JP2004331499A

JP2004331499A - 新規なビス第四アンモニウム塩化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JP2004331499A
Application number: JP2001024979A
Authority: JP
Inventors: Shigeyuki Shibata; 茂之柴田; Katsuyoshi Kume; 勝嘉久米; Hiroki Koma; 寛紀高麗; Masayoshi Harada; 勝可原田
Original assignee: Toagosei Co Ltd
Current assignee: Toagosei Co Ltd
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2004-11-25

Abstract

【課題】高い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示し、且つ人体に対する安全性の高い抗菌剤を提供する。
【解決手段】下記式で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。
【化１】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオン基であり、ｎはアニオン基Ｘの価数であって１又は２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なビス第四アンモニウム塩化合物とその製造方法に関するものであり、また上記のビス第四アンモニウム塩化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌活性を有する第四アンモニウム塩化合物は古くから知られ、現在も広く一般に用いられている。しかし、このような化合物は、通常、殺菌力、抗菌力の発現が糖質、蛋白質及び脂質などにより抑制されやすく、またｐＨの低い酸性領域では低下を起こし、且つ細胞芽胞に効果がない等の欠点がある。
【０００３】
前述の課題を解決する方法として、特開平６−３２１９０２号公報、特開平１０−１１４６０４号公報や特開２０００−９５７６３号公報などで、第四アンモニウム塩構造を１分子中に２個持つ化合物、即ちビス第四アンモニウム塩化合物からなる抗菌剤（又は殺菌剤）が提案されている。これら公報記載の化合物は、その第四アンモニウム塩を構成する窒素原子に１個の炭素数６から１８の範囲の長鎖アルキル基が結合した構造を持っており、それゆえ高い抗菌活性を有し、抗菌性能の点では良好な物である。しかし、これらの化合物は高い抗菌活性を有するものの、化合物の疎水性が高く、人体に対する安全性が低い欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示し、且つ人体に対する安全性の高い抗菌剤を提供することを課題とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、１分子中に２つの第四アンモニウムを含む化合物が、それらの第四アンモニウムを構成する窒素原子各々に対し、炭素数が４〜１２である２個のアルキル基と１個のメチル基又はエチル基である場合において上記課題を解決できることを見出し、以下の発明を完成するに至った。
即ち、本発明における第一発明は、下記（１）式で表わされる新規なビス第四アンモニウム塩化合物である。
【０００６】
【化１５】

【０００７】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオン基であり、ｎはアニオン基Ｘの価数であって、１又は２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
【０００８】
さらに本発明は、上記ビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法及び該化合物を有効成分とする抗菌剤を含むものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_２で表されるアルキル基としては炭素数４〜１２のものが使用できるが、抗菌性能と人体に対する安全性のバランスを取るためには炭素数４〜１０のものが好ましく、更には炭素数５〜８のものがより好ましい。
また、Ｒ_３はメチル基、エチル基のどちらでも良いが、本発明の化合物に高い抗菌性能を発揮させるにはメチル基がより好ましい。
【００１０】
上記式（１）のＸは無機性または有機性のアニオン基であり、好ましくは、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオン、水酸化物イオン又は下記式（２）〜（５）で表されるアニオン基等である。
式（１）の化合物にアニオン基Ｘが結合する数は、アニオン基Ｘが−２価の場合には１個であり、−１価の場合には２個である。
【００１１】
【化１６】

【００１２】
［式中、Ｒ_４は水酸基またはカルボニル基を有しても良い炭素数１〜７のアルキル基またはアルケニル基を表す。］
【００１３】
【化１７】

【００１４】
［式中、Ｒ_５は存在しない（ＣＯＯ同志が直接結合する）か、あるいは水酸基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基またはアルケニル基である。］
【００１５】
【化１８】

【００１６】
［式中、Ｒ_６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００１７】
【化１９】

【００１８】
［式中、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。］
【００１９】
本発明の好ましい化合物、及び更に好ましい化合物におけるＲ_１〜Ｒ_３は、以下の通りである。
【００２０】
【表１】

【００２１】
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物を得ることができる好ましい製造方法として、以下に述べる３つの方法がある。
第１の方法は、下記式（６）のハロゲン化物と下記式（７）の第３アミンとの反応により製造する方法である。
【００２２】
【化２０】

【００２３】
［式中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【００２４】
【化２１】

【００２５】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００２６】
上記一般式（６）の化合物としては、２，２’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（イオドメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（イオドメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（イオドメチル）ビフェニルなどのハロゲン化物が挙げられる。
【００２７】
また、式（７）の化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘプチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジオクチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジノニル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−オクチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ノニル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−オクチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−オクチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ノニル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−デシル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジペンチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘプチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジオクチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジノニル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジドデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−オクチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−デシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−オクチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−デシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−オクチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−デシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−デシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−デシル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミンなどの第３アミンが挙げられる。
【００２８】
これらの反応は、適当な有機溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度において実施することができる。上記式（７）の第３アミンの好ましい使用割合は、上記式（６）の化合物１モルに対して上記式（７）の化合物が２モル以上、例えば２．０モル〜２．３モルとなる割合である。
【００２９】
反応溶媒としてメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール類、又は水とアルコールとの混合溶液、更にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族有機溶剤などが好適に用いられる。反応温度については、一般に８０℃以上であれば１時間〜４０時間にて反応は進行する。
【００３０】
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩を製造する第２の方法は、下記式（８）の第３アミンと下記式（９）の四級化剤を反応させる方法である。
【００３１】
【化２２】

【００３２】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基を表す。］
【００３３】
【化２３】

【００３４】
［式中、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子または下記式（１０）、（１１）の基のいずれかを表す。］
【００３５】
【化２４】

【００３６】
［式中、Ｒ_６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００３７】
【化２５】

【００３８】
［式中、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又はカルボキシル基を表す。］
【００３９】
上記式（８）の化合物としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラペンチル−４，４‘−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘキシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘプチル−２，２’−ビフェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラオクチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラノニル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラドデシル−２，２’−ビフェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−２，２’−ビフェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラペンチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘキシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘプチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラオクチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラノニル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラドデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラペンチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘキシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラヘプチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラオクチル−４，４’−ビフェニリレンジアミンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラノニル−４，４’−ビフェニリレンジアミンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラドデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−４，４’−ビフェニリレンジアミン等が挙げられる。
【００４０】
また上記式（９）の化合物としては、塩化メタン、塩化エタン、臭化メタン、臭化エタン、ヨウ化メタン、ヨウ化エタン等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル、などのスルホン酸アルキル等が挙げられる。
【００４１】
これらの反応は適当な溶媒中で５０℃〜１２０℃の温度において実施することができる。四級化剤は熱などにより失活するものも多いため、上記式（８）の第３アミンに対して、上記式（９）の四級化剤化合物は過剰に用いることが望ましい。４倍モル以上、より好ましくは６倍モル以上が好適である。
【００４２】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール類、又は水とアルコールとの混合溶液、更にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル、メチルセロセルブ、メチルセロソルブなどが好適に用いられる。
【００４３】
反応雰囲気については、大気中でも合成は可能だが、窒素雰囲気下での反応がより望ましい。反応温度については、一般に８０℃以上であれば、１時間から４０時間にて反応は完了する。
【００４４】
また、上記の反応は、適当な溶媒存在下で、オートクレーブ中で加圧下、好ましくは１０〜１００ＭＰａ（メガパスカル）において５０〜１００℃の温度で行うこともできる。反応時間は通常５時間から１２０時間とすることができる。
【００４５】
上記式（８）の第３アミンは、例えば上記式（６）のハロゲン化物と下記式（１５）のとの反応から得ることができる。
【００４６】
【化２６】

【００４７】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基を表す）
【００４８】
上記式（１５）の化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジデシルジアミン、Ｎ，Ｎ−ジドデシルジアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ヘキシルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−オクチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−デシルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−ドデシルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−オクチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−デシルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−ドデシルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−デシルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−ドデシルアミン、Ｎ−デシル−Ｎ−ドデシルアミン等の第２アミンが挙げられる。
【００４９】
上記式（６）と上記式（１５）の三級化反応は、アルコール類、アルコール類と水との混合溶液又は芳香族有機溶剤などの適当な有機溶媒中で、反応温度５０℃〜１２０℃、反応時間１時間〜４８時間の条件下において実施することができる。上記式（１５）の第２アミンの好ましい使用割合は、上記式（６）の化合物１モルに対して上記式（１５）の化合物が４モル〜６モル、特に４．１モル〜４．４モルとなる割合である。上記の三級化反応の結果、目的中間生成物である第３アミンと副生成物として原料アミン塩酸塩が生成される。
【００５０】
副生成物の生成を抑制するには、上記式（８）と上記式（１５）を適当な溶媒にそれぞれ溶解させ、上記式（１５）の溶液中に上記式（８）の溶液を少量ずつ加えながら反応を行うとより良い。
【００５１】
目的中間生成物である第３アミンと原料アミン塩酸塩の分離は、どのような方法を用いても良いが、抽出作業などによる分離が可能である。更に、有機溶剤の溶解性による違いを利用しても容易に行える。
【００５２】
副生成物の原料アミン塩酸塩は原料アミンに再生が可能である。副生成物の原料アミン酸塩にＮａＯＨ水溶液などの塩基を作用させると、非水溶性の有機層ができる。この有機層を一般的な分離・精製方法することにより原料の第２アミンが得られる。この再生された第２アミンは再び原料として使用可能である。
【００５３】
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩の製造を可能とする第３の方法は、下記式（１２）の第３アミンと下記式（１３）の四級化剤を反応させる方法である。
【００５４】
【化２７】

【００５５】
［式中、Ｒ_１は炭素数４〜１２のアルキル基を表し、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００５６】
【化２８】

【００５７】
［式中、Ｒ_２は炭素数４〜１２のアルキル基を表し、Ｊは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または上記式（１１）の基のいずれかを表す。］
【００５８】
上記式（１２）の化合物としては、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２，２’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３，３’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジペンチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジオクチル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジノニル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジドデシル−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−４，４’−ビフェニリレンジアミン等が挙げられる。
【００５９】
また上記式（１３）の化合物としては、塩化ブタン、塩化ペンタン、塩化ヘキサン、塩化ヘプタン、塩化オクタン、塩化ノナン、塩化デカン、臭化ブタン、臭化ペンタン、臭化ヘキサン、臭化ヘプタン、臭化オクタン、臭化ノナン、臭化デカン、ヨウ化ブタン、ヨウ化ペンタン、ヨウ化ヘキサン、ヨウ化ヘプタン、ヨウ化オクタン、ヨウ化ノナン、ヨウ化デカン等のハロゲン化アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキサン、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプタン、ｐ−トルエンスルホン酸オクタン、ｐ−トルエンスルホン酸ノナン、ｐ−トルエンスルホン酸デカン、ｐ−トルエンスルホン酸ドデカンなどのスルホン酸アルキル等が挙げられる。
【００６０】
式（１２）の化合物と式（１３）の化合物との反応は、ほぼ第２の方法に順じて実施できる。即ち溶媒としては、アルコール類、又は水とアルコールとの混合溶液、及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルセロソルブなどが好適に用いられ、又、溶媒が無くても反応は可能である。反応雰囲気、反応温度、反応時間についても第２の方法と同一で実施できる。上記式（１２）の第３アミンに対し、上記式（１３）の四級化剤の使用割合は、上記式（１２）の化合物１モルに対して上記式（１３）の化合物を２モル以上で用いれば良く、２．０モル〜２．３モルの割合で良い。また上記の反応は、第２反応と同様に適当な溶媒存在下で、オートクレーブ中、加圧下で進行させることができる。
【００６１】
上記式（１２）の第３アミンは、例えば上記式（６）のハロゲン化物と下記式（１６）の第２アミンとの反応から得ることができる。
【００６２】
【化２９】

【００６３】
［式中、Ｒ_１は炭素数４〜１２のアルキル基を表し、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００６４】
上記式（１６）の化合物としては、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ノニル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−デシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチルアミン、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ペンチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−オクチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ノニル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−デシル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ−ドデシル−Ｎ−エチルアミン等の第２アミンが挙げられる。
【００６５】
上記式（６）と上記式（１６）の三級化反応は、上記式（６）と上記式（１５）との反応にほぼ準じて、アルコール類、水とアルコール類の混合溶媒又は芳香族有機溶剤など適当な有機溶媒中で、反応温度５０℃〜１２０℃、反応時間１時間〜４８時間の条件において実施することができる。上記式（１６）の第２アミンの好ましい使用割合は、上記式（６）のハロゲン化物１モルに対して上記式（１６）の化合物が４モル〜６モル、特に４．１モル〜４．４モルとなる割合である。
目的中間生成物である第３アミンと原料アミン塩酸塩の分離や副生成物の原料アミン塩酸塩の再生も式（６）化合物と式（１５）との反応の場合とほぼ同様にして実施できる。
【００６６】
前述の３つの方法により生成された化合物は、必要により、通常の分離精製手段、例えば、カラムクロマト分離や再結晶操作などにより容易に精製することが出来る。
【００６７】
前述の３つの方法の何れかにより生成された第四アンモニウム塩化合物は、その中に含まれるアニオン基を、イオン交換により別のアニオン基に変えることができる。イオン交換は、例えば、アニオン交換樹脂を充填したカラムにて処理をすることなどにより、容易に行うことが出来る。
【００６８】
即ち本発明における第四アンモニウム塩は、下記式（１４）の第四アンモニウム塩化合物をカチオン基とするものであるが、その対イオンとなるアニオン基としては、上述した３つの方法によって合成された際のアニオン基を、イオン交換により、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン硝酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン又は前述した式（２）〜（５）のいずれかのアニオン基に置き換えることによって製造できる。
【００６９】
【化３０】

【００７０】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００７１】
上記のようにして得られた本発明の式（１）の化合物は、後記の試験例１及び２に示すとおり、種々の細菌、真菌に対して広い抗菌スペクトルを有しており、アルキル鎖（Ｒ_１、Ｒ_２）の炭素数が、４〜１０、特に５〜８の範囲で強い殺菌活性を示す。
【００７２】
本発明の式（１）の化合物は、従来の市販の第四アンモニウム塩等に比べて最小殺菌濃度が１／１０以下であるという優れた殺菌活性を示す。従って、本発明の式（１）の化合物を有効成分とする抗菌剤は、従来から市販されている同種の殺菌剤よりもはるかに少ない使用濃度で従来の殺菌剤と同等の殺菌効果を発揮させることができる。
一方、本発明の第四アンモニウム塩化合物は、ラットでの経口毒性試験において２０００ｍｇ／ｋｇ以上の値を持つ、極めて安全性の高い化合物である。
【００７３】
更に、本発明の式（１）の化合物について溶血活性を測定したところ、後記の試験例３に示すとおり、従来の第四アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムや特開平６−３２１９０２４号公報、特開２０００−９５７６３号公報などで紹介されている第四アンモニウム塩化合物と比較して１０倍以上溶血活性が低い値が得られた。これにより式（１）の化合物の人体に対する毒性は極めて低いことが認められた。
【００７４】
以上より、本発明の式（１）の化合物は、細菌や細胞芽胞に対して広く高い抗菌活性を有し、且つ人体に対する安全性の高い抗菌剤であることが判明した。
【００７５】
本発明の化合物は、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラスティック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、医療・環境消毒剤、点眼剤、洗浄剤、化粧品、文房具、農薬、畜産分野等における抗菌剤として幅広くその応用が期待される。
【００７６】
【実施例】
以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７７】
＜実施例１＞
ハロゲン化合物として４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル２０ｍｍｏｌを、第３アミンとしてＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミン４２ｍｍｏｌを、溶媒としてエタノール１００ｍｌをそれぞれ３００ｍｌ反応容器中に仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶を酢酸エチルエーテルで洗浄後、アセトニトリル／酢酸エチルエーテル混合溶液にて再結晶し、減圧乾燥により、白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアンモニオメチル）ビフェニレンジクロリド（４ＢＡＭＢ−４と略す）が８．６ｇ得られた。目的化合物の収率は８０％であった。
【００７８】
得られた４ＢＡＭＢ−４の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ_３ＯＤ）分析結果は次の通り。単位（δｐｐｍ）
０．９４（１２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（８Ｈ、ｂｒｄ）、１．８５（８Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２（６Ｈ、ｓ）、３．３１（８Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ）、７．７１（４Ｈ、ｄ）
また分子式Ｃ_３２Ｈ_５４Ｎ_２Ｃｌ_２として元素分析した結果を、次に示した。
【００７９】
【表２】

【００８０】
以上の分析により、得られた物質が目的化合物であることが確認された。
【００８１】
＜実施例２＞
実施例１において、第３アミンをＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジペンチル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジペンチル−Ｎ−メチルアンモニオメチル）ビフェニレンジクロリド（４ＢＡＭＢ−５と略す）を８．４ｇ得た。この化合物の収率は７１％であった。
【００８２】
得られた４ＢＡＭＢ−５の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ_３ＯＤ）分析結果は次の通り。単位（δｐｐｍ）
０．９４（１２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（１６Ｈ、ｂｒｄ）、１．８５（８Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２（６Ｈ、ｓ）、３．３１（８Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ）、７．７１（４Ｈ、ｄ）
また分子式Ｃ_３６Ｈ_６２Ｎ_２Ｃｌ_２として元素分析した結果を、次に示した。
【００８３】
【表３】

【００８４】
以上の分析により、得られた物質が目的化合物であることが確認された。
【００８５】
＜実施例３＞
実施例１において、第３アミンをＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジヘキシル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−Ｎ−メチルアンモニオメチル）ビフェニレンジクロリド（４ＢＡＭＢ−６と略す）を１１．２ｇ得た。この化合物の収率は８６％であった。
【００８６】
得られた４ＢＡＭＢ−６の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ_３ＯＤ）分析結果は次の通り。単位（δｐｐｍ）
０．９４（１２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（２４Ｈ、ｂｒｄ）、１．８５（８Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２（６Ｈ、ｓ）、３．３１（８Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ）、７．７１（４Ｈ、ｄ）
また分子式Ｃ_４０Ｈ_７０Ｎ_２Ｃｌ_２として元素分析した結果を、次に示した。
【００８７】
【表４】

【００８８】
以上の分析により、得られた物質が目的化合物であることが確認された。
【００８９】
上記で得られたサンプル４ＢＡＭＢ−６について、経口毒性（ＬＤ_５０：ラット）を測定したところ、＞２０００ｍｇ／ｋｇとなった。
【００９０】
＜実施例４＞
実施例１において、第３アミンをＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミンの代わりにＮ−オクチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ−オクチル−Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアンモニオメチル）ビフェニレンジクロリド（４ＢＡＭＢ−６、８と略す）を９．６ｇ得た。この化合物の収率は６８％であった。
【００９１】
得られた４ＢＡＭＢ−６、８の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ_３ＯＤ）分析結果は次の通り。単位（δｐｐｍ）
０．９４（１２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（３２Ｈ、ｂｒｄ）、１．８５（８Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２（６Ｈ、ｓ）、３．３１（８Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ）、７．７１（４Ｈ、ｄ）
また分子式Ｃ_４４Ｈ_７８Ｎ_２Ｃｌ_２として元素分析した結果を、次に示した。
【００９２】
【表５】

【００９３】
以上の分析により、得られた物質が目的化合物であることが確認された。
【００９４】
＜実施例５＞
実施例１において、第３アミンをＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジオクチル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジオクチル−Ｎ−メチルアンモニオメチル）ビフェニレンジクロリド（４ＢＡＭＢ−８と略す）を１３．６ｇ得た。この化合物の収率は８９％であった。
【００９５】
得られた４ＢＡＭＢ−８の^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤ_３ＯＤ）分析結果は次の通り。単位（δｐｐｍ）
０．９４（１２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０（４０Ｈ、ｂｒｄ）、１．８５（８Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２（６Ｈ、ｓ）、３．３１（８Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ）、７．７１（４Ｈ、ｄ）
また分子式Ｃ_４８Ｈ_８６Ｎ_２Ｃｌ_２として元素分析した結果を、次に示した。
【００９６】
【表６】

【００９７】
以上の分析により、得られた物質が目的化合物であることが確認された。
【００９８】
＜比較例１＞
比較例１として、市販の第四アンモニウム塩系抗菌剤（殺菌剤）である塩化ベンザルコニウムを使用した。
【００９９】
＜比較例２＞
比較例２として、以下の通り特開平１０−１１４６０４号公報で提案された抗菌剤（殺菌消毒剤）を合成し使用した。ハロゲン化合物としてα、α’−ジクロロ−ｐ−キシレン２０ｍｍｏｌを、３級アミンとしてＮ，−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン４２ｍｍｏｌを、溶媒としてエタノール１００ｍｌをそれぞれ３００ｍｌ反応容器中に仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶をジエチルエーテル溶媒にて再結晶し、減圧乾燥により、目的の白色の化合物１，４−ビス（Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオメチル）フェニレンジクロリド（４ＢＡＤＭＰ−１２Ｃと略す）を８．０２ｇ得た。目的化合物の収率は７０％であった。
【０１００】
＜比較例３＞
比較例３として、以下の通り特開平６−３２１９０２号公報で提案された抗菌剤を合成し使用した。４−メルカプトピリジン２０ｍｍｏｌをエタノール５０ｍｌに溶解し、攪拌した状態で１，６−ジブロモヘキサン１０ｍｍｏｌを滴下し、引き続き加熱還流下で１２時間反応した。溶液を冷却後、生じた白色沈殿物をろ過した。得られた沈殿物を水５０ｍｌに溶解し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を滴下して溶液をｐＨ１１に調整した後、ジエチルエーテルを用いて抽出作業を３回繰り返した。エーテル層にモレキュラーシーブ３Ａ１／１６（和光純薬工業）を入れて１晩乾燥した後エーテルを除去し、薄い黄色の溶液状化合物が得られた。この化合物にＤＭＦ５０ｍｌを加え溶解させた後オクチルアイオダイド４０ｍｍｏｌを加え、加熱還流条件下で２４時間反応した。反応終了後、溶媒のＤＭＦを除去し得られた淡黄色の固体をアセトニトリル溶媒で再結晶、減圧乾燥したところ、目的の白色の固体化合物４，４’−（１，６−ジチオヘキサメチレン）−ビス−（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）（４ＭＨＯと略す）が４．４０ｇ得られた。目的化合物の収率は５６％であった。
【０１０１】
＜比較例４＞
比較例４として、以下の通り特開２０００−９５７６３号公報で提案された抗菌剤を合成し使用した。４−メルカプトピリジン２０ｍｍｏｌをアセトン５０ｍｌに溶解し、攪拌した状態でキシリレンジクロライド１０ｍｍｏｌを滴下し、引き続き加熱還流下で５時間反応した。溶液を冷却後、生じた白色沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をアセトンで洗浄後、純水５０ｍｌに溶解し、これに０．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を滴下して溶液をｐＨ１０に調整した後、トルエンを用いて抽出作業を３回繰り返した。有機層を水洗し乾燥した後トルエンを減圧除去し、粗晶が得られた。この化合物にＤＭＦ５０ｍｌを加え溶解させた後オクチルアイオダイド４０ｍｍｏｌを加え、１００℃にて１５時間反応した。反応終了後、溶媒のＤＭＦを除去し得られた淡黄色の固体を酢酸エチルエステル２００ｍｌに投入し、析出した固体をろ別分離し、アセトニトリル／酢酸エチルエステル混合溶媒で再結晶、減圧乾燥したところ、目的の白色の固体化合物４，４’−（ｐ−キシリルジチオ）−ビス（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）（Ｉ−８と略す）が４．０ｇ（収率５０％）得られた。
【０１０２】
＜試験例１＞細菌に対する最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定は、一般的な無菌水希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて培養した対数増殖期初期状態の菌体を、無菌水にて菌懸濁液濃度が約１０^６ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した。段階希釈した薬剤溶液を各０．５ｍｌ分注後、調整した菌体懸濁液をそれぞれ０．５ｍｌずつ接種し、３０℃で３０分間接触後、試験液０．１ｍｌをニュトリエントブロス２ｍｌに移植し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＢＣ値を決定した。供試菌として、グラム陰性細菌５種及びグラム陰性細菌４種を用いた。試験サンプルとしては、実施例３で合成した４ＢＡＭＢ−６と実施例４で合成した４ＢＡＭＢ−６，８を用い、比較サンプルとして塩化ベンザルコニウムを用いた。結果を表７に示す。
【０１０３】
【表７】

【０１０４】
＜試験例２＞細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０^６ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値を決定した。供試菌として、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＫ１２Ｗ３１１０を用いた。試験サンプルは実施例１〜５にて得られたサンプル並びに比較例１の塩化ベンザルコニウムを用いた。結果を表８に示す。
【０１０５】
【表８】

【０１０６】
＜試験例３＞赤血球に対する最小溶血活性濃度
ヒトの血液を採取し、等量のアルセバー液（ブドウ糖２．０５ｇ、ＮａＣｌ０．４２ｇ、クエン酸ナトリウム０．８ｇ、クエン酸０．５５ｇを含むｐＨ６．１）と混合し、４℃に保存した。実験に用いる直前にこのアルセバー保存血を遠心分離し上澄み及び赤血球上の白血球層を取り除いた。更に赤血球に約１０倍量のＰＢＳを加えた後、遠心洗浄を３回繰り返し、最後に赤血球と等量のＰＢＳを加え、５０％赤血球とした。段階希釈した薬剤のＰＢＳ希釈液９９０μｌに５０％赤血球１０μｌを加え、３７℃で１時間作用させた後、遠心分離し、その上澄みを回収し、Ｏ．Ｄ．５４０を測定した。別に、薬剤を用いないで同様の試験を行い０％溶血のコントロールとし、ＰＢＳの代わりにＭｉｌｌｉＱ水を用いて１００％溶血のコントロールとした。薬剤の最小溶血活性濃度としては、溶血濃度が５０％以下となる最も薄い濃度とした。試験サンプルとしては実施例１〜実施例３の４ＢＡＭＢ−４、４ＢＡＭＢ−５及び４ＢＡＭＢ−６を用い、比較サンプルとしては比較例１の塩化ベンザルコニウム、比較例２の４ＢＡＤＭＰ−１２Ｃ、比較例３の４ＭＨＯ及び比較例４のＩ−８を用いた。結果を表９に示す。
【０１０７】
【表９】

【０１０８】
【発明の効果】
上記試験例からも明らかなように、本発明の新規なビス第四アンモニウム塩化合物は、既知の第四ンモニウム塩系化合物に比べて、格段に優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを示し、且つ、人体に対する安全性も高いため、殺菌剤として極めて有効な化合物である。

Claims

下記式（１）で示されるビス第四アンモニウム塩化合物。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオン基であり、ｎはアニオン基Ｘの価数であって１又は２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
前記無機性または有機性のアニオン基Ｘが、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオン、水酸基イオン又は下記式（２）〜（５）のいずれかで表されるアニオン基である請求項１記載のビス第四アンモニウム塩化合物。

［式中、Ｒ_４は水酸基またはカルボニル基を有しても良い炭素数１〜７のアルキル基またはアルケニル基を表す。］

［式中、Ｒ_５は存在しない（ＣＯＯ同志が直接結合する）か、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜８のアルキレン基またはアルケニレン基である。］

［式中、Ｒ_６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又はカルボキシル基を表す。］
下記式（６）の化合物と下記式（７）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載のビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。

［式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
下記式（８）の化合物と下記式（９）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載のビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または下記式（１０）、（１１）の基のいずれかを表す。］

［式中、Ｒ_６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ_７及びＲ_８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、又はカルボキシル基を表す。］
下記式（１２）の化合物と下記式（１３）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載のビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。

［式中、Ｒ_１は炭素数４〜１２のアルキル基を表し、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ_２は炭素数４〜１２のアルキル基を表し、Ｊは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または上記式（１１）の基のいずれかを表す。］
請求項３、請求項４及び請求項５記載の製造方法によって製造された下記一般式〔１４〕のカチオン基を有する第四アンモニウム塩化合物のアニオン基を、イオン交換により、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオン、水酸基イオン又は上記式（２）〜（５）のいずれかのイオン化合物から選ばれる１種のアニオン基に置換させてなるビス第四アンモニウム塩化合物の製造方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ炭素数４〜１２のアルキル基であり、Ｒ_３は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
請求項１又は請求項２記載のビス第四アンモニウム塩化合物を有効成分とすることを特徴とする抗菌剤。