，１Ｈ）， ８．０８＋８．１７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３８（ｓ，１Ｈ）， ８．６８（ｍ，１Ｈ）， １３．０９（ｂｒ，１Ｈ）
【０２１１】
実施例１３６
【化１６９】

１−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８２−２．１２（ｍ，３Ｈ）， ２．３２（ｍ，１Ｈ）， ３．５６（ｓ，３Ｈ）， ３．６５＋３．８０（ｍ，２Ｈ）， ４．４６＋５．０５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３２（ｍ，２Ｈ）， ８．４７＋８．５７（ｓ，１Ｈ）， １２．５１（ｂｒ，１Ｈ）
【０２１２】
実施例１３７
【化１７０】

１−｛［５−（４−イソプロポキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）， １．８２−２．０８（ｍ，３Ｈ）， ２．３３（ｍ，１Ｈ），３．６７＋３．８３ （ｍ，２Ｈ）， ４．４７＋５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７９ （ｓｅｐｔＪ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２ （ｍ，２Ｈ）， ８．２２＋８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．３２（ｍ，２Ｈ）， ８．４６＋８．５７（ｓ，１Ｈ）， １２．５２（ｂｒ，１Ｈ）
【０２１３】
実施例１３８
【化１７１】

１−｛［５−（５−クロロチエン−２−イル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８３−２．１２（ｍ，３Ｈ）， ２．３３（ｍ，１Ｈ）， ３．６６＋３．８１（ｍ，２Ｈ）， ４．４６＋５．０２（ｍ，１Ｈ）， ７．３７（ｍ，２Ｈ）， ８．３３（ｍ，２Ｈ）， ８．４７＋８．５６（ｓ，１Ｈ）， １２．６１（ｂｒ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例１３９
【化１７２】

１−｛［５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８２−２．０１（ｍ，３Ｈ）， ２．３０（ｍ，１Ｈ）， ２．５４（ｓ，３Ｈ）， ３．６５＋３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４４＋５．１３（ｍ，１Ｈ）， ７．０１（ｍ，１Ｈ）， ８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ）， ８．４２＋８．５２（ｓ，１Ｈ）， １２．５０（ｂｒ，１Ｈ）
【０２１５】
実施例１４０
【化１７３】

Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０２−２．４２（ｍ，１０Ｈ）， ３．９６（ｓ，３Ｈ）， ４．０１＋４．３９（ｓ，２Ｈ）， ４．０３＋４．５０（ｂｓ，１Ｈ）， ７．２１−８．３２（ｍ，３Ｈ）， ８．４１−８．５６（ｍ，３Ｈ）， １２．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２１６】
実施例１４１
【化１７４】

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛［５−（４−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６７＋３．８２（ｓ，３Ｈ）， ３．８６＋４．０６（ｓ，２Ｈ）， ４．５７＋４．６４（ｓ，２Ｈ）， ６．８４−８．１１（ｍ，９Ｈ）， ８．３０（ｓ，１Ｈ）， １２．６３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２１７】
実施例１４２
【化１７５】

Ｎ−｛［５−（４−フェノキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．４９（ｍ，２Ｈ）， ３．６０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ）， ７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．４９ （ｍ，２Ｈ）， ８．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．５４（ｍ，１Ｈ）， ８．６８（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ）
【０２１８】
実施例１４３
【化１７６】

Ｎ−｛［５−（４−フェノキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボイル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２７（ｍ，１Ｈ）， ７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）， ８．３４（ｓ，１Ｈ）， ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６１（ｍ，２Ｈ）， ８．７０ （ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１９】
実施例１４４
【化１７７】

Ｎ−メチルｌ−Ｎ−｛［５−（４−フェノキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０５＋３．２２（ｓ，３Ｈ）， ４．２１＋４．３５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ）， ７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４８ （ｍ，２Ｈ）， ８．２３＋８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．３８−８．４３（ｍ，２Ｈ）， ８．４７＋８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２０】
実施例１４５
【化１７８】

Ｎ−｛［５−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０５＋３．２１（ｓ，３Ｈ）， ４．２１＋４．３６（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，４Ｈ）， ７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）， ８．２３ （ｍ，１Ｈ）， ８．３１−８．４４（ｍ，２Ｈ）， ８．４７＋８．５８（ｓ，１Ｈ）， １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例１４６
【化１７９】

Ｎ−｛［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０４＋３．２１（ｓ，３Ｈ）， ４．２１＋４．３６ （ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，４Ｈ）， ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２０＋８．２３ （ｓ，１Ｈ）， ８．３３−８．４１（ｍ，２Ｈ）， ８．４６−８．５７（ｓ，１Ｈ）， １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２２】
実施例１４７
【化１８０】

Ｎ−｛［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５５（ｍ，２Ｈ）， ３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）， ７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ）， ７．１４ （ｍ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．３３（ｂｒ，１Ｈ）， ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２３】
実施例１４８
【化１８１】

Ｎ−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝グリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．５１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，，１Ｈ）， ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．７５（ｓ，１Ｈ）， １２．９９（ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
実施例１４９
【化１８２】

Ｎ−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０８＋３．２６（ｓ，３Ｈ）， ４．２４＋４．３９ （ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）， ７．５３（ｍ，２Ｈ）， ７．８１ （ｍ，２Ｈ）， ７．９２（ｍ，２Ｈ）， ８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２５】
実施例１５０
【化１８３】

１−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９５＋２．３３（ｍ，４Ｈ），３．６９＋３．８７（ｍ，２Ｈ）， ４．５０＋５．０８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）， ７．５３ （ｍ，２Ｈ）， ７．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３１＋８．３６ （ｓ，１Ｈ）， ８．４５−８．４８ （ｍ，２Ｈ）， ８．５２＋８．６３ （ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２６】
実施例１５１
【化１８４】

１−｛［５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９５＋２．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７＋３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．６６＋５．００（ｍ，１Ｈ），７ ．０２−７．１４（ｍ，６Ｈ）， ８．２４ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４８＋８．５９ （ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２７】
実施例１５２
【化１８５】

１−｛［５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８６−２．１１（ｍ，３Ｈ）， ２．３５ （ｍ，１Ｈ），３．６９＋３．８４（ｍ，２Ｈ）， ４．５０＋５．０３（ｍ，１Ｈ）， ７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ７．５４（ｍ，２Ｈ）， ７．６７（ｍ，２Ｈ）， ７．８０（ｍ，１Ｈ）， ８．３０−８．３７（ｍ，２Ｈ）， ８．４１−８．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．５５−８．６７（ｓ，１Ｈ）， １２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２８】
実施例１５３
【化１８６】

Ｎ−｛［５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０８＋３．２４（ｓ，３Ｈ）， ４．２５＋４．３４ （ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）， ７．５５（ｍ，２Ｈ）， ７．６７ （ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｍ，１Ｈ）， ８．３１−８．４３（ｍ，３Ｈ）， ８．５２＋８．６４（ｓ，１Ｈ）， １２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２２９】
実施例１５４
【化１８７】

１−｛［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ）， ２．３１ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６＋３．８３（ｍ，２Ｈ）， ４．６６＋５．０２ （ｍ，１Ｈ）， ７．１５（ｍ，１Ｈ）， ７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．２４＋８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．４０（ｍ，２Ｈ）， ８．４９＋８．６０（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３０】
実施例１５５
【化１８８】

Ｎ−｛［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０４＋３．２１（ｓ，３Ｈ）， ４．２０＋４．３６ （ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）， ７．２８−７．３６ （ｍ，２Ｈ）， ８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３６−８．４４（ｍ，２Ｈ）， ８．４７＋８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３１】
実施例１５６
【化１８９】

１−｛［５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９４＋２．３５（ｍ，４Ｈ），３．６９＋３．８４（ｍ，２Ｈ）， ４．５０＋４．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）， ７．５５ （ｍ，２Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３１−８．３６ （ｍ，２Ｈ）， ８．４２＋８．４３ （ｓ，１Ｈ），８．５５＋８．６６（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３２】
実施例１５７
【化１９０】

１−｛［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルｌ］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．９５＋２．３１（ｍ，４Ｈ），３．６５＋３．８３（ｍ，２Ｈ）， ４．４６＋５．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２０−７．２５ （ｍ，２Ｈ）， ７．３２（ｍ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．３８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４９＋８．６０ （ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３３】
実施例１５８
【化１９１】

Ｎ−｛［５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）， ７．５３ ７．５６（ｍ，２Ｈ）， ７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．７９ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４３−８．５３ （ｍ，３Ｈ）， ８．５９ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３４】
実施例１５９
【化１９２】

Ｎ−｛［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）， ４．５４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２２−７．２８ （ｍ，２Ｈ）， ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３４（ｓ，１Ｈ）， ８．５３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６１ （ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例１６０
【化１９３】

Ｎ−｛［５−（２’−フルオロ１，１’−ビフェニル−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６８（ｓ，６Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）， ７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）， ７．７９ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４７−８．５８（ｍ，３Ｈ）， ８．７２−８．７４（ｍ，２Ｈ）， １３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例１６１
【化１９４】

Ｎ−｛［５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６５（ｓ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２２−７．２７（ｍ，２１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６６（ｓ，１Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ，１Ｈ）， １３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３７】
実施例１６２
【化１９５】

１−［（５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．８７−２．０１（ｍ，４Ｈ）， ３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ）， ７．５７−７．６８（ｍ，６Ｈ）， ７．９６ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｍ，２Ｈ）， ８．３７（ｍ，２Ｈ）， ８．４９（ｓ，１Ｈ）， １２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例１６３
【化１９６】

Ｎ−［（５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ３．０８＋３．２９（ｓ，３Ｈ）， ４．２９＋４．４９ （ｓ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，６Ｈ）， ７．９４＋７．９６（ｓ，１Ｈ）， ８．１７−８．２４（ｍ，２Ｈ）， ８．３５−８．４３＋８．４８（ｍ，３Ｈ）， １２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２３９】
実施例１６４：Ｎ−イソプロピル−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＶの合成
【化１９７】

【０２４０】
化合物ＩＩの製法：
氷冷下のＩ（３．４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、オギザリルクロリド（２．１ｍｌ）を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温した。一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え溶液を調製した後、これを氷冷下のＯ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（４．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（７．４ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の混合液に滴下した。３０分後、重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、油状物（４．３５ｇ）を得た。
これにモルホリン（１０ｍｌ）を加えて，１１０℃で１０時間攪拌した。室温に戻し、酢酸エチルと食塩水から抽出した。油層を水洗し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。黄色固体としてＩＩ（５．４ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
氷冷下のＩＩ（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．９３モル濃度のテトラヒドロフラン溶液、２７．５ｍｌ）を滴下した。１時間後、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。黄色固体としてＩＩＩ（３．７５ｇ）を得た。
【０２４１】
化合物ＩＶの製法：
氷冷下のＩＩＩ（３．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．８ｇ、ミネラルオイル分散）を加えた。３０分後、室温として１時間攪拌し、再び氷冷した。これにトリフルオロ酢酸エチル（２．７ｍｌ）を滴下した。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。酢酸（０．５ｍｌ）で反応をクエンチし、減圧濃縮した。残渣にエチル−３−アミノ−４−ピラゾールカルボキシレート（２．７８ｇ）、酢酸（５０ｍｌ）を加えて、１１０℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣に水（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８−９とし、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、１時間攪拌した。出ていた固体を濾取し、減圧乾燥した。黄色固体ＩＶ（５．４ｇ）を得た。
化合物Ｖの製法：
ＩＶ（２ｇ）、６規定塩酸（１５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を混合し、１００℃で７時間攪拌した。減圧濃縮し、黄色固体（２ｇ）を得た。
この黄色固体（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、イソプロピルアミン（０．１ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を、室温にて２４時間撹拌した。炭酸カリウム水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、表題化合物である橙色固体Ｖ（４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ）， ４．３４（ｍ，１Ｈ）， ６．７８ （ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０ （ｓ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７２（ｓ，１Ｈ）， ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４２】
実施例１６４と同様にして、実施例１６５から実施例１７３を合成した。
実施例１６５
【化１９８】

Ｎ−イソプロピル−５−ピリジン−３−イル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）， ４．３６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．７４（ｂｒ，２Ｈ）， ８．３７ （ｍ，１Ｈ）， ８．８３（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ９．３７（ｍ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例１６６
【化１９９】

３−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）−５−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ−７−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５−ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ
３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−ピリミジン−３−イル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７７（ｂｒ，８Ｈ）， ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｍ，１Ｈ）， ８．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．８３ （ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）， ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例１６７
【化２００】

３−（モリホリン−４−イルカルボニル）−５−ピリジン−４−イル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７７（ｂｒ，８Ｈ）， ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ）， ８．５９（ｓ，１Ｈ）， ８．８８ （ｍ，２Ｈ）
【０２４５】
実施例１６８
【化２０１】

３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．７０−３．８９（ｍ，１６Ｈ）， ６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）， ７．５９（ｓ，１Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４９ （ｓ，１Ｈ）， ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４６】
実施例１６９
【化２０２】

Ｎ−イソプロピル−５−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ）， ４．３６（ｍ，１Ｈ）， ６．９９ （ｓ，１Ｈ）， ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ７．８０（ｂｒ，１Ｈ）， ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例１７０
【化２０３】

３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（２−ピロリジン−１−イルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０９（ｍ，４Ｈ）， ３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｂｒ，８Ｈ）， ７．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）
【０２４８】
実施例１７１
【化２０４】

Ｎ−イソプロピル−５−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．６５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ）， ４．３７（ｍ，１Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｓ，１Ｈ）， ７．６９（ｓ，１Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．８３（ｓ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例１７２
【化２０５】

３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．４５−３．８９（ｍ，１６Ｈ）， ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）， ７．６７（ｓ，１Ｈ）， ８．４０ （ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）
【０２５０】
実施例１７３
【化２０６】

Ｎ−シクロペンチル−５−（２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．７４（ｍ，４Ｈ），２．１５ （ｍ，２Ｈ）， ３．６５（ｍ，４Ｈ）， ３．８８ （ｍ，４Ｈ）， ４．５１（ｍ，１Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）
【０２５１】
実施例１７４：３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホナミドＩＩＩの合成
【化２０７】

【０２５２】
化合物ＩＩの製法：
氷冷下のＩ（０．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、オギザリルクロリド（０．１７ｍｌ）を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温した。３時間後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え溶液を調製した後、これを氷冷下のモルホリン（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の混合液に滴下した。３０分後、塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。黄色固体ＩＩ（０．７ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
氷冷下のクロロ硫酸（０．３５ｍｌ）にＩＩ（０．４ｇ）を少しずつ加えた。全量加えた後、室温として２時間攪拌した。氷冷水に加えて、出た固体を濾取し、減圧乾燥し、黄色固体（０．３５ｇ）を得た。
この黄色固体（０．２ｇ）を、氷冷下の２８％アンモニア水（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合液に、少しずつ加えた。１時間後、酢酸エチル−食塩水から抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。クロロホルムを加えて、不溶の固体を濾取し、減圧乾燥した。表題化合物である黄色固体ＩＩＩ（０．１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６８（ｂｒ，８Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ，２Ｈ）， ７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０５ （ｍ，１Ｈ）， ８．３３（ｓ，１Ｈ）， ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，，１Ｈ）
【０２５３】
実施例１７５：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホンアミドＩＩの合成
【化２０８】

Ｉ（５００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃にてクロロ硫酸（４４２μｌ）を加えた後に、５０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、ジエチルエーテルにて希釈、ろ過によりオレンジ色固体を得た。
得られた固体（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させ、塩化チオニル（５００μｌ）、ジメチルホルムアミド（１０μｌ）を室温にて加え５０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（５０μｌ）、イソプロピルアミン（５０μｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１、３／１）で精製し、表題化合物であるＩＩ（９０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ）， ４．８６（ｂｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７９（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）．
【０２５４】
実施例１７５と同様にして、実施例１７６から実施例１８１を合成した。
実施例１７６
【化２０９】

５−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルスルホニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２６−３．２８（ｍ，４Ｈ）， ３．７７−３．７９（ｍ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ）， ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７９（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０２５５】
実施例１７７
【化２１０】

５−（４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）スルホニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．５１（ｂｓ，４Ｈ）， ３．２９（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ）， ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７７（ｓ，１Ｈ）， ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０２５６】
実施例１７８
【化２１１】

Ｎ−イソプロピル−５−ピリジ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホンアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）， ５．０７（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）， ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４６（ｓ，１Ｈ）， ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７３−８．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０２５７】
実施例１７９
【化２１２】

Ｎ−イソプロピル−５−ピリジ−３−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホンアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）， ５．０５（ｂｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．６４（ｓ，１Ｈ）， ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４４−８．４６（ｍ，１Ｈ）， ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ９．３３−９．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例１８０
【化２１３】

Ｎ−イソプロピル−５−ピリジ−４−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−スルホンアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）， ５．０３（ｂｓ，１Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５９】
実施例１８１
【化２１４】

１−｛［５−（５−メチルチエン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］スルホニル｝−Ｌ−プロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７２（ｍ，１Ｈ）， １．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ）， １．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ）， ３．４３（ｍ，１Ｈ）， ４．３１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４０（ｓ，１Ｈ）， ８．５１（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）
【０２６０】
実施例１８２：７−（ジメチルアミノ）−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドＶＩの合成
【化２１５】

【０２６１】
化合物ＩＩの製法：
エチルベンゾイルアセテートＩ（１４．２６ｇ）、エチル−３−アミノ−４−ピラゾールカルボキシレート（１０．４７ｇ）の酢酸（６０ｍｌ）溶液を１１０℃にて８時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を水（１０００ｍｌ）にそそぎ、ろ過、ジエチルエーテルにて洗浄、続いて乾燥することでＩＩ（１２．２１ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
ＩＩ（２８３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、室温にてオキシ塩化リン（１．０ｍｌ）を加えた。反応溶液を１２０℃にて５時間撹拌したのちに、水（１００ｍｌ）にそそぎ、ろ過、続いて乾燥することでＩＩＩ（２４３ｍｇ）を得た。
化合物ＩＶの製法：
ＩＩＩ（３０２ｍｇ）、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０モル濃度、２．０ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を７０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を食塩水（５０ｍｌ）にそそぎ、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮しＩＶ（３０６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ３．４４（ｓ，６Ｈ）， ４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ）， ８．１５−８．１７（ｍ，２Ｈ）， ８．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０２６２】
化合物Ｖの製法：
ＩＶ（３０６ｍｇ）、水酸化カリウム（１６８ｍｇ）、水（５ｍｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を６０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）にて希釈し、酢酸（１ｍｌ）を加えた。残渣をろ過後、ジエチルエーテルにて洗浄し、続いて乾燥することでＶ（１７０ｍｇ）を得た。
化合物ＶＩの製法：
Ｖ（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）、テトラヒドロフリルアミン（３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと食塩水にて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１００）で精製し、表題化合物であるＶＩ（６９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ）， １．８９−２．０１（ｍ，３Ｈ）， ３．４４（ｓ，６Ｈ）， ３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ）， ３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ）， ３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ）， ４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ）， ６．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ）， ８．１６−８．１８（ｍ，２Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）， ８．９３−８．９５（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例１８２と同様にして、実施例１８３から実施例２１２の化合物を合成した。
実施例１８３
【化２１６】

Ｎ−イソプロピル−５−フェニル−７−ピロリジ−１−ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ２．０６−２．１０（ｍ，４Ｈ）， ４．０６−４．１３（ｍ，４Ｈ）， ４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ）， ６．２２（ｓ，１Ｈ）， ７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ）， ７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ）， ８．４３（ｓ，１Ｈ）， ８．５３（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６３】
実施例１８４
【化２１７】

Ｎ−イソプロピル−７−（３−オキソピペラジ−１−ニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）， ３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ）， ４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ）， ４．３３−４．３５（ｍ，４Ｈ）， ６．１５（ｓ，１Ｈ）， ６．６９（ｓ，１Ｈ）， ７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ）， ８．１３−８．１５（ｍ，２Ｈ）， ８．３６（ｓ，１Ｈ）， ８．５３（ｂｓ，１Ｈ）．．
【０２６４】
実施例１８５
【化２１８】

７−モルホリ−４−ニル−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）， １．９０−２．０４（ｍ，３Ｈ）， ３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ）， ３．８０−３．８８（ｍ，６Ｈ）， ３．９６−４．０１（ｍ，５Ｈ）， ４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ７．５２−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．１７−８．１９（ｍ，２Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）， ８．８６−８．８８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６５】
実施例１８６
【化２１９】

７−（４−アセチルピペラジ−１−ニル）−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６７−２．０４（ｍ，４Ｈ）， ２．１９（ｓ，３Ｈ）， ３．５４−４．１４（ｍ，１３Ｈ）， ６．６６（ｓ，１Ｈ）， ７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ）， ８．１６−８．１８（ｍ，２Ｈ）， ８．５８（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６６】
実施例１８７
【化２２０】

７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジ−１−ニル］−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７７−２．０５（ｍ，４Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ）， ３．４５−４．１１（ｍ，１３Ｈ）， ６．６４（ｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．１３−８．１６（ｍ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６７】
実施例１８８
【化２２１】

７−（４−メチルピペラジ−１−ニル）−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６９−１．９９（ｍ，４Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， ３．５５−４．１５（ｍ，１３Ｈ）， ６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ）， ８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ）， ８．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６８】
実施例１８９
【化２２２】

５−フェニル−７−ピペラジ−１−ニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７０−１．９９（ｍ，４Ｈ）， ３．５５−４．１５（ｍ，１３Ｈ）， ６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．４９（ｍ，３Ｈ）， ８．１３−８．１６（ｍ，２Ｈ）， ８．５５（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２６９】
実施例１９０
【化２２３】

７−モルホリ−４−ニル−５−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロフラ−２−ニルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）， １．９０−２．０４（ｍ，３Ｈ）， ３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ）， ３．８０−３．８８（ｍ，６Ｈ）， ３．９６−４．０１（ｍ，５Ｈ）， ４．１４−４．１７（ｍ，１Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ７．５２−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．１７−８．１９（ｍ，２Ｈ）， ８．５７（ｓ，１Ｈ）， ８．８６−８．８８（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
実施例１９１
【化２２４】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニル−７−ピペリジ−１−ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７７−２．０４（ｍ，６Ｈ）， ３．６４−３．８２（ｍ，１２Ｈ）， ６．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ）， ８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ）， ８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７１】
実施例１９２
【化２２５】

１−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピペリジ−４−ノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ）， ２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ）， ３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．８２（ｂｓ，８Ｈ）， ４．０９−４．１８（ｍ，３Ｈ）， ６．６４（ｓ，１Ｈ）， ７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ）， ８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７２】
実施例１９３
【化２２６】

｛１−［３−（モルホリ−４−イニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピペリジ−２−ニル｝メタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６７−１．８８（ｍ，６Ｈ）， ３．６５−３．８６（ｍ，１１Ｈ）， ４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ）， ４．６２−４．６４（ｍ，１Ｈ）， ５．１４−５３１６（ｍ，１Ｈ）， ６．７６（ｓ，１Ｈ）， ７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２７３】
実施例１９４
【化２２７】

１−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピペリジ−３−ノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）， １．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ）， ２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）， ３．８１（ｂｓ，８Ｈ）， ４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ）， ４．２５−４．２７（ｍ，１Ｈ）， ６．６５（ｓ，１Ｈ）， ７．３２−７．５３（ｍ，３Ｈ）， ８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）， ８．３８（ｓ，１Ｈ）．
【０２７４】
実施例１９５
【化２２８】

｛１−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピペリジ−３−ニル｝メタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６８−１．９０（ｍ，４Ｈ）， ２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）， ３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．６６（ｍ，３Ｈ）， ３．８１（ｂｓ，８Ｈ）， ４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ）， ４．３３−４．３４（ｍ，１Ｈ）， ４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ）， ６．６９（ｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ）， ８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）， ８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７５】
実施例１９６
【化２２９】

１−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピロリジ−３−ノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０３−２．１５（ｍ，３Ｈ）， ３．７９（ｂｓ，８Ｈ）， ３．９０−４．１４（ｍ，４Ｈ）， ４．５７（ｂｓ，１Ｈ）， ６．１０（ｓ，１Ｈ）， ７．４４−７．４６（ｍ，３Ｈ）， ７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ）， ８．２０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７６】
実施例１９７
【化２３０】

｛１−［３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ニル］ピロリジ−２−ニル｝メタノール
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ）， ２．１１−２．１９（ｍ，３Ｈ）， ３．６７−３．８９（ｍ，５Ｈ）， ３．８１（ｂｓ，８Ｈ）， ５．６８（ｂｓ，１Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ）， ７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ）， ８．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０２７７】
実施例１９８
【化２３１】

１−［（５−フェニル−７−ピロリジ−１−ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル）カルボニル］ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９−３．３０（ｍ，１０Ｈ）， ４．０１−４．１１（ｍ，６Ｈ）， ５．１３−５．２２（ｍ，１Ｈ）， ５．５４（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）， ８．２０（ｂｓ，３Ｈ）， １２．８５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２７８】
実施例１９９
【化２３２】

１−［（５−フェニル−７−ピペリジ−１−ニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル）カルボニル］ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２３−２．８７（ｍ，１２Ｈ）， ３．３２−３．３３（ｍ，１Ｈ）， ３．８３（ｂｓ，４Ｈ）， ４．０５＋４．３７（ｓ，１Ｈ）， ５．１５ （ｓ，１Ｈ）， ６．９５（ｓ，１Ｈ）， ７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ）， ８．２５−８．３３（ｍ，３Ｈ）， １２．８０（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２７９】
実施例２００
【化２３３】

１−［（７−アゼパ−１−ニル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル）カルボニル］ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０３−４．１２（ｍ，１６Ｈ）， ３．８７（ｂｓ，４Ｈ）， ４．９３（ｓ，１Ｈ）， ６．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）， ７．９７−８．２１（ｍ，３Ｈ）， １２．５４（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２８０】
実施例２０１
【化２３４】

１−｛［７−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノ−３−ニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．０６−２．６５（ｍ，１７Ｈ）， ３．６０（ｂｓ，４Ｈ）， ３．７１＋４．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ）， ６．６８（ｓ，１Ｈ）， ７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ）， ８．００−８．０９（ｍ，３Ｈ）， １２．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２８１】
実施例２０２
【化２３５】

１−（｛７−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジ−１（２Ｈ）−ニル］−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル｝カルボニル）ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．８３−４．５０（ｍ，１４Ｈ）， ５．１７（ｓ，１Ｈ）， ６．３１（ｓ，１Ｈ）， ７．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）， ７．５４−７．５９（ｍ，５Ｈ）， ８．２８−８．３２（ｍ，３Ｈ）， １２．８１（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２８２】
実施例２０３
【化２３６】

１−（｛７−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ−１−ニル］−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル｝カルボニル）ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．１４−３．５１（ｍ，１２Ｈ）， ３．７５−４．２５（ｍ，１Ｈ）， ４．４５−４．８８（ｍ，４Ｈ）， ５．３１（ｂｓ，１Ｈ）， ６．８９−７．００（ｍ，１Ｈ）， ７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ）， ７．４２−７．４９（ｍ，５Ｈ）， ８．１５−８．２２（ｍ，３Ｈ）．
【０２８３】
実施例２０４
【化２３７】

１−（｛７−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジ−１−ニル］−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル｝カルボニル）ピペリジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２４−３．２６（ｍ，１１Ｈ）， ３．６９（ｂｓ，２Ｈ）， ４．１４（ｂｓ，２Ｈ）， ４．０５＋４．３６（ｂｓ，１Ｈ）， ４．６４（ｂｓ，１Ｈ）， ５．１０（ｂｓ，１Ｈ）， ６．９７−７．１１（ｍ，５Ｈ）， ７．４８−７．５０（ｍ，３Ｈ）， ８．２２−８．２９（ｍ，３Ｈ）， １２．７４（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２８４】
実施例２０５
【化２３８】

Ｎ−メチル−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ナミン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）， ３．８４（ｓ，８Ｈ）， ６．４５（ｓ，１Ｈ）， ６．４６（ｂｓ，１Ｈ）， ７．５０−７．５２（ｍ，３Ｈ）， ８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ）， ８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８５】
実施例２０６
【化２３９】

Ｎ−エチル−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ナミン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ）， ３．８４（ｓ，８Ｈ）， ６．３９（ｂｓ，１Ｈ）， ６．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５１（ｍ，３Ｈ）， ８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ）， ８．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８６】
実施例２０７
【化２４０】

Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ナミン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， ３．８２（ｓ，８Ｈ）， ３．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）， ６．４６（ｓ，１Ｈ）， ７．４９−７．５１（ｍ，３Ｈ）， ７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２８７】
実施例２０８
【化２４１】

７−アゼチジ−１−ニル−３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．８４（ｓ，８Ｈ）， ４．６３（ｂｓ，４Ｈ）， ６．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ）， ７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０２８８】
実施例２０９
【化２４２】

１−｛［７−（ジメチルアミノ）−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝ピペラジン−２−カルボキシリック アシッド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．０５−３．００（ｍ，７Ｈ）， ３．２４（ｓ，６Ｈ）， ３．８２＋４．１１（ｂｓ，１Ｈ）， ４．９１（ｓ，１Ｈ）， ６．５５（ｓ，１Ｈ）， ７．２９−７．３０（ｍ，３Ｈ）， ７．９３−８．０４（ｍ，３Ｈ）， １２．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
実施例２１０
【化２４３】

１−｛［７−（ジメチルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−ピロリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．７４−２．２１（ｍ，４Ｈ）， ３．３０（ｓ，６Ｈ）， ３．７０−３．８２（ｍ，２Ｈ）， ３．７２（ｓ，３Ｈ）， ４．３２＋５．４０（ｓ，１Ｈ）， ６．６４（ｓ，１Ｈ）， ６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）．
【０２９０】
実施例２１１
【化２４４】

Ｎ−｛［７−（ジメチルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−３−ニル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９１−０．９６（ｍ，６Ｈ）， ２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ）， ３．４７（ｓ，６Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）， ４．５３−４．５６ （ｍ，１Ｈ）， ６．７８（ｓ，１Ｈ）， ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３９（ｓ，１Ｈ）， ９．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９１】
実施例２１２
【化２４５】

５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（４−メチルピペラジ−１−ニル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−７−ナミン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．５３（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９８（ｓ，６Ｈ）， ３．８６（ｂｓ，４Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ６．４４（ｓ，１Ｈ）， ７．００（ｄｄ，＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２９２】
実施例２１３：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＩＩＩの合成（方法１）
【化２４６】

【０２９３】
化合物ＩＩの製法：
Ｉ（１２ｇ）、３−アミノピラゾール（３．４ｇ）の酢酸（４１ｍｌ）溶液を１３０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を水にそそぎ、ろ過、乾燥することでＩＩ（１２．６ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
ＩＩ（１７０ｍｇ）、パラホルムアルデヒド（７９ｍｇ）、モルフォリン（２０３μｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を９０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水にて希釈し、炭酸ナトリウムにて中和後、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１、１／２０）で精製し、表題化合物であるＩＩＩ（９０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．１３（ｓ，３Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９３（ｓ，２Ｈ）， ７．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．１２−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．３３−８．３５（ｍ，３Ｈ）．
【０２９４】
実施例２１４：５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＩＩＩの合成（方法２）
【化２４７】

【０２９５】
化合物ＩＩの製法：
ＤＭＦ（６０ｍｌ）に０℃にてオキシ塩化リン（１０．９ｍｌ）を滴下したのちに、室温にて３０分撹拌した。続いて反応溶液にＩ（１２．６０ｇ）を加え、８０℃にて１時間撹拌、続いて１３０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ろ過、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１００）で精製し、ＩＩ（１１．０２ｇ）を得た。
化合物ＩＩＩの製法：
ＩＩ（２．５ｇ）、モルホリン（５５１μｌ）、酢酸（３８７μｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を室温にて１０分撹拌した。続いて反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３０ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍｌ）を加えた後に減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１、１／１０）で精製し、表題化合物であるＩＩＩ（１．６８ｇ）を得た。
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０２９６】
実施例２１３または実施例２１４と同様にして、実施例２１５から実施例２３０の化合物を合成した。
実施例２１５
【化２４８】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（トリフルオロメチル） ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５６（ｍ，４Ｈ）， ３．７３ （ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）， ７．００ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｓ，１Ｈ）， ７．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）
【０２９７】
実施例２１６
【化２４９】

３−（モルホリ−４−ニルメチル）−５−ピリジ−２−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９３（ｓ，２Ｈ）， ７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）， ７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ）， ８．２８（ｓ，１Ｈ）， ８．４５（ｓ，１Ｈ）， ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７３−８．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０２９８】
実施例２１７
【化２５０】

３−（モルホリ−４−ニルメチル）−５−ピリジ−３−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９２（ｓ，２Ｈ）， ７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）， ８４５−８．４８（ｍ，１Ｈ）， ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ９．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９９】
実施例２１８
【化２５１】

３−（モルホリ−４−ニルメチル）−５−ピリジ−４−ニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９３（ｓ，２Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３４（ｓ，１Ｈ）， ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３００】
実施例２１９
【化２５２】

５−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）， ８．６６（ｓ，１Ｈ）
【０３０１】
実施例２２０
【化２５３】

４−［３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ−５−ニル］ベンゾニトリル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈｚ）， ３．９２（ｓ，２Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３３（ｓ，１Ｈ），
【０３０２】
実施例２２１
【化２５４】

５−（４−クロロフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９０（ｓ，２Ｈ）， ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０３０３】
実施例２２２
【化２５５】

３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９２（ｓ，２Ｈ）， ７．６４（ｓ，１Ｈ）， ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０３０４】
実施例２２３
【化２５６】

３−（モルホリ−４−ニルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５９（ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０３０５】
実施例２２４
【化２５７】

５−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジオキシチオモルホリ−４−ニル）メチル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．０９（ｓ，８Ｈ）， ４．０６（ｓ，２Ｈ）， ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０３０６】
実施例２２５
【化２５８】

５−（４−メチルフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４５（ｓ，３Ｈ）， ２．５８（ｂｓ，４Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２４（ｓ，１Ｈ）．
【０３０７】
実施例２２６
【化２５９】

５−（４−エチルフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．５８（ｂｓ，４Ｈ）， ２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ），
【０３０８】
実施例２２７
【化２６０】

５−（４−イソプロピルフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）， ２．５８（ｂｓ，４Ｈ）， ２．９９−３．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０３０９】
実施例２２８
【化２６１】

５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（モルホリ−４−ニルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２６（ｓ，９Ｈ）， ２．５８（ｂｓ，４Ｈ）， ３．７３（ｂｓ，４Ｈ）， ３．９１（ｓ，２Ｈ）， ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０３１０】
実施例２２９
【化２６２】

５−（５−メチルチエン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５４−２．６０（ｍ，７Ｈ）， ３．７２（ｍ，４Ｈ）， ３．８５（ｓ，２Ｈ）， ６．８４（ｍ，１Ｈ）， ７．３９（ｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１８（ｓ，１Ｈ）
【０３１１】
実施例２３０
【化２６３】

５−（５−クロロチエン−２−イル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（ペンタフルオロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５６（ｍ，４Ｈ）， ３．７３（ｍ，４Ｈ）， ３．８３（ｓ，２Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｓ，１Ｈ）， ７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０（ｓ，１Ｈ）
【０３１２】
さらに、実施例２１３または実施例２１４と同様にして、実施例２３１から実施例４３７の化合物を合成した。表中、Ｒ_ｂＲ_ｃＮＨ欄は、実施例２１３または実施例２１４の一方の原料であるモルホリンに代えて使用したアミン類を表示している。従って、それぞれの実施例において式（Ａ）中のＮＲ_ｂＲ_ｃは原料アミンから水素原子を除いたものを表す。例えば、実施例２３１の場合、原料アミンが２−メチルアミノエタノール（ＣＨ_３ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）であることから、式（Ａ）中のＮＲ_ｂＲ_ｃは、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを表す。
【０３１３】
【化２６４】

【０３１４】
【表１】

【０３１５】
【表２】

【０３１６】
【表３】

【０３１７】
【表４】

【０３１８】
【表５】

【０３１９】
【表６】

【０３２０】
【表７】

【０３２１】
【表８】

【０３２２】
【表９】

【０３２３】
表中、検出時間は式（Ａ）で表される生成物のイオンＭ＋１（Ｍは式（Ａ）で表される生成物のエグザクトマスを意味する）を高速液体クロマトグラフィーマススペクトログラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）で検出した時間を表す。
表中、検出条件は、検出のための高速液体クロマトグラフィーマススペクトログラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）流出条件であり、以下のとおりである。
Ａ： カラムは資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ Ｓ−５ ４．６ｍｍ×Ｉ．Ｄ．５０ｍｍを用いた 。流出速度は３．５ｍｌ／分である。溶媒勾配は０分から０．５分まで０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸水（７５：２５）を用い、その後０．５分から３．７分で０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸水（１：９９）まで勾配させた。
Ｂ： カラムは資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ Ｓ−５ ４．６ｍｍ×Ｉ．Ｄ．５０ｍｍを用いた 。流出速度は３．５ｍｌ／分である。溶媒勾配は０分から０．５分まで０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸水（９０：１０）を用い、その後０．５分から３．７分で０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸水（１：９９）まで勾配させた。
Ｃ：カラムはＷＡＴＥＲＳ製ＸＴｅｒｒａ（登録商標） ＭＳＣ_１８ ２．５μｍ ２１×２０ｍｍ ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた 。流出速度は１．０ｍｌ／分である。溶媒勾配は０分から０．５分まで水−アセトニトリル−２％蟻酸アセトニトリル（９５：２：３）を用い、その後０．５分から２．５分で水−アセトニトリル−２％蟻酸アセトニトリル（１：９６：３）まで勾配させ、２．５分から３．５分まで同混合液で流出した。
【０３２４】
試験例１（インビトロ）
破骨細胞分化誘導に対する本発明の化合物の活性
［コラーゲン関節炎マウスの作製］
Ｅ．Ｄ．トレンザム（Ｔｒｅｎｔｈａｍ）らの方法に準じた（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．、第１４６巻、８５７〜６９項（１９７７））。すなわち、酢酸溶液に溶解したウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン研修会、コスモバイオ）をフロイントの完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ ３７Ｒａ）（ＤＩＦＣＯ）と混和し、ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー）の尾根部に皮内注射した。３週間後に追加免疫のためフロイントの不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＤＩＦＣＯ）に混和したウシＩＩ型コラーゲンを背部皮下に注射した。
［細胞調製および培養］
日本骨代謝学会誌、第１２巻、１８８項（１９９４）、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、第３９巻、Ｓ２８５項（１９９６）、および平成６年度厚生省リウマチ調査研究事業研究報告書、１３０項に記載の方法に準じた。すなわち、コラーゲン関節炎を発症した部位の組織をディスパーゼ溶液（合同酒精）で処理し浮遊細胞を得た。この細胞を５％ウシ胎仔血清を含むαＭＥＭ培地（αＭＥＭ；αｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）で至適濃度に調製し９６穴培養プレートを用いて試験化合物と混合した後、５％炭酸ガス濃度、３７℃の条件下で９日間培養した。形成された破骨細胞はＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＳＩＧＭＡ製）を基質とした酒石酸耐性酸性ホスファターゼ活性を指標にして吸光光度計を用いて測定した。ビヒクルの阻害率を０％とし、バックグラウンドの値を阻害率１００％として、各化合物の阻害率を求めた。結果を表１０に示す。表１０より本発明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することがわかった。
【０３２５】
【表１０】
表１０ 破骨細胞分化誘導抑制能（試験化合物の濃度：１μＭ）

試験例２（インビトロ）
ＰＧＥ_２産生阻害作用測定方法
［細胞および培養］
マウスマクロファージ様細胞のＲＡＷ２６４．７細胞を用いた。この細胞を１０％ウシ胎仔血清を含むＤ−ＭＥＭ培地（Ｄ−ＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）で至適濃度に調製し、９６穴培養プレートを用いて試験化合物と混合した。その後、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｉｓａｃｃａｒｉｄｅ）を添加して、５％炭酸ガス濃度、３７℃の条件下で２４時間培養した。培養後、細胞上清を採取し、ＥＬＩＳＡ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を用いて細胞上清中のＰＧＥ_２の産生量を測定した。ビヒクルのＰＧＥ_２産生量を阻害率０％とし、ＬＰＳを添加しないのときのＰＧＥ_２産生量を阻害率１００％として各化合物の阻害率を求めた。表１１より本発明の化合物群はＰＧＥ_２産生を強く抑制することがわかった。
【０３２６】
【表１１】
表１１ ＰＧＥ_２産生阻害作用（試験化合物の濃度：１μＭ）

【０３２７】
試験例３（インビボ）
本発明化合物のアジュバント関節炎における効果
［アジュバント関節炎の惹起］
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの死菌菌体を０．５％の濃度になるように流動パラフィンに懸濁した液をＬｅｗｉｓ系雄性ラットの右側後肢足蹠皮下に注入した。１０日後に左側後肢にも明確な２次炎症の発症の見られた動物を選び、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた本発明化合物を５０ｍｇ／ｋｇの用量で１２日間連続１日１回経口投与した。
［評価方法］
投与最終日と投与開始時の体重の差を算出し、全身症状改善の指標として評価した。また、投与終了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行った。
［結果］
結果を表１２及び表１３に示した。実施例２の化合物は疾患コントロール群と比較して体重減少を抑制した。また、疾患コントロール群と比べて両足の浮腫の増加を抑制した。以上のことから、本発明の化合物はラットアジュバント関節炎に有効であることがわかった。
【０３２８】
【表１２】
表１２

＊＊：ｐ＜０．０１（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）
【０３２９】
【表１３】
表１３

＊＊：ｐ＜０．０１（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）
【０３３０】
試験例４（インビボ）
本発明化合物のマウスコラーゲン関節炎に対する発症治療効果
［コラーゲン関節炎の惹起］
６週齡のＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー）を用い、試験例１の方法に準じて、コラーゲン関節炎を発症させた。但し、追加免疫はフロイントの不完全アジュバント（Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＤＩＦＣＯ）に混和したウシＩＩ型コラーゲンを尾根部に皮内注射することにより実施した。
試験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液（ＭＣ）に懸濁し、追加免疫日より１日１回、６日／週の頻度で４週間強制経口投与した。一群あたりの頭数は１０匹とし、投与量は２５ｍｇ／ｋｇ（マウス体重ｋｇあたり）とした。対照群にはＭＣのみを投与した。
［評価方法］
軟Ｘ写真はＳＯＦＲＯＮｔｙｐｅＳＲＯ−Ｍ５０を用いて２．５ｍＡ， ２５ｋＶの条件で４０秒間Ｘ線を照射して撮影した。関節破壊は、骨の変化の程度を以下の基準でスコア付けすることにより評価した。四肢について評価したので、最高スコアは１２点になる。
０＝変化なし
１＝軽度（微細な小範囲の糜爛がある）
２＝中等度（はっきりとした明瞭な糜爛がある）
３＝重度（明らかで大きな糜爛が散在している）
［結果］
実施例３０の化合物は対照群と比較して軟Ｘ線スコアを有意に抑制した（図１）。このことから、本発明の化合物は、マウスコラーゲン関節炎の関節破壊に有効であることがわかった。
【０３３１】
【発明の効果】
上の試験結果に示される通り、本発明化合物は強い破骨細胞分化誘導抑制作用、プロスタグランジンＥ_２産生抑制作用、コラーゲン惹起マウス関節炎抑制作用、及びアジュバント惹起ラット関節炎抑制作用を有することが判明した。従って，本発明により抗炎症剤、骨吸収抑制剤、抗関節リウマチ剤及び／または抗関節炎剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は軟Ｘ線スコアを示す図である。＃はＰ＜０．０５（Ｓｔｅｅｌ’ｓ ｔｅｓｔ）を意味する。

Claims (39)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ｘは、カルボニル基、チオカルボニル基、スルホニル基、またはメチレン基を表し、
   Ｒ^１は、水素原子；低級アルキル基；低級シクロアルキル基；低級ハロアルキル基；または低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、もしくは低級ハロアルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
   Ｒ^２は、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表し、
   Ｒ^３は、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、
   Ｒ^４は、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、または−ＮＲ^３３Ｒ^３４基（Ｒ^３３及びＲ^３４は、Ｒ^５及びＲ^６と同義である。）を表し、
   Ｒ^５及びＲ^６は各々独立して、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表すか、またはＲ^５、Ｒ^６およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換または無置換の含窒素飽和複素環もしくは置換または無置換の含窒素不飽和複素環を表す。）
   で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
2. Ｒ^２が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、または４位がメトキシ基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基またはメチル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Ｘがカルボニル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、
   １）４−メチルピペラジノ基、または
   ２）次式
   

   

   （式中、ｖは１から３の整数を表す。）である請求項１記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
3. Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、Ｘがカルボニル基であり、Ｒ^５とＲ^６の組み合わせが、１）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、２）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、３）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、４）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルモルホリノ基である請求項１記載の破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。
4. 式（２）
   

   

   （式中、Ｘ^１は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、
   Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１と同義であり、
   Ｒ^２ａは、１）置換アリール基［ただし、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、及び３，４−メチレンジオキシフェニル基は除く。］、
   ２）ヘテロアリール基（ただし、無置換のチエニル基および無置換のフリル基は除く。）、
   ３）または置換ヘテロアリール基を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
5. Ｒ^２ａが、４位に置換基を有するフェニル基、または置換基を有するチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、かつＸ^１がカルボニル基である請求項４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
6. Ｒ^２ａが、４位に低級アルキルスルホニル基を有するフェニル基である請求項５記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
7. Ｒ^２ａが、４位にメチルスルホニル基を有するフェニル基である請求項６記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
8. 式（３）
   

   

   （式中、Ｘ^１は、カルボニル基またはチオカルボニル基を表し、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１と同義であり、
   Ｒ^４ａは−ＮＲ^３３Ｒ^３４基［Ｒ^３３及びＲ^３４は、請求項１と同義である。］）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
9. Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、式（１８）から式（２２）のいずれかである請求項８記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
   

   

   （Ｒ^３５は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を、Ｒ^３６及びＲ^３７はそれぞれ低級アルキル基または水素原子を、Ｒ^３８は、水酸基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルキル基で置換されてもよいモルホリノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピロリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基、低級アルキル基で置換されてもよいチオモルホリノ基を、Ｒ^３９は水酸基、低級アルコキシ基または低級シクロアルコキシ基を表す。）
10. Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５とＲ^６の組み合わせが、１）水素原子とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、２）低級アルキル基とテトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基、３）水素原子と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、４）低級アルキル基と、低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルモルホリノ基である請求項８記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
11. Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５、Ｒ^６の少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環である請求項８記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
12. Ｒ^５とＲ^６の組み合わせが、水素原子または低級アルキル基と、式（２３）または（２４）から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である請求項１１記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
    

    

    （式中、Ｒ^２４及びＲ^２５は、Ａ）それぞれ独立して１）水素原子、２）低級アルキル基、３）同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されてもよいフェニル基、４）同一または異なる１〜３個のＲ^２０で置換されてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基［Ｒ^２０は、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキル基、またはシアノ基を表す。］、５）Ｒ^１５で置換された低級アルキル基［Ｒ^１５は、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、−ＮＲ^１６Ｒ^１７基、−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基（Ｒ^１６及びＲ^１７は、各々独立して水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、または低級ハロアルキル基を表す。）、または式（２６）から式（２９）のいずれかの環を表す。
    

    

    （式中、ｑ_ａ及びｑ_ｂは各々独立して１から３の整数を表わし、ｒは０〜４の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表わし、Ｒ^１８、Ｒ^１９はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わし、Ｒ^４０は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級シクロアルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基または低級シクロアルコキシカルボニル基を表す。）］を表すか、
    もしくはＢ）Ｒ^２４およびＲ^２５が互いに結合して炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ_２）ｍ−Ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表わされる基［式中、Ｇは、１）−Ｏ−、２）−Ｓ−、３）−ＳＯ−、４）−ＳＯ_２−、または５）−ＮＲ^２６−（Ｒ^２６は、水素原子；低級アルキル基；低級アルキルカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルキル基もしくは低級シクロアルコキシ基で置換されたアルキル基；またはＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１基（Ｒ^３０及びＲ^３１はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、または低級シクロアルキル基を表すか、またはＮＲ^３０Ｒ^３１は一緒になって式（２６）から式（２９）のいずれかの環を表わす。））を表わし、ｍおよびｌは、互いに独立して１〜５の整数を表わし、かつ、ｍとｌとの和が２〜６である。］を表す。）
13. 式（４）
    

    

    （式中、Ｘ^２は、メチレン基を表し、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１と同義である。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
14. Ｒ^４が低級ハロアルキル基である請求項１３記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
15. Ｒ^４が置換または無置換のアリール基である請求項１３記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
16. Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは６）低級アルキル基で置換されたフリル基である、請求項１４または１５記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
17. Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、かつＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、式（２６）、式（２８）、式（２９）、または、置換または無置換のテトラヒドロイソキノリニル基である請求項１６記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
18. 式（５）
    

    

    （式中、Ｘ^３は、スルホニル基を表し、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１と同義である。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
19. ＮＲ^５Ｒ^６が形成する複素環が、式（１８）から式（２２）で表されるいずれかの複素環である請求項１８記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
20. Ｒ^５とＲ^６との組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、請求項１８記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
21. Ｒ^４が低級ハロアルキル基であり、かつＲ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）低級アルキル基で置換されたフリル基、５）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、もしくは６）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基である、請求項１９または請求項２０記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
22. 式（６）
    

    

    （式中、Ｘ^１は請求項４と、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１と同義であり、Ｒ^４ｂは、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級シクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、請求項１記載のＲ^５、Ｒ^６からそれぞれ独立して選ばれ、かつＲ^５ａ、Ｒ^６ａの少なくとも一方がカルボキシル基を有する基である組み合わせか、またはＮＲ^{５ ａ}Ｒ^{６ ａ}が一緒になって形成する複素環が、カルボキシル基を有する含窒素飽和複素環もしくは含窒素不飽和複素環を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
23. Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５ａとＲ^６ａの組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、請求項２２記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
24. Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４とＲ^２５の組み合わせが、１）水素原子と低級アルキル基、２）水素原子とフェニル基、または３）低級アルキル基と低級アルキル基、である請求項２３記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
25. Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４およびＲ^２５が、互いに結合して炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または前記式−（ＣＨ_２）ｍ−Ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表わされる基（Ｇ，ｍ及びｌは前記と同義）である請求項２４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
26. Ｒ^５ａとＲ^６ａを表す式（２３）または式（２４）におけるＲ^２４およびＲ^２５が、互いに結合して炭素数２〜５の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ_２）ｍ−ｇ−（ＣＨ_２）ｌ−で表される基［ただし、ｇは−Ｏ−、−ＮＲ^２６’−（Ｒ^２６’は低級アルキル基）、ｍ及びｌは前記と同義であり、かつｍとｌとの和が２〜５である。］である請求項２４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
27. ＮＲ^５ａＲ^６ａが一緒になって形成する複素環式（２５）が、無置換または置換基を有する、２−カルボキシピロリジル基、２−カルボキシピペリジル基、２−カルボキシ−１−アザシクロシクロへプタニル基、または２−カルボキシ−１−アザシクロオクタニル基である請求項２３記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
28. Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、または６）低級アルキル基で置換されたフリル基であり、かつＲ^４がトリフルオロメチル基、または無置換または置換されたフェニル基である請求項２２から２７のいずれかに記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
29. 式（７）
    

    

    （式中、Ｘ^１は請求項４と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は請求項１と同義であり、Ｒ^４ｃはペンタフルオロエチル基を表す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
30. ＮＲ^５Ｒ^６が形成する複素環が、式（１８）から式（２２）で表されるいずれかの複素環である請求項２９記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
31. Ｒ^５とＲ^６との組み合わせが、１）水素原子と、式（２３）または式（２４）、２）低級アルキル基と、式（２３）または式（２４）、もしくは３）ＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が式（２５）である、請求項２９記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
32. Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＲ^５とＲ^６が組み合わせが、１）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と水素原子、２）テトラヒドロフルフリル基またはフルフリル基と低級アルキル基、３）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と水素原子、４）低級アルコキシ基で置換されたエチル基または低級アルコキシ基で置換されたプロピル基と低級アルキル基、５）低級アルコキシ基で置換されたエチル基と低級アルコキシ基で置換されたエチル基から選ばれるいずれかであるか、またはＮＲ^５Ｒ^６が一緒になって形成する複素環が、モルホリノ基または２，６−ジメチルホルモリノ基である請求項２９記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
33. Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン、または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基、もしくは６）低級アルキル基で置換されたフリル基である、請求項３０、請求項３１または請求項３２記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
34. 式（８）
    

    

    （式中、Ｘ^１は請求項４と同義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は請求項１と同じ意味を表し、
    Ｒ^５ｂ及びＲ^６ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって式（１８）から式（２２）のいずれかの複素環（但し、Ｒ^２が、無置換のチエニル基、無置換のフリル基、無置換のフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基または３，４−メチレンジオキシフェニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であり、かつＸ^１がカルボニル基である時、−ＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環は、式（１９）またはＲ^３５がメチル基、かつＲ^３６、Ｒ^３７が水素である式（１８）ではない）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
35. Ｒ^２が、１）４位が低級ハロアルキル基；低級ハロアルコキシ基；低級シクロアルキル基；低級シクロアルコキシ基；炭素数２から５の低級アルキル基；または炭素数２から５の低級アルコキシ基；で置換されたフェニル基、２）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲンで置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（１８）または式（１９）である請求項３４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
36. Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（２０）または式（２１）である請求項３４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
37. Ｒ^２が、１）無置換のフェニル基、２）無置換のチエニル基、３）無置換のフリル基、４）４位が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、ハロゲン原子または低級アルキルスルホニル基で置換されたフェニル基、５）または低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級ハロアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたチエニル基であり、Ｒ^４がトリフルオロメチル基であり、Ｘ^１がカルボニル基であり、かつＮＲ^５ｂＲ^６ｂが表す複素環が、式（２２）である請求項３４記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
38. 請求項４から３７いずれか記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
39. 請求項４から３７いずれか記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化誘導抑制剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、抗関節リウマチ剤、骨吸収抑制剤、関節破壊抑制剤、またはプロスタグランジンＥ_２産生抑制剤。

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