JP2004509059A - Cell adhesion inhibitory anti-inflammatory compound - Google Patents

Abstract

を有する化合物は炎症を治療するために有用である。式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬組成物及び哺乳動物における炎症の抑制／治療方法をも開示する。Formula (I):
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Are useful for treating inflammation. Also disclosed are pharmaceutical compositions containing compounds having formula (I) and methods of inhibiting / treating inflammation in mammals.

Description

を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグを開示する。上記式中、記号
【０００８】
【化４】

は単結合または二重結合を表し、ただし１つの結合が二重結合のとき隣接結合は単結合であり；
Ｅ、Ｆ及びＧは独立して
（１）炭素、
（２）窒素、及び
（３）Ｎ^＋−Ｏ⁻
から選択され、ただしＥ、Ｆ及びＧの少なくとも１つは窒素またはＮ^＋−Ｏ⁻であり且つＥ、ＦまたはＧの少なくとも１つは炭素であり；
Ｙ及びＺは独立して
（１）炭素、
（２）窒素、
（３）酸素、及び
（４）Ｓ（Ｏ）_ｔ（ここで、ｔは０〜２である）
から選択され、ただしＹ及びＺの少なくとも１つは炭素以外であり；
Ｌ_Ａは
（１）共有結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、
（４）−ＮＲ_６−｛式中、Ｒ_６は（ａ）水素、（ｂ）任意に（ｉ）アリール及び（ｉｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｃ）アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、及び（ｄ）炭素数３〜１０のシクロアルキルから選択される｝、
（５）−Ｃ（Ｗ）−｛式中、Ｗは（ａ）Ｏ及び（ｂ）Ｓから選択される｝、及び（６）アルケニレン
から選択され；
Ｘ_Ａは
（１）ハロ、
（２）任意に（ａ）オキソ、（ｂ）炭素数３〜１０のシクロアルキル、（ｃ）−ＣＯ_２Ｒ_７｛式中、Ｒ_７は（ｉ）水素及び（ｉｉ）任意にアリール及び炭素数３〜１０のシクルアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキルから選択される｝、（ｄ）−ＮＲ_８Ｒ_９｛式中、Ｒ_８及びＲ_９は独立して（ｉ）水素、（ｉｉ）任意に−ＯＨ、アリール、ヘテロ環、炭素数３〜１０のシクロアルキル及び−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ（式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素及び任意に−ＯＨから選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキルから選択される）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル、（ｉｉｉ）アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、（ｉｖ）炭素数３〜１０のシクロアルキル、（ｖ）アルコキシ、（ｖｉ）炭素数１〜６のアルキル及びハロから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたヘテロ環及び（ｖｉｉ）炭素数１〜６のアルキル及びハロから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたアリールから選択される｝、（ｅ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１０｛式中、Ｗは前記と同義であり、Ｒ_１０は（ｉ）水素、（ｉｉ）任意にアリール及び炭素数３〜１０のシクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｉｉ）−ＮＲ_８Ｒ_９及び（ｉｖ）−ＯＲ_７から選択される｝、（ｆ）−ＯＨ、（ｇ）アリール、及び（ｈ）ヘテロ環から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキルであって、前記（ｇ）及び（ｈ）は任意に（ｉ）炭素数１〜２０のアルキル、（ｉｉ）−ＮＲ_８Ｒ_９、（ｉｉｉ）炭素数１〜１０のアルコキシ、（ｉｖ）炭素数１〜１０のチオアルコキシ、（ｖ）ハロ、（ｖｉ）炭素数１〜３のペルフルオロアルキル、（ｖｉｉ）炭素数２〜１０のアルケニル、（ｖｉｉｉ）任意に炭素数１〜１０のアルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｘ）−ＣＯ_２Ｒ_７、（ｘ）アリール及び（ｘｉ）−ＣＨＯから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
（３）炭素数３〜１０のシクロアルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロ環、
前記（４）及び（５）は任意に（ａ）炭素数１〜２０のアルキル、（ｂ）（ｉ）−ＯＲ_１１｛式中、Ｒ_１１は水素、−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１２（式中、Ｒ_１２は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル、アリール及びヘテロ環から選択される）、並びに−ＯＨ及び任意に−ＯＨから選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロ環から選択される｝、（ｉｉ）任意にアルコキシ及びアルコキシアルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、（ｉｉｉ）炭素数３〜１０のスピロアルキル及び（ｉｖ）ハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｃ）任意に（ｉ）アルコキシ及び（ｉｉ）アルコキシアルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、（ｄ）炭素数１〜１０のチオアルコキシ、（ｅ）ハロ、（ｆ）炭素数１〜３のペルフルオロアルキル、（ｇ）任意に（ｉ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１０及び（ｉｉ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１２から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数２〜１０のアルケニル、（ｈ）−ＣＯ_２Ｒ_７、（ｉ）−ＮＲ_８Ｒ_９、（ｊ）アリール、（ｋ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１２、（ｌ）−ＣＨＯ、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、（ｎ）ＣＮ、（ｏ）任意に（ｉ）炭素数１〜１０のアルキル及び（ｉｉ）炭素数１〜３のペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたヘテロ環、（ｐ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１０、（ｑ）エチレンジオキシ、及び（ｒ）−ＯＣＦ_３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
（６）−ＯＲ_７
（７）水素、及び
（８）−ＮＲ_８Ｒ_９
から選択され；
Ｌ_Ｂは
（１）共有結合、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、
（４）−ＮＲ_６−
（５）−Ｃ（Ｗ）−、及び
（６）−Ｃ（＝ＮＲ_１３）−｛式中、Ｒ_１３は（ａ）水素、（ｂ）−ＮＯ_２、（ｃ）−ＣＮ、及び（ｄ）−ＯＲ_１４（式中、Ｒ_１４は（ｉ）水素、（ｉｉ）アリール及び（ｉｉｉ）任意にアリール及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５（式中、Ｒ_１５は水素、−ＯＨ、アルコキシ及びＮＲ_ＡＲ_Ｂから選択される）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキルから選択される）から選択される｝
から選択され；
Ｘ_Ｂは
（１）水素、
（２）任意に（ａ）−ＣＯ_２Ｒ_７、（ｂ）−ＮＲ_８Ｒ_９、（ｃ）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_８Ｒ_９、（ｄ）ヘテロ環、（ｅ）任意に（ｉ）炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｉ）−ＮＯ_２及び（ｉｉｉ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたアリール、（ｆ）−ＯＲ_１６（式中、Ｒ_１６は（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂから選択される）、及び（ｇ）−ＮＲ_ＡＣ（Ｗ）ＮＲ_８Ｒ_９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、
（３）任意に（ａ）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ｂ）−ＣＯ_２Ｒ_７、及び（ｃ）ヘテロ環から独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数２〜６のアルケニル、
（４）−ＮＲ_１７Ｒ_１８｛式中、Ｒ_１７及びＲ_１８は独立して（ａ）水素、（ｂ）任意に（ｉ）−ＯＨ、（ｉｉ）−Ｃ（Ｗ）Ｒ_１０、（ｉｉｉ）−ＮＲ_ＡＣ（＝ＮＲ_１３）ＮＲ_ＢＲ_１９（式中、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ及びＲ_１３は前記と同義であり、Ｒ_１９は水素、炭素数１〜１０のアルキル及び−ＮＯ_２から選択される）、（ｉｖ）ヘテロ環、（ｖ）アリール、（ｖｉ）ハロ及び（ｖｉｉ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）任意に（ｉ）ハロ、（ｉｉ）炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｉｉ）炭素数１〜１０のアルコキシ及び（ｉｖ）炭素数１〜３のペルフルオロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール、（ｅ）ヘテロ環、（ｆ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２０（式中、Ｒ_２０は（ｉ）水素、（ｉｉ）炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｉｉ）−ＯＲ_１２及び（ｉｖ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂから選択される）、（ｈ）炭素数３〜１０のシクロアルキル、及び（ｉ）−ＯＨから選択される｝、
（５）アルコキキシ、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＮＲ_ＡＣ（＝ＮＲ_１３）ＮＲ_ＢＲ_１９、
（８）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_８Ｒ_９、
（９）アリール、
（１０）ヘテロ環、
前記（９）及び（１０）は任意に（ａ）ハロ、（ｂ）任意に（ｉ）ハロ、（ｉｉ）炭素数１〜１０のアルコキシ、（ｉｉｉ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ｉｖ）−ＯＨ、（ｖ）−ＣＯ_２Ｒ_７、（ｖｉ）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ及び（ｖｉｉ）アリールから独立して選択される１〜３個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｃ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ｄ）炭素数１〜１０のアルコキシ、（ｅ）炭素数１〜１０のチオアルコキシ、（ｆ）炭素数１〜３のペルフルオロアルキル、（ｇ）−ＯＨ、（ｈ）−Ｃ（Ｗ）ＮＲ_８Ｒ_９、（ｉ）−ＣＯ_２Ｒ_７、（ｊ）−ＮＲ_ＡＣ（Ｗ）ＯＲ_２１｛式中、Ｒ_Ａは前記と同義であり、Ｒ_２１は（ｉ）任意にアリール及び炭素数３〜１０のシクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜１０のアルキル、（ｉｉ）アリール及び（ｉｉｉ）炭素数３〜１０のシクロアルキルから選択される｝、（ｋ）炭素数２〜１０のアルケニル、（ｌ）ヘテロ環、（ｍ）アリール、及び（ｎ）−ＮＯ_２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され得、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＣＨＯ、
（１３）ハロ、及び
（１４）−Ｂ（ＯＲ_Ａ）（ＯＲ_Ｂ）
から選択され、ただしＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が水素かまたは存在せず、−Ｌ_Ａ−が共有結合且つ−Ｌ_Ｂ−が共有結合のとき、Ｘ_Ａ及びＸ_Ｂの１つは水素以外であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は存在しないか、または独立して
（１）水素、
（２）任意に（ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２２｛式中、Ｒ_２２は（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルコキシ及び（ｉｉｉ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂから選択される｝、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）−ＯＨ、（ｄ）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ｅ）ヘテロ環、及び（ｆ）アリールから独立して選択される１〜２個の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル、
（３）−ＣＯ_２Ｒ_７、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
（５）−ＳＲ_２３｛式中、Ｒ_２３は（ａ）水素、（ｂ）炭素数１〜６のアルキル、及び（ｃ）任意に（ｉ）炭素数１〜６のアルキル及び（ｉｉ）ハロから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたアリールから選択される｝、
（６）−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、
（７）ハロ、
（８）アルコキシ、
（９）炭素数１〜３のペルフルオロアルキル、
（１０）−ＯＨ、及び
（１１）ヘテロ環
から選択され、ただしＥ、Ｆ及びＹが炭素、Ｇが窒素、Ｚが硫黄、−Ｌ_Ａ−が共有結合且つＸ_Ａがハロのとき、Ｒ_１は−ＣＯ_２Ｒ_７以外である。
【０００９】
本発明の別の態様として、式Ｉを有する化合物を有効量投与することを含む疾患の治療方法を開示する。
【００１０】
本発明の更に別の態様として、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【００１１】
（発明の詳細説明）
用語の定義
本明細書中、用語「アルカノイル」はカルボニル基を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【００１２】
本明細書中、用語「アルケニル」はアルケンから水素原子１個を除去して誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜１２の１価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【００１３】
本明細書中、用語「アルケニレン」はアルケンから水素原子２個を除去して誘導される、炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜１２の２価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【００１４】
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【００１５】
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は別のアルコキシを介して親分子基に結合しているアルコキシ基を指す。
【００１６】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシ基を指す。
【００１７】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシカルボニルオキシ基を指す。
【００１８】
本明細書中、用語「アルキル」はアルカンから水素原子１個を除去して誘導される、炭素数１〜２０の飽和の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【００１９】
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【００２０】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【００２１】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキルカルボニルオキシ基を指す。
【００２２】
本明細書中、用語「アルキレン」は炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される２価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中、用語「アミノ」は−ＮＲ_８０Ｒ_８１基（式中、Ｒ_８０及びＲ_８１は独立して水素及びアルキルから選択される）を指す。
【００２４】
本明細書中、用語「アミノカルボニル」は本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノ基を指す。
【００２５】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニル基を指す。
【００２６】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニルオキシ基を指す。
【００２７】
本明細書中、用語「アリール」は１〜２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。アリール基はシクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に融合していてもよい。本発明のアリール基は任意に置換され得る。
【００２８】
本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２９】
本明細書中、用語「カルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するカルボニル基を指す。
【００３０】
本明細書中、用語「シクロアルキル」はシクロアルカンから水素原子１個を除去して誘導される、炭素数３〜１２の１価の飽和環式炭化水素基を指す。
【００３１】
本明細書中、用語「エチレンジオキシ」は−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を指し、ここでエチレンジオキシ基の酸素原子は１つの炭素原子を介して親分子部分に結合して５員環を形成するかまたはエチレンジオキシ基の酸素原子は２つの隣接原子を介して親分子部分に結合して６員環を形成する。
【００３２】
本明細書中、用語「ハロ」または「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３３】
本明細書中、用語「ヘテロ環」は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環を指す。４〜５員環は０〜２個の二重結合を有し、６〜７員環は０〜３個の二重結合を有する。用語「ヘテロ環」には、上記ヘテロ環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式ヘテロ環から独立して選択される１〜２個の環に融合した二環式、三環式または四環式基も含まれる。ヘテロ環にはアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、　　　　　　、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル等が含まれる。
【００３４】
ヘテロ環には、単環式ヘテロ環がアルキレン基により橋かけされている架橋二環式基、例えば
【００３５】
【化５】

等も含まれる。
【００３６】
ヘテロ環には、式：
【００３７】
【化６】

［式中、Ｘ^＊は−ＣＨ_２、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−から選択され、Ｙ^＊は−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）_２）_ｖ−（式中、Ｒ”は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、ｖは１〜３である）から選択される］
を有する化合物も含まれる。前記ヘテロ環には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。本発明のヘテロ環は任意に置換され得る。
【００３８】
本明細書中、用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００３９】
本明細書中、用語「オキシ」は−Ｏ−を指す。
【００４０】
本明細書中、用語「メチレン」は−ＣＨ_２−基を指す。
【００４１】
本明細書中、用語「ペルフルオロアルキル」は水素原子がすべてフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。
【００４２】
本明細書中、用語「フェニル」は１個の芳香族環を有する単環式炭素環系を指す。前記アリール基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環に融合していてもよい。本発明のフェニル環は任意に置換され得る。
【００４３】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び低級動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な薬効／危険比を有し、所期の用途に対して有効である本発明化合物のプロドラッグ並びに可能ならば本発明化合物の双イオン性形態である。
【００４４】
本明細書中、用語「プロドラッグ」はインビボで、例えば血中での加水分解により上記式を有する親化合物に迅速に変換される化合物を指す。十分な説明は、いずれも援用により本明細書に含まれるとするＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「新規デリバリー系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓの１４巻及びＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，「薬物設計における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８７）発行に記載されている。
【００４５】
本明細書中、用語「スピロアルキル」はアルキレン基の２個の炭素原子が親分子基の１個の炭素原子に結合して炭素数３〜１１の炭素環を形成するアルキレン基を指す。
【００４６】
本明細書中、用語「互変異性体」は２つ以上の構造的に異なる化合物が相互に平衡状態にあるプロトンの分子の１つの原子から同一分子の別の原子への移動を指す。
【００４７】
本明細書中、用語「チオアルキル」は硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【００４８】
本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。本発明化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて記号“Ｒ”または“Ｓ”で示される。本発明には、各種立体異性体及びその混合物も包含される。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれ、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は（±）で示される。本発明化合物の各立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成して、またはラセミ混合物を調製後当業者に公知の分割により製造され得る。分割方法の例は、（１）エナンチオマー混合物をキラル助剤に結合し、生じたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、前記助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、または（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムを用いて直接分離する方法である。
【００４９】
本発明化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明には、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置により生ずる各種幾何異性体及びその混合物も包含される。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は“Ｚ”または“Ｅ”配置で示され、用語“Ｚ”は置換基が炭素−炭素二重結合と同一側にあることを表し、用語“Ｅ”は置換基が炭素−炭素二重結合と反対側にあることを表す。炭素環の周りの置換基の配置は“シス”または“トランス”で示され、用語“シス”は置換基が環の面と同一側にあることを表し、用語“トランス”は置換基が環の面と反対側にあることを表す。置換基が環の面と同一側及び反対側に配置されている化合物の混合物を“シス／トランス”と呼ぶ。
【００５０】
本発明化合物には互変異性体も存在し得る。本発明には、２つの異なる化合物が互いに平衡状態にある同一原子の１つの原子から他の原子へのプロトン移動のために互変異性体が考えられる。
【００５１】
本発明の化合物には、下記化合物が含まれるが、これらに限定されない。
メチル２−［（６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］アセテート、
６−エチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−エチル−４−（２−ピリジニルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−エチル−４−［（２−メチルエチル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−エチル−４−［（フェニルメチル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−エチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
エチル６−エチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
６−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
６−エチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］−６−エチル−２−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−クロロ−６−エチル−２−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］−６−エチル−２−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
７−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
７−メチル−４−［［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
７−メチル−Ｎ−［（４−メチルチオ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
メチル４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２−ピリジニルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−クロロフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メトキシ−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−メチルオキシム、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−（フェニルメチル）オキシム、
２−［［［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］アミノ］オキシ］酢酸、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−フェニルオキシム、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドオキシム、
２−［［［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド、
（Ｅ）−３−［［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペンアミド、
１−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン、
２−ベンゾイル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−エチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノンオキシム、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド、
Ｎ^２−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ^６−［（ニトロアミノ）イミノメチル］−Ｌ−リシンメチルエステル、
Ｎ−（アミノイミノメチル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
メチル４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−ブロモフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（フェニルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（２−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（３−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（３，４−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（２−メチル−３−フラニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メトキシフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（シクロヘキシルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩、
４−［（４−メチルフェニル）スルフィニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−［（４−メチルフェニル）スルフィニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−オクチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−エテニルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［２−（２−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１−オキシド、
４−［３−（ペンタデシル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
エチル３−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾエート、
４−フェノキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３，５−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ヨードフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−（メトキシメチル）フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジニウムヨウ化物、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−（３−テトラヒドロフラニル）カルバメート、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−メタノール、
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペン酸、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド、
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペンアミド、
４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（５−ホルミル−２−フラニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
エチル４−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾエート、
４−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］安息香酸、
４−（１−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−（１−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−メタノール、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−シクロプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］ピペリジン、
４−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］モルホリン、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−メチルピペラジン、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペラジン、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン、
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｄ，Ｌ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−［（４−メチルフェニル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−［（４−メチルフェニル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−モルホリニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドＮ−オキシド、
メチル（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−オキシド、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（１−メチルエトキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
エチル４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、
７−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル６−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、
メチル３−アミノ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、
６−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−ブロモ−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
７−（４−メチルフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル７−（４−メチルフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
７−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル７−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
７−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
メチル７−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボン酸、
７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−エチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド、
４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド、
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ）−（２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸、
（２Ｒ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−ピリジニルオキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ビニルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−シアノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−アミノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（４−モルホリニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（メトキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンジル２−フロエート、
４−［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（Ｅ）−３−（｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［（Ｅ）−３−（｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（２−チエニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン、
４−［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−｛２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］−１，１−ジフルオロエチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−［（メチルアミノ）カルボニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム、
４−（４−ブロモフェノキシ）−６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−［（メチルアミノ）カルボニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム、
２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−６−｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム、
４−（ベンジルオキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ^４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド、
［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール、
４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンＯ−メチルオキシム、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンＯ−メチルオキシム、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンオキシム、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンオキシム、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−プロパノン、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−プロパノンオキシム、
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシミダミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシミダミド、
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（２−ニトロフェニル）メタノール、
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（２−ニトロフェニル）メタノン、
（２−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン、
（２−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール、
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（３−ニトロフェニル）メタノール、
（３−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン、
（３−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール、
４−（４−ブロモフェノキシ）−２−ビニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−エタンジオール、
１−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−エタンジオール、
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタンアミン、
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチルカルバメート、
Ｎ−｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝尿素、
（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド、
３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン、
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルホルムアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］尿素、
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−メチルチオ尿素、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール、
３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン、
４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（５−ニトロ−２−ピリジニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
６−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンアミン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−ピリジンアミン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン、
５−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イルアミン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−アミン、
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−アミン、
２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
メチル２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−カルボキシレート、
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−イルカルバメート、
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−アミン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，３−オキサゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
４−クロロ−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−４−（４−トルイジノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロアニリノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェノキシ）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，７−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−７−メトキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−７−（メチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−７−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド、
４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−ブロモフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、及び
４−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【００５２】
生物学的活性の測定
３〜７経代のプールした一次ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）においてヒドロコルチゾンの非存在下でＣｌｏｎｅｔｉｃｓ　ＥＢＭ／２％　ＦＢＳ／ＥＧＦ／ウシ脳抽出物／ゲンタマイシン中１００μｌ／ウェル、５×１０^４／ｍｌの細胞で平板培養した。翌日、本発明化合物を１０μｌ／ウェル培地で添加し、プレートを３７℃でインキュベートした。化合物を添加してから２４時間後、１０μｌ／ウェル培地のＴＮＦ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を５ｎｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を３７℃で更に６時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、プレートをＤ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で１回洗浄し、１００μｌ／ウェルのＤ−ＰＢＳ／２％　ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）／０．０１％　アジド中一次抗体（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｃｉｔｙ）で処理した。初期濃度１ｍｇ／ｍｌの一次抗体を以下の希釈で使用した：抗−ＥＬＭＡ−１　１：２０００、抗−ＩＣＡＭ−１　１：２０００及び抗−ＶＣＡＭ−１　１：２０００。プレートを４℃で一晩保存し、Ｄ−ＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌ／ウェルの二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｓ）、Ｄ−ＰＢＳ／２％　ＢＳＡ中１：８０００希釈ＨＲＰ−コンジュゲートロバ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）で処理した。プレートを室温で最低１時間インキュベートし、Ｄ−ＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌ／ウェルのｏ−フェニレンジアミン・２ＨＣｌ試薬で処理した。プレートを約１５分間展開し、１００μｌ／ウェルの１Ｎ硫酸で中和した。４９０ｎｍで吸光度を測定した。本発明の代表的な化合物の抑制力価を表１に示す。
【００５３】
【表１】

【００５４】
従って、本発明化合物は１μＭ以下の力価を有する消炎剤として作用し、よって炎症性疾患を治療するために有用である。
【００５５】
医薬組成物及び治療方法
本発明は、本発明化合物を１つ以上の非毒性で医薬的に許容され得る担体と一緒に処方して含有する医薬組成物をも提供する。前記医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与するため、非経口注射のためまたは直腸投与のために特に処方され得る。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤を用いて）、口腔内に、または口内または鼻内スプレーとして投与され得る。本明細書中、用語「投与」は静注、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び動脈内注射及び注入を含めた投与モードを指す。
【００５７】
本発明の非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、並びに使用直前に滅菌の注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末からなる。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤及びビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びその好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。コーティング材料（例えば、レシチン）を使用して、分散液の場合には所要の粒径を維持することにより、または界面活性剤を使用することにより適当な流動性が維持され得る。
【００５８】
前記組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤をも含み得る。微生物の作用は、各種抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を配合することにより防止し得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を配合することも望ましい。注入可能な剤型の吸収は吸収を遅らす物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を配合することにより遅らすことができる。
【００５９】
場合により、薬物の効果を延長させるために、薬物の吸収を皮下または筋肉内注射から遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、後者は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される剤型の吸収は油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることにより遅らせる。
【００６０】
注射可能なデポ剤は、薬物のマイクロカプセルマトリックスを生物分解性ポリマー（例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド）で形成することにより作成する。薬物対ポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に依存して、薬物の放出速度をコントロールし得る。他の生物分解性ポリマーの例にはポリ（ｏ−エステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な組成物は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロイマルション中に薬物を捕捉することによっても製造される。
【００６１】
注射可能な組成物は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【００６２】
経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤であり得る。前記の固体剤型では、活性化合物は少なくとも１つの不活性で医薬的に許容され得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）及び／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）、及びｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）及びその混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合剤型は緩衝剤も含み得る。
【００６３】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。
【００６４】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティングや製薬業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及び剤皮を用いて製造され得る。前記固体剤型は任意に増白剤を含み、腸管の特定部分に活性化合物のみまたは活性成分を優先的に任意に遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用可能な包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが含まれる。
【００６５】
活性化合物は、適当ならば１つ以上の上記賦形剤を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【００６６】
経口投与用の液体剤型には、医薬的に許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記液体剤型は、活性化合物に加えて、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当業界で通常使用されている不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。
【００６７】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化・懸濁剤、矯味剤、矯臭剤及び香料をも含み得る。
【００６８】
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微小質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント及びその混合物を含み得る。
【００６９】
直腸または膣投与用組成物としては、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが体温では液体であり、よって直腸または膣腔中で溶融して活性化合物を放出する座薬ワックスと混合して調製し得る座薬が好ましい。
【００７０】
本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単膜または多重膜状の水和脂質結晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容し得、代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然または合成のリン脂質及びホスファセジルコリン（レシチン）である。
【００７１】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「細胞生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、ＸＩＶ巻、ニューヨーク州ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９７６年）発行、ｐ．３３以降参照。
【００７２】
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で使用し得る。「医薬的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な薬効／危険比を有する前記塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが医薬的に許容され得る塩についてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，ｐ．１以降（１９７７）に詳細に記載している。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で製造され得、または遊離塩基官能基を適当な酸と反応させて製造され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基をハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アリールアルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）等のような物質を用いて４級化され得る。こうすると、水または油に溶解または分散し得る生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００７３】
塩基付加塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にカルボン酸含有部分を適当な塩基（例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）、アンモニア、または有機の第１級、第２級もしくは第三級アミンと反応させることによりその場で製造され得る。医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等）、並びに非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等）が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。本発明化合物の好ましい塩はリン酸塩、トリス及び酢酸塩である。
【００７４】
本発明化合物を局所投与するための剤型には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用組成物、眼用軟膏、散剤及び液剤も本発明の範囲に包含される。
【００７５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量は、特定患者、組成物及び投与モードについて所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量が得られるように変更し得る。投与量は、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重篤度及び治療する患者の状態や病歴に応じて選択される。しかしながら、まず所望の治療効果を得るために必要な量よりも少ない量から始め、その後所望の治療効果が得られるまで用量を漸増させることも可能である。
【００７６】
哺乳動物患者に経口投与する場合、通常体重１ｋｇあたり約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇの活性化合物を投与する。所望ならば、有効な１日用量を投与のために複数回に分けて、例えば１日に２〜４回に分けてもよい。
【００７７】
本発明化合物の製造
略語
以下のスキーム及び実施例の記載で使用した略語は次の通りである。
ＢＨ_３：ボラン、
ＢＨ_３ＤＭＳ：ボラン−ジメチルスルフィド複合体、
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、
ＢＦ_３ＯＥｔ_２：三フッ化ボロン−ジエチルエーテル複合体、
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、
ＣＣｌ_４：四塩化炭素、
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム、
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウム水素化物、
ＤＭＥ：ジメトキシエタン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩、
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン、
ＥＴ_２Ｏ：ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム、
ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド、
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、
ＨＣｌ：塩酸、
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン、
Ｈ_２／Ｐｄ：水素／白金触媒、
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール、
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ｐｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【００７８】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する下記スキームに関連させてより深く理解されるであろう。更に本明細書に記載の引用文献はすべて援用により本明細書に含まれるとする。
【００７９】
【化７】

【００８０】
スキーム１は公知の方法による一般式１を有するエステルからのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造を示す。一般式３を有する４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをチオールで置換すると一般式４を有する４−チオエーテルが生じ、アミンで置換すると一般式５を有する４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが生じた。
【００８１】
【化８】

【００８２】
スキーム２は２−カルボキシ置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造を示す。一般式１を有するピリミジンを塩化ホスホリルと反応させると、一般式６を有する４−クロロピリミジンが生じ、次いでこれをチオールで置換すると、一般式７を有するチオエーテルが生じた。
【００８３】
【化９】

【００８４】
スキーム３は一般式８を有するクロロピリミジンからのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造を示す。クロリドをチオールで置換すると一般式９を有するチオエーテルが生じ、クロリドをアミンで置換すると一般式１０を有するアミノピリミジンが生じた。
【００８５】
【化１０】

【００８６】
スキーム４はチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン上に２−カルボキサミド基を有するアナログの製造を示す。チオフェノン−２位を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、対応するカルボアニオンを二酸化炭素で処理すると、一般式１１を有する酸が生じた。この酸を中間体の酸クロリドを経て対応する一般式１２を有するアミドに変換した。
【００８７】
【化１１】

【００８８】
スキーム５は４位にアルキルチオ基を有する６−アルキル置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造を示す。公知の方法を用いて、２−アミノチオフェン１３をアシル化するとアミド１４が生じ、これを環化するとチエノピリミジノン１５が生じた。このピリミジノンを標準的方法によりクロリド１６に変換し、更にチオエーテル１７に変換した。
【００８９】
【化１２】

【００９０】
スキーム６は２，４−ジ置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを製造するための一般的方法を示す。市販されている３，５−ジクロロピリジンを低温において無水溶媒中で強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で処理した後ギ酸メチル（または、ジメチルホルムアミド）と反応させると、公知のピリジン−４−カルボキサルデヒド１８が生じた。次いで、アルデヒド１８を１当量のチオール（Ｒ^１＝置換もしくは未置換のアリール、アルキルまたはヘテロ環）で置換すると、一般式１９を有するクロロアルデヒドが生じた。１９をメチルチオグリコレート及び塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）で処理すると、一般式２０を有する４−チオエーテル［２，３−ｃ］チエノピリジンエステルが生じた。このエステルを例えば水とアルコールまたはテトラヒドロフランの混合物中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて塩基加水分解することにより対応する式２１を有する酸に変換した。一般式２１を有する酸はまた、まず塩化オキサリルまたは塩化チオニル、次いで特定のアミン（Ｒ^２、Ｒ^３は置換もしくは未置換のアルキル、アリール、ヘテロ環）で処理することにより中間体の酸クロリドを経て一般式２２または２３を有するアミドに変換し得る。或いは、酸２１は他のカップリング方法、例えばカルボジイミド（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、（ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメート処理から誘導される）混合無水物や（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェノールから誘導される）活性エステルによりアミド２２または２３に変換され得る。
【００９１】
【化１３】

【００９２】
スキーム７は一般式３０を有する４−エーテル置換チエノピリジンの類似製造法を示す。アルデヒド１８を塩基性条件（例えば、無水テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）下でアルコール（Ｒ^１＝置換もしくは未置換のアリール、ヘテロ環）で置換すると、一般式２４を有するピリジン−エーテルが生じ、更にメチルチオグリコレートと反応させると、一般式２５を有する［２，３−ｃ］ピリジンエステルが生じた。このエステルをメタノール性アンモニア溶液中で加熱することにより一般式２６を有する対応の第１級アミドに変換し得る。或いは、一般式２５を有するエステルを極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはメタノール）中でモノ−またはジ−置換アミンと反応させてもよい。一般式２５を有するエステルを水性メタノールまたはテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて塩基加水分解することにより一般式２８を有するカルボン酸に加水分解した。次いで、この酸を、一般式２９を有する対応の酸クロリドをアミンと反応させることにより一般式３０を有するアミドに変換した。或いは、酸３０をアミド２２または２３についてスキーム６に記載した標準のペプチドカップリング条件によりアミンにカップリングさせた。
【００９３】
【化１４】

【００９４】
スキーム８に示すように、４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン３２を製造するために類似の方法を使用し得る。３，５−ジブロモピリジンを化合物１８を製造するためのスキーム６に記載の方法によりアルデヒド３１に変換した。３１を例えばＤＭＦ中炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジンエステル３２が生じた。ブロミド３２は記載のスズキカップリング方法を用いて一般式３３を有する４−アリール、ヘテロ環式、アルキルまたはアルケニル誘導体を製造するための出発物質として使用した。ブロミド３２をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ方法（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．，Ｔｏｈｄａ，Ｙ．，Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，４４６７−７０（１９７５））に従って第３級アルキンとカップリングすると、アルキニル誘導体（Ｒ^１＝アルキニル）が生じ得る。一般式３３を有するエステルを２６、２７または３０についてスキーム７に記載した方法により一般式３４を有するアミドに変換した。
【００９５】
【化１５】

【００９６】
スキーム９は一般式２１を有する酸のアルデヒドまたはケトン誘導化合物への変換を示す。例えば、一般式３５を有するＮ−メチル−Ｎ−メトキシルアミドを還元することにより一般式３６を有するアルデヒドを製造した。また、一般式３５を有するアミドをグリニヤール試薬と反応させると、一般式３９を有する非対称ケトンが生じた。一般式３６を有するアルデヒド及び一般式３９を有するケトンを、ヒドロキシルアミン誘導体との反応により一般式３７または４０を有するオキシムを製造するために使用した。一般式３６を有するアルデヒドをホスホラン（または、ホスホノアセテート塩）と反応させると、一般式３８を有する２−アルケニル置換誘導体が生じた。一般式３９を有するケトンをヒドラジン及び強塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理することにより一般式４１を有する対応のアルカンに還元した。スキーム７に示す一般式２８を有するチエノピリジンエーテルの類似の２位誘導体はスキーム９に記載の類似の合成ルートに従う。よって、酸２８は２位にアルデヒド、ケトン、オキシム、アルケンまたはアルカン置換基を有する物質に変換され得る。
【００９７】
【化１６】

【００９８】
スキーム１０に示すように、一般式３４（または、２６、２７、３０）を有するアミドはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することにより一般式４２を有する対応のチオノアミドに変換し得る。
【００９９】
【化１７】

【０１００】
スキーム１１に示すように、一般式４３を有する４−スルホキシドは、一般式２０を有するチオエーテルをコントロール条件下で酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）と反応させることにより製造した。
【０１０１】
【化１８】

【０１０２】
スキーム１２に示すように、２位をメタル化した後適当な求電子試薬と反応させることにより一般式４４を有するチエノピリジンの２位に別の官能基を導入した。一般式２１（Ｌ_ＡＸ_Ａ＝チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環）を有する酸を（場合により、銅粉の存在下で）高温で脱カルボキシル化すると、一般式４４を有する２−未置換誘導体が生じた。一般式４４を有する化合物を強有機塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて脱プロトン化した後、標準的方法（Ｍａｓａｋａｔｓｕ，Ｎ．，Ｋａｚｕｈｉｒｏ，Ｎ．，Ｉｃｈｉｒｏ，Ｍ．，Ｉｗａｏ，Ｗ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，９０５−９０８（１９８３））に従って求電子試薬（例えば、ボレート、シアノホルメート、アルデヒドまたは塩化トリアルキル錫）と反応させた。
【０１０３】
【化１９】

【０１０４】
スキーム１３は一般式３６または４７を有する２−カルボキサルデヒドの別の製造方法を示す。一般式２０または２５（Ｒ^１＝チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環）を有するエステルをホウ水素化カルシウムを用いて一般式４６を有する対応のアルコールに還元した。次いで、このアルコールをＳｗｅｒｎ条件を用いてアルデヒドに酸化した。次いで、このアルデヒドをウィッティッヒ試薬（例えば、ホスホラン）と反応させると、一般式４８を有するアクリレート誘導体が生じた（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．及びＫｉａｎｋａｒａｍｉ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，２９６８−２９７４（１９９８））。
【０１０５】
【化２０】

【０１０６】
スキーム１４に示すように、一般式２７または３０を有するチエノピリジンをヨウ化アルキル（または、臭化アルキルまたはトリフレート）を用いてピリジン窒素上でアルキル化すると、一般式４９を有するピリジニウム塩が生じた。例えば、Ｒはアルキルカルボニルオキシメチレン、アミノカルボニルオキシメチレン、アルコキシカルボニルオキシメチレンまたはアルキルであり得る。前記誘導体はチエノピリジンアミド２７または３０のプロドラッグ形態として使用し得る。
【０１０７】
【化２１】

【０１０８】
各種の２−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体はスキーム１５に示すように一般式２１または２８（Ｒ^１はチオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環であり得る）を有する２−カルボン酸から製造し得た。クルチウス転位により、一般式５０を有するイソシアネートが生じ、これをアルコール（アルキル、アリール、ヘテロ環またはジアルキルアミノアルキル）と反応させると、一般式５１を有するカルバメートが生じた。イソシアネート５０をアミン（アンモニア、第１級アルキルまたは第２級アルキル）と反応させると、一般式５２を有する尿素が生じ得る。また、５０をハロゲン化アルキルまたはアリールマグネシウムまたはアルキルリチウム塩と反応させると、一般式５３を有するアミドが生じ得る。イソシアネート５０を水性条件下で加水分解すると、一般式５４を有する２−アミノ誘導体が生じた。
【０１０９】
【化２２】

【０１１０】
一般式５４を有するアミンを適当な求電子試薬と反応させて、この位置を更に誘導体化した。よって、５４をアリールまたはアルキルスルホニルクロリド（Ｒ^２＝アルキル、アリールまたはヘテロ環）またはスルファモイルクロリド（Ｒ^２＝ＮＨ_２、モノ−またはジ−アルキルアミノ）と反応させると、一般式５５を有するスルホンアミドが生じた。スキーム１６に示すように、アミド誘導体５４をアシルクロリド（Ｒ^２＝アルキル、ヘテンロ環またはアリール）と反応させると、一般式５３を有するアミドが生じた。
【０１１１】
【化２３】

【０１１２】
スキーム１７に示すように、チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの４位に結合しているアリール環上の官能基を更に反応させることは有利であり得る。例えば、スチリル誘導体５６を標準的条件下で四酸化オスミウムで処理すると１，２−ジオール５７に変換した。４−（４−ブロモフェノキシ）誘導体５８をスズキ条件下でパラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸で置換させると、一般式５９を有するビアリール誘導体が生じた。或いは、パラジウム触媒の存在下でアルコキシカルボニル化すると、一般式６１を有するエステルが効率的に生ずる。
【０１１３】
【化２４】

【０１１４】
スキーム１９はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの４位を官能化するためのボロン酸誘導体の使用を示す。記載の化学はブロモスチレン６２に類似の各種アリールオレフィンに対して適用し得る。図示した例では、ブロモスチレン６２を標準的条件下でボロン酸６３に変換し、このボロン酸をスズキ条件下で４−ブロモチエノピリジン３２にカップリングすると、スチリルアナログ６４が生じた。エステル６４を上記した方法（Ｍｉｙａｒａ，Ｎ．及びＳｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７−２４６３（１９９５））によりアミド６５に変換した。次いで、オレフィン基をエポキシド６６に変換し、このエポキシドをエポキシドの低ヒンダード位置で求核試薬と反応させると一般式６７を有するアナログが生じ得る。或いは、スチリル誘導体６５は標準的方法によりジオール６８に変換し得る。
【０１１５】
【化２５】

【０１１６】
スキーム２０はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの４位に置換基を導入するための別の方法を示す。ブロミド３２を中間体の臭化亜鉛試薬を用いて対応する銅塩に変換した後、適当な求電子試薬（例えば、酸クロリド、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン）と反応させると、一般式６９を有する置換化合物が生じ得る（Ｚｈｕ，Ｌ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ｒｉｅｋｅ，Ｒ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，１４４５−１４５３（１９９１））。
【０１１７】
【化２６】

【０１１８】
スキーム２１は、５−クロロアナログ７５の製造を例として５−ハロチエノピリジン誘導体の製造を示す。リチウム化２，３，５−トリクロロピリジンをギ酸メチルでホルミル化すると、アルデヒド７２が生じた。３〜５個の塩素を過剰の４−ブロモフェノールで置換し、メチルチオグリコレートと反応させると、主要生成物７３と共に５−クロロチエノピリジン７４が低収率で生じた。５−クロロ異性体を圧力管においてメタノール中のアンモニアで処理すると、アミド７５が生じた。この化学は４−ブロモフェノールの代わりに各種のフェノールまたはヒドロキシヘテロ環式化合物を用いても適用し得ることに注目すべきである。
【０１１９】
【化２７】

【０１２０】
チエノピリジンの２位をスキーム２２に示す方法を用いてアリール、ビニル、アセチレンまたはアルキル基で置換した。スキーム１２に従って調製した一般式７９を有するボロン酸をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドにカップリングさせると、一般式８０を有する２−アリール誘導体が生じた。
【０１２１】
【化２８】

【０１２２】
スキーム２３はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの４−アシル誘導体の製造を示す。カルボン酸８５を酸クロリドを経てアミド８６に変換した後ヒドロキシアミド８６を塩化チオニル媒介の環化にかけてオキサゾリン８７とした（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｓｔｏｉａｎｏｖａ，Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，５２１９−５２２１（１９９７））。８７をパラジウム媒介でアルコキシカルボニル化すると。エステル８８が生じた（Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，３３１８（１９７４））。エステル８８は標準的方法によりＷｅｉｎｒｅｂアミド８９に変換し得る。アミド８９を適当なグリニヤール試薬と反応させると、所望の一般式９０を有する４−アシル生成物が生じた。オキサゾリンを加水分解し、生じたカルボン酸をアミドに変換すると、所望の一般式９１を有する生成物が生ずる。
【０１２３】
【化２９】

【０１２４】
スキーム２４は４−ヒドロキシ置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造方法を示す。フェノール９２を酸性条件下でジヒドロピランと反応させると、テトラヒドロピラニルエーテル９３が生じる（Ｇｒａｎｔ，Ｈ．Ｎ．ら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４６，４１（１９６３））。９３をリチウム化した後、ギ酸メチルでクエンチすると、アルデヒド９４が生ずる。ハライドをメチルチオグリコレートで置換した後炭酸セチシムを用いて環化すると、エステル９５が生ずる。テトラヒドロピラニルエーテルを水性ＨＣｌで除去すると、ヒドロキシピリジン９６が生じ、これは上記したようにしてアミドに変換し得る。
【０１２５】
【化３０】

【０１２６】
スキーム２５はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの４位へ官能基を導入するための４−ヒドロキシ基の使用を提案する。２−カルボン酸基をまず（中間体９８を経て）オキサゾリン９９として保護した後、ヒドロキシ基を標準的条件によりアリールトリフレート１００に変換する。次いで、トリフレート１００をブロミドに関する条件と同様の条件でＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド８９に変換し得る。４−トリフレート１００は適当な求核パートナー（例えば、ボロン酸、ボラン、アルキル−またはアリール−亜鉛試薬）との各種遷移金属媒介カップリングにおけるカップリングパートナーとして機能し得ることに注目すべきである。
【０１２７】
【化３１】

【０１２８】
チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの３位にアミノ置換基を有する化合物をスキーム２６に概説されている方法に従って製造した。アルデヒド１８を脱水条件下でヒドロキシルアミンで処理することによりシアノピリジン１０７に変換した。アルデヒド１８が関与する反応と同様にして、シアノピリジン１０７をフェノール及びメチルチオグリコレートで順次置換すると、一般式１０８を有する３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジンが生じた。次いで、一般式１０８を有するエステルを標準的方法により一般式１０９を有するアミドに変換させた。
【０１２９】
【化３２】

【０１３０】
スキーム２７は一般式１０８を有するアミノエステルまたは一般式１０９を有するアミノアミドから誘導され得る別の誘導体を示す。例えば、一般式１０９を有するアミノアミドを１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理すると一般式１１０を有する環状イミドが生じ得る。３−アミノ基をアシル化（例えば、酸クロリドと弱塩基を用いる、またはカルボジイミドを用いる酸とのカップリング）すると、一般式１１１を有するジアミドが生じた。３−アミノ基をアルデヒド及び還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化物）を用いて還元条件下でアルキル化すると、一般式１１２を有するアルキル化アミンが生じ得る。
【０１３１】
【化３３】

【０１３２】
スキーム２８はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの３位にアルキル置換基を有する化合物の製造を示す。化合物３０について記載したのと同様の化学を用いて、３，５−ジクロロピリジンを強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を用いて脱プロトン化した後アシル化剤（エステル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド、アシルピラゾール等）と反応させると、ケトン１１３が生じた。或いは、アニオンをアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）と反応させ、次いで生成物を（例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて）酸化すると、ケトン１１３が生じ得る。実施例３０に概説したプロトコルに従って、ジクロロケトンをフェノール及びメチルチオグリコレートと順次反応させると、一般式１１４を有する環状生成物が生じた。一般式１１４を有するエステルは上記したようにして各種誘導体に変換し得る。
【０１３３】
【化３４】

【０１３４】
スキーム２９はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの３位にアルコキシ基を有する誘導体を得るために使用する類似方法を示す。エステル１１６を置換し、環化すると、一般式１１７を有する３−ヒドロキシアナログが生じた。ヒドロキシ基は未置換のまま残り、一般式１１８を有するアミド（または、他の誘導体）が生じ得る。或いは、一般式１１７を有するヒドロキシエステルを標準的方法によりアルキル化すると、一般式１１９を有する３−アルコキシ誘導体が生じ、次いでアミド形成すると、一般式１２０を有する化合物が生じた。
【０１３５】
【化３５】

【０１３６】
スキーム３０は市販されているフロ［２，３−ｂ］ピリジン１２１のアミド１２２への変換に使用される方法を示す。
【０１３７】
【化３６】

【０１３８】
スキーム３１は３位にアミド基を有するチエノピリジン誘導体の製造を示す。一般式４４を有するチエノピリジンを求電子性ハライド源（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｉ_２）を用いてハロゲン化すると、一般式１２３を有する３−ハロチエノピリジンが生じる。金属−ハロゲン交換した後二酸化炭素で捕捉すると、一般式１２４を有する酸が生じる。この酸を標準的な方法により一般式１２５を有するアミドに変換するか、または一般式１２６を有するエステルに（例えば、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｅｒｔ方法により）ホモログ化してもよい。次いで、一般式１２６を有するエステルを上記した方法によりアミドまたは他の官能基に変換してもよい。
【０１３９】
【化３７】

【０１４０】
スキーム３２は公知の４−クロロ−５−エステル１２７からの各種チエノ［２，３−ｂ］ピリジンの製造に使用される方法を示す。１２７の塩素を炭酸カリウムの存在下でチオールを用いて置換すると、一般式１２８を有する４−チオエーテルが生じた。エステル１２７を酸１２９に加水分解し、この酸を標準的カップリング条件により一般式１３０を有するアミドに変換した。
【０１４１】
【化３８】

【０１４２】
スキーム３３は一般式１２８を有するチオエーテルの２，４−ジ置換アナログへの変換を示す。一般式１３１を有する対応の酸を熱的に脱カルボキシル化すると、一般式１３２を有する５−未置換アナログが生じ得る。一般式１３２を有する化合物を強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、二酸化炭素と反応させると、一般式１３３を有する２−カルボン酸が生じた。次いで、この酸を上記した方法により一般式１３４を有するアミドに変換した。
【０１４３】
【化３９】

【０１４４】
スキーム３４はチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの製造を示す。クロリド１３５をスキーム３３に記載されているのと同様の条件により変換すると、一般式１３９を有する酸及び一般式１４０を有するアミドが生じた。
【０１４５】
【化４０】

【０１４６】
スキーム３５はチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造を示す。チエノピロリドン１４１を出発物質として、４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ニトリル１４４を文献に記載の方法（Ｅｌｏｙ，Ｆ．，Ｄｅｒｙｃｋｅｒｅ，Ａ．，Ｂｕｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，７９，３０１（１９７０）、Ｔｒｏｘｌｅｒ，Ｆ．，Ｗｉｓｋｏｔｔ，Ｅ．，米国特許第３，９９８，８３５号明細書）に従って製造した。チエノピリジン１４４を１３０℃において塩化ホスホリルで処理するとクロリド１４５が生じ、これを塩基性条件下でチオールに接触させると、一般式１４６を有するチオエーテルが生じた。ニトリル基をポリリン酸で加水分解すると、一般式１４７を有する対応のアミドが生じた。
【０１４７】
【化４１】

【０１４８】
スキーム３６は、一般式１４９を有するエーテルをスキーム３５に上記した方法と同様にして製造したことを示す。
【０１４９】
【化４２】

【０１５０】
スキーム３７は別の２−誘導体の製造に有用な一般式１５１を有する中間体の製造を示す。公知の２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン１５０を１当量のチオールで処理すると、一般式１５１を有する２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジンが生じた。
【０１５１】
【化４３】

【０１５２】
スキーム３８は、オキサゾロピリジン構造に基づく関連クラスの阻害剤の製造の例を示す。市販されている３−クロロピリジンを過酢酸を用いてＮ−オキシド１５２に酸化し、このＮ−オキシドを濃硝酸、濃硫酸及び発煙硫酸の混合物中でニトロ化すると、４−ニトロ誘導体１５３が生ずる。次いで、１５３中の塩素をｐ−クレゾールのナトリウムで置換し、生じたビアリールエーテル１５４を（ラネーニッケル触媒を用いて）水素化してニトロ官能基とＮ−オキシドの両方を還元すると、１５５が生ずる。１５５のアミノ基をＮ−トリメチルアセチル基で保護し、５−ヒドロキシ基をＣｈｕ−Ｍｏｙｅｒ及びＢｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，５７２１（１９９５））の方法に従って１５６のジアニオンを形成し、ホウ酸トリメチルでクエンチし、中間体のボロネートエステルを酸化し、塩基性過酸化水素で加水分解してヒドロキシピリミジン１５７を生じさせることにより導入する。前記アミドを塩酸で加水分解すると１５８が生じ、これを塩化メチルオキサリルと縮合すると、オキサゾロピリジン１５８が生ずる。次いで、１５９中のメチルエステルをメタノール中でアンモニアを用いて処理することにより第１級アミドに変換すると、標的化合物１６０が得られる。
【０１５３】
【化４４】

【０１５４】
スキーム３９は類似のチアゾロピリジンベースの阻害剤の製造を例示する。このスキームでは出発物質としてｐ−クレゾール置換ピリジンを使用しているが、他のアリール、ヘテロ環式またはアルキルエーテルを用いても合成され得る。４−（Ｎ−トリメチルアセチル）−アミノ−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジンのジアニオンを二硫化テトラメチルチウラムでクエンチして、ジチオカルバメート１６１として置換ピリジン環中に５−メルカプト基を導入する。次いで、アミンを酸性条件下で脱保護し、遊離アニリン１６２を塩化メチルオキサリルでアシル化すると、オキサラミド１６３が生ずる。次いで、チアゾロピリジン二環式コア１６４を、温和な酸（例えば、還流下のギ酸）で処理することにより製造する。エステル官能基を加温しながらアミンのメタノール溶液を用いて対応のアミド１６５に変換した。
【０１５５】
【化４５】

【０１５６】
化合物の関連イミダゾピリジンはスキーム４０に示す中間体から製造し得る。５−ヒドロキシピリジン１５７を加圧容器において二酸化硫黄を飽和させた水酸化アンモニウム中で加熱することにより対応のアニリン１６６に変換し得る（Ｎｅｗｍａｎ及びＧａｌｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，２１４（１９６０））。１６６のピバロイル基を塩酸を用いて除去した後、生じたジアミノピリジン１６７を塩化メチルオキサリルと縮合させるとイミダゾピリジン１６８が生じ得る。次いで、エステル官能基を上記したようにメタノール中でアンモニアを用いて処理するとアミド１６９に変換し得る。
【０１５７】
【化４６】

【０１５８】
スキーム４１はチエノピリダジン含有阻害剤の製造を示す。保護チオフェン酸１７０を強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて脱プロトン化し、ホルミル化剤と反応させた。生じたオキサゾリンアルデヒド１７１を加水分解し、ヒドラジンを用いて環化すると、ヒドロキシチエノピリダジン１７２が生じた。ヒドロキシ基にオキシ塩化リンを作用させることによりクロリド１７３に変換した後、アルコキシドで置換すると、エーテル１７４が生じた。アミド基をチエノピリジンについて上記したと同様にして導入すると、アミド１７６が得られる。
【０１５９】
【化４７】

【０１６０】
スキーム４２は一般式１７８を有する水溶性グリコシルアミド誘導体の合成を示す。一般式２１または２８を有するチエノピリジンカルボン酸をＰｙＢＯＰを用いて２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルアジドとトリブチルホスフィン媒介カップリングさせると、一般式１７７を有する保護β−グリコシルアミドがスムーズに生じた。別の異性体は反応中検出されなかった。アセチル基をメチルアミンで開裂させると、一般式１７８を有する化合物が生じた。
【０１６１】
【化４８】

【０１６２】
スキーム４３は、スキーム７に記載されているルートの改変を用いて４−（４−アミノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドの製造を概説する。１８２の合成におけるチエノピリジンコアを構築するために２ステップ方法を採用した。ジクロロピリジンアルデヒドを１当量のＮ−ＢＯＣ−保護−４−ヒドロキシアニリンで処理すると化合物１７９が生じ、これを環化するとエステル１８０が生じた。上記した方法に従ってアミド１８１に変換し、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸で処理して除去した。アニリン１８２は、アミノ基を他の一般的なＳｔａｎｄｍａｙｅｒ生成物の中で各種官能基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ）に変換され得るジアゾニウム塩を介するＳｔａｎｄｍｅｙｅｒ反応のための出発物質として使用されることに注目すべきである。
【０１６３】
【化４９】

【０１６４】
スキーム４４は、Ｂｕｃｈｗａｌｄら（Ｗｏｌｆｅ，Ｊｏｈｎ；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓｔｅｐｈｅｎ　Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６０６６（１９９７））に記載されている方法を用いて４−置換アミノフェノキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの一般的製造方法を例示する。上記方法により調製したヨウ化物１８３をビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及びＢＩＮＡＰの存在下で二置換アミン（上記例では、モルホリン）とカップリングさせると、置換アニリン１８４が生じた。
【０１６５】
【化５０】

【０１６６】
スキーム４５は、スキーム７に示すルートの改変を用いる４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）［２，３−ｃ］ピリジン１８８の製造を示す。モノ−トリチル化４−ヒドロキシベンジルアルコールを出発物質として、ジクロロアルデヒド１８と縮合させた後メチルチオグリコレートを用いて環化すると、保護ベンジルアルコール１８８が生じた。標準的に変換させると、アルコール１８８が得られた。
【０１６７】
【化５１】

【０１６８】
スキーム４６はモノテトラヒドロピラン保護したヒドロキシベンジルアルコール１８９からの保護ベンジルアルコール１９０の製造を示す。ＴＨＰ基の標準的な酸触媒を用いる加水分解によりベンジルアルコールアナログ１８８を生じ得る。
【０１６９】
【化５２】

【０１７０】
スキーム４７に示すように、ベンジルアルコール１８８は更に標準的カップリング方法を用いて、例えば上記したカルボジイミド条件によりまたは酸クロリドを用いてエステルに誘導体化され得る。更に、アルコールをイソシアネートまたはカルバモイルクロリドを用いて処理することによりカルバメート（Ｒ＝ＮＨ_２、モノ−またはジ置換アミノ）に変換し得る。
【０１７１】
【化５３】

【０１７２】
ベンジルアルコール１８７のグリコシドはスキーム４８に概説した方法を用いて製造され得る。アルコール１８７及びトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールを化学量論量のスカンジウムトリフレートで処理すると、立体特異的に保護したグリコシド１９２が生じ、これをメチルアミンで脱保護すると遊離グリコシド１９３が生じた。
【０１７３】
【化５４】

【０１７４】
スキーム４９に示すように、ヨードフェニル誘導体１９４（または、対応するブロモフェニルアナログ）をトリブチルエトキシビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリングさせると、フェニルエーテルの４位にアセチル基が導入され得る。中間体のビニルエーテルを後処理条件中加水分解すると、アセトフェノン誘導体１９５が生じる。−５０℃においてケトン１９５に臭化メチルマグネシウムを付加すると予期した付加生成物が生じなかったが、アルコール付加物１９６が４０％の収率で単離された。水性媒体中でブロモフェノキシメチルエステル１９７をパラジウム触媒の存在下でカルボニル化させると、酸１９８が中程度の収率で生じた。アミン（上記スキームではモルホリン）とＰｙＢＯＰ−またはＥＤＣ−媒介カップリングさせた後、２−メチルエステルをアミド化すると、ジアミド１９９が生じた。
【０１７５】
【化５５】

【０１７６】
スキーム５０はシンナミドエーテルの製造を示す。ブロモフェノキシメチルエステル１９７をリガンドとしてトリトリルホスフィンを用いてｔ−ブチルアクリレートとＨｅｃｋ反応させると、シンナメート２００が良好な収率で得られた。ｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解した後ＰｙＢＯＰまたはＥＤＣ媒介でアミンとカップリングさせ、メチルエステルをアミド化すると、ジアミド２０１が生じた。
【０１７７】
【化５６】

【０１７８】
スキーム５１は４−ヘテロシクロフェノキシチエノピリジンの製造を例示する。ｐ−シアノフェニル誘導体２０２をＤＭＦ及びエタノールの混合物中でヒドロキシアミンで処理すると、ヒドロキシイミダミド２０３がスムーズに生じ、これをピリジン中で無水トリフルオロ酢酸と加熱すると、オキサジアゾール２０４が生じた。シアノ誘導体２０２を上記した条件下でイミダゾリン２０５に変換した。他のヘテロ環の導入をヨード化合物１９４及びトリブチルスタンニルチオフェンのＳｔｉｌｌｅカップリング反応により例示されるような公知のＳｔｉｌｌｅ，ＳｕｚｕｋｉまたはＨｅｃｋ条件を用いて実施すると、化合物２０５Ａが生じた。上記したアリールカップリング反応はスキーム５１に例示されているメチルアミド以外にチオフェンのＣ−２に各種置換基を有する化合物に適用され得る。
【０１７９】
【化５７】

【０１８０】
４−フェニルエーテルのシクロプロピルカルビニルアルコール誘導体は、スキーム５２及び５３に記載されている方法に従って製造され得る。市販されているフェニルシクロプロパンカルボン酸をＬＡＨ還元して対応するアルコール２０６に変換後、ヒドロキシメチル基を脱メチル化し、選択的に保護すると、フェノール２０７が生ずる。スキーム７の方法を用いて、フエノール７をジクロロアルデヒド１８、次いでメチルチオグリコレートと縮合させると、チエノピリジン２０８が生じた。標準的に変換すると、所望の化合物２０９及び２１０が得られた。
【０１８１】
【化５８】

【０１８２】
スキーム５３に示すように、アルコール２０６をアルキル化するとポリエーテルフェノール２１１が生じ、これをスキーム５２に記載されている方法と同様にしてシクロプロピルカルビニルポリエーテル２１２に変換した。前記アルキル化化学は示されているジエチルトシレートを他のアルキルハライドまたはスルホネートエステルで置換することにより広く適用され得る。
【０１８３】
【化５９】

【０１８４】
スキーム５４では、ジフルオロ酢酸誘導体２１３をフェノールの存在下でヨウ化物１９４とエチルヨードジフルオロアセテートの間の銅媒介カップリングにより合成した。前記フェノールは副反応を顕著に抑制することが分かっていた。エステル２１３を還元すると、ジフルオロエチルアルコール２１４が生じた。アルコール２１４を水素化ナトリウム及び１５−クラウン−５の存在下でエトキシエチルトシレートでアルキル化すると、ポリエーテル２１５が得られた。
【０１８５】
【化６０】

【０１８６】
フェノールアルキル化による４−アルコキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの別の合成をスキーム５５に概説する。５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンをミツノブアルキル化すると、ベンジルエーテル２１６が生じ、これをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、生じたアニオンをギ酸メチルで処理すると、ピリジンカルボキサルデヒド２１７が生じた。チエノピリジンコアは上記条件下でメチルチオグリコレートとの縮合により構築されて、エステル２１８が生ずる。この方法を２１６に類似の他のアルキルエーテルに適用すると、２１８に関連する各種４−アルコキシ誘導体が生じられ得る。その後、エステル２１８を上記した方法を用いてアミドのような他の活性誘導体に変換した。ベンジルエーテル２１８をフェノール２１９に水素化し、これを標準的方法により対応アミド２２０に変換した。フェノール２１９は、各種第１級または第２級アルコールとのミツノブ反応におけるパートナーとしても働き、一般式２２１を有するアルキルエーテルが生じた（Ｈｕａｎｇ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：４２１６−４２２３（１９９８））。一般式２２１を有するエーテルを標準の還流条件下でメタノール性アミン溶液で処理することにより、一般式２２２を有するアミドに変換した。
【０１８７】
【化６１】

【０１８８】
４−カルボニル基を有するチエノピリジンアナログはスキーム５６に記載されている方法により製造され得る。ジクロロピリジンアルデヒド１８を上記条件下でメチルチオグリコレートで処理すると、４−クロロチエノピリジンエステル２２３が生じた。エステル交換は酸２２４への塩基触媒を用いる加水分解により実施し、２２５へのｔｅｒｔ−ブチルエステル化はルイス酸触媒の存在下でＯ−ｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートを用いて実施した。パラジウム触媒を用いるカルボエトキシル化を上記した条件下で進行させると、ジエステル２２６が生じた。還元／酸化反応により、アルデヒド２２７が生じ、次いでこれをハロゲン化アリールマグネシウム試薬（上記例では、塩化４−クロロフェニルマグネシウム）と縮合させると、アルコール２２８が生じた。エステル２２８は各種の２−置換チエノピリジンアナログに直接変換され得るかまたは対応の４−ケト誘導体２３０に酸化され得る。エステル２３０のアミド２３１への標準的変換により合成は完了する。エステル２２６は、まずエチルエステルをアルカリ加水分解し、アミンにカップリングさせ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸加水分解し、最後に別のアミンにカップリングして３０８を生じさせることにより選択的にアミド誘導体に変換され得る。
【０１８９】
【化６２】

【０１９０】
各種の２−置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジンは一般式２０及び２５を有する２−エステルから製造可能である。スキーム５７は一般式２３２を有するヒドロキシメチル誘導体から入手し得る生成物を例示する。一般式２０または２５を有するエステルをホウ水素化カルシウムで還元すると、一般式２３２を有するアルコールが生じた。Ｓｗｅｒｎ酸化により、一般式２３３を有するアルデヒドが完全に生じた。この万能の中間体は、一般式２３４を有する２−ビニルチエノピリジンの製造（Ｈｉｂｉｎｏ，Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５００６−５００８（１９８４））で例示されているような標準ウィッティッヒ条件によりオレフィンに変換され得る。ジヒドロキシエチル化合物２３５への別の修飾は化学量論酸化剤としての４−メチルルモルホリンＮ−オキシドと四酸化オスミウム触媒を用いて実施した。
【０１９１】
【化６３】

【０１９２】
スキーム５８はアルデヒド２３３のアクリレート２３６への変換を示す。これは、トリメチルホスホノアセテートとのホーナー・エモンス縮合（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．及びＫｉａｎｋａｒａｍｉ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，２９６８−２９７４（１９９８））により実施した。記載されている方法は各種のＣ−４置換基（例えば、アリールオキシ、アメコキシ、アリールアミノ、アリール、アルキル）を有するアナログにも適用し得る。次いで、誘導したエステル２３６を加水分解すると酸２３７を生じた。カルボン酸２３７を標準のカップリング条件にかけると、アミド２３８が生じた。誘導した一般式２３９を有するアクリレートを４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で四酸化オスミウム触媒を用いて、対応する一般式２４０を有するジオールに酸化し得る。
【０１９３】
【化６４】

【０１９４】
スキーム５９は、一般式２４１を有するオキシム誘導体の製造のための出発物質としてのアルドヒド２３３（式中、Ｌ_ＡＸ_Ａ＝アリールオキシ）の使用を説明する。概説した方法は通常各種Ｌ_ＡＸ_Ａ置換基を有するアナログに適用し得る。一般式２３３を有するアルデヒドをオルガノマグネシウム（または、オルガノリチウム）試薬と反応させると、第２級アルコールが生じ、これを対応する一般式２４２を有するケトンに酸化した。酸化を標準Ｓｗｅｒｎ条件（低温でＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中でＤＭＳＯ及び塩化オキサリル、次いでエチルジイソプロピルアミンのような第３級アミンで処理する）で実施することが好ましいが、他の条件（過ルテニウム酸テトラｎ−プロピル、二酸化マンガン）を使用してもよい。次いで、ケトンを上記した方法により一般式２４３を有するオキシムに変換した。
【０１９５】
【化６５】

【０１９６】
一般式２４９を有する２−ヘテロ環式チエノピリジンの製造をスキーム６０に示す。一般式２６を有する第１級アミドをピリジン中で過剰の無水トリフルオロ酢酸で処理すると、一般式２４４を有するニトリルがスムーズに生じた。これをアミジン及びアゾール誘導体の製造のための便利な中間体として使用する。すなわち、一般式２４４を有するニトリルを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより一般式２４５を有するアミドオキシムに変換した。一般式２４５を有するアミドオキシムをピリジン中で塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、ｏ−ギ酸トリエチルまたは塩化トリクロロアセチルと反応させると、アシル化／脱水剤の選択により異なるＸを有する一般式２４６を有するオキサジアゾールが生じた。一般式２４６（Ｘ＝ＣＣｌ_３）を有するトリクロロメチルオキサジアゾールを密封管中でアンモニアと加熱することにより一般式２４７を有する５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールに変換した。一般式２４４を有するニトリルをＴＨＦ中塩基としてのＤＢＵと一緒に過剰のシアナミドに曝すと一般式２４８を有するシアノアミジンに変換した。次いで、一般式２４９を有する３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾールは、一般式２４８を有するシアノアミジンをメタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより得られた。
【０１９７】
【化６６】

【０１９８】
スキーム６１は２−アリールカルボニルチエノピリジンの製造を示す。一般式４４を有するチエノピリジンをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、ニトロベンズアルデヒドと縮合させると、一般式２５０を有するベンジルアルコールが生じた。ニトロフェニルを錫（ＩＩ）を用いて一般式２５１を有するアニリンに還元後、ピリジニウムクロロクロメートを用いて選択的にアルコール酸化した。一般式２５０を有するニトロベンジルアルコールはＳｗｅｒｎ条件（例えば、低温で塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、その後アミン塩基で処理する）で一般式２５３を有する対応するケトンにも変換した。
【０１９９】
【化６７】

【０２００】
スキーム６２は２−カルバメートチエノピリジン及び２−尿素チエノピリジンの製造を示す。一般式２３２を有するアルコールを、フタルイミドとミツノブ反応させた後ヒドラジンで脱保護することにより一般式２５４を有するアミンに変換させた。一般式２５４を有するアミンを、酸性条件下でイソシアン酸カリウムとの反応により対応する一般式２５５を有する尿素に変換させた。同様にして、一般式２３２を有するアルコールを対応する一般式２５６を有するカルバメートに変換させた。この化学は通常置換イソシアネートまたはカルバモイルクロリドの使用に適用され得、モノまたはジ置換カルバメートまたは尿素が得られる。
【０２０１】
【化６８】

【０２０２】
スキーム６３は一般式５２を有する２−アミノチエノピリジンを出発物質とする２−チオ尿素チエノピリジンの製造を示す。ピリジン中で５４をイソチオシアネートと還流下で反応させると、一般式２５７を有するチオ尿素が生じた。
【０２０３】
【化６９】

【０２０４】
スキーム６４はチエノピリジンの２位でのスルホンアミドの合成を例示する。チエノピリジン−２−カルボン酸の脱カルボキシル化の改良方法を説明するが、ここでは一般式２１を有する酸をジフェニルエーテル中で２１０℃で加熱すると一般式４４を有するチエノピリジンが高収率で生じた。化合物４４を強塩基で脱プロトン化した後、二酸化硫黄で処理すると、中間体のスルフィン酸が生じた。Ｎ−クロロスクシンイミドを添加すると、一般式２５８を有するスルホニルクロリドが生じ、これをジイソブロピルエチルアミンの存在下メタノールのような極性溶媒中でアンモニア、第１級もしくは第２級アミンと反応させることにより一般式２５９を有する各種スルホンアミドが製造された（Ｐｒｕｇｈ，Ｊ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１８０５−１８１８（１９９１）、Ｄａｖｉｄｓｅｎ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，７４−９５（１９９８））。
【０２０５】
【化７０】

【０２０６】
スキーム６５はアリール環にアミノまたはヒドロキシ基を有する別の２−アリールチエノピリジンの合成を概説する。スキーム２４の方法を用いて、一般式７９を有するボロン酸をニトロ置換ヨウ化アリールとスズキカップリングさせると、一般式２６０を有するビアリールが生じた。一般式２６０を有するビアリールを塩化錫（ＩＩ）を用いて一般式２６１を有するアミノフェニル誘導体に還元した。一般式２６２を有するメチルエーテルはボロン酸７９を出発物質としてメトキシヨードベンゼンとカップリングさせることにより製造され、メチルエーテルを脱メチル化するために三臭化ホウ素を用いて一般式２６３を有するヒドロキシ誘導体に変換した。
【０２０７】
【化７１】

【０２０８】
スキーム６６〜７１はチエノピリジンの２位での追加５員ヘテロ環の合成を示す。スキーム６６は１，３，４−オキサジアゾールの製造方法を概説する。一般式２０または２５を有するエステルをジクロロメタン中ヒドラジンで処理することにより一般式２６４を有するヒドラジドを製造した。このヒドラジドを臭化シアンと反応させることにより一般式２６５を有する５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールに変換した。一般式２６４を有するヒドラシドは還流条件下でｏ−エステルと縮合させることにより一般式２６６を有する５−未置換または５−アルキル置換−１，３，４−オキサジアゾールに変換され得る。
【０２０９】
【化７２】

【０２１０】
スキーム６７は一般式２０または２５のメチルエステルからの１，３，４−トリアゾールの製造方法を示す。アミノグアニジンを塩基性条件下（例えば、メタノール中ナトリウムメトキシド）で縮合すると、一般式２６７を有する２−アミノ−１，３，４−トリアゾールが生じた。一般式２６７を有する１，３，４−トリアゾールに対して水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いて非特異的にメチル化すると、一般式２６８を有するモノメチルトリアゾール、一般式２６９を有するジメチルトリアゾール及び一般式２７０を有するトリメチルトリアゾールが生じた。これらはクロマトグラフィーにより分離され得た。
【０２１１】
【化７３】

【０２１２】
スキーム６８は一般式２７２を有する１，３，４−チアジアゾールの製造方法を示す。一般式２１または２８を有する酸から誘導した酸クロリドをチオセミカルバジドまたは置換チオセミカルバジドと反応させると、一般式２７１を有する中間体のアシル化チオセミカルバジドが生じた。これを酸触媒（例えば、還流トルエン中メタンスルホン酸）を用いて環化すると、一般式２７２を有するチアジアゾールが生じた。
【０２１３】
【化７４】

【０２１４】
スキーム６９は一般式２７４を有する１，３，４−オキサジアゾル−２−チオン及び誘導アルキルチオ置換オキサジアゾールの製造方法を示す。一般式２６４を有するヒドラジドを水酸化カリウムの水性エタノール溶液中で二硫化炭素を用いて処理すると、一般式２７３を有する環式チオカルバメートが生じた。チオカルボニル基をアルキルハライドを用いて低収率でアルキル化すると、一般式２７４を有するアルキルチオ−１，３，４−オキサジアゾールが生じた。
【０２１５】
【化７５】

【０２１６】
スキーム７０はチエノピリジンの２位のテトラゾールの製造を示す。一般式２４４を有する２−シアノ誘導体を酸化ジブチル錫触媒の存在下でトリメチルシリルアジドを用いて一般式２７５を有するテトラゾールに変換した。このテトラゾールをジアゾメタンのメタノール溶液を用いて一般式２７６を有するＮ−メチル誘導体に変換した。
【０２１７】
【化７６】

【０２１８】
スキーム７１は２−オキサゾール及び２−イミダゾールチエノピリジンの合成を示す。対応するヒドロキシエチルアミドを塩素化して一般式２７７を有するクロロエチルアミドを製造した後塩基性触媒（例えば、ジクロロメタン中ジアザビシクロウンデカン）を使用して一般式２７８を有するオキサゾリンに環化した。一般式２７８を有するオキサゾリンは、Ｍｅｙｅｒｓの方法（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，７３８３（１９７５））に従って脱水素化することにより一般式２７８を有するオキサゾールに変換され得る。一般式２８０を有するアミノエチルアミドをジフェニルエーテル中で酸化カルシウムを用いて高温で処理することにより一般式２８１を有するイミダゾリンに環化した。一般式２８１を有するイミダゾリンは文献記載の方法（Ｈｕｇｈｅｙ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［ＳＹＮＴＢＦ］，（６），４８９（１９８０））により一般式２８２を有するイミダゾールに変換され得る。
【０２１９】
【化７７】

【０２２０】
スキーム７２は一般式１１５を有する３−アルキル置換チエノピリジンの改良製造法を示す。アルデヒド１８を予め調製したカリウムフェノキシドと縮合させると、モノ−及びジ−置換アリールオキシアルデヒドの混合物が生じた。次いで、この混合物を所望のグリニヤール試薬と反応させた後、生じた第２級アルコールの混合物をＳｗｅｒｎ酸化すると、所望のアリールオキシケトン化合物が生じた。アリールオキシケトンの混合物を更に炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、一般式１１４を有する２，３，４−トリ置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジンエステルが生じた。このエステルを水酸化リチウムを用いて加水分解することにより対応する酸に変換し、次いでこの酸を各種アミン（例えば、カルボジイミド）とカップリングさせると、一般式１１５を有する所望アミドが生じた。
【０２２１】
【化７８】

【０２２２】
スキーム７３は３−カルボキシチエノピリジンの合成を示す。２０または２５の製造について記載した方法と同様にして、３，５−ジクロロピリジンを無水エーテル溶媒中で強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を用いて低温で処理し、その後クロロオキソ酢酸ｔ−ブチルを添加すると３，５−ジクロロピリジンの４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ケトエステル２８３が生じた。次いで、このエステル２８３を１．２５当量の予調製カリウムフェノキシドと周囲温度で反応させると、主生成物としてモノアリールオキシ誘導体が生じた。精製せずに、このモノアリールアルキルエステルをメチルチオグリコレート及び塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム）で処理すると、一般式２８４を有する所望のチエノピリジンジエステルが生じた。次いで、一般式２８４を有するジエステルをメタノール性アミンで処理すると、対応する一般式２８５を有する３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルアミドが生じた。この一般式２８５を有する３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルアミドをトリフルオロ酢酸を用いて加溶媒分解することにより対応する一般式２８７を有する酸アミドに変換した。一般式２８４を有するジエステルは同様の加溶媒分解反応により一般式２８６を有する酸にも変換され得る。
【０２２３】
【化７９】

【０２２４】
スキーム７４は４−アミノ置換チエノピリジン誘導体を製造するための４−ブロモチエノピリジン３２の使用を示す。エステル３２を標準的方法により一般式２８８を有するアミドに変換した後、Ｂｕｃｈｗａｌｄ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６０６６−６０６８（１９９７））に記載されているようにパラジウム（０）触媒を用いて各種アミンにカップリングさせると、一般式２８９を有する４−アミノ誘導体が生じた。
【０２２５】
【化８０】

【０２２６】
スキーム７５は７−クロロ及び７−ブロモチエノピリジン誘導体の製造及び反応を概説する。前記アナログは活性誘導体を製造するために有用であり、各種の７−置換チエノピリジンのための合成中間体として使用される。一般式２５を有するエステルをｍ−クロロ過安息香酸を用いて一般式２９０を有するピリジンＮ−オキシドに酸化した。このＮ−オキシドをオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン中で加熱することにより一般式２９１を有する７−ハロ誘導体に転位させた。生じた７−ハライドは、７−クロロまたは７−ブロモ部分の反応を含まない標準的方法により一般式２９２を有するアミド誘導体に変換され得た。しかしながら、より強制条件では、クロロまたはブロモ基がアミンまたはアルコールで置換されて、それぞれ一般式２９３を有する７−アミノ誘導体及び一般式２９４を有する７−アルコキシ誘導体が生じ得た。一般式２９４を有するエステルを標準的方法を用いて一般式２９５を有するアミドに変換した。一般式２９６を有する７−ヒドロキシアナログは、誘導体２９１を出発物質として無水酢酸を用いて製造し、次に加水分解した。更に、７−ハロ誘導体２９１（特に、７−ブロモ誘導体）は、スキーム１９及び６５に記載されている場合と同様にしてアリールボロン酸とのスズキ反応における有効な物質であった。
【０２２７】
【化８１】

【０２２８】
スキーム７６は、２９９（実施例３２７）のようなフロピリジンの製造を示す。２０または２５の製造方法と同様にして、ジクロロピリジンカルボキサルデヒド１８をカリウムフェノキシド及びエチルグリコレートと順次反応させ、次いで塩基性条件下で環化すると、フロピリジンエステル２９８が低収率で生じた。標準的な加水分解及びカップリング条件でアミド２９９が生じた。このアミドを熱トルエン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて処理すると、チオアミド３００に変換した。
【０２２９】
【化８２】

【０２３０】
スキーム７７はＮ−アルキル化５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールの製造を示す。２６５を還流ｏ−ギ酸トリメチル中で処理した後、エネアミン中間体を還流エタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元すると、一般式３０１を有するＮ−アルキル化５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールが生じた。
【０２３１】
【化８３】

【０２３２】
スキーム７８はチエノピリジンの４位の置換ビニル部分の合成を例示する。アルデヒド２２７をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で適当なジエチルホスホネートで処理すると、３０２が生じた。次いで、化合物３０２をメタノール中硫酸で処理すると、メチルエーテル３０３が生じ、その後アンモニア及びメタノールを用いて標準アミド形成にかけると、一般式３０４を有する４−ビニル置換チエノピリジンが生じた。置換ビニルの挿入はウィッティッヒホスホラン化学を用いても実施され得る。
【０２３３】
【化８４】

【０２３４】
スキーム７９は４−置換アルキルチエノピリジンの製造を示す。アルコール２２８を酢酸中パラジウム／炭素にかけると、メチレン誘導体３０５が生じた。３０５をメチレン中で硫酸を用いて処理すると、３０６が生ずる。、３０７を生ずるように３０６をメタノール中アンモニアで処理することによりアミドが形成される。
【０２３５】
【化８５】

【０２３６】
スキーム８０はチエノピリジンの２位のチアゾール誘導体の製造を示す。一般式３０９を有するチオアミドをアルキル化し、エチルブロモピルベートで環化すると、一般式３１０を有するチアゾール誘導体が生じた。標準のアミド形成により、一般式３１１のアミドが生じた。各種置換アミドを製造するために他のアミンを使用することができる。更に、一般式３１０を有するエステルを中間体の酸のクルチウス転位により一般式３１２を有するカルバメートに変換し得る。一般式３１２を有するｔｅｒｔ−ブチルカルバメートをトリフルオロ酢酸の作用により一般式３１３を有する第１級アミンに変換した。
【０２３７】
【化８６】

【０２３８】
スキーム８１は３−置換チエノピリジン（Ａｒ＝未置換または置換のアリールまたはヘテロ環、Ｒ＝アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アリール、アリールアルキル）を製造するための別の方法を概説する。アルデヒド１８を適当なハロゲン化オルガノマグネシウムと反応させると、中間体の第２級アルコールが生じ、これを対応するケトン３１４に酸化させた。酸化方法はＳｗｅｒｎ方法であったが、この種の他の標準酸化方法を使用してもよい（例えば、ＰＣＣ、ＴＰＡＰ）。その後３−未置換アナログについて前記した手順に従って、エステル３１５が生じた。次いで、エステル３１５はチエノピリジンの２位のアミドまたは他のヘテロ環誘導体の製造のための出発物質として使用した。
【０２３９】
【化８７】

【０２４０】
スキーム８２はチエノピリジンの２位と５位の間の環状誘導体の製造方法を示す。３−メチル誘導体１１５を四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミド（または、Ｎ−クロロスクシンイミド）で処理すると、ブロモメチル（または、クロロメチル）化合物３１６（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）が生じた。次いで、化合物３１６を第１級アミンとアルキル化及びアシル化反応させると、三環式ラクタム３１７が生じた。化合物３１６をナトリウムアルコキシドまたはアリールオキシド（Ｒ^２＝アルキル、アリールまたはヘテロ環）で処理して、３位延長したアルコキシメチル誘導体３１８を生じさせてもよい。このエステルを置換アミンと反応させると、対応アミン３１９を得ることができる。
【０２４１】
本発明の化合物及び方法は下記実施例に関連して十分に理解されるであろう。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２４２】
実施例１
メチル２−［（６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］アセテート
実施例１Ａ：メチル６−エチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
所望の化合物はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，２４，５８１−５８７（１９８７）に記載されているように製造した。
【０２４３】
実施例１Ｂ：６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン　ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）及び水（８ｍｌ）中の実施例１Ａ（３５ｇ，１４０ミリモル）及びＬｉＣｌ（６．５ｇ，１５３ミリモル）を１５０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０２４４】
実施例１Ｃ：４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ_３（２２ｍｌ）中の実施例１Ｂ（３．９７ｇ，２２．０ミリモル）を２時間還流加熱し、冷却し、氷に注入し、水で希釈し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０２４５】
実施例１Ｄ：メチル２−［（６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］アセテート
ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の実施例１Ｃ（０．２５ｇ，１．２６ミリモル）をメチルチオグリコレート（０．１３４ｇ，１．２６ミリモル）及び炭酸カリウム（０．１７４ｇ，１．２６ミリモル）で順次処理し、室温で１８時間撹拌し、冷却し、水に注入し、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を磨砕し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
【０２４６】
融点　３６〜５８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２４７】
【化８８】

【０２４８】
実施例２
６−エチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃをメチルチオグリコレートの代わりにチオクレゾールを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２４９】
融点　５６〜５８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５０】
【化８９】

【０２５１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｓ_２）

【０２５２】
実施例３
６−エチル−４−（２−ピリジニルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃをメチルチオグリコレートの代わりに２−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２５３】
融点　７６．５〜７９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５４】
【化９０】

【０２５５】
実施例４
６−エチル−４−［（２−メチルエチル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃをメチルチオグリコレートの代わりにイソブチルメルカプタンを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２５７】
【化９１】

【０２５８】
元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｓ_２）

【０２５９】
実施例５
６−エチル−４−［（フェニルメチル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃをメチルチオグリコレートの代わりにベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２６０】
融点　５４〜６０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６１】
【化９２】

【０２６２】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｓ_２）

【０２６３】
実施例６
６−エチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｃをメチルチオグリコレートの代わりに５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−チオールを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２６４】
融点　１３２〜１３５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６５】
【化９３】

【０２６６】
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_４Ｓ_３）

【０２６７】
実施例７
エチル６−エチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
実施例１Ａを実施例１Ｃ及び２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２６８】
融点　８７．５〜９０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２６９】
【化９４】

【０２７０】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２）

【０２７１】
実施例８
６−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
イソプロパノール（１．５ｍｌ）中の実施例１Ｃ（０．２７ｇ，１．３７ミリモル）をベンジルアミン（０．１９ｍｌ，１．７１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．２４ｇ，２．３ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０２７２】
融点　１２８〜１３１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７３】
【化９５】

【０２７４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_３Ｓ_２）

【０２７５】
実施例９
６−エチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
イソプロパノール（２ｍｌ）中に実施例１Ｃ（０．２０ｇ，１．０１ミリモル）を含む溶液を２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．１５ｍｇ，１．２６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，１．７ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、炭酸セシウム（０．５５ｇ，１．７ミリモル）で処理し、２４時間還流下で撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール／水から再結晶して、標記化合物を得た。
【０２７６】
融点　２７７〜２８０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２７７】
【化９６】

【０２７８】
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１１Ｎ_５Ｓ_２）

【０２７９】
実施例１０
４−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］−６−エチル−２−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１０Ａ：２−アミノ−５−エチルチオフェン−３−カルボキサミド
標記化合物をＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，２４，５８１−５８７（１９８７）に記載されているように製造した。
【０２８０】
実施例１０Ｂ：５−エチル−２−［（フェニルアセチル）アミノ］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例１０ＡをＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，ｐ．８１５（１９７５）に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【０２８１】
実施例１０Ｃ：６−エチル−２−フェニルメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１０Ｂを１０％　Ｎａ_２ＣＯ_３の存在下ジオキサン／水中で撹拌して、標記化合物を得た。
【０２８２】
実施例１０Ｄ：４−クロロ−６−エチル−（２−フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１０Ｃを実施例１Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２８３】
実施例１０Ｅ：４−［（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］−６−エチル−２−（フェニルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１０Ｄ及び５−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２８５】
【化９７】

【０２８６】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_５Ｓ_３）

【０２８７】
実施例１１
７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
３−メチル−７−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンをメチルグリコレートの代わりにｐ−チオクレゾールを用いる以外は実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２８８】
融点　１０３〜１０７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２８９】
【化９８】

【０２９０】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０２９１】
実施例１２
７−メチル−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
３−メチル−７−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−チオールを実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２９２】
融点　１４４〜１４７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２９３】
【化９９】

【０２９４】
元素分析（Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_４Ｓ_３）

【０２９５】
実施例１３
７−メチル−４−［［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
３−メチル−７−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及び５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾル−２−チオールを実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０２９６】
融点　１６３〜１６６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２９７】
【化１００】

【０２９８】
元素分析（Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_４Ｓ_４）

【０２９９】
実施例１４
４−［［５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］チオ］−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
３−メチル−７−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン及び５−アミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−チオールを実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３００】
融点　２２１〜２２３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０１】
【化１０１】

【０３０２】
元素分析（Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_５Ｓ_３）

【０３０３】
実施例１５
７−メチル−Ｎ−［（４−メチルチオ）フェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−メチル−７−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンのエタノール溶液を４−（メチルメルカプト）アニリンで処理し、還流下で４５分間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。沈殿をエタノール／水から再結晶して、標記化合物を得た。
【０３０４】
融点　２１２〜２１５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３０５】
【化１０２】

【０３０６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_３Ｓ_２）

【０３０７】
実施例１６
７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
実施例１６Ａ：７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
−７８℃においてＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ，９．６ｍｌ）を実施例１１（０．２６ｇ，０．９６ミリモル）で処理し、１時間かけて０℃まで加温し、絶えず撹拌しながらドライアイスに注ぎ、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、３：１　クロロホルム／イソプロパノールで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を７％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３０８】
実施例１６Ｂ：７−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３ ，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（３．３ｍｌ）中に実施例１６Ａを含む懸濁液を塩化オキサリル（０．０３ｍｌ，０．３３ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）で順次処理し、酸クロリドを形成後濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、激しく撹拌した１：１　水酸化アンモニウム／水溶液（１０ｍｌ）に移し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【０３０９】
融点　２４３〜２４６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１０】
【化１０３】

【０３１１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３ＯＳ_２）

【０３１２】
実施例１７
メチル４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１７Ａ：３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキサルデヒド
０℃において乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１５．６ｍｌ，０．１１１モル）をｎ−ＢｕＬｉ（４４．６ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，０．１１１モル）で３５分間にわたり処理し、３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中に３，５−ジクロロピリジン（１５．０ｇ，０．１０１モル）を含む溶液を内部温度を＜−７４℃に維持するために３．５時間かけてゆっくり添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、内部温度を＜−７４℃に維持しながら３５分間かけてＴＨＦ（５０ｍｌ）中のギ酸メチル（１２．５ｍｌ，０．２０３ミリモル）を滴下して処理し、−７８℃で１．４時間撹拌し、激しく撹拌しながらカニューレを介して氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に迅速に添加し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍｌ）及びブライン（３×１５０ｍｌ）で順次抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を１０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　１７６、１７８、１８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１４】
【化１０４】

【０３１５】
実施例１７Ｂ：３−（４−メチルフェニルチオ）−５−クロロ−４−ピリジンカルボキサルデヒド
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の実施例１７Ａ（５．０５ｇ，２．８７ミリモル）をｐ−チオクレゾール（３．５６ｇ，２８．７ミリモル）及び炭酸カリウム（４．３６ｇ，３．１６ミリモル）で処理し、０℃で０．５時間、次いで室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０３１６】
実施例１７Ｃ：メチル４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１７Ｂの溶液を実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３１７】
融点　１１６〜１１９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１８】
【化１０５】

【０３１９】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０３２０】
実施例１８
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
イソプロパノール（２５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中に実施例１７Ｃ（２．０ｇ，６．３５ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４ｇ，３２ミリモル）を含む懸濁液を７５℃に１時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を氷浴において冷却し、１０％　ＨＣｌを用いてｐＨ２に調節した。生じた固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、エタノール／水から再結晶して、標記化合物を得た。
【０３２１】
融点　２７２〜２７４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２２】
【化１０６】

【０３２３】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３２４】
実施例１９
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
０℃においてジクロロメタン（２５ｍｌ）中に実施例１８（０．５３５ｇ，１．７８ミリモル）を含む懸濁液を塩化オキサリル（０．３４ｇ，２．６７ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）を用いて順次処理し、室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦに懸濁し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及び濃ＮＨ_４ＯＨ（３０ｍｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、ブラインで洗浄し、部分的に乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９５％エタノールから再結晶して、標記化合物を得た。
【０３２５】
融点　１９８〜１９９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２６】
【化１０７】

【０３２７】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３２８】
実施例２０
４−（２−ピリジニルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミ ド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに２−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ、１８及び１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３２９】
融点　２３９〜２４２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０３３０】
【化１０８】

【０３３１】
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_３ＯＳ_２）

【０３３２】
実施例２１
４−［（４−クロロフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに４−クロロチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ、１８及び１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３３３】
融点　２３９〜２４１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３４】
【化１０９】

【０３３５】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_２ＯＳ_２）

【０３３６】
実施例２２
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例１８（０．６６ｇ，２．２ミリモル）を含む溶液を塩化オキサリル（０．２９ｍｌ，３．３ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）を用いて順次処理し、３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦに懸濁し、１：１　ＴＨＦ／水中にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ，３．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９２ｍｌ，６．６ミリモル）を含む溶液に移し、５分間撹拌した。ＴＨＦ層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３３７】
融点　１０３〜１０７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３８】
【化１１０】

【０３３９】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２）

【０３４０】
実施例２３
Ｎ−メトキシ−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１８をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例２２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３４１】
融点　２００〜２０３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４２】
【化１１１】

【０３４３】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２・０．２５Ｈ_２ＯＣ）

【０３４４】
実施例２４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例１８（０．１ｇ，０．３３ミリモル）を含む溶液を塩化オキサリル（０．０３ｍｌ，０．３３ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）で処理し、還流下で２０分間撹拌し、濃縮した、残渣を３：１　ベンゼン／ジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）及び４−クロロアニリン（４６ｍｇ，０．３６ミリモル）で処理し、還流下で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで処理した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３４５】
融点　２０８〜２１１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３４６】
【化１１２】

【０３４７】
元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_２ＯＳ_２）

【０３４８】
実施例２５
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド
−５℃においてＴＨＦ中に実施例２２（３．３３ｇ，９．６ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１Ｍ　ＤＩＢＡＩ−Ｈ（１４．５ｍｌ，１４．５ミリモル）を滴下して処理し、４５分間撹拌し、常に撹拌しながら氷／ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０３４９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５０】
【化１１３】

【０３５１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＮＯＳ_２）

【０３５２】
実施例２６
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−メチルオキシム
１：１　ピリジン／エタノール（８ｍｌ）中に実施例２５（０．２２ｇ，０．７６ミリモル）を含む溶液をメトキシルアミン塩酸塩（０．５１ｍｌ，１．５２ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を１Ｎ　ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３５３】
融点　９５〜９８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５４】
【化１１４】

【０３５５】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３５６】
実施例２７
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−（フェニルメチル）オキシム
実施例２５及びＯ−ベンシルヒドロキシルアミン塩酸塩を３時間ではなく１８時間とした以外は実施例２６と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３５７】
融点　１２７〜１３３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３５８】
【化１１５】

【０３５９】
元素分析（Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３６０】
実施例２８
２−［［［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］アミノ］オキシ］酢酸
実施例２５をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにカルボキシルメトキシルアミンヘミ塩酸塩を用いた以外は実施例２６と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３６１】
融点　２２７〜２３０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３６２】
【化１１６】

【０３６３】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ_２）

【０３６４】
実施例２９
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒドＯ−フェニルオキシム
実施例２５をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例２６と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３６５】
融点　９４〜９７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３６６】
【化１１７】

【０３６７】
元素分析（Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３６８】
実施例３０
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カル ボキサルデヒドオキシム
実施例２５をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例２６と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３６９】
融点　２０９〜２１０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３７０】
【化１１８】

【０３７１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３７２】
実施例３１
２−［［［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチレン］アミノ］オキシ］アセトアミド
実施例２８を実施例１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３７３】
融点　１５２〜１５６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３７４】
【化１１９】

【０３７５】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２・１．２５Ｈ_２Ｏ）

【０３７６】
実施例３２
（Ｅ）−３−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペンアミド
クロロホルム（１０ｍｌ）中の実施例２５（０．２３ｇ，１．２７ミリモル）をカルバモイルメチレントリフェニルホスホラン（０．４１ｇ，１．２７ミリモル）で処理し、３０分間還流加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３７７】
融点　１７１〜１７４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３７８】
【化１２０】

【０３７９】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２・Ｈ_２Ｏ）

【０３８０】
実施例３３
１−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン
０℃においてＴＨＦ（２５ｍｌ）中に実施例２２を含む溶液を臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１．８５ｍｌ，２．６ミリモル）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，０．７ｍｌ，１．３ミリモル）で処理し、１時間撹拌し、常に撹拌しながら氷／ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３８１】
融点　１３４〜１３８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０３８２】
【化１２１】

【０３８３】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯＳ_２）

【０３８４】
実施例３４
２−ベンゾイル−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２２及びフェニルリチウムを実施例３３と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３８５】
融点　１０３〜１０７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３６２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０３８６】
【化１２２】

【０３８７】
元素分析（Ｃ_２１Ｈ_１５ＮＯＳ_２・１．２５Ｈ_２Ｏ）

【０３８８】
実施例３５
２−エチル−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
エチレングリコール（１０ｍｌ）中に実施例３３を含む溶液をヒドラジン水和物（０．１８ｍｌ，５．８ミリモル）で処理し、１６０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、水酸化カリウムで処理し、１５０℃で４５分間撹拌し、室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３８９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３９０】
【化１２３】

【０３９１】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＳ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０３９２】
実施例３６
１−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノンオキシム
実施例３３及びヒドロキシルアミン塩酸塩を実施例２６と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３９３】
融点　２０９〜２１３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３９４】
【化１２４】

【０３９５】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２）

【０３９６】
実施例３７
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に実施例１８（２．５ｇ，８．３ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９５ｇ，８．３ミリモル）を含む溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＤＣＣ（１．８８２ｇ，９．１３ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を３：１　ジオキサン／メタノール（２０ｍｌ）中に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．１４４ｇ，１．６ミリモル）を含む溶液に添加し、室温で１８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した、残渣を６％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３９７】
融点　１２０〜１２２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３９８】
【化１２５】

【０３９９】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ_２・０．７５Ｈ_２Ｏ）

【０４００】
実施例３８
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
実施例１８を３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりにヒドラジンを用いて実施例３７と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４０１】
融点　１７６〜１７８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４０２】
【化１２６】

【０４０３】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３ＯＳ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４０４】
実施例３９
Ｎ ^２ −４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ ^６ −［（ニトロアミノ）イミノメチル］−Ｌ−リシンメチルエステル
Ｎ−ω−ニトロアルギニンメチルエステル塩酸塩及びＮａＨＣＯ_３を実施例３７と同様にして処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４０５】
融点　８４〜８７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４０６】
【化１２７】

【０４０７】
元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４０８】
実施例４０
Ｎ−（アミノイミノメチル）−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
メタノール中にグアニジン塩酸塩（０．０９５ｇ，１ミリモル）を含む溶液をカリウムｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ，１ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌し、実施例１７（０．１ｇ，０．３ミリモル）で処理し、室温に１６時間加温し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を６％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４０９】
融点　２０２〜２０５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４１０】
【化１２８】

【０４１１】
実施例４１
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド
トルエン（１５ｍｌ）中に実施例１９（１９０ｍｇ，０．６３ミリモル）及びＬａｗｓｅｓｓｏｎ試薬（３８３ｍｇ，９．４８ミリモル）を含む溶液を室温に５時間加熱し、濃縮した。残渣を４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４１２】
融点　１８１〜１８３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４１３】
【化１２９】

【０４１４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｓ_３・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４１５】
実施例４２
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
沸騰しているダウサムＡ（２ｍｌ）を実施例１８（０．６ｇ，１．９９ミリモル）及び銅粉（０．３ｇ）で順次処理し、５分間撹拌し、冷却し、ヘキサンで希釈し、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【０４１６】
融点　９４〜９５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４１７】
【化１３０】

【０４１８】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１１ＮＳ_２）

【０４１９】
実施例４３
メチル４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例９３Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりにメチルチオグリコレートを用いる以外は実施例１７Ｂ及び１７Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４２１】
【化１３１】

【０４２２】
実施例４４
４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３を２Ｍ　メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において４５℃に１８時間加熱した。沈殿を濾過し、１：１　メタノール／ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０４２３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　２６８（Ｍ＋Ｎ）^＋。
【０４２４】
【化１３２】

【０４２５】
実施例４５
４−［（４−ブロモフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに４−ブロモチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４２６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４２７】
【化１３３】

【０４２８】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＢｒＮ_２ＯＳ_２）

【０４２９】
実施例４６
４−（フェニルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりにチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４３０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４３１】
【化１３４】

【０４３２】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４３３】
実施例４７
４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりにα，α，α−トリフルオロチオクレゾールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４３５】
【化１３５】

【０４３６】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４３７】
実施例４８
４−［（２−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに２−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理して、標記化合物を製造した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４３８】
融点　１７０〜１７２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４３９】
【化１３６】

【０４４０】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４４１】
実施例４９
４−［（３−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに３−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４４２】
融点　１７１〜１７３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４４３】
【化１３７】

【０４４４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４４５】
実施例５０
４−［（３，４−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに３，４−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４４６】
融点　１９２〜１９４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４４７】
【化１３８】

【０４４８】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４４９】
実施例５１
４−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに３，５−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４５０】
融点　１７７〜１７９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４５１】
【化１３９】

【０４５２】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４５３】
実施例５２
４−［（２，４−ジメチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに２，４−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４５４】
融点　１９３〜１９５℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４５５】
【化１４０】

【０４５６】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＯＳ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４５７】
実施例５３
４−［（２−メチル−３−フラニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに２−メチル−３−フランチオールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４５８】
融点　２３６〜２３９℃（分解）、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４５９】
【化１４１】

【０４６０】
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０４６１】
実施例５４
４−［［（４−クロロフェニル）メチル］チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに４−クロロベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４６２】
融点　１９８〜１９９℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４６３】
【化１４２】

【０４６４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２ＯＳ_２）

【０４６５】
実施例５５
４−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに３，４−ジクロロチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４６７】
【化１４３】

【０４６８】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４６９】
実施例５６
４−［（４−メトキシフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりに４−メトキシチオフェノールを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４７０】
融点　２９１〜２２１℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４７１】
【化１４４】

【０４７２】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ_２）

【０４７３】
実施例５７
（４−シクロヘキシルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりにシクロヘキシルメルカプタンを用いる以外は実施例１７Ｂ、１７Ｃ及び４４と同様に処理した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４７４】
融点　２０５〜２０７℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４７５】
【化１４５】

【０４７６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２ＯＳ_２）

【０４７７】
実施例５８
４−［（４−メチルフェニル）チオ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩
９：１　４−（３−アミノプロピル）モルホリン／酢酸（２ｍｌ）中の実施例１７Ｃ（２００ｍｇ，０．６３５ミリモル）を７０℃で４時間加熱し、アセトニトリル（６ｍｌ）で希釈し、２０％アセトニトリル／水−０．１％トリフルオロ酢酸含有１００％ＣＨ_３ＣＮの勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０４７８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４７９】
【化１４６】

【０４８０】
実施例５９
４−［（４−メチルフェニル）スルフィニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例５９Ａ：メチル４−［（４−メチルフェニル）スルフィニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃においてジクロロメタン（１０ｍｌ）中に実施例１７Ｃ（１４４ｍｇ，０．４６ミリモル）を含む溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜６８％，８２ｍｇ）で処理し、４時間かけて室温に加温し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で処理し、１Ｎ　ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４８２】
【化１４７】

【０４８３】
実施例５９Ｂ：４−［（４−メチルフェニル）スルフィニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例５９Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４８５】
【化１４８】

【０４８６】
実施例６０
４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６０Ａ：メチル４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１７Ａを実施例１７Ｂのｐ−チオクレゾールの代わりにｐ−クレゾールを用いる以外は実施例１７Ｂ及び１７Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４８７】
融点　９６〜９８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４８８】
【化１４９】

【０４８９】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓ）

【０４９０】
実施例６０Ｂ：４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６０Ａを実施例１８及び１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４９１】
融点　１９６〜１９７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０４９２】
【化１５０】

【０４９３】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０４９４】
実施例６１
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中に４−クロロフェノール（２．６３ｇ，２０．５ミリモル）を含む溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，２０．４ｍｌ，２０．５ミリモル）を滴下して処理し、２５℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に実施例１７Ａ（３．５４ｇ，２０．２３ミリモル）を含む溶液で処理し、６０℃で０．５時間加熱し、０℃に冷却し、メチルチオグリコレート（１．９８９ｍｌ，２２．２５ミリモル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．５９ｇ，２０．２３ミリモル）で処理し、６０℃で０．２５時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を４％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４９５】
融点　９９〜１００℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４９６】
【化１５１】

【０４９７】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮＯ_３Ｓ）

【０４９８】
実施例６１Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０４９９】
融点　１７６〜１７７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５００】
【化１５２】

【０５０１】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０５０２】
実施例６２
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン −２−カルボキサミド
実施例１７Ａを４−クロロフェノールの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェノールを用いる以外は実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５０３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５０４】
【化１５３】

【０５０５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５０６】
実施例６３
４−（４−オクチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−オクチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５０７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５０８】
【化１５４】

【０５０９】
元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５１０】
実施例６４
４−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−（１−メチルエチル）フェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５１１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５１２】
【化１５５】

【０５１３】
実施例６５
４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び２−ブロモ−４−クロロフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５１４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５１５】
【化１５６】

【０５１６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８ＢｒＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５１７】
実施例６６
４−（４−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−エチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５１８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５１９】
【化１５７】

【０５２０】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・ＣＨ_３ＯＨ）

【０５２１】
実施例６７
４−（４−エテニルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６７Ａ：４−ビニルフェノール
プロピレングリコール中に４−ビニルフェノールを含む溶液を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出してプロピレングリコールを除去して、ジエチルエーテル中に標記化合物を得た。
【０５２２】
実施例６７Ｂ：４−（４−エテニルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジ ン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び実施例６７Ａを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５２３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５２４】
【化１５８】

【０５２５】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・０．２５ＣＨ_３ＯＨ）

【０５２６】
実施例６８
４−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ピリジン（５ｍｌ）中に実施例６７Ｂ（３５ｍｇ，０．１１８ミリモル）を含む溶液をＯｓＯ_４（９０ｍｇ，０．３５４ミリモル）で処理し、５時間撹拌し、１０％水性ＮａＨＳＯ_３で処理し、５時間撹拌し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１：１０　メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０５２７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５２８】
【化１５９】

【０５２９】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ・０．２５ＣＨ_３ＯＨ）

【０５３０】
実施例６９
４−［２−（２−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び２−アリルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５３１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５３２】
【化１６０】

【０５３３】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５３４】
実施例７０
４−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６９を実施例６８と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５３５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５３６】
【化１６１】

【０５３７】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）

【０５３８】
実施例７１
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド１−オキシド
０℃において（１ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）中に実施例６２（２６ｍｇ，０．０７７ミリモル）を含む溶液をｍ−ＣＰＢＡ（８０〜８５％，３０ｍｇ，０．１４ミリモル）で処理し、０℃で１時間、次いで室温で１０時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄した。物質のＨＰＬＣ分析（Ｃ−１８逆相）は、所望のスルホキシドと出発物質の８：１　混合物であることを示した。この混合物をＤＭＦ／ジクロロメタンから再結晶して、標記化合物（ＨＰＬＣ分析により９７．５％純度）を得た。
【０５３９】
ＭＳ（ＨＰＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５４０】
【化１６２】

【０５４１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ・０．２５ＣＨ_３ＯＨ）

【０５４２】
実施例７２
４−［３−（ペンタデシル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−ペンタデシルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５４３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５４４】
【化１６３】

【０５４５】
元素分析（Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５４６】
実施例７３
メチル４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に４−ブロモフェノール（４．９４ｇ，２８．５５ミリモル）を含む溶液に、カリウムｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，２８．６ｍｌ，２８．６ミリモル）を滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に実施例１７Ａ（２ｇ，１１．４ミリモル）を含む溶液を添加し、８時間還流した。反応混合物を２５℃まで放冷し、メチルチオグリコレート（１．２３ｍｌ，１３．７ミリモル）を添加し、１５分間還流した。冷却した混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、氷冷した１Ｎ　ＮａＯＨ溶液（３×７５ｍｌ）で分配した。有機層をブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（４．２ｇ）を得た。これを１０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（１．８１ｇ，収率４４％）。
【０５４７】
【化１６４】

【０５４８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６４；３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５４９】
実施例７４
４−（３−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−クロロフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５５０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５５１】
【化１６５】

【０５５２】
実施例７５
４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５５３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５５４】
【化１６６】

【０５５５】
実施例７６
４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−クロロ−３−メチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５５６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５５７】
【化１６７】

【０５５８】
実施例７７
４−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−クロロ−２−メチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５５９】
【化１６８】

【０５６０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５６１】
実施例７８
４−（４−メトキシフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−メトキシフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５６２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５６３】
【化１６９】

【０５６４】
実施例７９
エチル３−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾエート
実施例１７Ａ及び３−ヒドロキシ安息香酸エチルを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５６５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５６６】
【化１７０】

【０５６７】
実施例８０
４−フェノキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及びフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５６８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５６９】
【化１７１】

【０５７０】
実施例８１
４−（３−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−ブロモフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５７１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４９、３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５７２】
【化１７２】

【０５７３】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・ＣＨ_３ＯＨ）

【０５７４】
実施例８２
４−（４−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−フルオロフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５７５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５７６】
【化１７３】

【０５７７】
実施例８３
４−（３，５−ジメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３，５−ジメチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５７８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５７９】
【化１７４】

【０５８０】
実施例８４
４−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−クロロ−４−メチルフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５８２】
【化１７５】

【０５８３】
実施例８５
４−（４−ヨードフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−ヨードフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５８４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５８５】
【化１７６】

【０５８６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＩＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【０５８７】
実施例８６
４−（４−（メトキシメチル）フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−（メトキシメチル）フェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０５８８】
融点　１６８〜１６８．５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５８９】
【化１７７】

【０５９０】
実施例８７
２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジニウムヨウ化物
実施例６１（０．１１ｇ，０．００３３モル）をヨウ化メチル（０．２ｍｌ，０．００３３ミリモル）を用いて還流下で２時間処理し、濾過した。沈殿をエーテルで洗浄し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を得た。
【０５９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５９２】
【化１７８】

【０５９３】
実施例８８
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
３：１　メタノール／水（４ｍｌ）中の実施例６１Ａ（３５４ｍｇ，１．１１ミリモル）及び水酸化リチウム１水和物（９８ｍｇ，２．３３ミリモル）を室温で２０時間撹拌し、９０％ギ酸（０．１３ｍｌ）で酸性化し、濾過して、標記化合物を得た。
【０５９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０６、３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５９５】
【化１７９】

【０５９６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８ＣｌＮＯ_３Ｓ）

【０５９７】
実施例８９
Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−（３−テトラヒドロフラニル）カルバメート
トルエン（２ｍｌ）中に実施例８８（１００ｍｇ，０．３２７ミリモル）を含む懸濁液を６３℃においてエチルジイソプロピルアミン（６３ｍｇ，０．４９ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（１０９ｍｇ，０．３９４ミリモル）で処理し、１時間撹拌し、１１０℃において（±）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１３０ｍｇ，１．４７ミリモル）で処理し、１８時間撹拌し、濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を得た。
【０５９８】
融点　１９４〜２０１℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０５９９】
【化１８０】

【０６００】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ）

【０６０１】
実施例９０
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−メタノール
無水エタノール（４ｍｌ）中に実施例６１Ａ（２５４ｍｇ，０．７９３ミリモル）を含む溶液を無水ＣａＣｌ_２（１７７ｍｇ，１．５９ミリモル）で処理し、１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１２３ｍｇ，３．２５ミリモル）で処理し、０℃で４時間、室温で１８時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６０２】
融点　９０〜９１℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６０３】
【化１８１】

【０６０４】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２Ｓ）

【０６０５】
実施例９１
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペン酸
実施例９１Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルデヒド
−７８℃においてジクロロメタン（１．７ｍｌ）中にＤＭＳＯ（７７ｍｇ，０．９９ミリモル）を含む溶液に塩化オキサリル（１０９ｍｇ，０．８６ミリモル）を滴下して処理し、５分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例９０（１２３ｍｇ，０．４２０ミリモル）を滴下して処理し、−７８℃で１時間撹拌し、エチルジイソプロピルアミン（３２６ｍｇ，２．５３ミリモル）で処理し、−２０℃に加温し、１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に分配し、抽出した。抽出物を水（５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。残渣を回転蒸発させ、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０６０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６０７】
実施例９１Ｂ：（Ｅ）−メチル３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペノエート
ジクロロエタン（２ｍｌ）中の実施例９１Ａ（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル）及びメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（２１０ｍｇ，０．６２８ミリモル）を６５℃で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３４６、３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６０９】
【化１８２】

【０６１０】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮＯ_３Ｓ）

【０６１１】
実施例９１Ｃ：（Ｅ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペン酸
実施例９１Ｂを実施例８８と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３０、３３２（Ｍ−Ｈ）⁻。
【０６１３】
【化１８３】

【０６１４】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＮＯ_３Ｓ）

【０６１５】
実施例９２
（Ｅ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−プロペンアミド
０℃においてＤＭＦ（１ｍｌ）中に実施例９１Ｃ（５１．５ｍｇ，０．１５５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４．５ｍｇ，０．２２５ミリモル）、４−メチルモルホリン（４７ｍｇ，０．４６４ミリモル）及びＮＨ_４Ｃｌ（３１．６ｍｇ，０．５９１ミリモル）を含む溶液をＥＤＣ（４５．０ｍｇ，０．２３５ミリモル）で処理し、０℃で４時間、室温で１０時間撹拌し、クロロホルム（５ｍｌ）で処理し、１Ｍ　ＮａＨＣＯ_３及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６１６】
融点　１７６〜１７８℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３３１、３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６１７】
【化１８４】

【０６１８】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【０６１９】
実施例９３
４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９３Ａ：３，５−ジブロモピリジン−４−カルボキサルデヒド
０℃においてＴＨＦ（４０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（６．６ｍｌ，４６．４３ミリモル）を含む溶液をヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５０Ｍ溶液，１８．６ｍｌ，４６．４３ミリモル）で１５分間処理し、０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の３，５−ジプロモピリジン（１０ｇ，４２．２１ミリモル）で９５分間処理し、−７８℃で３０分間処理し、ギ酸メチル（５．２ｍｌ，８４．４２ミリモル）を滴下して処理し、−７８℃で２時間撹拌し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に移し、１５分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６２０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６２１】
【化１８５】

【０６２２】
実施例９３Ｂ：メチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例９３Ａを０〜２５℃以外は実施例１７Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【０６２３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６２４】
【化１８６】

【０６２５】
実施例９３Ｃ：４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９３Ｂを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６２６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６２７】
【化１８７】

【０６２８】
実施例９４
４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３，５−ジクロロピリジンを実施例９３と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６２９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６３０】
【化１８８】

【０６３１】
実施例９５
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９５Ａ：メチル４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＥ（５ｍｌ）中に実施例９３Ｂ（２７２ｍｇ，１ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０９ｍｇ，１．１ミリモル）及びフッ化セシウム（３４７ｍｇ，２．１ミリモル）を含む溶液を１５分間脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ミリモル）で処理し、８０℃で６時間加熱し、室温で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。残渣を５％アセトン／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６３２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６３３】
【化１８９】

【０６３４】
実施例９５Ｂ：４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９５Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物を得た。
【０６３５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３２１（Ｍ−Ｈ）⁻、３５７（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０６３６】
【化１９０】

【０６３７】
実施例９６
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９５Ａをメタノール性アンモニアの代わりにメチルアミン（メタノール中２．０Ｍ）を用いる以外は実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３５（Ｍ−Ｈ）⁻、３７１（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０６３９】
【化１９１】

【０６４０】
実施例９７
４−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９７Ａ：メチル４−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例９３Ｂ及びフェニルボロン酸を実施例９５と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６４１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６４２】
【化１９２】

【０６４３】
実施例９７Ｂ：４−フェニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９７Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６４５】
【化１９３】

【０６４６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳ）

【０６４７】
実施例９８
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルチオ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７３及びフェニルボロン酸を実施例９５と同様に処理し、精製し、その後ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相，０．１％ＴＦＡ含有水中０−９０％アセトニトリル勾配）により再精製して、標記化合物を得た。
【０６４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６４９】
【化１９４】

【０６５０】
実施例９９
メチル４−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロフラニル）オキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９９Ａ：メチル４−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロフラニル）オキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素下室温において無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に実施例２３６Ｅ（１１０ｍｇ，０．５３ミリモル）を含む溶液に、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．０４３ｍｌ，０．５３ミリモル）、トリフェニルホスフェン（１３８ｍｇ，０．５３ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．０８３ｍｌ，０．５３ミリモル）を添加した。２２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４０Ｓ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（収率２２％）。
【０６５１】
【化１９５】

【０６５２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６５３】
実施例９９Ｂ：メチル４−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロフラニル）オキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９９Ａ（３０ｍｇ，０．１０８ミリモル）から実施例１７１と同様にして、標記化合物（５．７ｍｇ，１９％）を製造した。生成物を２０％　ＣＨ_３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸含有Ｈ_２Ｏの勾配で溶離させるＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより単離した。
【０６５４】
【化１９６】

【０６５５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１３（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０６５６】
実施例１００
エチル４−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ］ベンゾエート
ＤＭＦ（６ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）中に実施例７３（１２０ｍｇ，０．３３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０．６ｍｇ，０．０５ミリモル）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，０．９９ミリモル）を含む溶液に一酸化炭素をパージし、一酸化炭素雰囲気（バルーン）下１０５℃で１２時間加熱し、エーテルで処理し、ブライン及び水で順次洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。
【０６５７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６５８】
実施例１０１
４−［［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］ オキシ］安息香酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中に実施例１００（５０ｍｇ）を含む溶液を水（０．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（２００ｍｇ）を含む溶液で処理し、１３時間撹拌し、酢酸（５００ｍｇ）及び水で順次処理し、濾過した。残渣をＤＭＦ／水から再結晶して、標記化合物を得た。
【０６５９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６６０】
【化１９７】

【０６６１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）

【０６６２】
実施例１０２
４−（１−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０２Ａ：スチレンα−ボロン酸
−７８℃においてジエチルエーテル（３０ｍｌ）中にα−ブロモスチレン（５．５ｇ，３０ミリモル）を含む溶液をｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ溶液（１．７Ｍ溶液，２１．２ｍｌ，３６ミリモル）で処理し、−７８℃で０．５時間撹拌し、ボロン酸トリイソプロピル（８．３１ｍｌ，３６ミリモル）で４８分間処理し、１時間撹拌し、１８時間かけて室温に加温し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理し、室温で５時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨ１４に調節し、ヘキサンで洗浄し、１Ｍ　ＨＣｌを用いてｐＨ１に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０６６３】
【化１９８】

【０６６４】
実施例１０２Ｂ：メチル４−（１−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例９３Ｂ及びスチレン−α−ボロン酸を実施例９５と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６６５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６６６】
【化１９９】

【０６６７】
実施例１０２Ｃ：４−（１−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１０２Ｂを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６６８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６６９】
【化２００】

【０６７０】
実施例１０３
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−メタノール
２：３　ＴＨＦ／エタノール（２ｍｌ）中にＮａＢＨ_４（２８ｍｇ，０．７４３ミリモル）を含む懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、ＣａＣｌ_２（４１．２ｍｇ，０．３７ミリモル）で処理し、１５分間撹拌し、２：３　ＴＨＦ／エタノール（３ｍｌ）中に実施例１７Ｃ（１１７ｍｇ，０．３７ミリモル）を含む溶液で処理し、０℃で４時間撹拌し、２０％水性酢酸（５ｍｌ）で処理し、濃縮して低沸点溶媒を除去した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１５％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６７１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６７２】
【化２０１】

【０６７３】
実施例１０３Ａ
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
０℃においてＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例６１Ａ（１００ｍｇ，０．３１３５ミリモル）及びメチルメラミン（２Ｍ　ＴＨＦ溶液，０．４６７ｍｌ，０．９４１ミリモル）を含む溶液をＮａＨ（１２ｍｇ，０．４７ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌し、水（０．１ｍｌ）で処理し、濃縮した。残渣を２０％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０６７４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６７５】
【化２０２】

【０６７６】
実施例１０４
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びジメチルアミンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６７８】
【化２０３】

【０６７９】
実施例１０５
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びジエチルアミンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６８０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６８１】
【化２０４】

【０６８２】
実施例１０６
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−シクロプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びシクロプロピルアミンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６８４】
【化２０５】

【０６８５】
実施例１０７
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
実施例６１Ａ及びピロリジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６８６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６８７】
【化２０６】

【０６８８】
実施例１０８
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］ピペリジン
実施例６１Ａ及びピペリジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６９０】
【化２０７】

【０６９１】
実施例１０９
４−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］モルホリン
実施例６１Ａ及びモルホリンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６９３】
【化２０８】

【０６９４】
実施例１１０
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−メチルピペラジン
実施例６１Ａ及びメチルピペラジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６９６】
【化２０９】

【０６９７】
実施例１１１
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−フェニルピペラジン
実施例６１Ａ及びフェニルピペラジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０６９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０６９９】
【化２１０】

【０７００】
実施例１１２
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン
実施例６１Ａ及びベンジルピペラジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７０１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７０２】
【化２１１】

【０７０３】
実施例１１３
１−［［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−４−（２−ピリジニル）ピペラジン
実施例６１Ａ及び２−ピリジニルピペラジンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７０５】
【化２１２】

【０７０６】
実施例１１４
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びエタノールアミンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７０７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７０８】
【化２１３】

【０７０９】
実施例１１５
４−［［４−（クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩
実施例６１Ａ及びＮ−イソプロピルピペラジンアセトアミドを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。残渣を２０％　ＣＨ_３ＣＮ／水→０．１％トリフルオロ酢酸含有１００％ＣＨ_３ＣＮの勾配でＣ−１８逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０７１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７１１】
【化２１４】

【０７１２】
実施例１１６
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７１３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３６１（Ｍ−Ｈ）⁻、３９７（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７１４】
【化２１５】

【０７１５】
実施例１１７
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７１６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９１（Ｍ−Ｈ）⁻、３９３（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７１７】
【化２１６】

【０７１８】
実施例１１８
（Ｄ，Ｌ）−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及びＤＬ−１−アミノ−２−プロパノールを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９７（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７２０】
【化２１７】

【０７２１】
実施例１１９
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ及び４−（２−アミノエチル）モルホリンを実施例１０３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、４５２（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７２３】
【化２１８】

【０７２４】
実施例１２０
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド
−７８℃において無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例１２４Ａ（２６１ｍｇ，１ミリモル）を含む溶液に、窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍヘキサン溶液，０．６４７ｍｌ，１．１ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ＳＯ_２ガスを前記溶液に１５分間通気した。次いで、これを−７２℃で２．５時間、０℃で４時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に懸濁し、０℃においてＮ−クロロスクシンイミド（２１４ｍｇ，１．６ミリモル）で処理した。周囲温度で２時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液（３×２５ｍｌ）及びブライン（３×２５ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、有機層を減圧下で蒸発乾固して、粗なスルホニルクロリドを油状物として得た。これをアセトン（５ｍｌ）に溶解し、０℃において氷冷したＮＨ_４ＯＨ溶液（５ｍｌ）で処理した。０℃で２時間後、反応混合物をトルエンから蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。２０％アセトン／ヘキサン、次に４０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５７ｇ，１６％）を得た。
【０７２５】
【化２１９】

【０７２６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３９（Ｍ−Ｈ）⁻、３７５（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７２７】
実施例１２１
４−［（４−メチルフェニル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２１Ａ：メチル４−［（４−メチルフェニル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１２１ＡをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，２３９２−２３９４（１９８８）に記載されているように製造する。例えば、１，２−ジブロモエタン（０．０５ｍｌ，０．０５４ミリモル）含有ＴＨＦ（２ｍｌ）中にＺｎ粉（９２ｍｇ，１．４ミリモル）を含む懸濁液を６５℃で２分間加熱し、２５℃に冷却し、塩化トリメチルシリル（０．００９ｍｌ，０．０４３ミリモル）で処理し、室温で２５分間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に臭化４−メチルベンジル（０．２４８ｍｌ，１．０ミリモル）を含む溶液でゆっくり処理し、４０℃に３時間加熱し、−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＣｕＣＮ（１０６ｍｇ，１．１８ミリモル）及びＬｉＣｌ（１００ｍｇ，２．３５ミリモル）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例９３Ｂ（２７２ｍｇ，１ミリモル）を含む溶液でゆっくり処理し、０℃で３時間撹拌し、１８時間かけて２５℃に加温し、酢酸エチルで処理し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及びブラインで順次処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０７２８】
実施例１２１Ｂ：４−［（４−メチルフェニル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２１Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得る。
【０７２９】
実施例１２２
メチル４−（モルホリノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２２（２４１ｍｇ，７２％）を４−メチルアニリンの代わりに１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン（０．２５６ｍｌ，２ミリモル）を用いる以外は実施例３０８と同様にして製造した。
【０７３０】
【化２２０】

【０７３１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３６８（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７３２】
実施例１２３
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドＮ−オキシド
実施例１２３Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−オキシド
０℃においてジクロロメタン（１５ｍｌ）中にメチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（３１９ｍｇ，１ミリモル）を含む溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（３０２ｍｇ，１．７５ミリモル）で処理し、０℃で０．５時間、室温で４時間撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０７３３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７３４】
【化２２１】

【０７３５】
実施例１２３Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミドＮ−オキシド
実施例１２３Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７３６】
【化２２２】

【０７３７】
実施例１２４
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１２４Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例８８（４．５ｇ，１４．７５ミリモル）を２１０℃においてジフェニルエーテル溶液（５５ｍｌ）に添加し、この温度で１０時間保持した。冷却した反応混合物を直接ヘキサン、次に１０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（３．８３ｇ，９９．５％）。
【０７３８】
融点　８７〜８９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７３９】
【化２２３】

【０７４０】
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_８ＣｌＮＯＳ）

【０７４１】
実施例１２４Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ボロン酸
−７８℃においてＴＨＦ（２ｍｌ）中にｓｅｃ−ブチルリチウム（０．９２ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例１２４Ａを滴下して処理し、−７８℃で３０分間撹拌し、ホウ酸トリブチルを滴下して処理し、−７８℃で５分間、室温で４５分間撹拌し、２Ｍ　ＮａＯＨ（３ｍｌ）で処理し、５分間撹拌し、ヘキサンで洗浄し、６Ｍ　ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。形成した沈殿を集め、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０７４２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ−Ｂ（ＯＨ）_２）^＋、３４０、３４２（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【０７４３】
【化２２４】

【０７４４】
実施例１２４Ｃ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１２４Ｂを実施例９３Ｂの代わりに２−ヨードアニソール、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに実施例Ｂを用いる以外は実施例９５と同様に処理して、標記化合物を得る。
【０７４５】
実施例１２５
４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノル［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２５Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノル［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェノールをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ　カリウムｔ−ブトキシド（１３ｍｌ，１３ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。この溶液にＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１７Ａ（１．７６ｇ，１０ミリモル）を添加した。反応物を７０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを洗浄し（３×２０ｍｌ）、乾燥し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴において冷却し、ここにエチルエーテル中３Ｍ　臭化メチルマグネシウム（４ｍｌ，１２ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰のグリニヤール試薬を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）で分解した後、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルをブライン（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望のフェノキシアルコールを得た。次いで、このアルコールを以下の条件を用いてＳｗｅｒｎ酸化にかけた。−７８℃に冷却した無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に塩化オキサリル（１．１ｍｌ，１２ミリモル）を含む溶液に３０分間かけてジメチルスルホキシド（１．８５ｍｌ，２４ミリモル）を滴下した。次いで、ジクロロメタン中に上記フェノキシアルコールを含む溶液（２０ｍｌ）を１５分間かけて添加した。トリエチルアミン（７．５ｍｌ）を添加し、反応物を２時間かけて室温まで放冷した。次いで、氷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に前記残渣を含む０℃溶液にメチルチオグリコレート（０．８８ｍｌ，１０ミリモル）及び炭酸セシウム（３．２ｇ，１０ミリモル）を添加した。次いで、反応物を７０℃で１時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを１Ｎ　ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）及びブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をメタノールで磨砕して、所望化合物を得た。
【０７４６】
融点　１４０〜１４１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７４７】
【化２２５】

【０７４８】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ）

【０７４９】
実施例１２５Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノル［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）中に実施例１２５Ａ（１．１ｇ，３．３ミリモル）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３０ｇ，６．９ミリモル）を含む溶液を５０℃で１時間加熱し、冷却し、ギ酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン（３×１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し、蒸発させて、所望生成物を白色固体として得た。
【０７５０】
融点　３１５〜３１７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７５１】
【化２２６】

【０７５２】
実施例１２５Ｃ：４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノル［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２５Ｂを実施例９２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７５３】
融点　１７４〜１７５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７５４】
【化２２７】

【０７５５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【０７５６】
実施例１２６
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２６Ａ：エチル３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にリチウムジイソプロピルアミド（４５ｍｌ，ＴＨＦ中１．５Ｍ，６７．６ミリモル）を含む溶液を−７８℃において撹拌しながら、この溶液をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリジン（１０ｇ，６７．６ミリモル）で１．５時間処理し、−７８℃で１時間撹拌し、クロロギ酸エチル（９．５ｍｌ，１００ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、０℃において炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）に移し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で処理し、エチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）及びブライン（２×１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０７５７】
実施例１２６Ｂ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１２６Ａを実施例６１Ａと同様に処理して、標記化合物を得る。
【０７５８】
実施例１２６Ｃ：４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２６Ｂを実施例６１Ｂと同様に処理して、標記化合物を得る。
【０７５９】
実施例１２７
４−（４−クロロフェノキシ）−３−（１−メチルエトキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２７をＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，３５，９５８（１９９２）に記載されているように製造する。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の実施例１２６Ｃ（０．１０ｇ，０．３ミリモル）及び炭酸セシウム（１．０ｇ，０．１ミリモル）を２−ブロモプロパン（０．３７ｇ，０．３ミリモル）で処理し、２時間加熱し、氷に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、１Ｎ　水性水酸化ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、濃縮する。残渣を７：３　ヘキサン／アセトンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０７６０】
実施例１２８
３−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
Ａｒｋｉｖ　Ｆｏｒ　Ｋｅｍｉ，３２，ｐ．２４９（１９７０−７４）に記載されている方法を採用し得る。塩化チオニル中の実施例１２４Ａを９０℃において臭素で４時間処理して、標記化合物を得る。
【０７６１】
実施例１２９
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸　Ａｒｋｉｖ　Ｆｏｒ　Ｋｅｍｉ，３２，ｐ．２４９（１９７０−７４）に記載されている方法を採用し得る。−７８℃に冷却した実施例１２８をエチルリチウムで処理した後二酸化炭素と反応させて、標記化合物を得る。
【０７６２】
実施例１３０
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１２９を実施例１９と同様に処理して、標記化合物を得る。
【０７６３】
実施例１３１
３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１３１Ａ：３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニトリル
ギ酸（１０ｍｌ）中の実施例１７Ａ（２．０ｇ，１１．４ミリモル）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ，１１．４ミリモル）及び濃硫酸（０．０５ｍｌ）で処理し、還流下で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣を１：１　酢酸エチル／水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【０７６４】
融点　１１７〜１１８℃、
【０７６５】
【化２２８】

【０７６６】
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７１０、１５２５、１４００、１２５０、１１９０、１１００、９２０、８２０、８００、７５０ｃｍ^−１。
【０７６７】
実施例１３１Ｂ：メチル３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中に４−クロロフェノール（１．１２ｇ，８．７２ミリモル）を含む溶液をカリウムｔ−ブトキシド溶液（８．７２ｍｌ，８．７２ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、０℃においてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例１３１Ａ（１．５ｇ，８．７２ミリモル）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、濃縮し、１：１　酢酸エチル／水に分配し、抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。０℃においてこの濃縮物をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に含む溶液を炭酸カリウム（２．４２ｇ，１７．５１ミリモル）及びメチルチオグリコレート（７７８μｌ，８．７２ミリモル）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、エーテル（４００ｍｌ）に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を０〜５％アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０７６８】
融点　１９４〜１９６℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７６９】
【化２２９】

【０７７０】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ）

【０７７１】
実施例１３１Ｃ：３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１３１Ｂから実施例１８の方法を用いて、標記化合物を得た。
【０７７２】
融点　１７３〜１７６℃（分解）、
【０７７３】
【化２３０】

【０７７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７７５】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０７７６】
実施例１３１Ｄ：３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に実施例１３１Ｃ（９６ｍｇ，０．３ミリモル）を含む溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６７ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＮＨ_４Ｃｌ（６１ｍｇ，１．１４ミリモル）及び４−メチルモルホリン（１００μｌ，０．９ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ，０．４５ミリモル）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、集め、水で洗浄し、乾燥する。残渣をメタノール／トルエン／ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【０７７７】
融点　２０２〜２０４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７７８】
【化２３１】

【０７７９】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【０７８０】
実施例１３２
実施例１３２Ａ：エチル４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
実施例１３２ＡをＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１４，８０７−８１２（１９７７）に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【０７８１】
融点　７１〜７２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０７８２】
【化２３２】

【０７８３】
元素分析（Ｃ_１０Ｈ_８ＣｌＮＯ_２Ｓ）

【０７８４】
実施例１３２Ｂ：エチル４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３ −ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
実施例１３２Ａ及びチオクレゾールを実施例２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７８５】
融点　６０〜６３℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７８６】
【化２３３】

【０７８７】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓ_２）

【０７８８】
実施例１３２Ｃ：４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１３２Ｂを実施例１８及び４２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７８９】
融点　９０〜９２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２２５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７９０】
【化２３４】

【０７９１】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１１ＮＳ_２）

【０７９２】
実施例１３２Ｄ：４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
−７８℃においてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．０５６ｇ，０．５６ミリモル）をｎ−ブチルリチアム（０．２２ｍｌ，０．５６ミリモル，ヘキサン中２．５Ｍ）で処理し、１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１３２Ｃ（０．１３ｇ，０．５１ミリモル）で処理し、０．５時間撹拌し、０℃に１時間加温し、−７８℃に再冷却し、固体ＣＯ_２に注ぎ、０．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物を得た。
【０７９３】
融点　２８０〜２８２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７９４】
【化２３５】

【０７９５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０７９６】
実施例１３３
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
実施例１３２Ａを実施例９の濃ＮＨ_４ＯＨの代わりに４−クロロアニリンを用いる以外は実施例１８及び１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０７９７】
融点　１９９〜２０２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３４２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０７９８】
【化２３６】

【０７９９】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０８００】
実施例１３４
エチル４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
実施例１３２Ａ及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−チオールを実施例１７Ｂと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０８０１】
融点　９３〜９４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８０２】
【化２３７】

【０８０３】
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_３）

【０８０４】
実施例１３５
７−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
エチル７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートを実施例１７Ｂ、１８及び１９と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０８０５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８０６】
【化２３８】

【０８０７】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０８０８】
実施例１３６
メチル６−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１３６Ａ：２，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボニトリル
実施例１３６Ｂ：メチル３−アミノ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１３６Ａ及びメチルチオグリコレートを実施例１Ｄと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０８０９】
実施例１３６Ｃ：メチル６−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃において７５％　Ｈ_２ＳＯ_４（７．４ｍｌ）中の実施例１３６Ｂ（３２ｇ，１．３４ミリモル）に水性ＮａＮＯ_２（０．２４ｇ／１．５ｍｌ，３．５ミリモル）を滴下して処理し、３０分間撹拌し、冷５０％　Ｈ_２ＰＯ_３（１１．８ｍｌ）に注ぎ、３０分間撹拌し、０℃で６０時間保存し、室温に加温し、ＮａＨＣＯ_３で処理し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、５０℃に加熱し、ＮａＯＣＨ_３（０．０８ｇ，１．４５ミリモル）及びｐ−チオクレゾール（０．１８ｇ，１．４５ミリモル）で順次処理し、室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣を１０％クエン酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８１０】
融点　１２７〜１３０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８１１】
【化２３９】

【０８１２】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓ_２）

【０８１３】
実施例１３７
６−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１３６Ｃから実施例４４の方法を用いて、標記化合物を得ることができる。
【０８１４】
実施例１３８
２−ブロモ−４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｐ−チオクレゾール（５００ｍｇ，４ミリモル）を室温においてカリウムｔ−ブトキシド（４５１ｍｇ，４ミリモル）で処理し、１５分後０℃に冷却し、（Ｆ．Ｅｌｏｙ及びＡ．Ｄｅｒｙｃｋｅｒｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，７９，３０１（１９７０）の方法に従って６ステップで製造した）２−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ，４．０ミリモル）で処理し、０℃で２時間、室温で１２時間撹拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を１：２０　酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８１５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３３６、３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８１６】
【化２４０】

【０８１７】
実施例１３９
４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１３９Ａ：４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル
（Ｆ．Ｅｌｏｙ及びＡ．Ｄｅｒｙｃｋｅｒｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，７９，３０１（１９７０）の方法に従って製造した）４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−ニトリル（５００ｍｇ，２．８４ミリモル）及び塩化ホスホリル（５ｍｌ）の溶液を１０時間還流加熱した。形成した赤色溶液を氷に注ぎ、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１：１０　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８１８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　１９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８１９】
【化２４１】

【０８２０】
実施例１３９Ｂ：４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル
室温においてＤＭＦ（５ｍｌ）中のｐ−チオクレゾール（１９２ｍｇ，１．５４ミリモル）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７３ｍｇ，１．５４ミリモル）で処理し、１５分間撹拌し、０℃に冷却し、実施例１３９Ａ（２００ｍｇ，１．０３ミリモル）で処理し、０℃で、次に室温で４８時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を１：７　酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８２１】
ＩＲ（ＫＢｒ）　２２００（ｗ，ＣＮ）、１５５０（ｓ）、１５２０（ｓ）ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８２２】
【化２４２】

【０８２３】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_２Ｓ_２）

【０８２４】
実施例１３９Ｃ：４−［（４−メチルフェニル）チオ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ポリリン酸（５ｍｌ）中の実施例１３９Ｂ（１９８ｍｇ．０．７ミリモル）を１１０℃で３時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を４：５　酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８２５】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３３００（ｍ）、３１３０（ｓ）、１６６０（ｓ）、１６００（ｓ）ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８２６】
【化２４３】

【０８２７】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ_２）

【０８２８】
実施例１４０
４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４０Ａ：４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１３９Ａ及び４−メチルフェノールを実施例１３９Ｂと同様にして、標記化合物を得た。
【０８２９】
ＩＲ（ＫＢｒ）　２２００（ｗ）、１５８０（ｓ）、１５４０（ｓ）、１５００（ｓ）、１４４０（ｓ）ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８３０】
【化２４４】

【０８３１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳ）

【０８３２】
実施例１４０Ｂ：４−（４−メチルフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４０Ａを実施例１３９Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【０８３３】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００（ｍ）、１６８０（ｍ）、１６５０（ｓ）、１６００（ｓ）、１５００（ｓ）ｃｍ^−１、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８３４】
【化２４５】

【０８３５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０８３６】
実施例１４１
７−（４−メチルフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４１Ａ：３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド
実施例１４１ＡをＣａｌｄｗｅｌｌ及びＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１７，９８９（１９８０）に記載されているように製造した。内部温度を３０℃以下に維持するために冷却しながら無水酢酸（７５ｍｌ）中の３−クロロピリジン（１５．０ｇ，１３２ミリモル）を含む溶液を過酸化水素（３０％水溶液７５ｍｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、６０℃で１８時間加熱し、水（２００ｍｌ）で希釈し、濃縮し、過酸化物が酵素ペルオキシド試験により検出され得なくなるまで固体硫酸水素ナトリウムを少しずつ添加し、残りの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルを用いて磨砕した。洗浄液を濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０８３７】
実施例１４１Ｂ：４−ニトロ−３−クロロピリジン−Ｎ−オキシド
実施例１４１ＢをＣａｌｄｗｅｌｌ及びＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１７，９８９（１９８０）に記載されているように製造した。硫酸（２５ｍｌ，９８％）、発煙硫酸（３０％ＳＯ_３，１０ｍｌ）及び硝酸（６０ｍｌ，９０％）中の実施例１４１Ａ（１６．８ｇ，１３０ミリモル）を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、固体炭酸アンモニウムを溶液のｐＨが９になるまで添加し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物の純粋な第１生成物を得た。再結晶して得た第２生成物は標記化合物と副生成物の混合物であった。
【０８３８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　１９４（^３７Ｃｌ）／１９２（^３５Ｃｌ）、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；１７７（^３７Ｃｌ）／１７５（^３５Ｃｌ）、（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８３９】
【化２４６】

【０８４０】
実施例１４１Ｃ：４−ニトロ−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド
室温においてＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（８３４ｍｇ，３４．８ミリモル）をｐ−クレゾール（３．５７ｇ，３３．０ミリモル）及び実施例１４１Ｂ（５．７５ｇ，３２．９ミリモル）で順次処理し、室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル及び１Ｎ　水性ＨＣｌに分配した、水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を１Ｎ　水性ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物を得た。
【０８４１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８４２】
【化２４７】

【０８４３】
実施例１４１Ｄ：３−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリジンアミン
実施例１４１Ｃ（３．６５ｇ，１４．８ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１．００ｇ）で処理し、水素でフラッシュし、３７℃で４気圧まで２．５時間加圧し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
【０８４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８４５】
【化２４８】

【０８４６】
実施例１４１Ｅ：２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（４−メチルフェノキシ）−４−ピリジニル］プロパンアミド
実施例１４１Ｄ（２．８０ｇ，１４．０ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７８ｇ，１７．６ミリモル）及び塩化トリメチルアセチル（１．８６ｇ，１５．４ミリモル）で順次処理し、室温で１５時間撹拌し、微量の塩化ナトリウムを含有する水（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、活性炭で処理し、セライト（登録商標）を介して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物を得た。
【０８４７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８４８】
【化２４９】

【０８４９】
実施例１４１Ｆ：５−ヒドロキシ−４−（Ｎ−トリメチルアセチル）アミノ−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジン
Ｃｈｕ−Ｍｏｙｅｒ及びＢｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，５７２１（１９９５）の方法を採用した。実施例１４１Ｅ（５．５０ｇ，１９．３ミリモル）をジエチルエーテルに溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液２４．０ｍｌ，４０．８ミリモル）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。トリメチルボレート（５．０１ｇ，４８．３ミリモル）を添加し、反応物を室温までゆっくり加温し、１８時間撹拌した、氷酢酸（３．９ｍｌ）を添加し、次いで３０％水性過酸化水素（５．８ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２時間加熱した後、水に注いだ。生じた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄し、有機層を活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水及びブラインでそれぞれ１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、２つの化合物（高Ｒ_ｆが所望化合物）の混合物が生じた。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１．５％メタノールを溶離液として４０Ｍ　Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを用いてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．１５ミリモル，収率１５％）及び標記化合物（０．７３ミリモル，収率７３％）を得た。
【０８５０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８５１】
【化２５０】

【０８５２】
実施例１４１Ｇ：５−ヒドロキシ−４−アミノ−３−（４−メチルフェノキシ ）ピリジン
実施例１４１Ｆ（８５０ｍｇ，２．８３ミリモル）を３Ｎ　水性ＨＣｌに懸濁し、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、６Ｎ　水性ＮａＯＨで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、所望生成物（６１２ｍｇ，収率１００％）を得た。
【０８５３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８５４】
【化２５１】

【０８５５】
実施例１４１Ｈ：メチルオキサゾロ［５，４−ｃ］−４−（４−メチルフェノキシ）−２−カルボキシレート
ＤＭＦ中の実施例１４１Ｇ（１．００ミリモル）に、ピリジン（１．１０ミリモル）及び塩化メチルオキサリル（１．１０ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応物をジクロロメタン及び１Ｎ　水性ＨＣｌに分配し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、標記化合物を得る。
【０８５６】
実施例１４１Ｉ：オキサゾロ［５，４−ｃ］−４−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４１Ｈを実施例４４の方法に従って、標記化合物を得ることができる。
【０８５７】
実施例１４２
７−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４２Ａ：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチウラム）スルフィド−４−（Ｎ− トリメチルアセチル）アミノ−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジン
−７８℃においてジエチルエーテル（１２ｍｌ）中の実施例１４１Ｅ（２８４ｍｇ，１．００ミリモル）にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１．３ｍｌ，２．２１ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して処理した後、−７８℃で３時間撹拌した。生じたジアニオンに二硫化テトラメチルチウラム（５２９ｍｇ，２．２０ミリモル）を添加し、撹拌及び温度上昇を１８時間継続した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物（５０ｍｇ，収率１２％）を単離した。
【０８５８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８５９】
【化２５２】

【０８６０】
実施例１４２Ｂ：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチウラム）スルフィド−４−アミノ−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジン
実施例１４２Ａ（２７０ｍｇ，０．６７ミリモル）をギ酸（９６％，２０ｍｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合し、９０℃で７２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ギ酸を減圧下で除去した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（９６ｍｇ，収率４５％）を得た。
【０８６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８６２】
【化２５３】

【０８６３】
実施例１４２Ｃ：５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチウラム）スルフィド−４−メチルオキサメート−３−（４−メチルフェノキシ）ピリジン
実施例１４２Ｂ（９０ｍｇ，０．２８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍｌ）と合わせた。トリエチルアミン（０．３９ｍｌ，２．２ミリモル）を添加した後、塩化メチルオキサリル（１２０ｍｌ，１．３０ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。６時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと合わせ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０８６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８６５】
【化２５４】

【０８６６】
実施例１４２Ｄ：メチル４−（４−メチルフェノキシ）チアゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１４２Ｃ（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をギ酸（１４ｍｌ，９６％，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、還流加熱した。４時間後、反応物を冷却し、揮発物を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物（１５ｍｇ，収率３９％）を白色固体として得た。
【０８６７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１８（Ｍ＋ＮＨ_３）^＋。
【０８６８】
【化２５５】

【０８６９】
実施例１４２Ｅ：４−（４−メチルフェノキシ）チアゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４２Ｄ（２．０ｍｇ，６．７ミリモル）を実施例４４の方法に従って処理して、標記化合物（１．５ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
【０８７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０３（Ｍ＋ＮＨ_３）^＋。
【０８７１】
【化２５６】

【０８７２】
実施例１４３
７−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４３Ａ：Ｎ−［３−アミノ−５−（４−メチルフェノキシ）−４−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例１４１Ｆ（１．００ミリモル）を水酸化アンモニウム（２８％）に懸濁し、二酸化イオウを飽和し、圧力容器において１５０℃に２７時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮して、標記化合物を得る。
【０８７３】
実施例１４３Ｂ：５−（４−メチルフェノキシ）−３，４−ピリジンジアミン
実施例１４３Ａ（１．００ミリモル）を３Ｎ　水性ＨＣｌに懸濁し、９０℃で１８時間撹拌し、０℃に冷却し、６Ｎ　水性ＮａＯＨで中和し、水を除去する。生じた残渣をメタノールで磨砕する。洗浄液を濃縮して、標記化合物を得る。
【０８７４】
実施例１４３Ｃ：メチル７−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ中の実施例１４３Ｂ（１．００ミリモル）をピリジン（１．１０ミリモル）及び塩化メチルオキサリル（１．１０ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン及び１Ｎ　水性ＨＣｌに分配する。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物を得る。
【０８７５】
実施例１４３Ｄ：７−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４３Ｃを実施例４４と同様に処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８７６】
実施例１４４
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボキシレート
実施例１４４Ａ：３−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド
実施例１４４ＡをＰｒｕｇｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１８０５（１９９１）に記載されているように処理し得る。−７８℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）中にジブロモチオフェン（１４ｇ，５８ミリモル）を含む溶液をｎ−ブチルリチウム（２４ｍｌ，５９ミリモル）で処理し、１５分間撹拌し、乾燥ＤＭＦ（６．８ｍｌ，８７ミリモル）で処理し、−７８℃で１０分間撹拌し、１５分間かけて０℃までゆっくり加温し、冷１Ｎ　水性ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１Ｎ　水性ＨＣｌ、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。洗浄液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０８７７】
【化２５７】

【０８７８】
実施例１４４Ｂ：３−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン
実施例１４４ＢをＰｒｕｇｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１８０５（１９９１）に記載されているように処理し得る。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた３首フラスコに実施例１４４Ａ（５．２４ｇ，２７．４ミリモル）、エチレングリコール（６．２ｍｌ，１１０ミリモル）、ピリジニウムトシレート（２７６ｍｇ，１．１０ミリモル）及びトルエン（３０ｍｌ）を充填し、１４時間還流加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０８７９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ　２５２（^７９Ｂｒ）／２５４（^８１Ｂｒ）、（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；２３５（^７９Ｂｒ）／２３７（^８１Ｂｒ）、（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８８０】
【化２５８】

【０８８１】
実施例１４４Ｃ：エチル−２−（２−ジオキシラニル）チオフェン−３−カルボキシレート
実施例１４４ＣをＰｒｕｇｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１８０５（１９９１）に記載されているように製造し得る。温度を−１０５〜−９５℃に維持しながらＴＨＦ（１２ｍｌ）中の実施例１４４Ｂ（１．００ｇ，４．２５ミリモル）をｎ−ブチルリチウム（１．７ｍｌ，４．２５ミリモル）で処理し、炭酸ジエチル（０．５７ｍｌ，４．６８ミリモル）で処理し、室温まで加温する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０８８２】
実施例１４４Ｄ：２−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸
実施例１４４Ｃ（１．０ミリモル）及びエタノール（１．０ｍｌ）を１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、氷酢酸を添加してｐＨ５とし、１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。標記化合物を更に精製せずに使用する。
【０８８３】
実施例１４４Ｅ：４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン
実施例１４４ＤをＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，２４９５（１９６７）に記載されているように処理する。
【０８８４】
実施例１４４Ｆ：４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン
実施例１４４ＥをＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，２４９５（１９６７）に記載されているように処理する。
【０８８５】
実施例１４４Ｇ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリジン
Ｒｏｂｂａら（Ｂｕｌｌ，Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，４２２０（１９６７））の方法を採用して、実施例１４４Ｆ（１００ｍｇ，０．５９ミリモル）を４−クロロフェノール（１．０ｍｌ，１０．０ミリモル）及びナトリウム金属（２１ｍｇ，０．９０ミリモル）と混合した。混合物を１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、残渣をクロロホルムで希釈し、２Ｎ　水性水酸化ナトリウム及びブラインでそれぞれ１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物（１２４ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
【０８８６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８８７】
【化２５９】

【０８８８】
実施例１４４Ｈ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルボン酸
−７８℃においてＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の実施例１４４Ｇ（１．０ミリモル）をｎ−ブチルリチウム（１．０ミリモル）で処理し、１５分間撹拌し、ＣＯ_２を飽和し、室温までゆっくり加温し、１Ｎ　水性水酸化ナトリウム及びジエチルエーテルに分配し、分離し、水性層にｐＨ５になるまで氷酢酸を添加する。酸性溶液をジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を合わせ、希炭酸水素ナトリウムで希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物を得る。
【０８８９】
実施例１４４Ｉ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−カルバミド
実施例１４４ＩをＤｅｓａｉ及びＳｔｒａｍｉｅｌｌｏ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３４，７６８５（１９９３））に記載されているように製造し得る。実施例１４４Ｈ（１．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１２ミリモル）及びＤＭＦ（１．０ｍｌ）を混合し、０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４ミリモル）で処理し、０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、分離する。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。熱メタノールから再結晶すると、標記化合物が得られる。
【０８９０】
実施例１４５
７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバミド　実施例１４５Ａ：２，５−ジブロモ−３−チオフェンカルボキサルデヒド
３−チオフェンカルボキサルデヒド溶液をＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，３０４０（１９７４）に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【０８９１】
実施例１４５Ｂ：ジメチルアセチル−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）カルボキシミノエタン
実施例１４５ＡをＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，３０４０（１９７４）に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【０８９２】
実施例１４５Ｃ：６，７−ジヒドロ−７−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例１４５ＢをＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，３０４０（１９７４）に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【０８９３】
実施例１４５Ｄ：７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン
実施例１４５ＣをＬｉｎｄｌｅｙ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１４３３（１９８３））に記載されているように処理し得る。実施例１４５Ｃ（１．０ミリモル）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（１．０ミリモル）で処理し、室温までゆっくり加温し、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１．０ミリモル）及びヨウ化銅（０．１ミリモル）で処理し、８０℃で一晩加熱し、冷却する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【０８９４】
実施例１４５Ｅ：７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１４４Ｈと同様にして、標記化合物を得る。
【０８９５】
実施例１４５Ｆ：７−（４−クロロフェノキシ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４４Ｉと同様にして、標記化合物を得る。
【０８９６】
実施例１４６
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド
トルエン（２ｍｌ）中に実施例６１（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７３ｍｇ，０．１８ミリモル）を含む溶液を４時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（１５０ｍｇ）を黄色残渣として得た。１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した標記化合物（２４ｍｇ，４７％）を得た。
【０８９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０８９８】
【化２６０】

【０８９９】
実施例１４７
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−エチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａ（２００ｍｇ，０．６２７ミリモル）をメチルアミンの代わりにエチルアミン（１ｍｌ，１７．６５ミリモル）を用いる以外は実施例１７１と同様にして、標記化合物（２０９ｍｇ，１００％）を得た。
【０９００】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０３。
【０９０１】
【化２６１】

【０９０２】
実施例１４８
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−１，２−プロパンジオール（６０ｍｌ，０．７８２ミリモル）及び実施例６１Ａ（２５０ｍｇ，０．７８２ミリモル）を合わせて実施例１０３Ａと同様にして、標記化合物（１３３ｍｇ，収率４５％）を得た。
【０９０３】
融点　１０６〜１１５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９０４】
【化２６２】

【０９０５】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０９０６】
実施例１４９
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりにメチル４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いる以外は実施例１１４と同様にして、標記化合物を得た。
【０９０７】
融点　７６〜７７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／　ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２３、４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９０８】
【化２６３】

【０９０９】
実施例１５０
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例１１４（０．３２ｇ，０．９２ミリモル）を含む溶液に塩化チオニル（０．３４ｍｌ，４．６０ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を５０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を希ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２７ｇ，８０％）を固体として得た。
【０９１０】
融点　６０〜６２℃（分解）、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９１１】
【化２６４】

【０９１２】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【０９１３】
実施例１５１
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりにメチル４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いる以外は実施例１１４の方法に従って、標記化合物を得た。
【０９１４】
融点　１５８〜１５９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９３、３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９１５】
【化２６５】

【０９１６】
実施例１５２
４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに２−ブロモ−４−クロロフェノールを用いる以外は実施例１１４の方法に従って、標記化合物を得た。
【０９１７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９１８】
【化２６６】

【０９１９】
実施例１５３
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に実施例６２Ａ（３２２ｍｇ，０．９１２ミリモル）を含む溶液をエタノールアミン（２２６ｍｇ，３．６５ミリモル）で処理した。溶液を４時間還流加熱した。冷却すると、結晶が形成した。酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（１７０ｍｇ，４８．８％）を得た。
【０９２０】
融点　１８１〜１８２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９２１】
【化２６７】

【０９２２】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）

【０９２３】
実施例１５４
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に実施例８８（０．５０ｇ，１．６４ミリモル）を含む懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｌ，３．２８ミリモル）を添加した。反応物を氷浴において冷却し、塩化ピバロイル（０．２４ｍｌ，１．９７ミリモル）をゆっくり添加した。１０分後、氷浴を外し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応内容物を０℃においてカニューレを介してジクロロメタン（５ｍｌ）中にエチレンジアミン（０．３３ｍｌ，４．９２ミリモル）を含む無水溶液にゆっくり５分間かけて移した。反応物を１５分間撹拌し、冷浴を外した。反応物を１時間撹拌し、ＣＨＣｌ_３／飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層を希ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、薄黄色泡状物が生じた。粗生成物を２５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．４５ｇ，７９％）を白色固体として得た。
【０９２４】
融点　１１１〜１１４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９２５】
【化２６８】

【０９２６】
実施例１５５
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例８８（１６１ｍｇ，０．５２７ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．０ｍｇ，０．５２７ミリモル）を合わせて実施例９２と同様にして、標記化合物（４０ｍｇ，収率２４％）を白色固体として得た。
【０９２７】
融点　１４５℃（分解）、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９２８】
【化２６９】

【０９２９】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３２００−２８００（ｍ）、１６６０（ｓ）、１６４０（ｓ）、１５６０（ｍ）、１４８５（ｓ）、１４２０（ｓ）ｃｍ^−１。
【０９３０】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【０９３１】
実施例１５６
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
実施例６１Ａ（０．５０ｇ，１．５６ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン（１ｍｌ）を添加した。２４時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．３５ｇ，７０％）を白色固体として得た。
【０９３２】
融点　１９７〜１９９℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９３３】
【化２７０】

【０９３４】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【０９３５】
実施例１５７
４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
実施例７３Ａ（０．２１ｇ，０．５８ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン（１ｍｌ）を添加した。１８時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）、水（２×５ｍｌ）及びアセトニトリル（２×５ｍｌ）で洗浄すると、白色固体が生じた。洗浄液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、白色固体が生じた。これを集めた沈殿と合わせて、デシケーターにおいて乾燥した（０．２１ｇ，９９％）。
【０９３６】
融点　１７６〜１７８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９３７】
【化２７１】

【０９３８】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【０９３９】
実施例１５８
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボヒドラジド
実施例６２Ａを実施例１５７の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【０９４０】
融点　１４６〜１４７℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３５３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９４１】
【化２７２】

【０９４２】
実施例１５９
２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１５９Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
メタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に実施例６１Ａ（３５４ｍｇ，１．１１ミリモル）を含む懸濁液を水酸化リチウム１水和物（９８ｍｇ，２．３３ミリモル）で処理し、生じた混合物をＮ_２下室温で２０時間撹拌した。反応物を９０％ギ酸（０．１３ｍｌ）で酸性化し、白色懸濁液を５分間撹拌した後、固体を吸引濾過により単離した。固体を水（１５ｍｌ）及びジエチルエーテル（５ｍｌ）で順次洗浄した後、真空下で乾燥して、標記化合物（３０２ｍｇ，８９％）を得た。
【０９４３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０６、３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９４４】
【化２７３】

【０９４５】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_８ＣｌＮＯ_３Ｓ）

【０９４６】
実施例１５９Ｂ：メチル２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アセテート
実施例１５９Ａから塩化アンモニウムの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例９２と同様にして、標記化合物を得た。
【０９４７】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１９．０４分。
【０９４８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９４９】
【化２７４】

【０９５０】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ）

【０９５１】
実施例１５９Ｃ：２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１５９Ｂから実施例１８の方法を用いて、標記化合物を得た。
【０９５２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９５３】
【化２７５】

【０９５４】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ・１Ｈ_２Ｏ）

【０９５５】
実施例１６０
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１５９Ｃから実施例９２と同様にして、標記化合物を得た。
【０９５６】
融点　２２２〜２２５℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９５７】
【化２７６】

【０９５８】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ・１．３５Ｈ_２Ｏ）

【０９５９】
実施例１６１
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６１Ａ：メチルＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例７３Ａを実施例１８の方法に従って加水分解した。誘導したカルボン酸を実施例９２と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩にカップリングした。
【０９６０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９６１】
【化２７７】

【０９６２】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓ）

【０９６３】
実施例１６１Ｂ：２−（｛［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１６１Ａから実施例１８の方法を用いて、標記化合物を得た。
【０９６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９６５】
【化２７８】

【０９６６】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓ・Ｈ_２Ｏ）

【０９６７】
実施例１６１Ｃ：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６１Ｂから実施例９２と同様にして、標記化合物を得た。
【０９６８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９６９】
【化２７９】

【０９７０】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏ）

【０９７１】
実施例１６２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６２Ａ
（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにＬ−セリンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例９２と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、中間体エステルを実施例１８の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【０９７２】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１５．９３分。
【０９７３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９７４】
【化２８０】

【０９７５】
実施例１６２Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６２Ａから実施例９２と同様にして、標記化合物を製造した。
【０９７６】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１５．９３分。
【０９７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９７８】
【化２８１】

【０９７９】
実施例１６３
（２Ｒ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにＤ−セリンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例９２と同様にして、標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例１８の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【０９８０】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１６．４７分。
【０９８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９８２】
【化２８２】

【０９８３】
実施例１６４
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６４Ａ：（２Ｒ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例１８の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【０９８４】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１８．３６分。
【０９８５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９８６】
【化２８３】

【０９８７】
実施例１６４Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
塩化アンモニウムの代わりにＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例１７１の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【０９８８】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１７．４６分。
【０９８９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９９０】
【化２８４】

【０９９１】
実施例１６５
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６５Ａ：（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２Ａと同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例１８の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【０９９２】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１８．４０分。
【０９９３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９９４】
【化２８５】

【０９９５】
実施例１６５Ｂ：４−（４−クロロフェノンキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１６５Ａから塩化アンモニウムの代わりにＤ−アラニンメチルエステルを用いて実施例９２と同様にして標記化合物を製造した。中間体エステルをメタノール性メチルアミンを用いて実施例１７１の方法に従って、標記化合物に変換した。ンンンンン
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１７．４８分。
【０９９６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０９９７】
【化２８６】

【０９９８】
実施例１６６
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｄ−セリンメチルエステルを用いて実施例１６４Ｂの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【０９９９】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１６．１０分。
【１０００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４０４（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１００１】
【化２８７】

【１００２】
実施例１６７
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｌ−セリンメチルエステルを用いて実施例１６４Ｂの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【１００３】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の溶離勾配、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１６．１８分。
【１００４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１００５】
【化２８８】

【１００６】
実施例１７０
４−（３−ピリジニルオキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−ヒドロキシピリジンを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１００７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１００８】
【化２８９】

【１００９】
元素分析（Ｃ_１３Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１０１０】
実施例１７１
メチル４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例７３Ａ（２ｇ，５．５ミリモル）をメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ溶液，１５ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下で１時間還流した。次いで、溶媒を除去し、残渣を３０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．９６ｇ，９８％）を得た。
【１０１１】
融点　７８〜８０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６３、３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０１２】
【化２９０】

【１０１３】
実施例１７２
４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりにメチル４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いて実施例１０４の方法に従って標記化合物を得た。
【１０１４】
融点　９３〜９５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７７、３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０１５】
【化２９１】

【１０１６】
実施例１７３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２ ，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりにメチル４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いて実施例１０４の方法に従って標記化合物を得た。
【１０１７】
融点　７４〜７６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０１８】
【化２９２】

【１０１９】
実施例１７４
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１０２０】
融点　６２〜６４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０２１】
【化２９３】

【１０２２】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_２ＣｌＦＯ_２Ｓ）

【１０２３】
実施例１７５
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１０２４】
融点　２２７〜２２８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０２５】
【化２９４】

【１０２６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８Ｎ_２ＣｌＦＯ_２Ｓ）

【１０２７】
実施例１７６
４−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−クロロ−３−エチルフェノールを実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１０２８】
融点　１８５〜１８７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０２９】
【化２９５】

【１０３０】
実施例１７７
４−（３−フルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりにフルオロフェノールを用いて実施例６１の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０３１】
融点　２１５〜２１６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０３２】
【化２９６】

【１０３３】
実施例１７８
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに２，３−ジフルオロフェノールを用いて実施例６１の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０３４】
融点　２０７〜２０９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０３５】
【化２９７】

【１０３６】
実施例１７９
４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに２，３−ジフルオロフェノールを用いて実施例１０３の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０３７】
融点　１６９〜１７１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０３８】
【化２９８】

【１０３９】
実施例１８０
４−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに３−フルオロフェノールを用いて実施例１０３の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０４０】
融点　１９４〜１９５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０４１】
【化２９９】

【１０４２】
実施例１８１
Ｎ−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに２，３，４−トリフルオロフェノールを用いて実施例１０３の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０４３】
融点　１７０〜１７１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０４４】
【化３００】

【１０４５】
実施例１８２
４−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに２，３，４−トリフルオロフェノールを用いて実施例６１の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０４６】
融点　２１８〜２１９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０４７】
【化３０１】

【１０４８】
実施例１８３
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例１０３の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０４９】
融点　１５７〜１５８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０５０】
【化３０２】

【１０５１】
実施例１８４
４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び３−トリフルオロメチルフェノールを実施例１８３と同様にして、標記化合物を得た。
【１０５２】
融点　１７５〜１７６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０５３】
【化３０３】

【１０５４】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１０５５】
実施例１８５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ビニルフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−ビニルフェノールを用いて実施例１０４の方法に従って、標記化合物を得た。
【１０５６】
融点　８０〜８１℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０５７】
【化３０４】

【１０５８】
実施例１８６
４−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−シアノフェノールを用いて実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１０５９】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０６０】
【化３０５】

【１０６１】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２）

【１０６２】
実施例１８７
４−（４−シアノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサ ミド
４−クロロフェノールの代わりに４−シアノフェノールを用いて実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１０６３】
融点　２５５〜２５７℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０６４】
【化３０６】

【１０６５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・１．５ＣＨ_３ＯＨ）

【１０６６】
実施例１８８
４−（４−アミノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１８８Ａ：３−クロロ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）フェノキシ−４−ピリジンカルボキサルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に実施例１７Ａ（２．０ｇ，１１．４ミリモル）及び（Ａ．Ｖｉｇｒｏｕｘ，Ｍ．Ｂｅｒｇｏｎ，Ｃ．Ｚｅｄｄｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，３９８３（１９９５）に従って製造した）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（２．３８ｇ，１１．４ミリモル）を含む溶液をＣｓＣＯ_３（３．７０ｇ，１１．４ミリモル）を用いて室温で１時間、７０℃で３０分間処理した。ブライン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル／酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を１：６　酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．６５ｇ，６７％）を得た。
【１０６７】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０６８】
実施例１８８Ｂ：メチル４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に実施例１８８Ａ（２．６４ｇ，７．５８ミリモル）を含む溶液をメチルチオグリコレート（８０４ｍｇ，７．５８ミリモル）を用いて０℃で０．５時間、室温で１時間処理した後、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ，７．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、７０℃で０．５時間撹拌した。ブライン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．２９ｇ，４３％）を得た。
【１０６９】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０７０】
実施例１８８Ｃ：４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４３の代わりに実施例１８８Ｂを用いる以外は実施例４４と同様にして、標記化合物を得た。
【１０７１】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０７２】
実施例１８８Ｄ：４−（４−アミノフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１８８Ｃをトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で１時間保持した後、ＴＦＡを除去した。残留する油を酢酸エチルとＮａＨＣＯ_３水溶液の混合物で処理した。形成した固体を濾過により集め、酢酸エチル、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、メタノール及び酢酸エチルで順次洗浄し、乾燥して、標記化合物（４９２ｍｇ，１８８Ｂから８６％）を黄色固体として得た。
【１０７３】
融点　＞２５０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０７４】
【化３０７】

【１０７５】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・０．５ＣＨ_３ＯＨ）

【１０７６】
実施例１８９
４−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシフェニル）カルバメートの代わりに４−（アセチルアミノ）フェノールを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１０７７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０７８】
【化３０８】

【１０７９】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・１．０ＣＨ_３ＯＨ）

【１０８０】
実施例１９０
Ｎ−メチル−４−［４−（４−モルホリニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１９０Ａ：メチル４−［４−（４−ヨードフェノキシ）チエノ］２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェノールの代わりに４−ヨードフェノールを用いる以外は実施例６１Ａと同様にして、標記化合物を得た。
【１０８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０８２】
実施例１９０Ｂ：Ｎ−メチル−４−［４−（４−ヨードフェノキシ）］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチルアミン／メタノール（２．０Ｍ溶液，７０ｍｌ）中に実施例１９０Ａ（１．４ｇ，３．４ミリモル）を含む溶液を４５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を１．５：１　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．３ｇ，９３％）を得た。
【１０８３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０８４】
実施例１９０Ｃ：Ｎ−メチル−４−［４−（４−モルホリニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
２首フラスコに実施例１９０Ｂ（１５０ｍｇ，０．３７ミリモル）、ＮａＯＢｕ−ｔ（７１ｍｇ，０．７４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４ｍｇ，０．０１４）、ＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ，０．０４４ミリモル）及び１８−クラウン−６（１９６ｍｇ，０．７４ミリモル）を充填し、窒素をパージした。無水脱ガスＴＨＦ（１０ｍｌ）及びモルホリン（６４ｍｇ，０．７４ミリモル）を順次添加した。透明な暗赤色溶液を６０℃で７０時間加熱し、ブラインでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、更にＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製して、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
【１０８５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０８６】
【化３０９】

【１０８７】
実施例１９１
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１９１Ａ：メチル４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェノールの代わりに（Ｆｒａｎｋ，Ｒ．，Ｄｏｒｉｎｇ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，６０３１（１９８８）に従って製造した）４−トリチルオキシメチルフェノールを用いて実施例６１Ａと同様にして、標記化合物を得た。
【１０８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　５５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０８９】
実施例１９１Ｂ：４−｛４−［（トリチルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１９１Ａを４−クロロフェノールの代わりに４−トリチルオキシメチルフェノールを用いる以外は実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１０９０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０９１】
【化３１０】

【１０９２】
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）

【１０９３】
実施例１９１Ｃ：メチル４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
クロロホルム（２ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物中に実施例１９１Ａ（５．０５ｇ，９ミリモル）を含む溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を用いて０℃で６時間処理した後、氷及び飽和ＮａＨＣＯ_３の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を６６％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．１１ｇ，７４％）を得た。
【１０９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０９５】
実施例１９１Ｄ：４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例１９１Ｃを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１０９６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１０９７】
【化３１１】

【１０９８】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）

【１０９９】
実施例１９２
４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例１９１Ｃを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１００】
融点　１９５〜１９６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１０１】
【化３１２】

【１１０２】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ・０．７５ＣＨ_３ＯＨ）

【１１０３】
実施例１９３
４−［４−（メトキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−メトキシメチルフェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１０４】
融点　１６３〜１６４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１０５】
【化３１３】

【１１０６】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）

【１１０７】
実施例１９４
４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−（２−メトキシエトキシメチル）フェノールを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１０８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１０９】
【化３１４】

【１１１０】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）

【１１１１】
実施例１９５
４−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−（２−メトキシエトキシメチル）フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１１２】
融点　１３３〜１３４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１１３】
【化３１５】

【１１１４】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）

【１１１５】
実施例１９６
４−（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル｝フェノールを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１１６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１１７】
【化３１６】

【１１１８】
実施例１９７
４−（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシメチル｝フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１８８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１１９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１２０】
【化３１７】

【１１２１】
実施例１９８
４−｛４−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１９８Ａ：メチル４−｛４−｛［（２，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル｝フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに４−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチルフェノール（Ｐ．Ａ．Ｇｒｉｅｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３７７２（１９７７））を用いる以外は実施例１８８Ｂと同様にして、標記化合物を得た。
【１１２２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１２３】
実施例１９８Ｂ：４−｛４−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例１９８Ａを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１２４】
融点　９５〜９６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１２５】
【化３１８】

【１１２６】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｓ・ＣＨ_３ＯＨ）

【１１２７】
実施例１９９
Ｎ−メチル−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例１９８Ａを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１２８】
融点　１９５〜６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１２９】
【化３１９】

【１１３０】
元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ）

【１１３１】
実施例２００
４−｛［２−（アミノカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンジル−２−フロエート
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に実施例１９１Ｄ（４０ｍｇ，０．１３３ミリモル）を含む溶液を２−フル酸（４５ｍｇ，０．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４ミリモル）、ＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４ミリモル）及びトリエチルアミン（２滴）を用いて室温で４８時間処理した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を６５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【１１３２】
融点　１８０〜１８２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１３３】
【化３２０】

【１１３４】
実施例２０１
４−［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０１Ａ：メチル４−［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝メチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に実施例１９１Ｃ（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）及びトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グリカール（５２０ｍｇ，１．９２ミリモル）を含む溶液をＳｃ（ＯＴｆ）_３（３８０ｍｇ，０．７５ミリモル）を用いて室温で１２時間処理し、直接４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【１１３５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　５２８（Ｍ−ＯＡｃ）^＋。
【１１３６】
実施例２０１Ｂ：４−［４−（｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチルアミンの２Ｍメタノール溶液（１０ｍｌ）中に実施例２０１Ａ（１６７ｍｇ）を含む溶液を４５℃で１２時間加熱し、濃縮した。残留油を８％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１２０ｍｇ，９１％）を得た。
【１１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４４３（Ｍ−ＯＨ）^＋。
【１１３８】
【化３２１】

【１１３９】
実施例２０２
４−（４−アセチルフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例１９０Ｂ（５００ｍｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｍｇ，０．１２ミリモル）、（Ｔｏｌ）_３Ｐ（１１０ｍｇ，０．３６ミリモル）、乾燥脱ガスＤＭＦ（２０ｍｌ）、トリブチルエトキシビニル錫（８１０ｍｌ，２．４ミリモル）及びトリエチルアミン（８３５ｍｌ，６ミリモル）を充填した。この懸濁液を８０℃で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物を１％　ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により分離して、標記化合物（４７６ｍｇ，８９％）を得た。
【１１４０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１４１】
【化３２２】

【１１４２】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ・１．３５ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）

【１１４３】
実施例２０３
４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０３Ａ：メチル４−［４−（４−カルボキシ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍｌ）の混合物中にメチル４−ブロモフェノキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ，２．７４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２ＤＰＰＦＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２８４ｇ）及びトリエチルアミン（０．５５ｇ）を含む溶液をＣＯ雰囲気（４００ｐｓｉ）下１３０℃で１９時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、混合物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５％　ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３１１ｍｇ，３４％）を得た。
【１１４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１４５】
実施例２０３Ｂ：メチル４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）の混合物中に実施例２０３Ａ（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）を含む溶液をモルホリン（８０ｍｇ，０．９１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（４７４ｍｇ，０．９１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２９６ｍｇ，２．２８ミリモル）を用いて室温で２時間処理した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を９０％ＥｔＯＡ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２７７ｍｇ，１００％）を得た。
【１１４６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１４７】
実施例２０３Ｃ：４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例Ｂを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１４８】
融点　＞２６０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１１４９】
【化３２３】

【１１５０】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ）

【１１５１】
実施例２０４
Ｎ−メチル−４−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０３Ｂを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１５２】
融点　１７３〜１７５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１１５３】
【化３２４】

【１１５４】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・１．５ＣＨ_３ＯＨ）

【１１５５】
実施例２０６
４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０６Ａ：メチル４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１１ｍｌ）中に実施例２０３Ａ（２０ｍｇ，０．６１ミリモル）を含む溶液を４−（２−アミノエチル）モルホリン（１５８ｍｇ，１．２１ミリモル）、ＥＤＣ（２３２ｍｇ，１．２１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６４ｍｇ，１．２１ミリモル）及びトリエチルアミン（１２２ｍｇ，１．２１ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。ＥｔＯＡｃで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を１０％　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２３９ｍｇ，８９％）を得た。
【１１５６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１５７】
実施例２０６Ｂ：４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０６Ａを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１５８】
融点　２１４〜２１６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１５９】
【化３２５】

【１１６０】
実施例２０７
Ｎ−メチル−４−［４−（｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０６Ａを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１６１】
融点　２２６〜２２８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１６２】
【化３２６】

【１１６３】
実施例２０８
４−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０８Ａ：メチル４−｛４−［（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素をパージしたフラスコに実施例７３（５０ｍｇ，１．３７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６３ｍｇ，０．０６９ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６４ｍｇ，０．２１ミリモル）、乾燥脱ガスＤＭＦ（２０ｍｌ）、ｔ−ブチルアクリレート（６０２ｍｌ，４．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（５７５ｍｌ，４．１１ミリモル）を充填した。この懸濁液を窒素下１００℃で１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を２０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３２３ｍｇ，５７％）を得た。
【１１６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１６５】
実施例２０８Ｂ：メチル４−｛４−［（Ｅ）−プロペン酸−１−イル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
クロロホルム（５０ｍｌ）中に実施例２０８Ａ（１．７６ｇ，４．２ミリモル）を含む溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を用いて室温で４時間処理した後、氷冷した水性ＮａＨＣＯ_３に注いだ。形成した白色固体を濾過により集め、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥して、標記化合物（１．３８ｇ，１００％）を得た。
【１１６６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１６７】
実施例２０８Ｃ：メチル４−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）の混合物中に実施例２０８Ｂ（２６０ｍｇ，０．７３ミリモル）を含む溶液をモルホリン（１２７ｍｇ，１．４６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（７６０ｍｇ，１．４６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３８０ｍｇ，２．９２ミリモル）を用いて室温で１２時間処理した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を９０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【１１６８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１６９】
実施例２０８Ｄ：４−｛４−［（Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０８Ｃを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１７０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１７１】
【化３２７】

【１１７２】
実施例２０９
４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２０９Ａ：メチル４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
モルホリンの代わりに４−（２−アミノエチル）モルホリンを用いる以外は実施例２０８Ｃと同様にして、標記化合物を得た。
【１１７３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１７４】
実施例２０９Ｂ：４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０９Ａを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１７５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１７６】
【化３２８】

【１１７７】
実施例２１０
Ｎ−メチル−４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２０９Ａを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１７８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１７９】
【化３２９】

【１１８０】
実施例２１１
４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３− オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１１Ａ：メチル４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に実施例２０８Ｂ（２５０ｍｇ，０．７１ミリモル）を含む溶液を３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１２８ｍｇ，１．４１ミリモル）、ＥＤＣ（２７０ｍｇ，１．４１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９１ｍｇ，１．４１ミリモル）及びトリエチルアミン（１４２ｍｇ，１．４１ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。ＥｔＯＡｃで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１８９ｍｇ，６３％）を得た。
【１１８１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１８２】
実施例２１１Ｂ：４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａを実施例２１１Ａを用いる以外は実施例６１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１８３】
融点　１８５〜１８７℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１８４】
【化３３０】

【１１８５】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）

【１１８６】
実施例２１２
４−（４−｛（Ｅ）−３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−オキソ−１−プロペニル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２１１Ａを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１１８７】
融点　２２５〜２２６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１８８】
【化３３１】

【１１８９】
元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ）

【１１９０】
実施例２１３
４−［４−（（Ｅ）−３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりに２−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）エチルアミンを用いる以外は実施例２１２と同様にして、標記化合物を得た。
【１１９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１９２】
【化３３２】

【１１９３】
実施例２１４
４−｛４−［（Ｅ）−３−（｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりに２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルアミンを用いる以外は実施例２１２と同様にして、標記化合物を得た。
【１１９４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１９５】
【化３３３】

【１１９６】
実施例２１５
４−｛４−［（Ｅ）−３−（｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェノキシ｝チエノ［２，３− ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−１，２−プロパンジオールの代わりにビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルアミンを用いる以外は実施例２１１と同様にして、標記化合物を得た。
【１１９７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１１９８】
【化３３４】

【１１９９】
元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・ＣＨ_３ＯＨ）

【１２００】
実施例２１６
４−（４−｛３−ヒドロキシ−３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］ブタノイル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例２０２（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）を含む溶液を臭化メチルマグネシウム（３Ｍエーテル溶液，０．１８ｍｌ，０．５５ミリモル）を用いて−５０℃で３０分間処理し、１０分間でゆっくりと室温まで加温した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５％　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（６０ｍｇ，４０％）を得た。
【１２０１】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　６５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２０２】
【化３３５】

【１２０３】
元素分析（Ｃ_３４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２・ＣＨ_３ＯＨ）

【１２０４】
実施例２１７
４−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１７Ａ：メチル４−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１７Ａ（０．８８ｇ，５ミリモル）を４−（１−イミダゾリル）フェノール及びカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｎ，５．０ｍｌ，５ミリモル）を用いて７０℃で４時間処理した後、０℃に冷却し、メチルチオグリコレート（０．４ｍｌ，５ミリモル）及び炭酸セシウム（１．６２ｇ，５ミリモル）を添加し、１時間還流した。反応物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを１Ｎ　ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）及びブライン（３×２０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、標記化合物を得た。
【１２０５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２０６】
【化３３６】

【１２０７】
実施例２１７Ｂ：４−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１７Ａを２Ｍ　メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において５０℃で２４時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【１２０８】
融点　３１０〜３１２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２０９】
【化３３７】

【１２１０】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・０．５０Ｈ_２Ｏ）

【１２１１】
実施例２１８
Ｎ−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１８Ａ：メチル−４−（４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例１７Ａ（０．８ｇ，５ミリモル）を４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェノール及び炭酸セシウム（１．６ｇ，５ミリモル）を用いて還流下で４時間処理した後、０℃に冷却し、メチルチオグリコレート（０．４ｍｌ，５ミリモル）及び炭酸セシウム（１．６２ｇ，５ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流した。混合物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを１Ｎ　ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）及びブライン（３×２０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、標記化合物を得た。
【１２１２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２１３】
【化３３８】

【１２１４】
実施例２１８Ｂ：Ｎ−メチル−４−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２１８Ａを２Ｍ　メタノール性メチルアミンに溶解し、丸底フラスコにおいて５０℃で４時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【１２１５】
融点　１９２〜１９４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２１６】
【化３３９】

【１２１７】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１２１８】
実施例２１９
Ｎ−メチル−４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェノールを実施例２１８と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１２１９】
融点　２１４〜２１５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２２０】
【化３４０】

【１２２１】
実施例２００
Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２２０Ａ：Ｎ−メチル−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミンジノ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中に実施例１８６（５００ｍｇ，１．６２ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミン（２７９ｍｇ，２．７５ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ，２．４３ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。形成した白色固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、標記化合物（３７６ｍｇ，６８％）を得た。
【１２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２２３】
実施例２２０Ｂ：Ｎ−メチル−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］フェノキシ｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ピリジン（８ｍｌ）中に実施例２２０Ａ（２００ｍｇ，０．５８ミリモル）を含む懸濁液を無水トリフルオロ酢酸（１７８ｍｇ，０．８５ミリモル）を用いて室温で１時間処理した。生じた黄色溶液を１２０℃で１８時間加熱した後、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により分離して、標記化合物（１６９ｍｇ，６９％）を得た。
【１２２４】
融点　１７４〜１７６℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２２５】
【化３４１】

【１２２６】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１１Ｎ_４Ｏ_３ＳＦ_３）

【１２２７】
実施例２２１
４−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）の混合物中に実施例１８６（８００ｍｇ，２．６ミリモル）を含む溶液に塩化水素ガスを０℃で１．５時間導入し、室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びエチレンジアミン（３ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応物を冷却後、生じた白色固体を濾過により集め、メタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物（８０４ｍｇ，８８％）を得た。
【１２２８】
融点　＞２８０℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２２９】
【化３４２】

【１２３０】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ）

【１２３１】
実施例２２２
Ｎ−メチル−４−［４−（２−チエニル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例１９０Ｂ（２００ｍｇ，０．４８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ，０．０４８ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４４ｍｇ，０．１４ミリモル）、乾燥脱ガスＤＭＦ（１０ｍｌ）、２−トリブチルスタンニルチオフェン（３０５ｍｌ，０．９６ミリモル）及びトリエチルアミン（３３４ｍｌ，２．４ミリモル）を充填した。この懸濁液を８０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及びＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）により分離して、標記化合物（２１２ｍｇ，９０％）を得た。
【１２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２３３】
【化３４３】

【１２３４】
実施例２２３
４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
（トリブチルスタンニル）チオフェンの代わりにトリブチルフェニル錫を用いる以外は実施例２２と同様にして、標記化合物を得た。
【１２３５】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２３６】
【化３４４】

【１２３７】
実施例２２４
Ｎ−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
２−トリブチルスタンニルチオフェンの代わりに（Ｋ．Ｇａａｒｅら，Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，４７，５７（１９９３）に従って製造した）１−メチル−（５−トリブチルスタンニル）イミダゾールを用いる以外は実施例２２２と同様にして、標記化合物を得た。
【１２３８】
融点　２５６〜２５８℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２３９】
【化３４５】

【１２４０】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ）

【１２４１】
実施例２２５
４−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２２５Ａ：４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）アニソール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロパン−カルボン酸（５．０ｇ，２６ミリモル）を含む溶液をＬｉＡｌＨ_４（０．９５ｇ，２５ミリモル）を用いて−２０℃で０．５時間ゆっくり処理し、次いで２時間で室温まで加温した。過剰のＬｉＡｌＨ_４をＥｔＯＨをゆっくり添加することにより消費した。エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中２％　ＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物（５．０ｇ，１００％）を得た。
【１２４２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　１９６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１２４３】
実施例２２５Ｂ：４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）フェノール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮａＨ（鉱油中６０％，３９２ｍｇ，９．８ミリモル）を含む懸濁液に、ニートなエタンチオール（６１０ｍｇ，９．８ミリモル）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を１０分間撹拌して、透明な溶液を形成した。次いで、実施例２２５Ａ（５００ｍｇ，２．８ミリモル）を添加し、混合物を１４５℃で４時間加熱した、エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中２％　ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３７３ｍｇ，８１％）を得た。
【１２４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２４５】
実施例２２５Ｃ：４−（１−トリフェニルメトキシメチルシクロプロピル）フェノール
ピリジン（７ｍｌ）中に実施例２２５Ｂ（１．０ｇ，６ミリモル）を含む溶液を塩化トリフェニルメチル（１．８７ｇ，６．７ミリモル）を用いて室温で１８時間処理した。エーテルで希釈後、反応混合物を１％水性ＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。残渣を１２％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【１２４６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２４７】
実施例２２５Ｄ：メチル４−［４−（１−トリフェニルメトキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェノールの代わりに実施例２２５Ｃを用いる以外は実施例６１Ａと同様にして、標記化合物を得た。
【１２４８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２４９】
実施例２２５Ｅ：メチル４−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝−［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物中に実施例２２５Ｄ（２３０ｍｇ，０．３８ミリモル）を含む溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて０℃で１時間処理し、放置して室温まで加温し、１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。残渣を６５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（７８ｍｇ，５８％）を得た。
【１２５０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２５１】
実施例２２５Ｆ：４−［４−（１−ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェノキシ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２２５Ｅを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２５３】
【化３４６】

【１２５４】
実施例２２６
４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２２６Ａ：４−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）メチルシクロプロピル）アニソール
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に実施例２２５Ａ（１．０ｇ，５．６ミリモル）を含む溶液をＮａＨ（鉱油中６０％，３１２ｍｇ，７．８ミリモル）及び１５−クラウン−５（１．３３ｍｌ，６．７ミリモル）を用いて室温で１５分間処理した後、（Ｃ．Ａｌｍａｎｓａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，５８６７（１９９１）に従って製造した）２−（２−エトキシエトキシ）エチルトシレート（１．９３ｇ，６．７ミリモル）を添加した。褐色スラリーを室温で５時間撹拌し、ブラインに注いだ。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を２５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．５８ｇ，９５％）を得た。
【１２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１２５６】
実施例２２６Ｂ：４−（２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ）メチルシクロプロピル）フェノール
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に実施例２２６Ａ（１．５ｇ，５．１ミリモル）を含む溶液をナトリウムチオメトキシド（１．２５ｇ，１７．８ミリモル）を用いて１４５℃で５時間処理した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、混合物をブライン中２％　ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、残渣を３５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．３３ｇ，９３％）を得た。
【１２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２９８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１２５８】
実施例２２６Ｃ：メチル４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェノールの代わりに実施例２２６Ｂを用いる以外は実施例６１Ａと同様にして、標記化合物を得た。
【１２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２６０】
実施例２２６Ｄ：４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例６１Ａの代わりに実施例２２６Ｃを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２６２】
【化３４７】

【１２６３】
元素分析（Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５Ｓ）

【１２６４】
実施例２２７
Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−トリフルオロメトキシフェノールを用いる以外は実施例１０３と同様にして、標記化合物を得た。
【１２６５】
融点　１３２〜１３３℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２６６】
【化３４８】

【１２６７】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_３ＳＦ_３）

【１２６８】
実施例２２８
５−｛４−［４−（１−｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロプロピル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン
実施例６１Ａの代わりに実施例２２６Ｃを用いる以外は実施例２７５及び実施例１５６と同様にして、標記化合物を得た。
【１２６９】
融点　１１３〜１１４℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２７０】
【化３４９】

【１２７１】
実施例２２９
４−［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２２９Ａ：４−［４−（１，１−ジフルオロ−２−エトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に活性銅（５１２ｍｇ，８ミリモル）を含む懸濁液をエチルヨードジフルオロアセテート（１．０ｇ，４ミリモル）を用いて室温で１０分間処理した。次いで、フェノール（１８８ｍｇ，２ミリモル）及び実施例１９０Ｂを添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。１：１　エーテル／ＥｔＯＡｃで希釈後、混合物をブライン中１％　ＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を６５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、更にＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）で精製して、標記化合物（８５ｍｇ，１５％）を得た。
【１２７２】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２７３】
実施例２２９Ｂ：４−［４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に実施例２２９Ａ（４０ｍｇ，０．１ミリモル）を含む溶液をＮａＢＨ_４（５０ｍｇ）を用いて室温で２時間処理した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）で精製して、標記化合物（４４．４ｍｇ，９４％）を得た。
【１２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２７５】
【化３５０】

【１２７６】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３ＳＦ_２・ＴＦＡ）

【１２７７】
実施例２３０
４−（４−｛２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］−１，１−ジフルオロエチル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カ ルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中に実施例２２９Ｂ（４０ｍｇ，０．１１ミリモル）を含む溶液をＮａＨ（鉱油中６０％，７ｍｇ，０．１６ミリモル）及び１５−クラウン−５（３５ｍｇ，０．１６ミリモル）を用いて室温で１５分間処理した。次いで、（Ｃ．Ａｌｍａｎｓａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，５８６７（１９９１）に従って製造した）２−（２−エトキシエトキシ）エチルトシレート（４６ｍｇ，０．１６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、直接ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，ＣＨ_３ＣＮ／０．１％　ＴＦＡ含有Ｈ_２Ｏ）で分離して、標記化合物（４６ｍｇ，８１％）を得た。
【１２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２７９】
【化３５１】

【１２８０】
実施例２３１
４−（４−クロロフェノキシ）−６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−［（メチルアミノ）カルボニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウムトリフルオロアセテート
実施例１０３（４７．４ｍｇ，０．１４９ミリモル）をＮ_２雰囲気中加温しながら乾燥アセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、クロロメチルピバレート（２５ｍｇ，０．１６７ミリモル）を室温で添加した。反応物を１６時間撹拌した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｇ）を添加し、次いで溶液を４８時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム，２０−７０％アセトニトリル−０．１％水性ＴＦＡの勾配溶離、６０分間溶離）で精製して、標記化合物（２４ｍｇ，３４％）を泡状物として得た。
【１２８１】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２０．０分。
【１２８２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｅ　３５２（Ｍ）^＋。
【１２８３】
【化３５２】

【１２８４】
元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３Ｃｌ_２ＮＯ_６Ｓ）

【１２８５】
実施例２３２
４−（４−ブロモフェノキシ）−６−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−［（メチルアミノ）カルボニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム
実施例１７１（６９．４ｍｇ，０．１９１ミリモル）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｇ）及びクロロメチルピバレート（２２ｍｇ，０．１４６ミリモル）を順次添加した。反応溶液を２４時間還流加熱した。更に、クロロメチルピバレート（１１ｍｇ，０．０７３ミリモル）を添加し、反応物を更に７２時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、固体を水（１５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した後、水性相を減圧下で濃縮すると、黄色固体（９３．５ｍｇ）が生じた。ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム，２０−７５％アセトニトリル−０．１％水性ＴＦＡ）で精製して、純粋な標記化合物（５５．９ｍｇ，４９％）を泡状物として得た。
【１２８６】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２０．３分。
【１２８７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ　４７５、４７７（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１２８８】
【化３５３】

【１２８９】
元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_３ＢｒＮ_２Ｏ_６Ｓ・１．５Ｈ_２Ｏ）

【１２９０】
実施例２３３
２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）−６−｛［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］メチル｝チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イウム
窒素雰囲気下においてアセトニトリル（１５ｍｌ）中に実施例６１（３００ｍｇ，０．９４ミリモル）を含む溶液に、テトラフェニルボロナトリウム（３８７ｍｇ，１．１３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１６９ｍｇ，１．１３ミリモル）及び［（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ］メチルクロリド（１７２ｍｇ，１．１３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間還流加熱し、室温に冷却し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で希釈した後、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を濃縮すると、泡状物が生じた。これをメタノール中で磨砕して、ピリジニウムテトラフェニルボレート塩（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。テトラフェニルボーレート塩を１：１　ＣＨ_３ＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨに溶解し、Ｄｏｗｅｘ　１×２クロリド（５０〜１００メッシュ）を用いてイオン交換カラムに通した。溶離液を濃縮し、生じた残渣をＥｔ_２Ｏで磨砕して、標記化合物（２１０ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
【１２９１】
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２９２】
【化３５４】

【１２９３】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ）

【１２９４】
実施例２３４
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３４Ａ：５−クロロ−３−シクロペンチルオキシピリジン
ベンジルアルコールの代わりにシクロペンタノール（４．２ｍｌ，４６．３１ミリモル）を用いる以外は実施例２３６Ａと同様にして、標記化合物（５．９１ｇ，７７％）を得た。
【１２９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２９６】
【化３５５】

【１２９７】
実施例２３４Ｂ：５−クロロ−３−シクロペンチルオキシピリジン−４−カル ボキサルデヒド
実施例２３６Ａの代わりに実施例２３４Ａ（５．９ｇ，３０ミリモル）を用いる以外は実施例２３６Ｂと同様にして、標記化合物（５．２２ｇ，７７％）を得た。
【１２９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１２９９】
【化３５６】

【１３００】
実施例２３４Ｃ：メチル４−［シクロペンチルオキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例２３６Ｂの代わりに実施例２３４Ｂ（５．２ｇ，２３．１１ミリモル）を用いる以外は実施例２３６Ｃと同様にして、標記化合物（４．３１ｇ，６７％）を得た。
【１３０１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３０２】
【化３５７】

【１３０３】
実施例２３４Ｄ：４−（シクロペンチルオキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−Ｎ−メチレンオキシド
実施例７３Ａの代わりに実施例２３４Ｃ（２．６ｇ，９．４ミリモル）を用いる以外は実施例１７１と同様にして、標記化合物（１．６ｇ，６１％）を得た。
【１３０４】
融点　２１６〜２１７℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４４（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３０５】
【化３５８】

【１３０６】
実施例２３５
４−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３５Ａ：メチル４−［２−シクロヘキセン−３−オキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに２−シクロヘキサノール（０．１１３ｍｌ，０．１１５ミリモル）を用いる以外は実施例９９Ａと同様にして、標記化合物（１５８ｍｇ，５７％）を得た。１０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
【１３０７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８８（Ｍ−Ｈ）⁻、３２４（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３０８】
【化３５９】

【１３０９】
実施例２３５Ｂ：４−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３５Ａ（１５０ｍｇ，０．５１９ミリモル）から実施例１７１と同様にして、標記化合物（５９ｍｇ，４０％）を得た。
【１３１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８７（Ｍ−Ｈ）⁻、３２３（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３１１】
【化３６０】

【１３１２】
実施例２３６
４−（ベンジルオキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３６Ａ：５−クロロ−３−ベンジルオキシピリジン
窒素雰囲気下０℃において無水テトラヒドロフラン（１５５ｍｌ）中に５−クロロ−３−ピリジノール（１０ｇ，７７．１９ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液にベンジルアルコール（９．６ｍｌ，９２．６３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６．３２ｇ，１００．３５ミリモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１５．８ｍｌ，１００．３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣（７０ｇ）をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で処理し、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を５％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．８ｇ，収率３６％）を得た。
【１３１３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３１４】
【化３６１】

【１３１５】
実施例２３６Ｂ：５−クロロ−３−ベンジルオキシピリジン−４−カルボキサルデヒド
窒素雰囲気下−５℃において無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（４．５ｍｌ，３１．７８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、反応混合物の内部温度を０℃以下に維持しながらこの溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１２．８ｍｌ，３１．７８ミリモル）を滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に実施例２３６Ａ（５．８ｇ，２６．５ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のギ酸メチル（５ｍｌ，７９．５ミリモル）を滴下してクエンチし、−７８℃で３．５時間撹拌した。反応中、内部温度を−７４℃以下に維持した。３．５時間後、反応混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に分配し、有機層を分離し、ブライン（２×６０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）した有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物（８．５ｇ）を得た。６％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（４．２ｇ，収率７５％）を得た。
【１３１６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３１７】
【化３６２】

【１３１８】
実施例２３６Ｃ：メチル４−ベンジルオキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン− ２−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中に実施例２３６Ｂ（４．２ｇ，１７ミリモル）を含む氷冷溶液に、メチルチオグリコレート（１．８３ｇ，２０．４ミリモル）及び粉末状炭酸セシウム（６．６５ｇ，２０．４ミリモル）を順次添加した。次いで、窒素下で撹拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。３０分後、反応物を１５分間還流し、室温に冷却した。反応混合物を氷（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で分配した。分離した有機層を氷冷した飽和ＮａＣｌ溶液（３×６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶した。母液を７％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせたフラクションは標記化合物（３．０７ｇ，収率５５％）を与えた。
【１３１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３２０】
【化３６３】

【１３２１】
実施例２３６Ｄ：メチル４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキキシレート
窒素雰囲気下において無水エタノール（３ｍｌ）中に活性炭担持１０重量％Ｐｄ（３８ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）を含む懸濁液に、エタノール（８２ｍｌ）中に実施例２３６Ｃ（３８０ｍｇ，１．３ミリモル）を含む冷溶液を添加した。次いで、反応混合物を脱ガスし、水素雰囲気下室温で撹拌した。一晩後、反応混合物を更に活性炭担持１０重量％Ｐｄ（１９０ｍｇ，５０％ｗ／ｗ）で処理し、水素雰囲気下で撹拌した。４８時間後、更に触媒（１００ｍｇ，２６％ｗ／ｗ）を反応混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で更に２４時間撹拌し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固して、粗生成物（３２０ｍｇ）を得た。５％アセトン／ヘキサン、次に４０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２００ｍｇ，収率７５％）を得た。
【１３２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、２０８（Ｍ−Ｈ）⁻、２２０（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３２３】
【化３６４】

【１３２４】
実施例２３６Ｅ：４−ベンジルオキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３６Ｃ（７５ｍｇ，０．２５ミリモル）を用いる以外は実施例４４と同様にして、標記化合物（５０ｍｇ，６７％）を得た。
【１３２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１９（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３２６】
【化３６５】

【１３２７】
実施例２３７
４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７Ａ：メチル４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１７Ａ（１５．００ｇ，８５．２２ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２７．７７ｇ，８５．２２ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）に希釈したメチルチオグリコレート（７．６２ｍｌ，８５．２２ミリモル）を２０分間かけて添加した。反応物を１．５時間撹拌した後、４０℃に１時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら水（８５０ｍｌ）に注いだ。１０分後、沈殿を濾過により集め、水で２回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（１５．２ｇ，７８％）を固体として得た。
【１３２８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３２９】
【化３６６】

【１３３０】
実施例２３７Ｂ：４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２３７Ａ（１５．１７ｇ，６６．６３ミリモル）を１：４　ＭｅＯＨ／水溶液（５００ｍｌ）に懸濁し、ＬｉＯＨ水和物（４．３４ｇ，１０３．５０ミリモル）を添加した。反応物を１．５時間撹拌した後、濃縮した（１００ｍｌ）。水性相をＥｔ_２Ｏで洗浄し、１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。沈殿を濾過により単離し、水で１回、次いでアセトニトリルで２回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（１２．１０ｇ，８５％）を固体として得た。
【１３３１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３３２】
【化３６７】

【１３３３】
実施例２３７Ｃ：ジメチルエチル４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃においてＴＨＦ（２００ｍｌ）中に実施例２３７Ｂ（１２．０７ｇ，５６．５０ミリモル）を含む懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトアミデート（２５．００ｇ，１１４．４１ミリモル）を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレート（２．１４ｍｌ，１６．９５ミリモル）を滴下した。反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。更にｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトアミデート（１２．５０ｇ，５７．２１ミリモル）を添加し、反応物を３時間撹拌した。撹拌した反応物をＮａＨＣＯ_３（１４ｇ）で処理した後、水（３００ｍｌ）で希釈した。反応物を水（３００ｍｌ）及び５０％　ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてＥｔ_３Ｎで中和したシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（１０．０４ｇ，６６％）が固体として単離された。
【１３３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３３５】
【化３６８】

【１３３６】
実施例２３７Ｄ：ジメチルエチル４−（エトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
２：３　ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に実施例２３７Ｃ（１．００ｇ，３．７１ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４６ｇ，１．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５５ｍｌ，１１．１３ミリモル）を含む溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ，１．１１ミリモル）を添加した。反応物にＣＯ（ｇ）流を１５分間補給した。ＣＯ（ｇ）バルーンを適用し、反応物を１０５℃に１６時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を水（４００ｍｌ）に注いだ。水性層をブライン（２５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｌ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、２０％飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６０ｇ，５３％）を固体として得た。
【１３３７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３３８】
【化３６９】

【１３３９】
実施例２３７Ｅ：ジメチルエチル４−ホルミルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
０℃において無水５０％　ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中にＮａＢＨ_４（０．１８ｇ，４．８９ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液に粉末状ＣａＣｌ_２（０．５４ｇ，４．８９ミリモル）を添加した。懸濁液を２０分間撹拌し、無水５０％　ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中に実施例２３７Ｄ（０．５０ｇ，１．６３ミリモル）を含む溶液を１０分かけてゆっくり添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を希水性ＡｃＯＨ／氷のスラリーでクエンチした。時々撹拌しながらすべてのガスの発生が止んだら、水性相を飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて塩基性とした。水性相をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせた。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１４ｇ，３２％）を固体として得た。
【１３４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３４１】
【化３７０】

【１３４２】
−７８℃において無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中に塩化オキサリル（０．１０ｍｌ，１．１７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液にＤＭＳＯ（０．１９ｍｌ，２．６５ミリモル）を添加した。２０分後、無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中にジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．２８ｇ，１．０６ミリモル）を含む溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．３０ミリモル）で処理した。５分後、反応物を３０分間かけて室温まで加温した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び５０％飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機相を５０％飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．２５ｇ，９０％）を固体として得た。
【１３４３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３４４】
【化３７１】

【１３４５】
実施例２３７Ｆ：ジメチルエチル４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
−５℃において無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例２３７Ｅ（０．２５ｇ，０．９５ミリモル）を含む溶液に、臭化ｐ−クロロフェニルマグネシウムの１Ｍジエチルエーテル溶液（２．８５ｍｌ，２．８５ミリモル）をゆっくり添加した。１０分後、反応物を水（１ｍｌ）を滴下してクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍｌ）及び５０％飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）に分配した。水性相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡状物として得た。これを粉砕し、デシケーターにおいて乾燥して、粉末（０．３６ｇ，１００％）を得た。
【１３４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３４７】
【化３７２】

【１３４８】
実施例２３７Ｇ：メチル４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例２３７Ｆ（０．１２ｇ，０．３２ミリモル）を１０％　Ｈ_２ＳＯ_４／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、５０℃に１８時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）でクエンチした。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせた、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１×１００ｍｌ）及びブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．１０ｇ，９４％）を固体として得た。
【１３４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３５０】
【化３７３】

【１３５１】
実施例２３７Ｈ：メチル４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
−７８℃において無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中に塩化オキサリル（０．０２３ｍｌ，０．２６ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液にＤＭＳＯ（０．０４５ｍｌ，０．６３ミリモル）を添加した。１５分後、無水１：４　ＤＭＳＯ／ジクロロメタン（５ｍｌ）中に実施例２３７Ｇ（０．０７ｇ，０．２１ミリモル）を含む溶液を滴下した。反応物を７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０５ミリモル）で処理した。５分後、反応物を１時間かけて室温まで加温した。反応物を水（２ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を５０％飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．０７ｇ，１００％）を白色固体として得た。
【１３５２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３５３】
【化３７４】

【１３５４】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３２０８、２９５９、１７１９、１６５７、１５８５、１５６７、１４３４、１３０８、１２６８ｃｍ^−１。
【１３５５】
実施例２３７Ｉ：４−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３７Ｈ（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に懸濁し、固体が溶解するまでクロロホルムを添加した。アンモニアバルータを適用し、反応物を５０℃に２０時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（３５ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。
【１３５６】
融点　２１６〜２１８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３５７】
【化３７５】

【１３５８】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３２８９、３１４５、１６８１、１６５５、１３９９、１２７０ｃｍ^−１。
【１３５９】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．１Ｃ_６Ｈ_１４）

【１３６０】
実施例２３８
Ｎ−４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
実施例２３８Ａ：４−（エトキシカルボニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例９４を実施例２３７Ｄの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１３６１】
実施例２３８Ｂ：４−（カルボキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例２３８Ａを実施例１５９Ａの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１３６２】
実施例２３８Ｃ：Ｎ−４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン−２，４−ジカルボキサミド
実施例２３８Ｂを実施例２４の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１３６３】
融点　＞２７０℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３６４】
【化３７６】

【１３６５】
実施例２３９
［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
実施例６１Ａの代わりに実施例７３（１ｇ，２．７４ミリモル）を用いる以外は実施例９０と同様にして、標記化合物（９００ｍｇ，９７％）を得た。
【１３６６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３６；３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３７０；３７２（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１３６７】
【化３７７】

【１３６８】
実施例２４０
４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
実施例９０の代わりに実施例２３９（５００ｍｇ，１．４９ミリモル）を用いる以外は実施例９１Ａと同様にして、標記化合物（４００ｍｇ，８０％）を得た。
【１３６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３４；３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３３；３３５（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１３７０】
【化３７８】

【１３７１】
実施例２４１
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
実施例９１Ａから実施例３０と同様にして、標記化合物を得た。
【１３７２】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、水：アセトニトリル　０：９０−９０：０、３０分間溶離、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１９．６１分及び２０．２８分。
【１３７３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３７４】
【化３７９】

【１３７５】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．４トルエン）

【１３７６】
実施例２４２
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
実施例９１Ａから実施例２６と同様にして、標記化合物を得た。
【１３７７】
Ｅ異性体のスペクトルデータ
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、水：アセトニトリル　０：９０−９０：０、３０分間溶離、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２２．７２分及び２３．６０分。
【１３７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３７９】
【化３８０】

【１３８０】
実施例２４３Ａ：１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンＯ−メチルオキシム
実施例１５９Ａを実施例２２の方法と同様にして処理した。誘導したアミドを実施例３３の方法に従って処理して、対応するメチルケトンを生成した。このケトンを実施例２６の方法に従って処理して、標記化合物をＥ異性体及びＺ異性体の混合物として得た。異性体を２５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするＨ型（Ｓｉｇｍａ）シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【１３８１】
Ｚ異性体のスペクトルデータ
融点　１２６〜１２８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３８２】
【化３８１】

【１３８３】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１３８４】
実施例２４３Ｂ：１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンＯ−メチルオキシム
実施例２４３Ａの製造から単離したＥ異性体
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３８５】
【化３８２】

【１３８６】
実施例２４４Ａ：１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンオキシム
メトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例２４３Ａと同様にして、標記化合物を得た。
【１３８７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３８８】
【化３８３】

【１３８９】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮＯ_２Ｓ）

【１３９０】
実施例２４４Ｂ：１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エタノンオキシム
実施例２４４Ａの製造から単離したＺ異性体
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３９１】
【化３８４】

【１３９２】
実施例２４５
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−プロパノン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いる以外は実施例３３と同様にして、標記化合物を得た。
【１３９３】
融点　１０１〜１０２℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３９４】
【化３８５】

【１３９５】
実施例２４６
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−プロパノンオキシム
実施例２４５からヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例２６と同様にして、標記化合物をＥ−及びＺ−オキシム異性体の混合物として得た。
【１３９６】
融点　１９５〜１９８℃（分解）、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１３９７】
【化３８６】

【１３９８】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間かけて水：アセトニトリル　０：９０−９０：０、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２０．２０分及び２１．１０分（Ｅ−及びＺ−異性体）。
【１３９９】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１４００】
実施例２４７
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
実施例８８（０．３８ミリモル）を実施例４２に記載されているように製造し、−７８℃においてＴＨＦ（１．０ｍｌ）及びＬＤＡ（調製したばかりの０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液０．９２ｍｌ，０．４６ミリモル）と混合した。透明な淡黄色溶液を−７８℃で１．２５時間撹拌した後、溶液を−７８℃においてカニューレを介してＴＨＦ（１．０ｍｌ）中にビス（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル）オキサミド（８８ｍｇ，０．５０ミリモル）を含む溶液に移した。溶液を室温までゆっくり加温し、２Ｎ　水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮すると、黄色固体が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）にかけて、標記化合物（２５ｍｇ，収率１７％）を黄色固体として得た。
【１４０１】
融点　１３５．０〜１３７．８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７７（^３５Ｃｌ）／３７９（^３７Ｃｌ）。
【１４０２】
【化３８７】

【１４０３】
実施例２４８
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル
窒素下−７８℃においてピリジン（７ｍｌ）中に実施例６１Ｂから得た化合物（５００ｍｇ，１．６４ミリモル）を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，６．６ミリモル）で処理し、−７８℃で４０分間撹拌し、ゆっくり室温まで加温し、更に２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。生じた薄紫色固体を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、５０：５０　ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、標記化合物（３９５ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
【１４０４】
融点　１４０〜１４２℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４０５】
【化３８８】

【１４０６】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_７ＣｌＮ_２ＯＳ）

【１４０７】
実施例２４９
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシミダミド
窒素下室温においてエタノール（２ｍｌ）中に実施例２４８から得た化合物（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミン（９０ｍｌ，０．６ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．５３ミリモル）で処理し、１８時間撹拌した。生じた白色の不均一混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮すると、オフホワイト色泡状物（１２０ｍｇ）が生じた。この泡状物を酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、濃縮して、標記化合物（１１０ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。
【１４０８】
融点　１９４〜１９６℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４０９】
【化３８９】

【１４１０】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【１４１１】
実施例２５０
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシミダミド
窒素下周囲温度においてＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例２４８から得た化合物（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）を含む溶液をシアナミド（７４ｍｇ，１．７５ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５２ｍｌ，０．３５ミリモル）で処理し、２４時間撹拌した。生じた黄色の均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮すると、薄黄色固体が生じ、これをＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕して白色粉末（１２３ｍｇ）を得、酢酸エチル及びＴＨＦに溶解し、蒸留水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、白色粉末（９９ｍｇ）を得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕した後真空オーブンにおいて６０℃に一晩置いて、標記化合物（７８ｍｇ，６９％）を白色粉末として得た。
【１４１２】
融点　２６５〜２６８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４１３】
【化３９０】

【１４１４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_４ＯＳ）

【１４１５】
実施例２５１
（２−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン
実施例２５１Ａ：［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（２−ニトロフェニル）メタノール
−７８℃においてＴＨＦ（４０ｍｌ）中に実施例１２４Ａ（１．００ｇ，３．８２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液にシクロヘキサン中の１．３Ｍ　ｓｅｃ−ブチルリチウム懸濁液（３．５２ｍｌ，４．５８ミリモル）を１０分間かけて滴下した。４０分後、反応物を−４８℃においてカニューレを介してＴＨＦ（１０ｍｌ）中に２−ニトロベンズアルデヒド（１．４３ｇ，９．５５ミリモル）の撹拌溶液に移した。２０分後、反応物をＭｅＯＨ（６ｍｌ）をゆっくり添加してクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）で希釈し、有機物を１：１　飽和ＮａＨＣＯ_３／水（１×７５ｍｌ）及びブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４９ｇ，９５％）を固体として得た。
【１４１６】
融点　８５〜９０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４１７】
【化３９１】

【１４１８】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏ）

【１４１９】
実施例２５１Ｂ：（２−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
実施例２５１Ａ（０．１０ｇ，０．２４ミリモル）をＥｔＯＨ（１．７ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．７０ｍｌ）中に塩化錫（ＩＩ）２水和物（０．４３ｇ，１．９２ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を１８時間撹拌した後、ＣＨＣｌ_３（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍｌ）で抽出し、すべての有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０８ｇ，８７％）を薄色固体として得た。
【１４２０】
融点　９２〜９６℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４２１】
【化３９２】

【１４２２】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１４２３】
実施例２５１Ｃ：（２−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン
ジクロロメタン（６ｍｌ）中にシリカゲル（０．１３ｇ）及びセライト（０．１３ｇ）を含む無水懸濁液を撹拌し、この懸濁液にピリジニウムクロロクロメート（０．１３ｇ，０．５９ミリモル）を添加した。無水ジクロロメタン（９ｍｌ）中に実施例２５１Ｂ（０．１５ｇ，０．３９ミリモル）を含む溶液をゆっくり滴下した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濾過し、黒色固体を粉砕し、５％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機濾液及び洗浄液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍｌ）及びブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５ｍｇ，３９％）を褐色固体として得た。
【１４２４】
融点　１５２〜１５４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４２５】
【化３９３】

【１４２６】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０、３４１１、３２９３、３１９０、１６１６、１５８７、１５５２、１４８３、１４０９、１２６７、１２４５、１２１９、１１５５ｃｍ^−１。
【１４２７】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１４２８】
実施例２５２
（３−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン
実施例２５２Ａ：［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］（３−ニトロフェニル）メタノール
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いる以外は実施例２５１Ａの方法を使用した。
【１４２９】
融点　７９〜８３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４３０】
【化３９４】

【１４３１】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ）

【１４３２】
実施例２５２Ｂ：（３−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
実施例２５２Ａを実施例２５１Ｂの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１４３３】
融点　７３〜７８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４３４】
【化３９５】

【１４３５】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１４３６】
実施例２５２Ｃ：（３−アミノフェニル）［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン
実施例２５２Ｂを実施例２５１Ｃの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１４３７】
融点　１７４〜１７８℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４３８】
【化３９６】

【１４３９】
実施例２５３
４−（４−ブロモフェノキシ）−２−ビニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−７８℃において無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１３ｍｇ，０．３１４ミリモル）を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ中ヘキサン溶液，０．１２５ｍｌ，０．３１４ミリモル）を滴下した。次いで、反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ここに、内部温度を−７２℃以下に維持しながら無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に実施例２４０（１００ｍｇ，０．３ミリモル）を含む溶液を添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で１５分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）に分配した。有機層をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固すると、粗生成物（１４５ｍｇ）が生じた。２５％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（２６ｍｇ，収率２６％）を得た。
【１４４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３２；３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４４１】
【化３９７】

【１４４２】
実施例２５４
１−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−エタンジオール
実施例２５４Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−エテニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２４０の代わりに実施例９１Ａ（７００ｍｇ，２．４２ミリモル）を用いる以外は実施例２５３と同様にして、標記化合物（７０ｍｇ，１０％）を得た。
【１４４３】
【化３９８】

【１４４４】
実施例２５４Ｂ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ ピリジン−２−イル］−１，２−エタンジオール
実施例２５３の代わりに実施例２５４Ａ（７０ｍｇ，０．２６ミリモル）を用いる以外は実施例２５５と同様にして、標記化合物（２２ｍｇ，２８％）を得た。
【１４４５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋、３５６（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１４４６】
【化３９９】

【１４４７】
実施例２５５
１−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２−エタンジオール
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に実施例２５３（９０ｍｇ，０．２７１ミリモル）を含む溶液に、室温において水（０．５ｍｌ）中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６３．５ｍｇ，０．５４２ミリモル）及び四酸化オスミウム（１４ｍｇ，０．０５４ミリモル）を添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、溶媒を除去した。得られた残渣を直接２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２ｍｇ，５３％）を得た。
【１４４８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６６；３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋、４０２（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１４４９】
【化４００】

【１４５０】
実施例２５６
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタンアミン
ジエチルアゾジカルボキシレート（１８０ｍｌ，１．１３ミリモル）を実施例９０（２２０ｍｇ，０．７５０ミリモル）、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２９７ｍｇ，１．１３ミリモル）及びフタルイミド（１６６ｍｇ，１．１３ミリモル）に添加した。１６時間後、有機溶液を真空下で濃縮して橙色固体とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）にかけると、主要生成物として１つの化合物（収率１００％）が生じた。これをヒドラジン水和物（２３０ｍｌ，７．５０ミリモル）及びエタノール（７５ｍｌ）と合わせ、還流加熱した。４時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮し、５Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）で希釈し、ガラス濾過器を介して濾過した。濾液をｐＨ＞１２になるまで３Ｎ　ＮａＯＨと混合し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１９０ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
【１４５１】
融点　７８．６〜７９．８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４５２】
【化４０１】

【１４５３】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＮ_２ＯＳ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１４５４】
実施例２５７
［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチルカルバメート
実施例９０（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）、シアン化ナトリウム（２２ｍｇ，０．３４ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ，０．３４ミリモル）と混合した。ガスの発生が認められた。２４時間後、混合物を蒸留水（１５ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）にかけて、標記化合物（２１ｍｇ，収率３７％）を白色固体として得た。
【１４５５】
融点　１１３〜１１５℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３５（^３５Ｃｌ）^＋／３３７（^３７Ｃｌ）^＋。
【１４５６】
【化４０２】

【１４５７】
実施例２５８
Ｎ−｛［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル｝尿素
シアン化カリウム（４１ｍｇ，０．５０ミリモル）を実施例２５６（１３０ｍｇ，０．４５ミリモル）、蒸留水（２．０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（４０ｍｌ，０．４５ミリモル）の混合物に添加し、溶液を５０℃で加熱した。３時間後、溶液をゆっくり０℃に冷却し、生じた沈殿を濾過により単離した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサンから１０％　ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに交換）にかけて、標記化合物（６３ｍｇ，収率４２％）を白色固体として得た。
【１４５８】
融点　２０２〜２０４℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３４（^３５Ｃｌ）／３３６（^３７Ｃｌ）。
【１４５９】
【化４０３】

【１４６０】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【１４６１】
実施例２５９
（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］プロペンアミド
実施例２５９Ａ：メチル３−（４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロペノエート
実施例９１Ａの代わりに実施例２４０（８９０ｍｇ，２．６７ミリモル）を用いる以外は実施例９１Ｂと同様にして、標記化合物（５９０ｍｇ，５７％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３９０；３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋、３８９；３９１（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１４６２】
【化４０４】

【１４６３】
実施例２５９Ｂ：３−（４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロペン酸
実施例２５９Ａ及び実施例８８の方法を用いて、標記化合物（２７０ｍｇ，９３％）を得た。
【１４６４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７６；３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４６５】
【化４０５】

【１４６６】
実施例２５９Ｃ：３−（４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）プロペンアミド
実施例９１Ｃの代わりに実施例２５９Ｂを用いる以外は実施例９２の方法を用いて、標記化合物（２２２ｍｇ，８１％）を得た。
【１４６７】
融点　１９５〜１９６℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７５；３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋、４０９；４１１（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１４６８】
【化４０６】

【１４６９】
実施例２６０
メチル（Ｅ）−３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］プロペンアミド
実施例２５９Ａ（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）から実施例１７１と同様にして、標記化合物（２５ｍｇ，５０％）を得た。
【１４７０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４７１】
【化４０７】

【１４７２】
実施例２６１
メチル３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例２６０（９０ｍｇ，０．２３２ミリモル）を用いる以外は実施例２５５と同様にして、標記化合物（５２ｍｇ，５３％）を得た。
【１４７３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４２３；４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４５６（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１４７４】
【化４０８】

【１４７５】
実施例２６２
３−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例２６１の方法及び実施例２５９Ｃからの生成物を用いて標記化合物を得ることができる。
【１４７６】
実施例２６３
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の実施例１５９Ａ（０．５００ｇ，１．６４ミリモル）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（０．３５０ｇ，１．６４ミリモル）の混合物をすべての固体が溶解するまで加温した。溶液を１５分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（０．４５０ｇ，１．６４ミリモル）を添加した。溶液を１８時間還流加熱した。生じた深赤色溶液を減圧下で蒸発乾固させた。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲル（５ｇ）にかけると、中間体のイソシアネート（４２２ｍｇ）が褐橙色固体が生じた。生じた生成物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を６時間還流加熱した。生成物を蒸発乾固させた。生じた暗橙色固体をジオキサン中２．０Ｍ　塩酸（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を蒸発させると、標記化合物（３１３ｍｇ，８４．９％）が残った。
【１４７７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４７８】
【化４０９】

【１４７９】
実施例２６４
４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルホルムアミド
無水酢酸（５ｍｌ）及び９６％ギ酸（１．８ｍｌ）の混合物を７０℃に３時間加熱した。溶液を放冷した後、実施例２６３から得たアミン（３２ｍｇ，０．１２ミリモル）を添加した。混合物を４日間撹拌した後、希ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸ナトリウム及び水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。生じた生成物を３０−７０％アセトニトリル／０．１％　ＴＦＡ含有水の勾配で分取ＨＰＬＣにより４０分間精製して、標記化合物（１８ｍｇ，４９％）を得た。
【１４８０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４８１】
【化４１０】

【１４８２】
実施例２６５
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］尿素
水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）中の実施例２６３から得たイソシアネート（１１０ｍｇ，０．３６４ミリモル）の混合物を１８時間激しく撹拌した。生じた赤色固体を集め、真空下で乾燥して、標記化合物（６０．７ｇ，５２．２％）を得た。
【１４８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４８４】
【化４１１】

【１４８５】
実施例２６６
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−メチルチオ尿素
ピリジン（５ｍｌ）中に実施例２６３から得たアミン（１５０ｍｇ，０．５４２ミリモル）を含む溶液をメチルチオイソシアネート（１９８ｍｇ，２．７１ミリモル）で処理した。溶液を窒素雰囲気下で１００℃に５日間加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去し。生じた生成物をクロロホルム／ＮＨ_４ＯＨを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１０ｍｇ，５８．１％）を得た。
【１４８６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１４８７】
【化４１２】

【１４８８】
実施例２６７
メチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド
−７８℃において無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例１２４Ａ（２６１ｍｇ，１ミリモル）を含む溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，０．６０ｍｌ，１．５ミリモル）を添加した。これを−７８℃で２時間撹拌し、ＳＯ_２流を反応混合物の表面に迅速に流した。１５分後、ＳＯ_２を連続導入しながら反応混合物を０℃まで加温した。０℃で１０分後ＳＯ_２ガス流を止め、反応混合物を１０℃まで加温した。次いで、溶媒及び過剰のＳＯ_２ガスを減圧下で除去して、スルフィン酸リチウム塩をクリーム色固体として得た。これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）に溶解し、０℃においてＮ−クロロスクシンイミド（２００ｍｇ，１．５ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。形成した生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍｌ）で抽出し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）有機層を減圧下で蒸発乾固させて、塩化スルホニル誘導体を得た。この誘導体の一部（１４３ｍｇ，０．３９８ミリモル）を−５℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下においてジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍｌ，０．４７８ミリモル）及びメチルアミンの２Ｍ　メタノール溶液（０．２３９ｍｌ，１．２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを直接１０％アセトン／ヘキサン、次に２５％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９ｍｇ，１３．５％）を得た。
【１４８９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３５３（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１４９０】
【化４１３】

【１４９１】
実施例２６８
２，３−ジヒドロキシプロピル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．０８６ｍｌ，１．１２ミリモル）を用いる以外は実施例２６７と同様にして、標記化合物（８．６ｍｇ，７．５％）を得た。
【１４９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４１３（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１４９３】
【化４１４】

【１４９４】
実施例２６９
２−ヒドロキシエチル４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに２−ヒドロキシエチルアミン（０．０７２ｍｌ，１．２ミリモル）を用いる以外は実施例２６７と同様に処理して、標記化合物（２５ｍｇ，１６％）を得た。
【１４９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３８３（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１４９６】
【化４１５】

【１４９７】
実施例２７０
４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール
実施例２７０Ａ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−ボロン酸
ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．３Ｍ　シクロヘキサン懸濁液（３．５２ｍｌ，４．５８ミリモル）を−７８℃においてＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例１２４Ａ（１．００ｇ，３．８２ミリモル）を含む溶液を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、ホウ酸トリブチル（１．５５ｍｌ，５．７３ミリモル）をゆっくり添加した。冷浴を外し、反応物を室温に加温しながら４５分間撹拌した。２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）を添加した。１０分後、反応物をヘキサン（１５ｍｌ）で希釈し、水性層を集めた。有機層を２Ｎ　ＮａＯＨ（２×５ｍｌ）で抽出し、すべての水性抽出物を合わせ、６Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。生じた固体をアセトニトリル（１×２５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．８３ｇ，７１％）を褐色固体として得た。
【１４９８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２６２（Ｍ＋Ｈ−Ｂ（ＯＨ）_２）^＋、３４０（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１４９９】
【化４１６】

【１５００】
実施例２７０Ｂ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニソール
ＤＭＥ（７ｍｌ）中の実施例２７０Ａ（０．２５ｇ，０．８２ミリモル）、４−ヨードアニソール（０．１９ｇ，０．８２ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０．１０ｇ，０．１２ミリモル）、フッ化セシウム（０．３７ｇ，２．４６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８２ミリモル）の混合物に無水窒素を１０分間補給した。反応物を７５℃に１８時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、湿った着色固体とした。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、着色固体が生じた。熱アセトニトリルから結晶化して、標記化合物（０．１１ｇ，３７％）を得た。
【１５０１】
融点　１２１〜１２３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５０２】
【化４１７】

【１５０３】
元素分析（Ｃ_２０Ｈ_１４ＣｌＮＯ_２Ｓ）

【１５０４】
実施例２７０Ｃ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェノール
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中に実施例２７０Ｂ（０．０９ｇ，０．２４ミリモル）を含む溶液に、三臭化ホウ素の１Ｍ　ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（９６ｍｌ，０．９６ミリモル）を添加した。２時間後、反応物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）をゆっくり添加してクエンチし、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈し、有機物を１：１　飽和ＮａＨＣＯ_３／ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０８ｍｇ，９６％）を固体として得た。
【１５０５】
融点　２１３〜２１５℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５０６】
【化４１８】

【１５０７】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ）

【１５０８】
実施例２７１
３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン
実施例２７２
４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン
実施例２７２Ａ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ニトロベンゼン
ＤＭＥ（８ｍｌ）中の実施例１７０Ａ（０．２５ｇ，０．８２ミリモル）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（０．２０ｇ，０．８２ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０．１０ｇ，０．１２ミリモル）、フッ化セシウム（０．３７ｇ，２．４６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．８２ミリモル）の混合物に無水窒素を１０分間補給した。反応物を７０℃に１８時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１５ｇ，４８％）を着色固体として得た。
【１５０９】
融点　１９３〜１９５℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５１０】
【化４１９】

【１５１１】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ）

【１５１２】
実施例２７２Ｂ：４−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］アニリン
ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）中に実施例２７２Ａ（０．１３ｇ，０．３４ミリモル）を含む懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．６８ｍｌ）中に塩化錫（ＩＩ）２水和物（０．３１ｇ，１．３６ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を２２時間撹拌し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）及び１Ｎ　ＮａＯＨ（７５ｍｌ）に分配した。有機層を１Ｎ　ＮａＯＨ（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、着色固体（０．１３ｇ）が生じた。アセトニトリルから結晶化して、所望の生成物（０．０８ｇ，６８％）を着色結晶として得た。
【１５１３】
融点　１７８〜１８２℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５１４】
【化４２０】

【１５１５】
元素分析（Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_２ＯＳ）

【１５１６】
実施例２７３
６−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンアミン
実施例２７３Ａ：６−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ニトロピリジン
１−ヨード−４−ニトロベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−ニトロピリジンを用いる以外は実施例２７２Ａと同様にして、標記化合物（１２０ｍｇ，３２％）を得た。
【１５１７】
融点　２２１〜２２３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５１８】
【化４２１】

【１５１９】
実施例２７３Ｂ：６−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンアミン
実施例２７２Ｂと同様にして、標記化合物（０．０７ｇ，５９％）を得た。
【１５２０】
融点　２２５〜２２７℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５２１】
【化４２２】

【１５２２】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_３ＯＳ）

【１５２３】
実施例２７４
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−ピリジンアミン
ＤＭＥ（６ｍｌ）中の実施例２７０Ａ（０．２０ｇ，０．６５ミリモル）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．１１ｇ，０．６５ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０．１１ｇ，０．１３ミリモル）、フッ化セシウム（０．３０ｇ，１．９５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６５ミリモル）の混合物に無水窒素を２０分間補給した。反応物を４時間還流加熱した後、濃縮した。残渣を１０％　ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１００ｍｌ）に溶解し、濾過し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、粗な着色固体（０．２５ｇ）が生じた。粗生成物を２５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配で分取ＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（５４ｍｇ，２３％）を僅かに着色した固体として得た。
【１５２４】
融点　２０８〜２１０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５２５】
【化４２３】

【１５２６】
元素分析（Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＮ_３ＯＳ）

【１５２７】
実施例２７５
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン
実施例１５６（０．１５ｇ，０．４７ミリモル）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁し、臭化シアンの５Ｍ　アセトニトリル溶液（０．１０ｍｌ，０．５０ミリモル）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、水（１．４ｍｌ）中にＮａＨＣＯ_３（０．０４ｇ，０．５０ミリモル）を含む溶液を滴下した。着色反応物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍｌ）に注いだ。水性相を１０％イソプロパノール／ＣＨＣｌ_３（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、固体（０．１３ｇ）が生じた。粗生成物の一部を３０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いるＨＰＬＣにより４０分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【１５２８】
融点　２６２〜２６３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５２９】
【化４２４】

【１５３０】
ＩＲ（ＫＢｒ）　３３２５、３２３４、３０８０、１６６５、１５７８、１５４７、１４８６、１４１１、１２８７、１２５７、１２２９、１２０３ｃｍ^−１。
【１５３１】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ）

【１５３２】
実施例２７６
５−［４−（４−ブロモフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イルアミン
実施例１５７（０．１５ｇ，０．４１ミリモル）を１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁し、臭化シアンの５Ｍ　アセトニトリル溶液（０．１０ｍｌ，０．５０ミリモル）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、水（１．４ｍｌ）中に飽和ＮａＨＣＯ_３（０．０４ｇ，０．５０ミリモル）を含む溶液を滴下した。着色反応物を３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（７５ｍｌ）に注いだ。水性層を１０％　ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物の一部を３０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いるＨＰＬＣにより４０分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【１５３３】
融点　２７０〜２７３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５３４】
【化４２５】

【１５３５】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓ）

【１５３６】
実施例２７７
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン
実施例６１Ａ（０．３３ｇ，１．０３ミリモル）及びアミノグアニジン塩酸塩（３．４５ｇ，３１．２０ミリモル）を含む乾燥フラスコに、２５重量％のＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（７．１３ｍｌ，３４．３２ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で１時間加熱した後、５０℃に２０時間、次いで７０℃で２４時間加熱した。反応物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、水性層を３Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）で中和した。沈殿を濾過により集め、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥した。粗生成物を２５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．１６ｇ，４５％）を白色固体として得た。
【１５３７】
融点　＞２７０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５３８】
【化４２６】

【１５３９】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮ_５ＯＳ）

【１５４０】
実施例２７８
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン
実施例８８（０．３６ｇ，１．１８ミリモル）を塩化チオニル（４ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を４５℃に２時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍｌ）で希釈し、濃縮すると、着色固体が生じた。粗な固体をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、チオセミカルバジド（２．６９ｇ，２９．５０ミリモル）を添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、水性懸濁液をｐＨ＞７まで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理した。沈殿を集め、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、対応するアシルセミカルバゼート（０．３０ｇ）が固体として生じた［ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋］。粗生成物（０．２０ｇ）をトルエン（２ｍｌ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．１０ｍｌ，１．６０ミリモル）を添加した。反応物を４時間還流加熱した後、室温まで放冷した。不均一混合物をヘキサン（５ｍｌ）で希釈し、溶媒を着色残渣からデカントにより除去した。残渣をヘキサン（２×１０ｍｌ）で磨砕し、真空下で乾燥した。固体を水（１５ｍｌ）に懸濁し、ｐＨ９に達するまでＮＨ_４ＯＨで処理した。沈殿を集め、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をアセトンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。この生成物を更に２５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いる分取ＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（０．０４ｍｇ，総収率１４％）を褐色固体として得た。
【１５４１】
融点　＞２７０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５４２】
【化４２７】

【１５４３】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_４ＯＳ_２）

【１５４４】
実施例２７９
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下周囲温度においてピリジン（２．０ｍｌ）中に実施例２４９で得た生成物（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を塩化アセチル（５０ｍｌ，０．５５ミリモル）で処理し、１５時間還流加熱した。生じた暗黄色な均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、オフホワイト色粉末（１６９ｍｇ）が得られた。この固体を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１５０ｍｇ，８７％）を得た。
【１５４５】
融点　１２０〜１２１℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５４６】
【化４２８】

【１５４７】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ）

【１５４８】
実施例２８０
５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン
実施例１５８を実施例２７５の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１５４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５５０】
【化４２９】

【１５５１】
実施例２８１
４−（４−クロロフェノキシ）−２−［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２８１Ａ：５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−チオール
実施例１５６からの化合物（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。二硫化炭素（０．０４ｍｌ，０．７１ミリモル）及び水酸化カリウム（２０ｍｇ，０．３１ミリモル）を順次添加した。反応物を１時間撹拌し、冷浴を外した。周囲温度で１時間後、反応物を３時間還流し、濃縮すると、固体が生じた。粗な固体をクロロホルム（１×５ｍｌ）で磨砕し、濃縮した。残渣を水（１５ｍｌ）に溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。生じた沈殿を濾過により単離し、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（１０６ｍｇ，９４％）を得た。
【１５５２】
融点　２３６〜２４０℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５５３】
【化４３０】

【１５５４】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ_２）

【１５５５】
実施例２８１Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−［５−（メチルスルファニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
０℃においてＴＨＦ（１ｍｌ）中に実施例２８１Ａ（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ，０．２８ミリモル）を添加した。３０分後、すべての固体が溶解し、ヨードメタン（０．０２ｍｌ，０．３１ミリモル）をゆっくり滴下した。反応物を３０分間撹拌し、水（８ｍｌ）を添加した。固体を濾過により集め、水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、淡黄色固体（８０ｍｇ）が生じた。粗生成物をアセトン／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４１ｍｇ，３９％）を固体として得た。
【１５５６】
融点　１５８〜１６０℃、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５５７】
【化４３１】

【１５５８】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ_２）

【１５５９】
実施例２８２
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２８２Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下室温においてトルエン（１．５ｍｌ）中に実施例２４８から得た化合物（９０ｍｇ，０．３１４ミリモル）を含む溶液を酸化ジブチル錫（８ｍｇ，０．０３１ミリモル）及びトリメチルシリルアジド（１２５ｍｌ，０．９４２ミリモル）で処理し、２４時間還流加熱した後、室温で更に２．５日間撹拌した。生じた黄色の不均一混合物を濃縮し、次いで２０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、薄黄色粉末（１０５ｍｇ）が生じた。この粉末を酢酸エチルに溶解し、１０％　ＮａＨＣＯ_３（２×）で抽出し、水性抽出物を合わせ、６Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物（６３ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
【１５６０】
融点　２５０〜２５４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５６１】
【化４３２】

【１５６２】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８ＣｌＮ_５ＯＳ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１５６３】
実施例２８２Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下室温においてメタノール（４ｍｌ）中に実施例２８２Ａから得た化合物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）を含む溶液を（ジエチルエーテル及び４０％　ＫＯＨ中でＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンから製造した）ジエチルエーテル中のジアゾメタンを用いて黄色が５分以上続くまで処理し、更に１５分間撹拌した後、黄色が消える（激しくガス発生）まで氷酢酸を滴下することによりクエンチし、濃縮した。生じた薄黄色固体を５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過し、次いで２５−６５％　ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％　ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡを用いる逆相シリカゲル（Ｄｙｎａｍａｘ　２１．４ｍｍ　Ｃ−１８カラム）でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（４０ｍｇ，３９％）を白色粉末として得た。
【１５６４】
融点１３１〜１３３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５６５】
【化４３３】

【１５６６】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮ_５ＯＳ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１５６７】
実施例２８３
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン
水素化ナトリウム（油中６０％，０．０２ｇ，０．４２ミリモル）を０℃においてＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中に実施例２７７（０．１１ｇ，０．３２ミリモル）を含む溶液を滴下し、反応物を２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０６ｍｌ，０．９６ミリモル）を添加し、３０分後反応物を水（７５ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿を濾過により集め、水（１×２０ｍｌ）及び５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２５ｍｌ）で洗浄した。粗な固体を乾燥すると、着色固体（０．１１ｇ）が生じた。２５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配を用いる分取ＨＰＬＣに４０分間かけて、標記化合物を単離した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（３１ｍｇ，２７％）を得た。
【１５６８】
融点　２３３〜２３５℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５６９】
【化４３４】

【１５７０】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_５ＯＳ）

【１５７１】
実施例２８４
４−（４−クロロフェノキシ）−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下室温においてピリジン（１．５ｍｌ）中に実施例２４９から得た化合物（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ，０．３１ミリモル）で処理し、２０．５時間撹拌した後、３時間還流加熱した。褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した後、５０：５０　ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカプラグで濾過し、濃縮すると、黄色残渣（１２０ｍｇ）が生じた。この残渣を２０−３３％　酢酸エチル／ヘキサン、次に０−１％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに２回かけて、標記化合物（６７ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
【１５７２】
融点　５２〜５４℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋、４１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１５７３】
【化４３５】

【１５７４】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_７ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）

【１５７５】
実施例２８５
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−３−アミン
窒素下周囲温度においてメタノール（１．５ｍｌ）中に実施例２５０から得た化合物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）を含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ，０．４５ミリモル）及びトリエチルアミン（７０ｍｌ，０．５ミリモル）で処理し、１８時間撹拌し、ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加し、２日間撹拌し、溶媒を５０：５０　ジクロロメタン／メタノールに交換し、更にヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ，１．４ミリモル）及びトリエチルアミン（２００ｍｌ，２．７ミリモル）を添加し、周囲温度で２４時間撹拌した後、８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮すると、オフホワイト色の固体（１０５ｍｇ）が生じた。この固体を２５−６５％　ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％　ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡ、次に２０−８０％　ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％　ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡを用いる逆相シリカゲル（Ｄｙｎａｍａｘ　２１．４ｍｍ　Ｃ−１８カラム）でフラッシュクロマトグラフィーに２回かけて、標記化合物（２６ｍｇ，２５％）を白色粉末として得た。
【１５７６】
融点　２１７〜２１９℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５７７】
【化４３６】

【１５７８】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ）

【１５７９】
実施例２８６
５−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン
チオセミカルバジドの代わりに４−メチルチオセミカルバジドを用いる以外は実施例２７８と同様にして、標記化合物（総収率４％）を得た。
【１５８０】
融点　２２６〜２２９℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５８１】
【化４３７】

【１５８２】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_４ＯＳ_２）

【１５８３】
実施例２８７
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例２８７Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−（ジエトキシメトキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミダミド
窒素下ｏ−ギ酸トリエチル（１．３ｍｌ）中に実施例２４９から得た化合物（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）を含む溶液を１４０℃に５時間、１６０℃に２時間加熱し、室温で１４時間撹拌した。生じた薄黄色油状物（１１０ｍｇ）を２０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５０ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。
【１５８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５８５】
【化４３８】

【１５８６】
実施例２８７Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
窒素下においてトルエン（６ｍｌ）中に実施例２８７Ａから得た化合物（５０ｍｇ，０．１１９ミリモル）を含む溶液を２０時間還流加熱した後、放冷し、濃縮した。黄色残渣（４６ｍｇ）を２５−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけと、標記化合物（３９ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
【１５８７】
分析ＨＰＬＣ：４．６×２５０ｍｍ　Ｃ−１８カラム、０．８ｍｌ／分、２５４ｎｍ、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡ　０：１００（０〜３分），→９０：１０（３〜３０分），９０：１０（３０〜３５分），→０：１００（３５〜４０分）、ＲＴ　２２．４７分（１００％ピーク面積）。
【１５８８】
融点　１５１−１５２℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５８９】
【化４３９】

【１５９０】
実施例２８８
２−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ｏ−ギ酸トリエチル（１５ｍｌ）中に実施例１８３（１００ｍｇ，０．２８３ミリモル）を含む溶液を窒素雰囲気下で２８時間還流加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を２：１　ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（６５ｍｇ，６３％）を無色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【１５９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５９２】
【化４４０】

【１５９３】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_３Ｆ_３Ｏ_２Ｓ）

【１５９４】
実施例２８９
３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−アミン
実施例２８９Ａ：３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−（トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル
窒素下周囲温度においてピリジン（２ｍｌ）中に実施例２４９から得た化合物（５０ｍｇ，０．１５６ミリモル）を含む溶液を塩化トリクロロアセチル（２０ｍｌ，０．１７ミリモル）で処理し、１．５時間還流加熱し、室温まで放冷し、一晩撹拌し、更に塩化トリクロロアセチル（１００ｍｌ，０．８６ミリモル）で処理し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。生じた褐色残渣を２５−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３７ｍｇ，５３％）を透明残渣として得た。
【１５９５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１５９６】
【化４４１】

【１５９７】
実施例２８９Ｂ：３−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾル−５−アミン
圧力管に収容されているメタノール中２．０Ｍ　アンモニア（６ｍｌ）中に実施例２８９Ａから得た化合物（３０ｍｇ，０．０６７ミリモル）を含む溶液を６０℃に１５時間加熱した後、周囲温度まで放冷し、フラスコをメタノール及び蒸留水で濯いだ。メタノールのバルクを真空下で除去し、曇った白色混合物を濾過し、蒸留水で洗浄した。生じた黄褐色固体を２５−６５％、次に２０−８０％　ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％　ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡを用いる逆相シリカゲル（Ｄｙａｎａｍａｘ　Ｃ−１８，２１．４ｍｍカラム）フラッシュクロマトグラフィーに２回かけて、標記化合物（４ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。
【１５９８】
分析ＨＰＬＣ：４．６×２５０ｍｍ　Ｃ−１８カラム、０．８ｍｌ／分、２５４ｎｍ、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡ　０：１００（０〜３分），→９０：１０（３〜３０分），９０：１０（３０〜３５分），→０：１００（３５〜４０分）、ＲＴ　１９．４４分（１００％ピーク面積）。
【１５９９】
融点　２６８−２７０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６００】
【化４４２】

【１６０１】
実施例２９０
２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
溶媒としてｏ−酢酸トリエチルを用いる以外は実施例２８８と同様にして、標記化合物を得た。還流を５日間継続させたときの収率は２９％であった。
【１６０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６０３】
【化４４３】

【１６０４】
実施例２９１
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−フリル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ＤＭＥ（９ｍｌ）中の実施例２７０Ａ（０．３０ｇ，０．９８ミリモル）、２，５−ジブロモフラン（０．６６ｇ，２．９４ミリモル）、フッ化セシウム（０．４５ｇ，２．９４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．９８ミリモル）の混合物に無水窒素を２５分間補給し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０．１６ｇ，０．２０ミリモル）を添加した。反応物を４時間還流加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、無色油状物が生じた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物（０．２１ｇ，０．３０ミリモル）を得た［ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋］。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、５％　Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加した。水素ガスバルーンを適用し、反応物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮すると、湿った着色泡状物が生じた。この粗生成物を３０−７０％　アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡの勾配で分取ＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標的化合物（１５ｍｇ，総収率５％）を僅かに着色した固体を得た。
【１６０５】
融点　７５〜７７℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６０６】
【化４４４】

【１６０７】
実施例２９２
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
１−ヨード−４−ニトロベンゼンの代わりに２−ヨードチオフェノンを用いる以外は実施例２７２Ａと同様にして、標記化合物（５０ｍｇ，２２％）を得た。
【１６０８】
融点　１０１〜１０３℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６０９】
【化４４５】

【１６１０】
元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＮＯＳ_２・０．２Ｈ_２Ｏ）

【１６１１】
実施例２９３
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
−２−イル］−１，３−チアゾル−４−カルボキサミド
実施例２９３Ａ：エチル２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−カルボキシレート
エチルブロモピルベート（３９０ｍｌ，２．３０ミリモル）を実施例１４６（６７２ｍｇ，２．０９ミリモル）及び無水エタノール（１００ｍｌ）と混合し、橙色均一溶液を６０℃で加熱した。４８時間後、混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２９７ｍｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
【１６１２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１７（^３５Ｃｌ）／４１９（^３７Ｃｌ）。
【１６１３】
【化４４６】

【１６１４】
実施例２９３Ｂ：２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−カルボキサミド
実施例２９３Ａ（３２ｍｇ，７７ミリモル）をアンモニア（２．０Ｍメタノール溶液４ｍｌ）と混合し、溶液を密封管において４０℃で加熱した。１６時間後、均一溶液を室温に冷却し、濃縮すると、褐色固体が生じた。この固体をフラッシュシリカゲルに乾式充填し、２０％アセトン／ヘキサン、次に４０％アセトン／ヘキサンにより溶離して、標記化合物（８ｍｇ，収率２７％）を得た。
【１６１５】
融点　２１５〜２１８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８８（Ｍ＋Ｈ）／４０５（Ｍ＋ＮＨ_３）、４０７（^３７Ｃｌ＋ＮＨ_３）。
【１６１６】
【化４４７】

【１６１７】
実施例２９４
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−イルカルバメート
実施例２９３を実施例１８と同様にして対応のカルボン酸に変換した。ジフェニルホスホリルアジド（２５μｌ，０．１０ミリモル）をカルボン酸（４０ｍｇ，０．１０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２０μｌ，０．１０ミリモル）の混合物に添加し、溶液を８０℃で加熱した。１８時間後、溶液を冷却し、濃縮した。黄色残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ　水性ＨＣｌ（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で順次洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、黄色残渣が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％　アセトン／ヘキサン）にかけると、標記化合物（１３ｍｇ，総収率２８％）を褐黄色固体として得た。
【１６１８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　４６０（^３５Ｃｌ）／４６２（^３７Ｃｌ）。
【１６１９】
【化４４８】

【１６２０】
実施例２９５
２−［４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−４−アミン
０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の実施例２９４（９．０ｇ，２０マイクロモル）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。１時間後、揮発物を除去し、有機残渣を０．５Ｎ　水性ＨＣｌ（３５ｍｌ）に溶解した。水性相をＥｔ_２Ｏ（１×１０ｍｌ）で洗浄した。エーテル洗浄液を１Ｎ　ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）で抽出した。酸性層を合わせ、飽和炭酸カリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで（ｐＨ＞１２）添加した。アルカリ相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、暗褐色固体（９ｍｇ）が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６．８ｍｇ，収率９７％）を褐黄色固体として得た。
【１６２１】
融点　１６８〜１７０℃（分解）、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３６０（^３５Ｃｌ）／３６２（^３７Ｃｌ）。
【１６２２】
【化４４９】

【１６２３】
実施例２９６
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中に実施例１５０（０．１４ｇ，０．３８ミリモル）を含む溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０９ｍｌ，０．５７ミリモル）を添加した。反応物を２４時間撹拌し、過剰のモルホリン（０．２ｍｌ）を添加して、残りの出発物質と反応させた。反応物を４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）に分配した。有機層を希ＮａＨ_２ＰＯ_４（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、部分的に乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、固体とした。粗な生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０７ｇ，５５％）を固体として得た。
【１６２４】
融点　１５８〜１６０℃（分解）、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６２５】
【化４５０】

【１６２６】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１６２７】
実施例２９７
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１，３−オキサゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
標記化合物は、実施例２９６からＩｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｙ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３７（１７），２９９７−３０００（１９９６））の方法に従って製造し得る。
【１６２８】
実施例２９８
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
フェニルエーテル（１０ｍｌ）中に実施例１５４（０．１５ｇ，０．４３ミリモル）及び酸化カルシウム（０．１２ｇ，２．１５ミリモル）を含む懸濁液を２２０〜２５０℃に加熱した。反応物を４５分間撹拌し、この間に溶媒が蒸発するために反応物の容量が減少した。反応物を室温に冷却し、１０％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を３０−９０％　アセトニトリル／水＋０．１％　ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣに４０分間かけて精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。生成物を３日間放置すると結晶化し、その結晶を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物（２３ｍｇ，１６％）を褐色針状物として得た。
【１６２９】
融点　１５４〜１５５℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６３０】
【化４５１】

【１６３１】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮ_３ＯＳ）

【１６３２】
実施例２９９
４−（４−クロロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
標記化合物は、実施例２９８からＺｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（６），１２５６−１２６４（１９８９））の方法に従って製造し得る。
【１６３３】
実施例３００
４−クロロ−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２５Ａの副生成物として単離した対応の４−クロロメチルエステルから実施例１２５と同様にして、標記化合物を得た。
【１６３４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６３５】
【化４５２】

【１６３６】
実施例３０１
３−アミノ−４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチル３−アミノ−４−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを実施例１３１Ｂの粗生成物混合物から単離した。この混合物を実施例１８と同様に加水分解し、生じた酸を実施例９２の方法を用いて塩化アンモニウムとカップリングした。生成物を濾過により単離し、５％炭酸水素ナトリウム溶液に注いで反応混合物を沈殿させた後水で洗浄した。
【１６３７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６３８】
【化４５３】

【１６３９】
実施例３０２
９−（４−クロロフェノキシ）ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に実施例１３１Ｄ（７０ｍｇ，０．２２ミリモル）を含む懸濁液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ，０．４４ミリモル）及びトリエチルアミン（６０μｌ，０．４４ミリモル）を添加した。反応混合物を還流下で４８時間、次いで室温で更に２４時間撹拌した。反応混合物を１：１　水／飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注ぎ、生じた固体を濾過により集めた。この生成物を２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、熱ＥｔＯＡｃにスラリー化して、標記化合物（３９ｍｇ，収率５１％）を得た。
【１６４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３４４（Ｍ−Ｈ）⁻。
【１６４１】
【化４５４】

【１６４２】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、水：アセトニトリル　０：９０−９０：０、３０分間溶離、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２０．３３分。
【１６４３】
実施例３０３
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，３−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１２５Ａを実施例２１８と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６４４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６４５】
【化４５５】

【１６４６】
実施例３０４
４−（４−ブロモフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−ブロモフェノールを実施例１２５と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６４７】
融点　１７７〜１７８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６４８】
【化４５６】

【１６４９】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓ）

【１６５０】
実施例３０５
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３０５Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートＮ−オキシド
実施例１２５Ａを実施例１２３Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６５１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６５２】
【化４５７】

【１６５３】
実施例３０５Ｂ：メチル７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３０５Ａを実施例１Ｃの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１６５４】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　３１．６４分。
【１６５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６５６】
【化４５８】

【１６５７】
実施例３０５Ｃ：７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例３０５Ｂを、イソプロパノールの代わりにテトラヒドロフランを用いて実施例１８の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１６５８】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２７．２５分。
【１６５９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６６０】
【化４５９】

【１６６１】
実施例３０５Ｄ：７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３０５Ｃを実施例９２に従って処理して、標記化合物を得た。
【１６６２】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２４．７５分。
【１６６３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６６４】
【化４６０】

【１６６５】
実施例３０６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３０６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジクロロピリジン−４−オキサレート
ギ酸メチルの代わりにｔ−ブチルクロロオキサレートを使用する以外は実施例１７Ａに従って、標記化合物を得た。
【１６６６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６６７】
【化４６１】

【１６６８】
実施例３０６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３０６Ａ及び４−クロロフェノールを実施例６１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６６９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６７０】
【化４６２】

【１６７１】
実施例３０６Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例３０６Ｂを実施例２１７と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６７２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６７３】
【化４６３】

【１６７４】
実施例３０６Ｄ：２−（アミノカルボニル）−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例３０６Ｃ（０．０８ｇ，０．２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）の冷溶液に導入し、１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの冷溶液（２０ｍｌ）でゆっくり処理した後、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
【１６７５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６７６】
【化４６４】

【１６７７】
実施例３０７
メチル４−（４−トルイジノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
コンデンサー、内部温度プローブ及びＮ_２入口を備えた３首丸底フラスコにおいて実施例９３Ｃ（２７１ｍｇ，１ミリモル）、４−メチルアニリン（１５０ｍｇ，１．４ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１３４．５ｍｇ，１．４ミリモル）、１８−クラウン−６（３７０ｍｇ，１．４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６ｍｇ，５モル％）及びＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ，５モル％）を合わせた。これを窒素下で排気し、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３日間加熱し、固体物質をセライトを介して濾過し、酢酸エチルとアセトンの混合物で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発乾固させた。３０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（８６ｍｇ，収率２９％）を得た。
【１６７８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６７９】
【化４６５】

【１６８０】
実施例３０８
４−（４−クロロアニリノ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−メチルアニリンの代わりに４−クロロアニリンを用い、反応物を６０℃で２０時間加熱する以外は実施例３０７と同様にして、標記化合物（５００ｍｇ，８４％）を得た。
【１６８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６８２】
【化４６６】

【１６８３】
実施例３０９
メチル４−（４−モルホリニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロアニリンの代わりにモルホリン（０．１７５ｍｌ，２ミリモル）を用いる以外は実施例３０８と同様にして、標記化合物（１０５ｍｇ，３８％）を得た。
【１６８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１２（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１６８５】
【化４６７】

【１６８６】
実施例３１１
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１１Ａ：メチル７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例６１Ａを実施例１Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６８７】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　３０．３５分。
【１６８８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６８９】
【化４６８】

【１６９０】
実施例３１１Ｂ：７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１１Ａを実施例４４の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１６９１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６９２】
【化４６９】

【１６９３】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【１６９４】
実施例３１２
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１１Ａを実施例１７１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１６９５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１６９６】
【化４７０】

【１６９７】
実施例３１３
７−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１１Ａを実施例１１４の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１６９８】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２３．４９分。
【１６９９】
融点　１２９〜１３２℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７００】
【化４７１】

【１７０１】
実施例３１４
７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１４Ａ：メチル７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１２３Ａをオキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを用いる以外は実施例１Ｃと同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　４００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７０３】
【化４７２】

【１７０４】
実施例３１４Ｂ：７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１４Ａを実施例４４に従って処理して、標記化合物を得た。
【１７０５】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２４．９５分。
【１７０６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７０７】
【化４７３】

【１７０８】
実施例３１５
７−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１４Ａを実施例１７１の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１７０９】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２５．４０分。
【１７１０】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７１１】
【化４７４】

【１７１２】
実施例３１６
４−（４−ブロモフェノキシ）−７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１６を４−クロロフェノールの代わりに４−ブロモフェノールを用いる以外は実施例３１１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７１３】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８３、３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７１４】
【化４７５】

【１７１５】
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ）

【１７１６】
実施例３１７
４−（４−ブロモフェノキシ）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロフェノールの代わりに４−ブロモフェノールを用いる以外は実施例３１２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７１７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７１８】
【化４７６】

【１７１９】
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒＣｌ）

【１７２０】
実施例３１８
７−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−トリフルオロメチルフェノールを実施例３１１と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７２１】
融点　１７５〜１７６℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７２２】
【化４７７】

【１７２３】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【１７２４】
実施例３１９
７−クロロ−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１７Ａ及び４−トリフルオロメチルフェノールを実施例３１２と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７２５】
融点　１７８〜１７９℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７２６】
【化４７８】

【１７２７】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）

【１７２８】
実施例３２０
７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
メチルアミンの代わりにアミノエタノールを用いる以外は実施例３１９の方法に従って、標記化合物を製造した。
【１７２９】
融点　９６〜９７℃、
ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７３０】
【化４７９】

【１７３１】
実施例３２１
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，７−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２１Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，７−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
実施例３１１Ａを４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりにメチルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ＤＭＥの代わりにＮＭＰを用いる以外は実施例９５Ａと同様に処理して、標記化合物を得た。
【１７３２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７３３】
【化４８０】

【１７３４】
実施例３２１Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ，７−ジメチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２１Ａを実施例１７１の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【１７３５】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる０．１％水性ＴＦＡ：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　２０．７０分。
【１７３６】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７３７】
【化４８１】

【１７３８】
実施例３２２
４−（４−クロロフェノキシ）−７−メトキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２２Ａ：４−（４−クロロフェノキシ）−７−メトキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例３１１Ａ（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）をメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１０ｍｌ）に溶解し、圧力管において６０℃に３日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（５０ｍｇ，５４％）をオフホワイト色固体として得た。
【１７３９】
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ　３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７４０】
【化４８２】

【１７４１】
実施例３２２Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−７−メトキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２２Ａ（４０ｍｇ，０．１２ミリモル）を実施例９２の方法に従って処理して、標記化合物（２３ｍｇ，０．５８ミリモル）を白色固体として得た。
【１７４２】
融点　＞２５０℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７４３】
【化４８３】

【１７４４】
実施例３２３
４−（４−クロロフェノキシ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２３Ａ：メチル４−（４−クロロフェノキシ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
無水酢酸（２０ｍｌ）中に実施例３１１Ａ（２００ｍｇ，０．５９７ミリモル）を含む溶液を１８時間還流加熱した。反応物を冷却し、氷に注いだ。混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を添加した。有機抽出物を１Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、回転蒸発させると、粗な褐色残渣が生じた。この残渣を直接ＤＭＦ（２０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（３ｍｌ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３で処理し、６０℃に２時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、回転蒸発させた。粗な残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサン−５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【１７４５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７４６】
【化４８４】

【１７４７】
実施例３２３Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２３Ａを実施例４４に従って処理して、標記化合物を得た。
【１７４８】
ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ　Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる水：アセトニトリル　０：９０−９０：０の勾配溶離、２５４ｎｍで検出、流速０．８ｍｌ／分、ＲＴ　１８．６１分。
【１７４９】
融点　＞２５０℃、
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７５０】
【化４８５】

【１７５１】
実施例３２４
４−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−７−（メチルアミノ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３１１Ａ（２７ｍｇ，７６ミリモル）をＢａｒｒａｃｌｏｕｇｈら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２２３１（１９９０））の方法に従って処理して、標記化合物（１２ｍｇ，収率４５％）を得た。
【１７５２】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３４８（^３５Ｃｌ）／３５０（^３７Ｃｌ）。
【１７５３】
【化４８６】

【１７５４】
実施例３２５
Ｎ−メチル−４−（４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例１４２Ｄ（１０ｍｇ，３３ミリモル）を実施例９６の方法に従って処理して、標記化合物（１．５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
【１７５５】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３００（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１７（Ｍ＋ＮＨ_３）^＋。
【１７５６】
【化４８７】

【１７５７】
実施例３２７
４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２７Ａ：エチル４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下０℃において無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に４−クロロフェノール（１．０８ｇ，８．７ミリモル）を含む溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液，８．７ｍｌ，８．７ミリモル）を滴下した。次いで、反応混合物を撹拌し、６５℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例１７Ａ（１．０ｇ，５．７ミリモル）で処理し、６５℃で２時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、エチルグリコレート（１．０７ｍｌ，１１．４ミリモル）及び炭酸セシウム（３．０ｇ，９．２ミリモル）を添加し、混合物を６５℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。次いで、酢酸エチルを蒸発させると、油状物が生じた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１１０ｇ，６．１％）をガラス状残渣として得た。
【１７５８】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７５９】
【化４８８】

【１７６０】
実施例３２７Ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に水酸化リチウム１水和物（０．０１１３ｇ，０．５ミリモル）を含む溶液に、実施例３２７Ａ（０．１ｇ，０．３ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却した後、ギ酸を酸性（ｐＨ？）になるまで添加した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出物をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７１０ｇ，８１．６％）をガラス状残渣として得た。
【１７６１】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７６２】
【化４８９】

【１７６３】
実施例３２７Ｃ：４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に実施例３２７Ｂ（０．１５ｇ，０．５ミリモル）を含む溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１０４ｇ，０．６６ミリモル）、ＮＨ_４Ｃｌ（０．０９４８ｇ，０．０１７ミリモル）及び４−メチルモルホリン（０．１４１ｇ，０．１４ミリモル）で処理した。溶液を０℃に冷却し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１５ｇ，０．６ミリモル）で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、濾過し、ブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３０ｇ，２１％）をガラス状残渣として得た。
【１７６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７６５】
【化４９０】

【１７６６】
実施例３２８
４−（４−クロロフェノキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボチオアミド
トルエン（５ｍｌ）中に実施例３２７（０．０６ｇ，０．２ミリモル）を含む溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．１ｇ，０．２ミリモル）を添加した。次いで、反応物を１時間還流した後、冷却し、蒸発し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液をブライン（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。２０％アセトン／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２２ｇ，３７％）を薄黄色固体として得た。
【１７６７】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７６８】
【化４９１】

【１７６９】
実施例３２９
４−（２−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＥ−及びＺ−４−（２−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
−７８℃においてジクロロメタン（２ｍｌ）中にベンジルホスホン酸ジエチル（０．０８ｍｌ，０．３８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、この溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．５Ｍ　トルエン溶液（０．８４ｍｌ，０．４２ミリモル）を滴下した。４５分後、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に実施例２３７Ｅ（０．１０ｇ，０．３８ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加し、反応物を１時間撹拌した。浴を外し、反応物を２０分間撹拌した。反応物を希ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。水性相をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。立体異性体の混合物をデシケーターにおいて乾燥して、固体（０．０７ｇ，５５％）を得た。
【１７７０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７７１】
実施例３２９Ｂ：Ｅ−４−（２−フェニルエテニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３２９Ａ（０．０７ｇ，０．２１ミリモル）を１０％　Ｈ_２ＳＯ_４／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を６時間還流加熱した後、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）で塩基性とした。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせた。有機相を希ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、着色残渣が生じた。この残渣をメタノール（８ｍｌ）及びクロロホルム（１ｍｌ）に溶解した。アンモニアガスバルーンを適用し、反応物を３５℃に２４時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を２５−６５％　アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡの勾配でＨＰＬＣにより４０分間精製した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和して、標記化合物（２７ｍｇ，４６％）と更に対応するＺ異性体（１４ｍｇ，２４％）を得た。
【１７７２】
融点　２５７〜２５８℃、
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７７３】
【化４９２】

【１７７４】
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２ＯＳ・０．２Ｈ_２Ｏ）

【１７７５】
実施例３３０
４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３０Ａ：４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１６０ｍｇ，５３％）を得た。
【１７７６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７７７】
【化４９３】

【１７７８】
実施例３３０Ｂ：４−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３０Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物（６０ｍｇ，６０％）を得た。
【１７７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７８０】
【化４９４】

【１７８１】
実施例３３１
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルアミド
実施例３３１Ａ：４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロフェニル）ボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１００ｍｇ，３０％）を得た。
【１７８２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７８３】
【化４９５】

【１７８４】
実施例３３１Ｂ：４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサルアミド
実施例３３１Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物（９０ｍｇ，９４％）を得た。
【１７８５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７８６】
【化４９６】

【１７８７】
実施例３３２
４−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３２Ａ：４−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１３０ｍｇ，４３％）を得た。
【１７８８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７８９】
【化４９７】

【１７９０】
実施例３３２Ｂ：４−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３２Ａを実施例４０と同様に処理して、標記化合物（８２ｍｇ，８６％）を得た。
【１７９１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７９２】
【化４９８】

【１７９３】
実施例３３３
４−（４−ブロモフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３３Ａ：４−（４−ブロモフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−ブロモフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１４８ｍｇ，４２％）を得た。
【１７９４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７９５】
【化４９９】

【１７９６】
実施例３３３Ｂ：４−（４−ブロモフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３３Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物（１１８ｍｇ，８８％）を得た。
【１７９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３３、３３５（１：１）（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１７９８】
【化５００】

【１７９９】
実施例３３４
４−（３−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３４Ａ：４−（３−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（９０ｍｇ，３２％）を得た。
【１８００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８０１】
【化５０１】

【１８０２】
実施例３３４Ｂ：４−（３−アミノフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３４Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物（８３ｍｇ，９８％）を得た。
【１８０３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８０４】
【化５０２】

【１８０５】
実施例３３５
４−（３，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３５Ａ：４−（３，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに３，５−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（９０ｍｇ，２７％）を得た。
【１８０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８０７】
実施例３３５Ｂ：４−（３，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３５Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物（２１ｍｇ，２４％）を得た。
【１８０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８０９】
【化５０３】

【１８１０】
実施例３３６
４−（２，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３６Ａ：４−（２，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに２，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１００ｍｇ，３０％）を得た。
【１８１１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８１２】
【化５０４】

【１８１３】
実施例３３６Ｂ：４−（２，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３６Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物を得た。
【１８１４】
【化５０５】

【１８１５】
実施例３３７
４−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３７Ａ：４−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに３，４−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１３０ｍｇ，３９％）を得た。
【１８１６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８１７】
【化５０６】

【１８１８】
実施例３３７Ｂ：４−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３７Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物（４４ｍｇ，４６％）を得た。
【１８１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８２０】
【化５０７】

【１８２１】
実施例３３８
４−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３８Ａ：４−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１３０ｍｇ，４２％）を得た。
【１８２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８２３】
【化５０８】

【１８２４】
実施例３３８Ｂ：４−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３８Ａを実施例４４と同様にして、標記化合物を得た。
【１８２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８２６】
【化５０９】

【１８２７】
実施例３３９
４−［４−フルオロフェニル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３９Ａ：４−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例９５Ａと同様にして、標記化合物（１００ｍｇ，３５％）を得た。
【１８２８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８２９】
【化５１０】

【１８３０】
実施例３３９Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３９Ａを実施例４４と同様に処理して、標記化合物を得た。
【１８３１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ　２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８３２】
【化５１１】

【１８３３】
実施例３４０
５−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３４０Ａ：２，３，５−トリクロロ−４−ホルミルピリジン
窒素下−７８℃において乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にリチウムジイソプロピルアミド（７．３ｍｌ，シクロヘキサン中１．５Ｍ，１１ミリモル）を含む溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で２，３，５−トリクロロピリジン（２ｇ，１１ミリモル）を用いて３０分間処理し、更に３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中のギ酸メチル（１．４ｍｌ，１．３ｇ，２２ミリモル）を褐色溶液に１５分間かけてゆっくり添加し、室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。生じた暗褐色溶液を氷及び飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。褐色油状物を２０−３３％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．７ｇ，７４％）を得た。
【１８３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。２２９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【１８３５】
【化５１２】

【１８３６】
実施例３４０Ｂ：２−クロロ−３，５−ビス（４−ブロモフェノキシ）−４−ピリジンカルボキサルデヒド
０℃においてＴＨＦ（４ｍｌ）中に４−ブロモフェノール（１．０４ｇ，６ミリモル）を含む溶液にシリンジを介してカリウムｔ−ブトキシド（４ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，４ミリモル）を滴下して処理し、室温まで加温し、１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例３４０Ａ（３９０ｍｇ，２ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に２時間加熱した後、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。褐色残渣を１−２％メタノール／ジクロロメタン、次に５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに２回かけて、標的化合物（２３５ｍｇ，２４％）を得た。
【１８３７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４８３（Ｍ−Ｈ）^＋、５１７（Ｍ＋Ｃｌ）⁻。
【１８３８】
【化５１３】

【１８３９】
実施例３４０Ｃ：メチル５−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例３４０Ｂ（２２７ｍｇ，０．４７ミリモル）を含む溶液をメチルチオグリコレート（５０μｌ，０．５２ミリモル）及び粉末状Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７９ｍｇ，０．５５ミリモル）を用いて順次処理し、室温で２１時間撹拌し、６０℃に１５分間加熱した後、室温まで放冷した。反応物を酢酸エチル及び蒸留水で希釈し、１Ｍ　Ｋ_２ＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、３０−９０％　ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡの勾配溶離でＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標記化合物（６ｍｇ，３％）を得た。
【１８４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　４００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８４１】
【化５１４】

【１８４２】
実施例３４０Ｄ：５−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド
圧力管においてメタノール（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）中に実施例３４０Ｃ（５ｍｇ，０．０１３ミリモル）を含む溶液を２Ｍ　メタノール性アンモニア（３ｍｌ，６ミリモル）で処理し、６０℃に４時間加熱し、室温まで放冷し、濃縮した。残渣を９５：５　ジクロロメタン／メタノールを用いてシリカプラグを介して濾過し、濃縮した後、２０−７５％　ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標記化合物（４．２ｍｇ，８４％）を得た。
【１８４３】
ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，４．６×２５０ｍｍ）、０．８ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％　ＴＦＡ　０−９０％、ＲＴ　２３．３分（９８．５２％面積）。
【１８４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＮＨ_３）ｍ／ｅ　３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【１８４５】
【化５１５】

【１８４６】
上記記載は単に例示であって、本発明を開示されている化合物に限定するものではない。当業者に自明の変更及び変化は請求の範囲で規定される本発明の範囲及び趣旨の範囲内である。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to compounds useful for treating inflammatory diseases, pharmaceutical compositions containing the compounds, and methods for suppressing inflammation in mammals.
[0002]
(Background of the Invention)
Inflammation is caused by a series of events including vasodilation with increased vascular permeability and exudation of fluid and plasma proteins. This disruption of vascular integrity occurs before or simultaneously with the infiltration of inflammatory cells. Inflammatory mediators generated at the site of the initial lesion serve to recruit inflammatory cells to the lesion site. The mediators (chemokines such as IL-8, MCP-1, MIP-1 and RANTES, complement fragments and lipid mediators) have leukocyte chemotactic activity and attract inflammatory cells to inflammatory foci. The chemotactic mediator, which localizes circulating leukocytes to the site of inflammation, requires cells to cross the vascular endothelium at precise locations. This recruitment of leukocytes involves a process called cell adhesion.
[0003]
Cell adhesion occurs through a series of regulated steps that first allow leukocytes to adhere to specific areas of the vascular endothelium and then move the endothelial barrier to the inflamed tissue (Springer, TA, Traffic Signals for Lymphocite Recycling and Leukocyte). Emigration: The Multistep Paradigm, Cell, 76: 301-314 (1994), Lawrence, MB and Springer, T.A., Leukocites'Reaction Insurance, Pharmacological Insurance, Ph.D. h Integrins, Cell, 65: 859-573 (1991); EC, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 7538-7542 (1991), and Leyk. C., Singer, MS, Lasky, LH and Rosen, SD, Lectin-Like Cell Adhesion Molecular. Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood, 77: 2553-2555 (1991)). The steps are mediated by integrins, the Ig supergene family, and a family of adhesion molecules such as selectin, which are expressed on the surface of circulating leukocytes and vascular endothelial cells. In the first step, leukocytes roll along the vascular endothelial cell lining in the area of inflammation. This rolling step is mediated by the interaction of leukocyte surface oligosaccharides (eg, sialylated Lewis-X antigen (Slex)) with selectin molecules expressed on the surface of endothelial cells in areas of inflammation. Selectin molecules are not normally expressed on the surface of endothelial cells, but are induced by the action of inflammatory mediators such as TNF-α and interleukin-1. Rolling reduces the speed of circulating leukocytes in the area of inflammation and ensures that cells adhere to endothelial cells. Such reliable adhesion is achieved by the interaction of integrin molecules present on the surface of rolling leukocytes with counter-receptor Ig superfamily molecules on the surface of endothelial cells. Ig superfamily molecules or CAMs (cell adhesion molecules) are not expressed or only expressed at low levels in normal vascular endothelial cells. CAMs such as selectins are induced by the action of inflammatory mediators such as TNF-α and IL-1. The final events in the adhesion process are the extravasation of leukocytes through the endothelial cell barrier and the migration of leukocytes along chemotactic gradients to sites of inflammation. This transmigration is mediated by the conversion of leukocyte integrins from a low avidity state to a high avidity state. The adhesion process mediates rolling and reliable adhesion of leukocytes to vascular endothelium, depending on the inducible expression of selectin and CAM on the surface of vascular endothelial cells.
[0004]
Inducible expression of e-selectin and CAM is mediated by the transcription factor NFkB. NFkB is a family of dimeric transcription factors made from monomers containing a 300 amino acid ReI domain. These factors bind to DNA, interact with each other, and bind to an inhibitor molecule called IkB (Vermaa, IM, Stevenson, JK, Schwarz, EM, Antwerp, D V. and Miyamoto, S., ReI / NF1B / IkB Family: Initiate Tales of Association, and Dissociation, Genes Dev. New Discoveries and Insights, Annu. Rev. Immunol., 14: 649-681 (1996)). NFkB is found in the cytoplasm complexed with IkB. Activation of NFkB occurs in response to inflammatory mediators such as TBF-α, IL-1, and lipopolysaccharide. Activation of NFkB requires phosphorylation of IkB, then ubiquitination of the IkB molecule, and then degradation by protesomes. Upon release of NFkB from binding to IkB, the dimer translocates to the nucleus, which may be associated with a particular DNA sequence. The e-selectin gene and CAM contain an NFkB recognition sequence upstream of the coding region. DNA-binding NFkB, which interacts with other proteins in the transcription complex, directs the expression of e-selectin and CAM genes among those regulated by transcription factors.
[0005]
The present invention discloses compounds that suppress the expression of e-selectin and ICAM-1 with respect to VCAM-1. The compounds are useful for treating or preventing a disease caused by the expression of adherent cells. The diseases include those in which leukocyte transport plays a role, especially acute and chronic inflammatory diseases, autoimmune diseases, tumor metastasis, allograft rejection and reperfusion injury.
[0006]
(Summary of the Invention)
In one embodiment of the present invention, structural formula I:
[0007]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. In the above formula, the symbol
[0008]
Embedded image

Represents a single bond or a double bond, provided that when one bond is a double bond, the adjacent bond is a single bond;
E, F and G are independently
(1) carbon,
(2) nitrogen, and
(3) N⁺-O⁻
Wherein at least one of E, F and G is nitrogen or N⁺-O⁻And at least one of E, F or G is carbon;
Y and Z are independently
(1) carbon,
(2) nitrogen,
(3) oxygen, and
(4) S (O)_t(Where t is 0 to 2)
Wherein at least one of Y and Z is other than carbon;
L_AIs
(1) a covalent bond,
(2) -O-,
(3) -S (O)_t−,
(4) -NR₆-｛Where R₆Is 1 to 10 carbon atoms substituted by (a) hydrogen, (b) optionally (i) aryl and (ii) 1 to 2 substituents independently selected from C3 to C10 cycloalkyl. (C) an alkanoyl in which the alkyl moiety has 1 to 10 carbon atoms, and (d) a cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms,
(5) -C (W)-{wherein W is selected from (a) O and (b) S}, and (6) alkenylene
Selected from;
X_AIs
(1) halo,
(2) optionally (a) oxo, (b) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (c) -CO₂R₇中 where R₇Is selected from (i) hydrogen and (ii) alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted by 1 to 2 substituents independently selected from aryl and cyclalkyl having 3 to 10 carbon atoms ｝, (D) -NR₈R₉中 where R₈And R₉Are independently (i) hydrogen, (ii) optionally —OH, aryl, heterocycle, C 3-10 cycloalkyl and —NR_AR_B(Where R_AAnd R_BIs independently selected from alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted by 1 or 2 substituents optionally selected from hydrogen and -OH). Alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with a group, (iii) alkanoyl wherein the alkyl moiety has 1 to 10 carbon atoms, (iv) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (v) alkoxy, (vi) A heterocycle substituted with one or two substituents independently selected from alkyl and halo having 1 to 6 carbons and (vii) 1 independently selected from alkyl and halo having 1 to 6 carbons ｝, (E) -C (W) R selected from aryl substituted with up to two substituents₁₀Ｗwherein, W is as defined above,₁₀Is (i) hydrogen, (ii) alkyl having 1 to 10 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from aryl and cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (iii) -NR₈R₉And (iv) -OR₇And (f) -OH, (g) aryl, and (h) alkyl having 1 to 10 carbons substituted with 1 to 3 substituents independently selected from heterocycles. (G) and (h) are optionally (i) alkyl having 1 to 20 carbon atoms, (ii) -NR₈R₉(Iii) alkoxy having 1 to 10 carbons, (iv) thioalkoxy having 1 to 10 carbons, (v) halo, (vi) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbons, (vii) having 2 to 10 carbons Alkenyl, (viii) alkyl having 1 to 10 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and -OH, (ix) -CO₂R₇, (X) aryl and (xi) -CHO can be substituted with 1-5 substituents independently selected;
(3) C3-C10 cycloalkyl,
(4) aryl,
(5) a heterocycle,
(4) and (5) are optionally (a) alkyl having 1 to 20 carbon atoms, (b) (i) -OR₁₁中 where R₁₁Is hydrogen, -C (W) R₁₂(Where R₁₂Is selected from alkyl having 1 to 10 carbons, cycloalkyl having 3 to 10 carbons, aryl and heterocycle), and 1-2 substituents selected from -OH and optionally -OH Selected from heterocycles substituted with 1 to 4 substituents independently selected from alkyl having 1 to 6 carbon atoms, (ii) optionally selected from alkoxy and alkoxyalkoxy 1 to 3 substituents independently selected from alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, substituted with 1 to 2 substituents, (iii) spiroalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and (iv) halo. C1-C10 alkyl substituted with (C) optionally substituted with one or two substituents independently selected from (i) alkoxy and (ii) alkoxyalkoxy. Alkoxy, (d Thioalkoxy of 1 to 10 carbon atoms, (e) halo, (f) perfluoroalkyl of 1 to 3 carbon atoms, (g) optionally (i) -C (W) R₁₀And (ii) -C (W) R₁₂Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms and substituted with 1 to 2 substituents independently selected from:₂R₇, (I) -NR₈R₉, (J) aryl, (k) -C (W) R₁₂, (L) -CHO, (m) -C (O) NR₈R₉, (N) CN, (o) optionally substituted with one or two substituents independently selected from (i) alkyl having 1 to 10 carbons and (ii) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbons. Heterocycle, (p) -C (W) R₁₀, (Q) ethylenedioxy, and (r) -OCF₃May be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from
(6) -OR₇
(7) hydrogen, and
(8) -NR₈R₉
Selected from;
L_BIs
(1) a covalent bond,
(2) -O-,
(3) -S (O)_t−,
(4) -NR₆−
(5) -C (W)-, and
(6) -C (= NR_Thirteen)-｛Where R_ThirteenIs (a) hydrogen, (b) -NO₂, (C) -CN, and (d) -OR₁₄(Where R₁₄Represents (i) hydrogen, (ii) aryl and (iii) optionally aryl and -C (O) R_Fifteen(Where R_FifteenIs hydrogen, -OH, alkoxy and NR_AR_BSelected from alkyls having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 2 substituents independently selected from
Selected from;
X_BIs
(1) hydrogen,
(2) optionally (a) -CO₂R₇, (B) -NR₈R₉, (C) -C (W) NR₈R₉, (D) a heterocycle, (e) optionally (i) an alkyl having 1 to 10 carbons, (ii) -NO₂And (iii) -NR_AR_BAryl substituted with 1-2 substituents independently selected from: (f) -OR₁₆(Where R₁₆Is (i) hydrogen and (ii) -C (W) NR_AR_BAnd (g) -NR_AC (W) NR₈R₉Alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituents independently selected from
(3) optionally (a) -C (W) NR_AR_B, (B) -CO₂R₇And (c) alkenyl having 2 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 2 substituents independently selected from a heterocyclic ring,
(4) -NR₁₇R₁₈中 where R₁₇And R₁₈Are independently (a) hydrogen, (b) optionally (i) -OH, (ii) -C (W) R₁₀, (Iii) -NR_AC (= NR_Thirteen) NR_BR₁₉(Where R_A, R_BAnd R_ThirteenIs as defined above, and R₁₉Is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbons and -NO₂(Vi) heterocycle, (v) aryl, (vi) halo and (vii) -NR_AR_BAlkyl having 1 to 10 carbon atoms, (c) alkoxy, (d) optionally (i) halo, (ii) 1 to 10 carbon atoms, each of which is substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Alkyl, (iii) aryl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from (1) alkoxy having 1 to 10 carbons and (iv) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbons, (e) heterocycle, (F) -NR_AR_B, (G) -C (O) R₂₀(Where R₂₀Is (i) hydrogen, (ii) alkyl having 1 to 10 carbons, (iii) -OR₁₂And (iv) -NR_AR_B(H) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and (i)｝ selected from —OH.
(5) Alkoxy,
(6) -OH,
(7) -NR_AC (= NR_Thirteen) NR_BR₁₉,
(8) -C (W) NR₈R₉,
(9) aryl,
(10) a heterocycle,
(9) and (10) are optionally (a) halo, (b) optionally (i) halo, (ii) alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, (iii) -NR_AR_B, (Iv) -OH, (v) -CO₂R₇, (Vi) -C (W) NR_AR_BAnd (vii) alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituents independently selected from aryl, (c) -NR_AR_B, (D) alkoxy having 1 to 10 carbons, (e) thioalkoxy having 1 to 10 carbons, (f) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbons, (g) -OH, (h) -C (W) NR₈R₉, (I) -CO₂R₇, (J) -NR_AC (W) OR₂₁中 where R_AIs as defined above, and R₂₁Is (i) alkyl having 1 to 10 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from aryl and cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (ii) aryl and (iii) 3 carbon atoms Selected from cycloalkyl of 10 to 10, (k) alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, (l) heterocycle, (m) aryl, and (n) -NO₂May be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from
(11) -CN,
(12) -CHO,
(13) halo, and
(14) -B (OR_A) (OR_B)
Selected from R₁, R₂, R₃, R₄And R₅Is hydrogen or absent, -L_A-Is a covalent bond and -L_BWhen-is a covalent bond, X_AAnd X_BOne is other than hydrogen;
R₁, R₂, R₃, R₄And R₅Does not exist or independently
(1) hydrogen,
(2) optionally (a) -OC (O) R₂₂中 where R₂₂Is (i) alkyl, (ii) alkoxy and (iii) NR_AR_B｝, (B) alkoxy, (c) —OH, (d) —NR selected from_AR_B, (E) a heterocycle, and (f) alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 2 substituents independently selected from aryl,
(3) -CO₂R₇,
(4) -C (O) NR_AR_B,
(5) -SR₂₃中 where R₂₃Is one or two independently selected from (a) hydrogen, (b) alkyl having 1 to 6 carbons, and (c) optionally (i) alkyl having 1 to 6 carbons and (ii) halo. ｝ Selected from aryl substituted with a substituent,
(6) -NR_AR_B,
(7) halo,
(8) alkoxy,
(9) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms,
(10) -OH, and
(11) Heterocycle
Wherein E, F and Y are carbon, G is nitrogen, Z is sulfur, -L_A-Is a covalent bond and X_AIs halo, R₁Is -CO₂R₇Other than.
[0009]
In another aspect of the present invention, a method for treating a disease comprising administering an effective amount of a compound having Formula I is disclosed.
[0010]
In yet another aspect of the present invention, a pharmaceutical composition containing a compound of Formula I is disclosed.
[0011]
(Detailed description of the invention)
Definition of terms
As used herein, the term “alkanoyl” refers to an alkyl group attached to the parent molecular group through a carbonyl group.
[0012]
As used herein, the term "alkenyl" is a monovalent straight or branched chain having at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 12 carbon atoms, which is derived by removing one hydrogen atom from an alkene. Refers to a chain group.
[0013]
As used herein, the term "alkenylene" refers to a divalent linear or branched group having 2 to 12 carbon atoms and containing a carbon-carbon double bond, which is derived by removing two hydrogen atoms from an alkene. .
[0014]
As used herein, the term “alkoxy” refers to an alkyl group attached to the parent molecular group through an oxygen atom.
[0015]
As used herein, the term “alkoxyalkoxy” refers to an alkoxy group attached to the parent molecular group through another alkoxy.
[0016]
As used herein, the term "alkoxycarbonyloxy" refers to an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyloxy group, as defined herein.
[0017]
As used herein, the term "alkoxycarbonyloxymethylene" refers to an alkoxycarbonyloxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a methylene group, as defined herein.
[0018]
As used herein, the term "alkyl" refers to a saturated linear or branched group having 1 to 20 carbon atoms derived by removing one hydrogen atom from an alkane.
[0019]
As used herein, the term "alkylcarbonyl" refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group.
[0020]
As used herein, the term "alkylcarbonyloxy" refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyloxy group, as defined herein.
[0021]
As used herein, the term "alkylcarbonyloxymethylene" refers to an alkylcarbonyloxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a methylene group, as defined herein.
[0022]
As used herein, the term “alkylene” refers to a divalent group derived from a straight or branched chain hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkylene include -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, CH₂CH (CH₃) CH₂Etc., but are not limited to these.
[0023]
As used herein, the term “amino” refers to —NR₈₀R₈₁Group (wherein R₈₀And R₈₁Is independently selected from hydrogen and alkyl).
[0024]
As used herein, the term "aminocarbonyl" refers to an amino group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein.
[0025]
As used herein, the term "aminocarbonyloxy" refers to an aminocarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy group, as defined herein.
[0026]
As used herein, the term "aminocarbonyloxymethylene" refers to an aminocarbonyloxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a methylene group, as defined herein.
[0027]
As used herein, the term "aryl" refers to a monocyclic or bicyclic carbocyclic ring system having 1-2 aromatic rings. Aryl groups may be fused to a cyclohexane, cyclohexene, cyclopentane or cyclopentene ring. The aryl groups of the present invention can be optionally substituted.
[0028]
As used herein, the term "carbonyl" refers to a -C (O)-group.
[0029]
As used herein, the term "carbonyloxy" refers to a carbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxy group, as defined herein.
[0030]
As used herein, the term "cycloalkyl" refers to a monovalent saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, which is derived by removing one hydrogen atom from a cycloalkane.
[0031]
As used herein, the term "ethylenedioxy" refers to -O (CH₂)₂O-group, wherein the oxygen atom of the ethylenedioxy group is bonded to the parent molecular moiety through one carbon atom to form a 5-membered ring, or the oxygen atom of the ethylenedioxy group is And forms a 6-membered ring with the parent molecular moiety.
[0032]
As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to F, Cl, Br or I.
[0033]
As used herein, the term "heterocycle" refers to a 4- to 7-membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The 4- to 5-membered ring has 0 to 2 double bonds, and the 6- to 7-membered ring has 0 to 3 double bonds. The term "heterocycle" refers to the heterocycle fused to one or two rings independently selected from an aryl ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cyclopentane ring, cyclopentene ring or another monocyclic heterocycle. And bicyclic, tricyclic or tetracyclic groups as defined above. Heterocycles include acridinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolinyl , Indolyl, isoquinolyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morpholinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl,, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridinyl, pyridyl , Pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, quinoli Le, quinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorpholinyl, triazolyl, and the like are included.
[0034]
Heterocycles include bridged bicyclic groups in which a monocyclic heterocycle is bridged by an alkylene group, for example,
[0035]
Embedded image

Etc. are also included.
[0036]
The heterocycle has the formula:
[0037]
Embedded image

Where X^*Is -CH₂, -CH₂Selected from O- and -O-,^*Is -C (O)-and-(C (R ")₂)_v-(Wherein, R "is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and v is 1 to 3).
And compounds having the formula: The heterocycle includes 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl and the like. The heterocycle of the present invention can be optionally substituted.
[0038]
As used herein, the term “oxo” refers to ＝ O.
[0039]
As used herein, the term “oxy” refers to —O—.
[0040]
As used herein, the term "methylene" refers to -CH₂-Refers to a group;
[0041]
As used herein, the term “perfluoroalkyl” refers to an alkyl group in which all hydrogen atoms have been replaced by fluorine atoms.
[0042]
As used herein, the term "phenyl" refers to a monocyclic carbocyclic ring system having one aromatic ring. The aryl group may be fused to a cyclohexane or cyclopentane ring. The phenyl ring of the present invention can be optionally substituted.
[0043]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable prodrug" is used in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc. within the scope of sound medical judgment. Prodrugs of the compounds of the present invention, which are suitable for the drug, have a reasonable efficacy / risk ratio and are effective for the intended use, and possibly also zwitterionic forms of the compounds of the present invention.
[0044]
As used herein, the term "prodrug" refers to a compound that is rapidly transformed in vivo, for example, by hydrolysis in blood, to a parent compound having the above formula. A full description of any of these may be found in T.W. Higuchi and V.M. Stella, "Prodrugs as Novell Delivery Systems", A.M. C. S. Volume 14 of Symposium @ Series and Edward @ B. Roche, Ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", published by the American Pharmaceutical Association and Permagon Press (1987).
[0045]
As used herein, the term "spiroalkyl" refers to an alkylene group wherein two carbon atoms of the alkylene group are bonded to one carbon atom of the parent molecular group to form a carbocyclic ring having 3 to 11 carbon atoms.
[0046]
As used herein, the term "tautomer" refers to the transfer of a proton from one atom of a molecule to another atom of the same molecule when two or more structurally distinct compounds are in equilibrium with each other.
[0047]
As used herein, the term "thioalkyl" refers to an alkyl group attached to the parent molecular group through a sulfur atom.
[0048]
The compounds of the present invention can exist as stereoisomers with asymmetric or chiral centers. The compounds of the present invention are designated by the symbol "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention also includes various stereoisomers and mixtures thereof. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers are indicated by (±). Each stereoisomer of the compounds of the present invention may be prepared from commercially available starting materials containing asymmetric or chiral centers, or by preparing racemic mixtures and by resolution known to those skilled in the art. Examples of resolving methods include (1) a method in which an enantiomeric mixture is combined with a chiral auxiliary, the resulting diastereomeric mixture is separated by recrystallization or chromatography, and an optically pure product is released from the auxiliary. Or (2) a method of directly separating a mixture of optical enantiomers using a chiral chromatography column.
[0049]
The compounds of the present invention may exist in geometric isomers. The present invention also includes various geometric isomers and mixtures thereof resulting from the configuration of substituents around a carbon-carbon double bond or the configuration of substituents around a carbon ring. Substituents around a carbon-carbon double bond are designated in a "Z" or "E" configuration, where the term "Z" indicates that the substituent is on the same side as the carbon-carbon double bond and the term "E" "Indicates that the substituent is on the opposite side of the carbon-carbon double bond. The configuration of substituents around a carbocycle is indicated by “cis” or “trans”, where the term “cis” indicates that the substituent is on the same side of the face of the ring and the term “trans” indicates that the substituent is a ring. On the opposite side of the surface. Mixtures of compounds in which the substituents are located on the same and opposite sides of the ring are called "cis / trans".
[0050]
The compounds of the present invention may also have tautomers. The present invention contemplates tautomers for the transfer of a proton from one atom of the same atom to another atom in which two different compounds are in equilibrium with each other.
[0051]
Compounds of the present invention include, but are not limited to, the following:
Methyl 2-[(6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) thio] acetate,
6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(2-methylethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(phenylmethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine;
Ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate,
6-ethyl-N- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
6-ethyl-N- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4-chloro-6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[[5- (methylthio) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-N-[(4-methylthio) phenyl] thieno [3,2-d] pyrimidin-7-amine,
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide;
Methyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-chlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methoxy-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (4-chlorophenyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-methyl oxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O- (phenylmethyl) oxime;
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-phenyloxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde oxime,
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetamide,
(E) -3-[[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone,
2-benzoyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
2-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone oxime,
N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid hydrazide,
N²-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N⁶-[(Nitroamino) iminomethyl] -L-lysine methyl ester,
N- (aminoiminomethyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
Methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(2-amino-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-bromophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (phenylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,5-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methyl-3-furanyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[(4-chlorophenyl) methyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methoxyphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (cyclohexylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] -N- [3- (4-morpholinyl) propyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide trifluoromethyl acetate salt
4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-octylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1-methylethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethenylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [2- (2-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [2- (2,3-dihydroxypropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide 1-oxide,
4- [3- (pentadecyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-t-butylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-methoxyphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Ethyl 3-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-phenoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dimethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-iodophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4- (methoxymethyl) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridinium iodide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
N- (4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -O- (3-tetrahydrofuranyl) carbamate;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-([1,1'-biphenyl] -4-ylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (5-formyl-2-furanyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Ethyl 4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoic acid,
4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-diethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-cyclopropylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] pyrrolidine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] piperidine,
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] morpholine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-methylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-phenylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (phenylmethyl) piperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (2-pyridinyl) piperazine,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N- (1-methylethyl) -1-piperazineacetamide trifluoroacetate salt,
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1- (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(D, L) -4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4-[(4-methylphenyl) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-[(4-methylphenyl) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide N-oxide,
Methyl (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid N-oxide,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) -3- (1-methylethoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
3-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxamide,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide,
4-chloro-N- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxamide;
Ethyl 4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate;
7-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-b] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate,
Methyl 3-amino-6-chlorothieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate,
6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide;
2-bromo-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile,
4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile,
7- (4-methylphenoxy) oxazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 7- (4-methylphenoxy) oxazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylate,
7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylate,
7- (4-methylphenoxy) -3H-imidazolo [4,5-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 7- (4-methylphenoxy) -3H-imidazolo [4,5-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridazine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridazine-2-carboxylic acid,
7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
4- (4-chlorophenoxy) -N-ethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-aminoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid,
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S)-(2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
N-[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-pyridinyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- (4-vinylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (acetylamino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (4-morpholinyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (methoxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-{[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy} benzyl 2-furoate,
4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-acetylphenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine- 2-carboxamide,
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide ,
4- [4-((E) -3-{[2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c Pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3- c] pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine -2-carboxamide,
4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (2-thienyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
5- {4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4 -Oxadiazol-2-amine,
4- [4- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4- {2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] -1,1-difluoroethyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (4-bromophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(isopropoxycarbonyl) oxy] methyl} thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (benzyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N⁴-(4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2,4-dicarboxamide,
[4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde oxime,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde O-methyl oxime,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone oxime;
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbonitrile,
4- (4-chlorophenoxy) -N'-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N'-cyanothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (3-nitrophenyl) methanol,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) -2-vinylthieno [2,3-c] pyridine,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
1- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanamine,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl carbamate,
N-{[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} urea;
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-2-propenamide,
3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxy-N-methylpropanamide,
3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxypropanamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylamine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylformamide,
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] urea;
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N'-methylthiourea;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] phenol,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-nitro-2-pyridinyl) thieno [2,3-c] pyridine,
6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-pyridinamine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-pyridinamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
5- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ylamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4H-1,2,4-triazol-3-amine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- {4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (methylsulfanyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-amine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-amine;
2- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine,
Methyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxylate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxamide;
tert-butyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-ylcarbamate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-amine,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,3-oxazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1H-imidazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
4-chloro-3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
3-amino-4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N, 3-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
tert-butyl 2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate,
N-methyl-4- (4-toluidino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloroanilino) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chloro-N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methyl-7- (methylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide,
4-[(E) -2-phenylethenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide, and
4- (4-bromophenoxy) -5-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide.
[0052]
Measurement of biological activity
Pooled primary human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) (Clonetics) at passage 3-7 in 96-well plates (Costar) in the absence of hydrocortisone in Clonetics {EBM / 2%} FBS / EGF / bovine brain extract / gentamicin 100 μl / well, 5 × 10⁴/ Ml cells. The next day, compounds of the invention were added at 10 μl / well medium and the plates were incubated at 37 ° C. Twenty-four hours after compound addition, 10 μl / well medium of TNF (Gibco / BRL) was added to a final concentration of 5 ng / ml and cells were incubated at 37 ° C. for an additional 6 hours. The medium was then removed and the plate was washed once with D-PBS (Gibco / BRL) and 100 μl / well of D-PBS / 2% BSA (Sigma) /0.01% primary antibody in azide (Becton Dickinson, (City). Primary antibodies at an initial concentration of 1 mg / ml were used at the following dilutions: anti-ELMA-1 1: 2000, anti-ICAM-1 1: 2000 and anti-VCAM-1 1: 2000. Plates were stored overnight at 4 ° C., washed three times with D-PBS, 100 μl / well of secondary antibody (Jackson Labs), 1: 8000 dilution HRP-conjugated donkey anti-D-PBS / 2% BSA. Treated with mouse IgG (H + L). Plates were incubated at room temperature for a minimum of 1 hour, washed three times with D-PBS, and treated with 100 μl / well of o-phenylenediamine.2HCl reagent. Plates were developed for approximately 15 minutes and neutralized with 100 μl / well 1N sulfuric acid. The absorbance was measured at 490 nm. Table 1 shows the inhibitory potency of representative compounds of the present invention.
[0053]
[Table 1]

[0054]
Therefore, the compounds of the present invention act as anti-inflammatory agents having a titer of 1 μM or less, and are therefore useful for treating inflammatory diseases.
[0055]
Pharmaceutical compositions and methods of treatment
The present invention also provides pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical composition may be particularly formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection or for rectal administration.
[0056]
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (using powders, ointments or drops) to humans and other animals, orally, Or they can be administered as an oral or nasal spray. As used herein, the term "administration" refers to modes of administration including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarterial injection and infusion.
[0057]
The parenteral injectable pharmaceutical compositions of the invention can be prepared as sterile pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile injectable solutions or dispersions immediately before use. Consists of a reconstituted sterile powder. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents and vehicles include water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg, olive oil), And injectable organic esters (eg, ethyl oleate). Proper fluidity can be maintained using a coating material (eg, lecithin), by maintaining the required particle size in the case of dispersion, or by using a surfactant.
[0058]
The compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. The action of microorganisms can be prevented by blending various antibacterial agents and antifungal agents (for example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc.). It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Absorption of the injectable dosage form can be delayed by incorporating an agent which delays absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
[0059]
In some cases, in order to prolong the effect of the drug, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a poorly water soluble crystalline or amorphous material. The rate of absorption of a drug depends on its rate of dissolution, which may depend on crystal size and morphology. Alternatively, the absorption of a parenterally administered drug form is delayed by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
[0060]
Injectable depots are made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers (eg, polyactide-polyglycolide). Depending on the ratio of drug to polymer and the type of particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (o-ester) and poly (anhydride). Depot injectable compositions are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
[0061]
The injectable compositions are formulated with a sterilizing agent, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use. For sterilization.
[0062]
Solid dosage forms for oral administration can be capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound may include at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier (eg, sodium citrate or dicalcium phosphate) and / or a) fillers or fillers ( E.g. starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid), b) binders (e.g. carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia), c) wetting agents (e.g. glycerol), d A) disintegrants (eg, agar, calcium carbonate, potato starch, tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate), e) dissolution retardants (eg, paraffin), f) absorption enhancers (eg, quaternary) Ammonium compounds), g) wetting agents (eg, cetyl alcohol) And glycerol monostearate), h) adsorbents (eg, kaolin and bentonite clay), and i) lubricants (eg, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate) and mixtures thereof. Mixed. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents.
[0063]
Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
[0064]
Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings known in the pharmaceutical arts. The solid dosage form may also optionally comprise a whitening agent and may be a composition that releases the active compound alone or the active ingredient preferentially and optionally in a delayed manner to certain parts of the intestinal tract. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
[0065]
The active compounds can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.
[0066]
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. The liquid dosage forms may contain, in addition to the active compound, water or other solvents, inert diluents commonly used in the art, such as solubilizers and emulsifiers, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, acetic acid. Ethyl, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl It may include alcohols, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitan and mixtures thereof.
[0067]
In addition to the inert diluents, the oral compositions can also contain auxiliaries such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, flavoring agents, flavoring agents and flavors.
[0068]
Suspensions can contain, in addition to the active compounds, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth, and mixtures thereof.
[0069]
For compositions for rectal or vaginal administration, the compounds of the present invention may be incorporated with a suitable nonirritating excipient or carrier, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, or a liquid which is solid at room temperature but liquid at body temperature, and is therefore rectal or vaginal cavity. Suppositories, which can be prepared by mixing with suppository waxes, which melt in the active compound release are preferred.
[0070]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are usually derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated lipid crystals dispersed in an aqueous medium. Non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipids capable of forming liposomes can be used. The composition of the present invention in liposome form can contain, in addition to the compound of the present invention, a stabilizer, a preservative, an excipient, and the like. Preferred lipids are natural or synthetic phospholipids and phosphacedylcholine (lecithin).
[0071]
Methods for forming liposomes are known in the art. See, for example, Prescott ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic @ Press (1976), New York, NY, p. See 33 and thereafter.
[0072]
The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids. "Pharmaceutically acceptable salts" are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without causing undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc. within the scope of sound medical judgment. Means a salt having a reasonable efficacy / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are known in the art. For example, M. Berge et al., Pharmaceutical {Sciences, 66, p. 1 and later (1977). The salts can be prepared in situ during the final isolation and purification steps of the compounds of the present invention, or by reacting the free base function with a suitable acid. Representative acid addition salts include acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonic acid Salt, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isetion Acid salt), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, Picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate and Including but cans acid salts, and the like. Also, the basic nitrogen-containing group may be substituted with lower alkyl halides (eg, chloride, bromide and iodide of methyl, ethyl, propyl and butyl), dialkyl sulfates (eg, dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate), and long-chain halides. It can be quaternized using materials such as (eg, decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides), arylalkyl halides (eg, benzyl and phenethyl bromides) and the like. This gives a product that can be dissolved or dispersed in water or oil. Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, and oxalic, maleic and citric acids. Such organic acids are included.
[0073]
Base addition salts include salts of carboxylic acid-containing moieties with a suitable base (eg, a hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation), ammonia during the final isolation and purification of the compound of the present invention. , Or by reaction with organic primary, secondary or tertiary amines. Pharmaceutically acceptable salts include cations based on alkali metals or alkaline earth metals, such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, as well as non-toxic quaternary ammonia and amines Cations (eg, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, etc.), but are not limited thereto. Other representative organic amines used to form base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, piperazine, and the like. Preferred salts of the compounds of the present invention are phosphate, tris and acetate.
[0074]
Dosage forms for topical administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments and inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives, buffers or propellants. Ophthalmic compositions, ointments, powders and solutions are also within the scope of the present invention.
[0075]
The actual dose of the active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention may be varied so as to obtain an amount of the active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for the particular patient, composition and mode of administration. The dose is selected according to the activity of the specific compound, the administration route, the severity of the condition to be treated, and the condition and medical history of the patient to be treated. However, it is also possible to start with an amount smaller than that required to achieve the desired therapeutic effect and then gradually increase the dose until the desired therapeutic effect is obtained.
[0076]
When administered orally to a mammalian patient, usually about 1 to about 50 mg, more preferably about 5 to about 20 mg, of active compound per kg of body weight is administered. If desired, the effective daily dose may be divided into multiple doses for administration, for example, two to four times daily.
[0077]
Production of the compound of the present invention
Abbreviation
Abbreviations used in the descriptions of the following schemes and examples are as follows.
BH₃: Borane,
BH₃DMS: borane-dimethylsulfide complex,
BINAP: 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl,
BF₃OEt₂: Boron trifluoride-diethyl ether complex,
n-BuLi: n-butyl lithium,
CCl₄:Carbon tetrachloride,
Cs₂CO₃: Cesium carbonate,
DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene,
DMA: N, N-dimethylacetamide,
DIBAL: diisobutylaluminum hydride,
DME: dimethoxyethane,
DMF: N, N-dimethylformamide,
DMSO: dimethyl sulfoxide,
DIPEA: diisopropylethylamine,
DPPA: diphenylphosphoryl azide,
EDCI or EDC: 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] -carbodiimide hydrochloride,
Et₃N: triethylamine,
ET₂O: diethyl ether,
EtOAc: ethyl acetate,
EtOH: ethanol,
K₂CO₃: Potassium carbonate,
LiAlH₄: Lithium aluminum hydride,
LDA: lithium diisopropylamide,
MeOH: methanol,
NaOMe: sodium methoxide,
NaOH: sodium hydroxide,
HCl: hydrochloric acid,
NMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone,
H₂/ Pd: hydrogen / platinum catalyst,
iPrOH: isopropyl alcohol,
PPh₃: Triphenylphosphine,
THF: tetrahydrofuran,
THP: tetrahydropyran,
TFA: trifluoroacetic acid,
pyBOP: benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate.
[0078]
Synthesis method
The compounds and methods of the present invention will be better understood in connection with the following schemes, which illustrate how the compounds of the present invention may be prepared. Further, all references cited herein are hereby incorporated by reference.
[0079]
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[0080]
Scheme 1 illustrates the preparation of thieno [2,3-d] pyrimidines from esters having general formula 1 by known methods. Substitution of a 4-chlorothieno [2,3-d] pyrimidine having the general formula 3 with a thiol results in a 4-thioether having a general formula 4 and substitution with an amine gives a 4-aminothieno [2,3-d having a general formula 5 Pyrimidine was formed.
[0081]
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[0082]
Scheme 2 illustrates the preparation of 2-carboxy-substituted thieno [2,3-d] pyrimidines. Reaction of a pyrimidine having the general formula 1 with phosphoryl chloride yielded a 4-chloropyrimidine having the general formula 6, which was then replaced with a thiol to yield a thioether having the general formula 7.
[0083]
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[0084]
Scheme 3 illustrates the preparation of a thieno [3,2-d] pyrimidine from a chloropyrimidine having the general formula 8. Replacing the chloride with a thiol yielded a thioether having the general formula 9, and replacing the chloride with an amine yielded an aminopyrimidine having the general formula 10.
[0085]
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[0086]
Scheme 4 illustrates the preparation of analogs having a 2-carboxamide group on thieno [3,2-d] pyrimidine. Deprotonation of the thiophenone-2 position with a strong base (eg, lithium diisopropylamide) and treatment of the corresponding carbanion with carbon dioxide yielded an acid having the general formula 11. This acid was converted via the intermediate acid chloride to the corresponding amide of general formula 12.
[0087]
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[0088]
Scheme 5 illustrates the preparation of 6-alkyl substituted thieno [2,3-d] pyrimidines having an alkylthio group at the 4-position. Acylation of 2-aminothiophene 13 using known methods gave amide 14, which was cyclized to thienopyrimidinone 15. This pyrimidinone was converted to chloride 16 and further converted to thioether 17 by standard methods.
[0089]
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[0090]
Scheme 6 shows a general method for preparing 2,4-disubstituted thieno [2,3-c] pyridines. Commercially available 3,5-dichloropyridine is treated with a strong base (eg, lithium diisopropylamide) at low temperature in an anhydrous solvent and then reacted with methyl formate (or dimethylformamide) to give the known pyridine-4-carbohydrate. Xaldehyde 18 resulted. The aldehyde 18 is then replaced with one equivalent of a thiol (R¹= Substituted or unsubstituted aryl, alkyl or heterocycle) gave chloroaldehydes having the general formula 19: Treatment of 19 with methyl thioglycolate and a base (eg, cesium carbonate or potassium carbonate) provided the 4-thioether [2,3-c] thienopyridine ester having the general formula 20. This ester was converted to the corresponding acid of formula 21 by base hydrolysis, for example, using lithium, sodium or potassium hydroxide in a mixture of water and an alcohol or tetrahydrofuran. The acid having the general formula 21 can also be used firstly for oxalyl chloride or thionyl chloride, then for certain amines², R³Can be converted to an amide having the general formula 22 or 23 via an intermediate acid chloride by treatment with a substituted or unsubstituted alkyl, aryl, heterocycle. Alternatively, the acid 21 can be obtained from other coupling methods such as carbodiimide (eg, N-ethyl-N ′-(3-dimethylamino) propyl carbodiimide hydrochloride (EDC)), (pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate treatment) It can be converted to the amide 22 or 23 by a mixed anhydride (derived) or by an active ester (derived, for example, from N-hydroxysuccinimide, p-nitrophenol).
[0091]
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[0092]
Scheme 7 shows a similar preparation of 4-ether substituted thienopyridines having general formula 30. Aldehyde 18 can be converted to an alcohol (R) under basic conditions (eg, potassium tert-butoxide or cesium carbonate in anhydrous tetrahydrofuran or dimethylformamide).¹= Substituted or unsubstituted aryl, heterocycle) gives a pyridine-ether having the general formula 24, and further reacting with methylthioglycolate gives a [2,3-c] pyridine ester having the general formula 25 occured. This ester can be converted to the corresponding primary amide having general formula 26 by heating in a methanolic ammonia solution. Alternatively, an ester having the general formula 25 may be reacted with a mono- or di-substituted amine in a polar solvent (eg, dimethylformamide or methanol). The ester having the general formula 25 was hydrolyzed to the carboxylic acid having the general formula 28 by base hydrolysis with sodium hydroxide or lithium hydroxide in aqueous methanol or tetrahydrofuran. This acid was then converted to an amide having the general formula 30 by reacting the corresponding acid chloride having the general formula 29 with an amine. Alternatively, acid 30 was coupled to the amine using standard peptide coupling conditions described in Scheme 6 for amide 22 or 23.
[0093]
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[0094]
A similar method can be used to make 4-bromothieno [2,3-c] pyridine 32, as shown in Scheme 8. 3,5-Dibromopyridine was converted to aldehyde 31 by the method described in Scheme 6 for preparing compound 18. Reaction of 31 with methyl thioglycolate, for example in the presence of cesium carbonate in DMF, gave 4-bromothieno [2,3-c] pyridine ester 32. Bromide 32 was used as a starting material for preparing 4-aryl, heterocyclic, alkyl or alkenyl derivatives having the general formula 33 using the described Suzuki coupling method. When the bromide 32 is coupled with a tertiary alkyne according to the Sonogashira method (Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N., Tetrahedron @ Lett., 4467-70 (1975)), the alkynyl derivative (R¹= Alkynyl). The ester having general formula 33 was converted to an amide having general formula 34 by the method described in Scheme 7 for 26, 27 or 30.
[0095]
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[0096]
Scheme 9 illustrates the conversion of an acid having the general formula 21 to an aldehyde or ketone derived compound. For example, an aldehyde having the general formula 36 was prepared by reducing N-methyl-N-methoxylamide having the general formula 35. Also, reacting an amide having the general formula 35 with a Grignard reagent resulted in an asymmetric ketone having the general formula 39. Aldehydes having the general formula 36 and ketones having the general formula 39 were used to prepare oximes having the general formula 37 or 40 by reaction with hydroxylamine derivatives. Reaction of an aldehyde having general formula 36 with a phosphorane (or phosphonoacetate salt) resulted in a 2-alkenyl substituted derivative having general formula 38. The ketone having general formula 39 was reduced to the corresponding alkane having general formula 41 by treatment with hydrazine and a strong base (eg, potassium hydroxide). Similar 2-position derivatives of thienopyridine ethers having the general formula 28 shown in Scheme 7 follow a similar synthetic route described in Scheme 9. Thus, acid 28 can be converted to a substance having an aldehyde, ketone, oxime, alkene or alkane substituent at the 2-position.
[0097]
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[0098]
As shown in Scheme 10, an amide having the general formula 34 (or 26, 27, 30) can be converted to the corresponding thionoamide having the general formula 42 by treatment with a Lawesson reagent.
[0099]
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[0100]
As shown in Scheme 11, a 4-sulfoxide having the general formula 43 was prepared by reacting a thioether having the general formula 20 with an oxidizing agent (eg, m-chloroperoxybenzoic acid) under controlled conditions.
[0101]
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[0102]
As shown in Scheme 12, another functional group was introduced at the 2-position of the thienopyridine having the general formula 44 by metalation at the 2-position followed by reaction with a suitable electrophile. General formula 21 (L_AX_ADecarboxylation of an acid having チ オ thioalkoxy, alkoxy, alkyl, alkenyl, aryl, heterocycle) at an elevated temperature (optionally in the presence of copper powder) resulted in a 2-unsubstituted derivative having the general formula 44 . After deprotonating the compound having general formula 44 using a strong organic base (eg, n-butyllithium), standard methods (Masakatsu, N., Kazuhiro, N., Ichiro, M., Iwao, W.). , Chem. Lett., 6, 905-908 (1983)) with an electrophile (eg, borate, cyanoformate, aldehyde or trialkyltin chloride).
[0103]
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[0104]
Scheme 13 illustrates another method for preparing 2-carboxaldehyde having general formula 36 or 47. Formula 20 or 25 (R¹= Thioalkoxy, alkoxy, alkyl, alkenyl, aryl, heterocycle) were reduced to the corresponding alcohol having the general formula 46 using calcium borohydride. This alcohol was then oxidized to aldehyde using Swern conditions. The aldehyde is then reacted with a Wittig reagent (eg, phosphorane) to yield an acrylate derivative having the general formula 48 (Jung, ME and Kiankarami, M., J. Org. Chem., 63, 2968). -2974 (1998)).
[0105]
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[0106]
As shown in Scheme 14, alkylation of a thienopyridine having the general formula 27 or 30 with an alkyl iodide (or alkyl bromide or triflate) over a pyridine nitrogen provided a pyridinium salt having the general formula 49. . For example, R can be alkylcarbonyloxymethylene, aminocarbonyloxymethylene, alkoxycarbonyloxymethylene, or alkyl. The derivatives may be used as prodrug forms of thienopyridine amide 27 or 30.
[0107]
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[0108]
Various 2-aminothieno [2,3-c] pyridine derivatives are represented by the general formula 21 or 28 (R¹Can be thioalkoxy, alkoxy, alkyl, alkenyl, aryl, heterocycle). Curtius rearrangement yielded an isocyanate having the general formula 50, which was reacted with an alcohol (alkyl, aryl, heterocycle or dialkylaminoalkyl) to give a carbamate having the general formula 51. Reacting isocyanate 50 with an amine (ammonia, primary alkyl or secondary alkyl) can produce a urea having general formula 52. Also, reacting 50 with an alkyl or aryl magnesium or alkyl lithium salt can produce an amide having the general formula 53. Hydrolysis of isocyanate 50 under aqueous conditions gave the 2-amino derivative having the general formula 54.
[0109]
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[0110]
This position was further derivatized by reacting the amine having general formula 54 with a suitable electrophile. Thus, 54 is an aryl or alkylsulfonyl chloride (R²= Alkyl, aryl or heterocycle) or sulfamoyl chloride (R²= NH₂, Mono- or di-alkylamino) to give the sulfonamide having the general formula 55. As shown in Scheme 16, the amide derivative 54 is converted to an acyl chloride (R²= Alkyl, heterocyclic or aryl) to give an amide having the general formula 53.
[0111]
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[0112]
As shown in Scheme 17, it may be advantageous to further react the functional group on the aryl ring attached to the 4-position of the thieno [2,3-c] pyridine. For example, treatment of styryl derivative 56 with osmium tetroxide under standard conditions converted to 1,2-diol 57. Displacement of the 4- (4-bromophenoxy) derivative 58 with an arylboronic acid under Suzuki conditions in the presence of a palladium catalyst yielded a biaryl derivative having the general formula 59. Alternatively, an alkoxycarbonylation in the presence of a palladium catalyst efficiently produces an ester having the general formula 61.
[0113]
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[0114]
Scheme 19 illustrates the use of a boronic acid derivative to functionalize the 4-position of thieno [2,3-c] pyridine. The chemistry described may be applied to various aryl olefins similar to bromostyrene 62. In the example shown, bromostyrene 62 was converted to boronic acid 63 under standard conditions, and the boronic acid was coupled to 4-bromothienopyridine 32 under Suzuki conditions to yield styryl analog 64. Ester 64 was converted to amide 65 by the method described above (Miyara, N. and Suzuki, A. Chem. Rev., 95, 2457-2463 (1995)). The olefin group is then converted to an epoxide 66, which can be reacted with a nucleophile at the low hindered position of the epoxide to yield an analog having the general formula 67. Alternatively, styryl derivative 65 can be converted to diol 68 by standard methods.
[0115]
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[0116]
Scheme 20 shows another method for introducing a substituent at the 4-position of thieno [2,3-c] pyridine. Bromide 32 is converted to the corresponding copper salt using an intermediate zinc bromide reagent and then reacted with a suitable electrophile (eg, acid chloride, alkyl halide, aldehyde, ketone) to give general formula 69 (Zhu, L., Wehmeyer, RM, Rieke, RD, J. Org. Chem., 56, 1445-1453 (1991)).
[0117]
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[0118]
Scheme 21 illustrates the preparation of the 5-halothienopyridine derivative using the preparation of the 5-chloro analog 75 as an example. Formylation of the lithiated 2,3,5-trichloropyridine with methyl formate gave the aldehyde 72. Replacement of 3-5 chlorines with an excess of 4-bromophenol and reaction with methylthioglycolate gave 5-chlorothienopyridine 74 with low yield with major product 73. Treatment of the 5-chloro isomer with ammonia in methanol in a pressure tube gave the amide 75. It should be noted that this chemistry could be applied using various phenols or hydroxy heterocyclic compounds instead of 4-bromophenol.
[0119]
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[0120]
The 2-position of the thienopyridine was substituted with an aryl, vinyl, acetylene or alkyl group using the method shown in Scheme 22. Coupling of a boronic acid having the general formula 79 prepared according to Scheme 12 to an aryl halide in the presence of a palladium catalyst gave a 2-aryl derivative having the general formula 80.
[0121]
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[0122]
Scheme 23 illustrates the preparation of a 4-acyl derivative of thieno [2,3-c] pyridine. After conversion of carboxylic acid 85 to amide 86 via acid chloride, hydroxyamide 86 was subjected to thionyl chloride mediated cyclization to oxazoline 87 (Meyers, AI, Stoianova, D., J. Org. Chem., 62). , 5219-5221 (1997)). 87 for palladium mediated alkoxycarbonylation. Ester 88 resulted (Heck, RF, et al., J. Org. Chem., 39, 3318 (1974)). Ester 88 can be converted to Weinreb amide 89 by standard methods. Reaction of amide 89 with the appropriate Grignard reagent gave the desired 4-acyl product having the general formula 90. Hydrolysis of the oxazoline and conversion of the resulting carboxylic acid to an amide yields the desired product having the general formula 91.
[0123]
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[0124]
Scheme 24 shows a method for preparing 4-hydroxy-substituted thieno [2,3-c] pyridine. Reaction of phenol 92 with dihydropyran under acidic conditions produces tetrahydropyranyl ether 93 (Grant, HN et al., Helv. Chim. Acta, 46, 41 (1963)). After lithiation of 93, quenching with methyl formate gives aldehyde 94. Displacement of the halide with methylthioglycolate followed by cyclization with cetissime carbonate gives ester 95. Removal of the tetrahydropyranyl ether with aqueous HCl yields hydroxypyridine 96, which can be converted to an amide as described above.
[0125]
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[0126]
Scheme 25 proposes the use of a 4-hydroxy group to introduce a functional group at the 4-position of thieno [2,3-c] pyridine. After first protecting the 2-carboxylic acid group (via intermediate 98) as oxazoline 99, the hydroxy group is converted to aryl triflate 100 by standard conditions. The triflate 100 can then be converted to N-methyl-N-methoxyamide 89 under conditions similar to those for bromide. It should be noted that 4-triflate 100 can function as a coupling partner in various transition metal-mediated couplings with a suitable nucleophilic partner (eg, boronic acid, borane, alkyl- or aryl-zinc reagent). .
[0127]
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[0128]
Compounds having an amino substituent at the 3-position of thieno [2,3-c] pyridine were prepared according to the method outlined in Scheme 26. Aldehyde 18 was converted to cyanopyridine 107 by treatment with hydroxylamine under dehydrating conditions. Subsequent replacement of cyanopyridine 107 with phenol and methylthioglycolate in a manner analogous to the reaction involving aldehyde 18 gave 3-aminothieno [2,3-c] pyridine having the general formula 108. The ester having the general formula 108 was then converted to an amide having the general formula 109 by standard methods.
[0129]
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[0130]
Scheme 27 shows an amino ester having the general formula 108 or another derivative that can be derived from an aminoamide having the general formula 109. For example, treatment of an aminoamide having the general formula 109 with 1,1'-carbonyldiimidazole can yield a cyclic imide having the general formula 110. Acylation of the 3-amino group (e.g., coupling of an acid chloride with an acid using a weak base or using a carbodiimide) resulted in a diamide having the general formula 111. Alkylation of the 3-amino group with an aldehyde and a reducing agent (eg, triacetoxyborohydride) under reducing conditions can yield an alkylated amine having the general formula 112.
[0131]
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[0132]
Scheme 28 illustrates the preparation of compounds having an alkyl substituent at the 3-position of thieno [2,3-c] pyridine. Using similar chemistry as described for compound 30, deprotonate 3,5-dichloropyridine with a strong base (eg, lithium diisopropylamide) followed by an acylating agent (ester, N-methyl-N- (Methoxyamide, acylpyrazole, etc.) to give ketone 113. Alternatively, reacting the anion with an aldehyde (eg, acetaldehyde) and then oxidizing the product (eg, with tetrapropylammonium perruthenate) can yield ketone 113. Following sequential reaction of dichloroketone with phenol and methylthioglycolate according to the protocol outlined in Example 30, yielded a cyclic product having the general formula 114. Esters having the general formula 114 can be converted to various derivatives as described above.
[0133]
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[0134]
Scheme 29 shows a similar method used to obtain derivatives of the thieno [2,3-c] pyridine with an alkoxy group at the 3-position. Displacement and cyclization of ester 116 resulted in a 3-hydroxy analog having the general formula 117. The hydroxy group may remain unsubstituted, resulting in an amide (or other derivative) having the general formula 118. Alternatively, alkylation of a hydroxy ester having the general formula 117 by standard methods resulted in a 3-alkoxy derivative having the general formula 119, followed by amide formation, resulting in a compound having the general formula 120.
[0135]
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[0136]
Scheme 30 illustrates the method used to convert commercially available furo [2,3-b] pyridine 121 to amide 122.
[0137]
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[0138]
Scheme 31 illustrates the preparation of a thienopyridine derivative having an amide group at the 3-position. Thienopyridines having the general formula 44 can be converted to electrophilic halide sources (eg, N-bromosuccinimide, I₂Halogenation using) gives 3-halothienopyridines having the general formula 123. Trapping with carbon dioxide after metal-halogen exchange produces an acid having the general formula 124. The acid may be converted to an amide having the general formula 125 by standard methods or homologized to an ester having the general formula 126 (eg, by the Arndt-Eisert method). The ester having general formula 126 may then be converted to an amide or other functional group by the methods described above.
[0139]
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[0140]
Scheme 32 illustrates the method used to produce various thieno [2,3-b] pyridines from the known 4-chloro-5-ester 127. Displacement of the 127 chlorine with a thiol in the presence of potassium carbonate gave the 4-thioether having the general formula 128. Ester 127 was hydrolyzed to acid 129, which was converted to an amide having general formula 130 by standard coupling conditions.
[0141]
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[0142]
Scheme 33 illustrates the conversion of a thioether having the general formula 128 to a 2,4-disubstituted analog. Thermal decarboxylation of the corresponding acid having the general formula 131 can yield a 5-unsubstituted analog having the general formula 132. Treatment of a compound having general formula 132 with a strong base (eg, n-butyllithium) and reaction with carbon dioxide provided a 2-carboxylic acid having general formula 133. This acid was then converted to an amide having the general formula 134 by the method described above.
[0143]
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[0144]
Scheme 34 illustrates the preparation of thieno [3,2-b] pyridine. Conversion of chloride 135 using conditions similar to those described in Scheme 33 yielded an acid having the general formula 139 and an amide having the general formula 140.
[0145]
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[0146]
Scheme 35 illustrates the preparation of thieno [2,3-c] pyridine. Using thienopyrrolidone 141 as a starting material, 4-oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-2-nitrile 144 is described in the literature (Eloy, F., Deryckere, A., Bull. Soc. Chimberg, 79, 301 (1970), Troxler, F., Wiscott, E., U.S. Patent No. 3,998,835. Treatment of thienopyridine 144 with phosphoryl chloride at 130 ° C. yielded chloride 145, which was contacted with thiol under basic conditions to yield the thioether having the general formula 146. Hydrolysis of the nitrile group with polyphosphoric acid gave the corresponding amide having the general formula 147.
[0147]
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[0148]
Scheme 36 shows that an ether having the general formula 149 was prepared in a manner similar to that described above in Scheme 35.
[0149]
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[0150]
Scheme 37 illustrates the preparation of an intermediate having the general formula 151 useful for preparing another 2-derivative. Treatment of the known 2-bromo-4-chlorothieno [3,2-c] pyridine 150 with one equivalent of thiol resulted in 2-bromothieno [3,2-c] pyridine having the general formula 151.
[0151]
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[0152]
Scheme 38 shows an example of the preparation of a related class of inhibitors based on the oxazolopyridine structure. Oxidation of commercially available 3-chloropyridine with peracetic acid to N-oxide 152 and nitration of the N-oxide in a mixture of concentrated nitric acid, concentrated sulfuric acid and fuming sulfuric acid yields the 4-nitro derivative 153. . The chlorine in 153 is then replaced with sodium p-cresol and the resulting biaryl ether 154 is hydrogenated (using Raney nickel catalyst) to reduce both the nitro function and the N-oxide to give 155. The amino group of 155 is protected with an N-trimethylacetyl group, and the 5-hydroxy group is formed with a dianion of 156 according to the method of Chu-Moyer and Berger (J. Org. Chem., 60, 5721 (1995)). Quenched with trimethyl acid and introduced by oxidizing the intermediate boronate ester and hydrolyzing with basic hydrogen peroxide to give hydroxypyrimidine 157. Hydrolysis of the amide with hydrochloric acid gives 158, which is condensed with methyl oxalyl chloride to give oxazolopyridine 158. The methyl ester in 159 is then converted to a primary amide by treatment with ammonia in methanol to yield the target compound 160.
[0153]
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[0154]
Scheme 39 illustrates the preparation of similar thiazolopyridine-based inhibitors. Although this scheme uses p-cresol-substituted pyridine as the starting material, it can also be synthesized with other aryl, heterocyclic or alkyl ethers. The dianion of 4- (N-trimethylacetyl) -amino-3- (4-methylphenoxy) pyridine is quenched with tetramethylthiuram disulfide to introduce a 5-mercapto group into the substituted pyridine ring as dithiocarbamate 161. The amine is then deprotected under acidic conditions and the free aniline 162 is acylated with methyl oxalyl chloride to give oxalamide 163. The thiazolopyridine bicyclic core 164 is then prepared by treatment with a mild acid (eg, formic acid under reflux). The ester function was converted to the corresponding amide 165 using a methanolic solution of the amine with warming.
[0155]
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[0156]
Compound related imidazopyridines can be prepared from the intermediates shown in Scheme 40. 5-Hydroxypyridine 157 can be converted to the corresponding aniline 166 by heating in sulfur dioxide-saturated ammonium hydroxide in a pressurized vessel (Newman and Galt, J. Org. Chem., 25, 214 (1960) )). After removing the pivaloyl group of 166 using hydrochloric acid, the resulting diaminopyridine 167 is condensed with methyl oxalyl chloride to give imidazopyridine 168. The ester function can then be converted to the amide 169 by treatment with ammonia in methanol as described above.
[0157]
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[0158]
Scheme 41 illustrates the preparation of thienopyridazine containing inhibitors. The protected thiophenic acid 170 was deprotonated using a strong base (eg, n-butyllithium) and reacted with a formylating agent. The resulting oxazoline aldehyde 171 was hydrolyzed and cyclized with hydrazine to give hydroxythienopyridazine 172. The hydroxy group was converted to chloride 173 by the action of phosphorus oxychloride and then replaced with an alkoxide to give ether 174. Introduction of an amide group as described above for thienopyridine gives amide 176.
[0159]
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[0160]
Scheme 42 illustrates the synthesis of a water-soluble glycosylamide derivative having the general formula 178. Tributylphosphine mediated coupling of a thienopyridine carboxylic acid having general formula 21 or 28 with 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl azide using PyBOP has a general formula 177 The protected β-glycosylamide formed smoothly. No other isomer was detected during the reaction. Cleavage of the acetyl group with methylamine resulted in a compound having the general formula 178.
[0161]
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[0162]
Scheme 43 outlines the preparation of 4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide using a modification of the route described in Scheme 7. A two-step method was employed to build the thienopyridine core in the synthesis of 182. Treatment of dichloropyridine aldehyde with one equivalent of N-BOC-protected-4-hydroxyaniline gave compound 179, which was cyclized to give ester 180. The amide was converted to amide 181 according to the method described above and the Boc group was removed by treatment with trifluoroacetic acid. Aniline 182 is used as a starting material for a Standmeyer reaction via a diazonium salt that can convert an amino group into various functional groups (eg, halo, hydroxy, cyano) among other common Standmayer products. It should be noted.
[0163]
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[0164]
Scheme 44 describes a 4-substituted aminophenoxythieno [2,3] using the method described in Buchwald et al. (Wolfe, John; Buchwald, Stephen L., J. Org. Chem., 62, 6066 (1997)) -C] Illustrate a general method for producing pyridine. Coupling of the iodide 183 prepared by the above method with a disubstituted amine (morpholine in the above example) in the presence of bis (dibenzylideneacetone) dipalladium and BINAP gave the substituted aniline 184.
[0165]
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[0166]
Scheme 45 illustrates the preparation of 4- (4-hydroxymethylphenyl) [2,3-c] pyridine 188 using a modification of the route shown in Scheme 7. Starting from mono-tritylated 4-hydroxybenzyl alcohol, condensation with dichloroaldehyde 18 followed by cyclization with methylthioglycolate gave protected benzyl alcohol 188. Conversion to standard yielded alcohol 188.
[0167]
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[0168]
Scheme 46 illustrates the preparation of protected benzyl alcohol 190 from monotetrahydropyran protected hydroxybenzyl alcohol 189. Hydrolysis of the THP group with a standard acid catalyst can give the benzyl alcohol analog 188.
[0169]
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[0170]
As shown in Scheme 47, the benzyl alcohol 188 can be further derivatized to an ester using standard coupling methods, for example, by the carbodiimide conditions described above or using an acid chloride. Further treatment of the alcohol with isocyanate or carbamoyl chloride provides a carbamate (R = NH₂, Mono- or disubstituted amino).
[0171]
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[0172]
The glycoside of benzyl alcohol 187 can be made using the method outlined in Scheme 48. Treatment of alcohol 187 and tri-O-acetyl-D-glucal with stoichiometric amounts of scandium triflate resulted in stereospecifically protected glycoside 192, which was deprotected with methylamine to yield free glycoside 193. .
[0173]
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[0174]
As shown in Scheme 49, Stille coupling of the iodophenyl derivative 194 (or the corresponding bromophenyl analog) with tributylethoxyvinyltin can introduce an acetyl group at the 4-position of the phenyl ether. Hydrolysis of the intermediate vinyl ether under work-up conditions gives the acetophenone derivative 195. Addition of methylmagnesium bromide to ketone 195 at -50 ° C did not yield the expected addition product, but the alcohol adduct 196 was isolated in 40% yield. Carbonylation of the bromophenoxymethyl ester 197 in an aqueous medium in the presence of a palladium catalyst gave the acid 198 in moderate yield. After PyBOP- or EDC-mediated coupling with an amine (morpholine in the above scheme), the 2-methyl ester was amidated to give the diamide 199.
[0175]
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[0176]
Scheme 50 illustrates the preparation of cinnamamide ether. Heck reaction of bromophenoxymethyl ester 197 with t-butyl acrylate using tolyl phosphine as a ligand provided cinnamate 200 in good yield. Hydrolysis of the t-butyl ester with trifluoroacetic acid followed by coupling with an amine via PyBOP or EDC and amidation of the methyl ester gave the diamide 201.
[0177]
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[0178]
Scheme 51 illustrates the preparation of 4-heterocyclophenoxythienopyridine. Treatment of the p-cyanophenyl derivative 202 with hydroxyamine in a mixture of DMF and ethanol resulted in the smooth formation of hydroxyimidamide 203, which was heated with trifluoroacetic anhydride in pyridine to yield oxadiazole 204. The cyano derivative 202 was converted to imidazoline 205 under the conditions described above. Introduction of other heterocycles was performed using known Stille, Suzuki or Heck conditions as exemplified by Stille coupling reaction of iodo compound 194 and tributylstannylthiophene to give compound 205A. The above-described aryl coupling reaction can be applied to compounds having various substituents at C-2 of thiophene in addition to methylamide illustrated in Scheme 51.
[0179]
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[0180]
Cyclopropylcarbinyl alcohol derivatives of 4-phenyl ether can be prepared according to the methods described in Schemes 52 and 53. LAH reduction of commercially available phenylcyclopropanecarboxylic acid to the corresponding alcohol 206 followed by demethylation of the hydroxymethyl group and selective protection yields phenol 207. Using the method of Scheme 7, phenol 7 was condensed with dichloroaldehyde 18 followed by methyl thioglycolate to give thienopyridine 208. Standard conversion provided the desired compounds 209 and 210.
[0181]
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[0182]
Alkylation of alcohol 206 yielded polyether phenol 211, as shown in Scheme 53, which was converted to cyclopropylcarbinyl polyether 212 in a manner similar to that described in Scheme 52. The alkylation chemistry can be widely applied by replacing the indicated diethyl tosylate with another alkyl halide or sulfonate ester.
[0183]
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[0184]
In Scheme 54, the difluoroacetic acid derivative 213 was synthesized by a copper-mediated coupling between iodide 194 and ethyl iododifluoroacetate in the presence of phenol. The phenol was found to significantly suppress side reactions. Reduction of ester 213 gave difluoroethyl alcohol 214. Alkylation of alcohol 214 with ethoxyethyl tosylate in the presence of sodium hydride and 15-crown-5 provided polyether 215.
[0185]
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[0186]
Another synthesis of 4-alkoxythieno [2,3-c] pyridines by phenol alkylation is outlined in Scheme 55. Mitsunobu alkylation of 5-chloro-3-hydroxypyridine gave benzyl ether 216, which was deprotonated with an alkyl lithium base and treatment of the resulting anion with methyl formate gave pyridine carboxaldehyde 217. The thienopyridine core is assembled by condensation with methyl thioglycolate under the conditions described above to yield ester 218. Applying this method to other alkyl ethers similar to 216 can produce various 4-alkoxy derivatives related to 218. The ester 218 was then converted to another active derivative such as an amide using the methods described above. Benzyl ether 218 was hydrogenated to phenol 219, which was converted to the corresponding amide 220 by standard methods. Phenol 219 also acts as a partner in Mitsunobu reactions with various primary or secondary alcohols, resulting in an alkyl ether having the general formula 221 (Huang, F. et al., J. Med. Chem., 41: 4216). -4223 (1998)). The ether having the general formula 221 was converted to the amide having the general formula 222 by treating it with a methanolic amine solution under standard reflux conditions.
[0187]
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[0188]
Thienopyridine analogs having a 4-carbonyl group can be prepared by the method described in Scheme 56. Treatment of dichloropyridine aldehyde 18 with methylthioglycolate under the above conditions gave 4-chlorothienopyridine ester 223. Transesterification was performed by base-catalyzed hydrolysis to acid 224, and tert-butyl esterification to 225 was performed using Ot-butyltrichloroacetimidate in the presence of a Lewis acid catalyst. Carboethoxylation using a palladium catalyst proceeded under the conditions described above to give the diester 226. The reduction / oxidation reaction gave the aldehyde 227, which was then condensed with an arylmagnesium halide reagent (in the above example, 4-chlorophenylmagnesium chloride) to give the alcohol 228. Ester 228 can be converted directly to various 2-substituted thienopyridine analogs or oxidized to the corresponding 4-keto derivative 230. The synthesis is complete by standard conversion of ester 230 to amide 231. Ester 226 is selectively converted to an amide derivative by first alkaline hydrolysis of the ethyl ester, coupling to the amine, acid hydrolysis of the tert-butyl ester, and finally coupling to another amine to give 308. Can be converted to
[0189]
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[0190]
Various 2-substituted thieno [2,3-c] pyridines can be prepared from 2-esters having general formulas 20 and 25. Scheme 57 illustrates products obtainable from hydroxymethyl derivatives having the general formula 232. Reduction of the ester having general formula 20 or 25 with calcium borohydride resulted in the alcohol having general formula 232. Swern oxidation completely yielded the aldehyde having the general formula 233. This versatile intermediate is prepared using standard Wittig conditions as exemplified in the preparation of 2-vinylthienopyridine having the general formula 234 (Hibino, S., J. Org. Chem., 49, 5006-5008 (1984)). Can be converted to an olefin. Another modification to the dihydroxyethyl compound 235 was performed using 4-methyllmorpholine N-oxide as the stoichiometric oxidant and osmium tetroxide catalyst.
[0191]
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[0192]
Scheme 58 illustrates the conversion of aldehyde 233 to acrylate 236. This was performed by Horner-Emmons condensation with trimethylphosphonoacetate (Jung, ME and Kiankarami, M., J. Org. Chem., 63, 2968-2974 (1998)). The described method is also applicable to analogs having various C-4 substituents (eg, aryloxy, amekoxy, arylamino, aryl, alkyl). The derived ester 236 was then hydrolyzed to yield the acid 237. Carboxylic acid 237 was subjected to standard coupling conditions to give amide 238. The derived acrylate having the general formula 239 can be oxidized to the corresponding diol having the general formula 240 using osmium tetroxide catalyst in the presence of 4-methylmorpholine-N-oxide.
[0193]
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[0194]
Scheme 59 illustrates the use of aldehyde 233 (where L is the starting material for the preparation of an oxime derivative having the general formula 241)._AX_A= Aryloxy) will be described. The method outlined is usually a variety of L_AX_AApplicable to analogs having substituents. Reaction of an aldehyde having the general formula 233 with an organomagnesium (or organolithium) reagent resulted in a secondary alcohol, which was oxidized to the corresponding ketone having the general formula 242. Oxidation was carried out under standard Swern conditions (CH₂Cl₂Treatment in solution with DMSO and oxalyl chloride followed by a tertiary amine such as ethyldiisopropylamine), but using other conditions (tetra-n-propyl perruthenate, manganese dioxide). Is also good. The ketone was then converted to an oxime having the general formula 243 by the method described above.
[0195]
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[0196]
The preparation of a 2-heterocyclic thienopyridine having the general formula 249 is shown in Scheme 60. Treatment of a primary amide having the general formula 26 with an excess of trifluoroacetic anhydride in pyridine resulted in a smooth nitrile having the general formula 244. It is used as a convenient intermediate for the preparation of amidine and azole derivatives. That is, a nitrile having the general formula 244 was converted to an amide oxime having the general formula 245 by treatment with hydroxylamine hydrochloride and triethylamine. The reaction of an amide oxime having the general formula 245 with acetyl chloride, trifluoroacetic anhydride, triethyl o-formate or trichloroacetyl chloride in pyridine yields an oxa having a general formula 246 having a different X depending on the choice of acylating / dehydrating agent. Diazole formed. General formula 246 (X = CCl₃) Was converted to 5-amino-1,2,4-oxadiazole having the general formula 247 by heating with ammonia in a sealed tube. Exposure of the nitrile having the general formula 244 with an excess of cyanamide together with DBU as a base in THF converted to the cyanoamidine having the general formula 248. Then, 3-amino-1,2,4-oxadiazole having the general formula 249 was obtained by treating a cyanoamidine having the general formula 248 with hydroxylamine hydrochloride and triethylamine in methanol.
[0197]
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[0198]
Scheme 61 illustrates the preparation of 2-arylcarbonylthienopyridine. Deprotonation of the thienopyridine having the general formula 44 with an alkyl lithium base and condensation with nitrobenzaldehyde yielded a benzyl alcohol having the general formula 250. Nitrophenyl was reduced to an aniline having the general formula 251 using tin (II) and then selectively alcohol-oxidized using pyridinium chlorochromate. Nitrobenzyl alcohol having the general formula 250 can be obtained under Swern conditions (eg, oxalyl chloride / DMSO / CH₂Cl₂, Followed by treatment with an amine base) to also convert to the corresponding ketone having the general formula 253.
[0199]
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[0200]
Scheme 62 illustrates the preparation of 2-carbamate thienopyridine and 2-urea thienopyridine. The alcohol having the general formula 232 was converted to an amine having the general formula 254 by subjecting it to a Mitsunobu reaction with phthalimide followed by deprotection with hydrazine. The amine having the general formula 254 was converted to the corresponding urea having the general formula 255 by reaction with potassium isocyanate under acidic conditions. Similarly, an alcohol having the general formula 232 was converted to a corresponding carbamate having the general formula 256. This chemistry can usually be applied to the use of substituted isocyanates or carbamoyl chlorides, resulting in mono- or di-substituted carbamates or ureas.
[0201]
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[0202]
Scheme 63 illustrates the preparation of 2-thiourea thienopyridine starting from 2-aminothienopyridine having the general formula 52. Reaction of 54 with isothiocyanate in pyridine under reflux yielded a thiourea having the general formula 257.
[0203]
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[0204]
Scheme 64 illustrates the synthesis of a sulfonamide at the 2-position of a thienopyridine. An improved method for the decarboxylation of thienopyridine-2-carboxylic acid will be described. Here, when an acid having the general formula 21 is heated at 210 ° C. in diphenyl ether, a thienopyridine having the general formula 44 is produced in high yield. Compound 44 was deprotonated with a strong base and then treated with sulfur dioxide to yield the intermediate sulfinic acid. Addition of N-chlorosuccinimide yields a sulfonyl chloride having the general formula 258, by reacting it with ammonia, a primary or secondary amine in a polar solvent such as methanol in the presence of diisopropylethylamine. Various sulfonamides having the general formula 259 have been prepared (Prugh, JD et al., J. Med. Chem., 34, 1805-1818 (1991), Davidsen, SK et al., J. Med. Chem. , 41, 74-95 (1998)).
[0205]
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[0206]
Scheme 65 outlines the synthesis of another 2-arylthienopyridine having an amino or hydroxy group on the aryl ring. Suzuki coupling of a boronic acid having the general formula 79 with a nitro-substituted aryl iodide using the method of Scheme 24 resulted in a biaryl having the general formula 260. The biaryl having the general formula 260 was reduced to an aminophenyl derivative having the general formula 261 using tin (II) chloride. Methyl ethers of general formula 262 are prepared by coupling boronic acid 79 with methoxyiodobenzene starting from boronic acid 79 and hydroxy derivatives of general formula 263 using boron tribromide to demethylate the methyl ether. Was converted to
[0207]
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[0208]
Schemes 66-71 illustrate the synthesis of an additional 5-membered heterocycle at the 2-position of the thienopyridine. Scheme 66 outlines a method for preparing 1,3,4-oxadiazole. A hydrazide having the general formula 264 was prepared by treating an ester having the general formula 20 or 25 with hydrazine in dichloromethane. The hydrazide was converted to 5-amino-1,3,4-oxadiazole having the general formula 265 by reacting with cyanogen bromide. The hydraside having the general formula 264 can be converted to a 5-unsubstituted or 5-alkyl-substituted-1,3,4-oxadiazole having the general formula 266 by condensing with an o-ester under reflux conditions.
[0209]
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[0210]
Scheme 67 shows a method for preparing 1,3,4-triazole from a methyl ester of general formula 20 or 25. Condensation of aminoguanidine under basic conditions (eg, sodium methoxide in methanol) gave 2-amino-1,3,4-triazole having the general formula 267. Non-specific methylation of 1,3,4-triazole having the general formula 267 using sodium hydride and methyl iodide gives monomethyltriazole having the general formula 268, dimethyltriazole having the general formula 269, and A trimethyltriazole having the formula 270 resulted. These could be separated by chromatography.
[0211]
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[0212]
Scheme 68 illustrates a method for preparing a 1,3,4-thiadiazole having the general formula 272. Reaction of an acid chloride derived from an acid having the general formula 21 or 28 with thiosemicarbazide or a substituted thiosemicarbazide resulted in an intermediate acylated thiosemicarbazide having the general formula 271. Cyclization of this with an acid catalyst (eg, methanesulfonic acid in refluxing toluene) yielded a thiadiazole having the general formula 272.
[0213]
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[0214]
Scheme 69 illustrates a method for making 1,3,4-oxadiazol-2-thione having the general formula 274 and derived alkylthio-substituted oxadiazole. Treatment of a hydrazide having the general formula 264 with carbon disulfide in an aqueous ethanol solution of potassium hydroxide gave a cyclic thiocarbamate having the general formula 273. Alkylation of the thiocarbonyl group with an alkyl halide in low yield gave the alkylthio-1,3,4-oxadiazole having the general formula 274.
[0215]
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[0216]
Scheme 70 illustrates the preparation of the 2-position tetrazole of thienopyridine. The 2-cyano derivative having the general formula 244 was converted to a tetrazole having the general formula 275 using trimethylsilyl azide in the presence of a dibutyltin oxide catalyst. This tetrazole was converted to an N-methyl derivative having the general formula 276 using a methanol solution of diazomethane.
[0217]
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[0218]
Scheme 71 illustrates the synthesis of 2-oxazole and 2-imidazole thienopyridine. The corresponding hydroxyethylamide was chlorinated to produce a chloroethylamide having the general formula 277 and then cyclized to an oxazoline having the general formula 278 using a basic catalyst (eg, diazabicycloundecane in dichloromethane). The oxazoline having the general formula 278 can be converted to an oxazole having the general formula 278 by dehydrogenation according to the method of Meyers (Meyers, AI et al., J. Amer. Chem. Soc., 97, 7383 (1975)). Can be converted. Aminoethylamides having the general formula 280 were cyclized to imidazolines having the general formula 281 by treatment with calcium oxide in diphenyl ether at elevated temperature. The imidazoline having the general formula 281 can be converted to the imidazole having the general formula 282 by a method described in the literature (Hughey, JL, et al., Synthesis [SYNTBF], (6), 489 (1980)).
[0219]
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[0220]
Scheme 72 shows an improved preparation of 3-alkyl-substituted thienopyridines having the general formula 115. Condensation of aldehyde 18 with previously prepared potassium phenoxide resulted in a mixture of mono- and di-substituted aryloxy aldehydes. The mixture was then reacted with the desired Grignard reagent, and the resulting mixture of secondary alcohols was Swern oxidized to yield the desired aryloxy ketone compound. Further reaction of the mixture of aryloxy ketones with methylthioglycolate in the presence of cesium carbonate gave 2,3,4-trisubstituted thieno [2,3-c] pyridine esters having the general formula 114. Conversion of the ester to the corresponding acid by hydrolysis with lithium hydroxide, followed by coupling of the acid with various amines (eg, carbodiimide), gave the desired amide having the general formula 115.
[0221]
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[0222]
Scheme 73 illustrates the synthesis of 3-carboxythienopyridine. In a manner similar to that described for the preparation of 20 or 25, 3,5-dichloropyridine is treated at low temperature with a strong base (eg, lithium diisopropylamide) in anhydrous ethereal solvent, after which t-butyl chlorooxoacetate is removed. Addition gave 4-tert-butyl-2-ketoester 283 of 3,5-dichloropyridine. The ester 283 was then reacted at ambient temperature with 1.25 equivalents of pre-prepared potassium phenoxide to yield the monoaryloxy derivative as the major product. Without purification, treatment of the monoarylalkyl ester with methyl thioglycolate and a base (e.g., potassium t-butoxide or cesium carbonate) provided the desired thienopyridine diester having the general formula 284. Treatment of the diester having the general formula 284 with a methanolic amine then yielded the corresponding 3-tert-butyl ester amide having the general formula 285. The 3-tert-butyl ester amide having the general formula 285 was converted to the corresponding acid amide having the general formula 287 by solvolysis using trifluoroacetic acid. A diester having the general formula 284 can be converted to an acid having the general formula 286 by a similar solvolysis reaction.
[0223]
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[0224]
Scheme 74 illustrates the use of 4-bromothienopyridine 32 to make 4-amino-substituted thienopyridine derivatives. After converting ester 32 to an amide having the general formula 288 by standard methods, a palladium (0) catalyst is used as described in Buchwald (J. Org. Chem., 62, 6066-6068 (1997)). Coupled to various amines to give 4-amino derivatives having the general formula 289.
[0225]
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[0226]
Scheme 75 outlines the preparation and reaction of 7-chloro and 7-bromothienopyridine derivatives. The analogs are useful for making active derivatives and are used as synthetic intermediates for various 7-substituted thienopyridines. The ester having the general formula 25 was oxidized using m-chloroperbenzoic acid to a pyridine N-oxide having the general formula 290. The N-oxide was rearranged to a 7-halo derivative having the general formula 291 by heating in phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide. The resulting 7-halide could be converted to an amide derivative having the general formula 292 by standard methods involving no reaction of the 7-chloro or 7-bromo moiety. However, under more forcing conditions, the chloro or bromo group could be replaced with an amine or an alcohol, resulting in a 7-amino derivative having the general formula 293 and a 7-alkoxy derivative having the general formula 294, respectively. The ester having the general formula 294 was converted to an amide having the general formula 295 using standard methods. The 7-hydroxy analog having the general formula 296 was prepared using acetic anhydride starting from derivative 291 and then hydrolyzed. Furthermore, the 7-halo derivative 291 (especially the 7-bromo derivative) was an effective substance in the Suzuki reaction with the arylboronic acid in the same manner as described in Schemes 19 and 65.
[0227]
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[0228]
Scheme 76 illustrates the preparation of furopyridine such as 299 (Example 327). Dichloropyridine carboxaldehyde 18 was reacted sequentially with potassium phenoxide and ethyl glycolate in a manner analogous to that of the preparation of 20 or 25, and then cyclized under basic conditions to give the furopyridine ester 298 in low yield. . Amide 299 was obtained under standard hydrolysis and coupling conditions. This amide was converted to thioamide 300 when treated with Lawesson's reagent in hot toluene.
[0229]
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[0230]
Scheme 77 illustrates the preparation of N-alkylated 5-amino-1,3,4-oxadiazole. After treatment of 265 in refluxing trimethyl formate, the eneamine intermediate is reduced with sodium borohydride in refluxing ethanol to give an N-alkylated 5-amino-1,3,4- Oxadiazole formed.
[0231]
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[0232]
Scheme 78 illustrates the synthesis of a substituted vinyl moiety at the 4-position of thienopyridine. Treatment of aldehyde 227 with the appropriate diethyl phosphonate in the presence of potassium bis (trimethylsilyl) amide provided 302. Compound 302 was then treated with sulfuric acid in methanol to yield methyl ether 303, followed by standard amide formation with ammonia and methanol to yield a 4-vinyl-substituted thienopyridine having general formula 304. Insertion of substituted vinyls can also be performed using Wittig phosphorane chemistry.
[0233]
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[0234]
Scheme 79 illustrates the preparation of a 4-substituted alkyl thienopyridine. Alcohol 228 on palladium on carbon in acetic acid provided the methylene derivative 305. Treatment of 305 with sulfuric acid in methylene produces 306. The amide is formed by treating 306 with ammonia in methanol to give, 307.
[0235]
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[0236]
Scheme 80 illustrates the preparation of a 2-position thiazole derivative of thienopyridine. Alkylation of the thioamide having the general formula 309 and cyclization with ethyl bromopyruvate gave the thiazole derivative having the general formula 310. Standard amide formation gave the amide of general formula 311. Other amines can be used to make the various substituted amides. Further, an ester having the general formula 310 can be converted to a carbamate having the general formula 312 by Curtius rearrangement of the intermediate acid. The tert-butyl carbamate having the general formula 312 was converted to a primary amine having the general formula 313 by the action of trifluoroacetic acid.
[0237]
Embedded image

[0238]
Scheme 81 outlines another method for preparing 3-substituted thienopyridines (Ar = unsubstituted or substituted aryl or heterocycle, R = alkyl, alkoxy, substituted alkyl, aryl, arylalkyl). Reaction of aldehyde 18 with the appropriate organomagnesium halide gave the intermediate secondary alcohol, which was oxidized to the corresponding ketone 314. Although the oxidation method was the Swern method, other standard oxidation methods of this type may be used (eg, PCC, TPAP). The ester 315 was then obtained following the procedure described above for the 3-unsubstituted analog. The ester 315 was then used as a starting material for the preparation of the amide or other heterocyclic derivative at the 2-position of thienopyridine.
[0239]
Embedded image

[0240]
Scheme 82 illustrates a method for preparing a cyclic derivative between the 2- and 5-positions of thienopyridine. Treatment of the 3-methyl derivative 115 with N-bromosuccinimide (or N-chlorosuccinimide) in carbon tetrachloride yielded the bromomethyl (or chloromethyl) compound 316 (X = Br, Cl). Subsequent alkylation and acylation of compound 316 with the primary amine yielded tricyclic lactam 317. Compound 316 is converted to a sodium alkoxide or aryl oxide (R²= Alkyl, aryl or heterocycle) to give the alkoxymethyl derivative 318 extended at the 3-position. When this ester is reacted with a substituted amine, the corresponding amine 319 can be obtained.
[0241]
The compounds and methods of the present invention will be more fully understood in connection with the following examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention.
[0242]
Example 1
Methyl 2-[(6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) thio] acetate
Example 1A:Methyl 6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylate
The desired compound is described in Heterocyclic @ Chem. , 24, 581-587 (1987).
[0243]
Example 1B:6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -oneExample 1A (35 g, 140 mmol) and LiCl (6.5 g, 153 mmol) in DMSO (80 ml) and water (8 ml) were heated at 150 ° C. for 18 hours, cooled to room temperature, diluted with water and acetic acid. Extracted with ethyl. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated to give the title compound.
[0244]
Example 1C:4-chloro-6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidine
POCl₃Example 1B (3.97 g, 22.0 mmol) in (22 ml) was heated at reflux for 2 hours, cooled, poured into ice, diluted with water, basified with concentrated ammonium hydroxide and ethyl acetate. Extracted. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0245]
Example 1D:Methyl 2-[(6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) thio] acetate
Example 1C (0.25 g, 1.26 mmol) in DMF (1.2 ml) was successively added with methylthioglycolate (0.134 g, 1.26 mmol) and potassium carbonate (0.174 g, 1.26 mmol). Worked up, stirred at room temperature for 18 hours, cooled, poured into water, diluted with brine and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and brine, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was then triturated and washed with 10% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0246]
Melting point 36-58 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 269 (M + H)⁺.
[0247]
Embedded image

[0248]
Example 2
6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine
The title compound was obtained by treating Example 1C in the same manner as in Example 1D except that thiocresol was used instead of methylthioglycolate.
[0249]
Melting point 56-58 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 286 (M + H)⁺.
[0250]
Embedded image

[0251]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₄N₂S₂)

[0252]
Example 3
6-ethyl-4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine
The title compound was obtained by treating Example 1C in the same manner as in Example 1D, except that 2-mercaptopyridine was used instead of methylthioglycolate.
[0253]
Melting point 76.5-79 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 274 (M + H)⁺.
[0254]
Embedded image

[0255]
Example 4
6-ethyl-4-[(2-methylethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine
Example 1C was treated in the same manner as in Example 1D, except that isobutyl mercaptan was used instead of methylthioglycolate to obtain the title compound.
[0256]
MS (DCI / NH₃) M / z 253 (M + H)⁺.
[0257]
Embedded image

[0258]
Elemental analysis (C₁₂H₁₆N₂S₂)

[0259]
Example 5
6-ethyl-4-[(phenylmethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine
The title compound was obtained by treating Example 1C in the same manner as in Example 1D except that benzyl mercaptan was used instead of methylthioglycolate.
[0260]
Melting point 54-60 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 287 (M + H)⁺.
[0261]
Embedded image

[0262]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₄N₂S₂)

[0263]
Example 6
6-ethyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine
The title compound was obtained by treating Example 1C in the same manner as in Example 1D, except that 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol was used instead of methylthioglycolate.
[0264]
Melting point 132-135 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 295 (M + H)⁺.
[0265]
Embedded image

[0266]
Elemental analysis (C₁₁H₁₀N₄S₃)

[0267]
Example 7
Ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate
Example 1A was treated as in Examples 1C and 2 to give the title compound.
[0268]
Melting point 87.5-90 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 359 (M + H)⁺.
[0269]
Embedded image

[0270]
Elemental analysis (C₁₈H₁₈N₂O₂S₂)

[0271]
Example 8
6-ethyl-N- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Example 1C (0.27 g, 1.37 mmol) in isopropanol (1.5 ml) was treated with benzylamine (0.19 ml, 1.71 mmol) and sodium carbonate (0.24 g, 2.3 mmol). Stirred overnight at room temperature, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0272]
Melting point 128-131 ° C.,
MS (DCI / NH₃) M / z 270 (M + H)⁺.
[0273]
Embedded image

[0274]
Elemental analysis (C_FifteenH_FifteenN₃S₂)

[0275]
Example 9
6-ethyl-N- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine
A solution of Example 1C (0.20 g, 1.01 mmol) in isopropanol (2 ml) was treated with 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole (0.15 mg, 1.26 mmol) and carbonic acid Treat with sodium (0.18 g, 1.7 mmol), stir at room temperature for 48 h, treat with cesium carbonate (0.55 g, 1.7 mmol), stir at reflux for 24 h, concentrate, and add water And extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethanol / water to give the title compound.
[0276]
Melting point 277-280 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 278 (M + H)⁺.
[0277]
Embedded image

[0278]
Elemental analysis (C₁₁H₁₁N₅S₂)

[0279]
Example 10
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine
Example 10A:2-amino-5-ethylthiophen-3-carboxamide
The title compound was identified as Heterocyclic @ Chem. , 24, 581-587 (1987).
[0280]
Example 10B:5-ethyl-2-[(phenylacetyl) amino] -3-thiophenecarboxamide
Example 10A is described in Bull. Soc. Chim. France, p. 815 (1975) to give the title compound.
[0281]
Example 10C:6-ethyl-2-phenylmethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
Example 10B was prepared by adding 10% Na₂CO₃Stir in dioxane / water in the presence of to afford the title compound.
[0282]
Example 10D:4-chloro-6-ethyl- (2-phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine
Example 10C was treated as in Example 1C to give the title compound.
[0283]
Example 10E:4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine
Example 10D and 5-amino-1,3,4-thiadiazole were treated as in Example 1D to give the title compound.
[0284]
MS (DCI / NH₃) M / z 386 (M + H)⁺.
[0285]
Embedded image

[0286]
Elemental analysis (C₁₇H_FifteenN₅S₃)

[0287]
Example 11
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine
The title compound was obtained by treating 3-methyl-7-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine in the same manner as in Example 1D except that p-thiocresol was used instead of methyl glycolate.
[0288]
Melting point 103-107 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 273 (M + H)⁺.
[0289]
Embedded image

[0290]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0291]
Example 12
7-methyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine
3-Methyl-7-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine and 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol were treated as in Example 1D to give the title compound.
[0292]
Melting point 144-147 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 281 (M + H)⁺.
[0293]
Embedded image

[0294]
Elemental analysis (C₁₀H₈N₄S₃)

[0295]
Example 13
7-methyl-4-[[5- (methylthio) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio] thieno [3,2-d] pyrimidine
3-Methyl-7-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine and 5- (methylthio) -1,3,4-thiadiazol-2-thiol were treated as in Example 1D to give the title compound.
[0296]
Melting point 163-166 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 313 (M + H)⁺.
[0297]
Embedded image

[0298]
Elemental analysis (C₁₀H₈N₄S₄)

[0299]
Example 14
4-[[5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio] -7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine
3-Methyl-7-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine and 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-thiol were treated as in Example 1D to give the title compound.
[0300]
Melting point 221-223 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 282 (M + H)⁺.
[0301]
Embedded image

[0302]
Elemental analysis (C₉H₇N₅S₃)

[0303]
Example 15
7-methyl-N-[(4-methylthio) phenyl] thieno [3,2-d] pyrimidin-4-amine
A solution of 3-methyl-7-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine in ethanol was treated with 4- (methylmercapto) aniline, stirred at reflux for 45 minutes, cooled to room temperature and filtered. The precipitate was recrystallized from ethanol / water to give the title compound.
[0304]
Melting point 212-215 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 288 (M + H)⁺.
[0305]
Embedded image

[0306]
Elemental analysis (C₁₄H_ThirteenN₃S₂)

[0307]
Example 16
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide
Example 16A:7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylic acid
At −78 ° C., the LDA solution (0.1 M in THF, 9.6 ml) was treated with Example 11 (0.26 g, 0.96 mmol), warmed to 0 ° C. over 1 hour and with constant stirring. Pour into dry ice, saturated NH₄Quenched with Cl and extracted with 3: 1 chloroform / isopropanol. The extract was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using 7% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0308]
Example 16B:7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3 , 2-d] pyrimidine-6-carboxamide
A suspension containing Example 16A in dichloromethane (3.3 ml) was treated sequentially with oxalyl chloride (0.03 ml, 0.33 mmol) and DMF (1 drop), concentrated after formation of the acid chloride. The residue was suspended in THF (10 ml), transferred to vigorously stirred 1: 1 aqueous ammonium hydroxide / water solution (10 ml) and extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0309]
Melting point 243-246 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 316 (M + H)⁺.
[0310]
Embedded image

[0311]
Elemental analysis (C_FifteenH_ThirteenN₃OS₂)

[0312]
Example 17
Methyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 17A:3,5-dichloropyridine-4-carboxaldehyde
Diisopropylamine (15.6 ml, 0.111 mol) in dry THF (25 ml) at 0 ° C. was treated with n-BuLi (44.6 ml, 2.5 M in hexane, 0.111 mol) for 35 minutes, Stir for minutes, cool to −78 ° C., dilute with THF (100 ml), and add a solution of 3,5-dichloropyridine (15.0 g, 0.101 mol) in THF (175 ml) with an internal temperature <−. It was added slowly over 3.5 hours to maintain at 74 ° C. The solution was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and treated dropwise with methyl formate (12.5 ml, 0.203 mmol) in THF (50 ml) over 35 minutes while maintaining the internal temperature <−74 ° C. Stir at −78 ° C. for 1.4 h and ice-cold saturated NaHCO 3 via cannula with vigorous stirring.₃Add quickly to the solution, partition with ethyl acetate (500 ml) and add saturated NaHCO 3₃(2 × 100 ml) and brine (3 × 150 ml), extract and dry (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 10% acetone / hexane.
[0313]
MS (DCI / NH₃) M / z 176, 178, 180 (M + H)⁺.
[0314]
Embedded image

[0315]
Example 17B:3- (4-methylphenylthio) -5-chloro-4-pyridinecarboxaldehyde
Example 17A (5.05 g, 2.87 mmol) in DMF (70 ml) was treated with p-thiocresol (3.56 g, 28.7 mmol) and potassium carbonate (4.36 g, 3.16 mmol). Stir at 0 ° C. for 0.5 h then at room temperature for 1 h, pour into water, dilute with brine and extract with dichloromethane. The extract was washed successively with water and brine, dried (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated to give the title compound.
[0316]
Example 17C:Methyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The solution of Example 17B was treated as in Example 1D to give the title compound.
[0317]
Melting point 116-119 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 316 (M + H)⁺.
[0318]
Embedded image

[0319]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenNO₂S₂・ 0.25H₂O)

[0320]
Example 18
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 17C (2.0 g, 6.35 mmol) and LiOH.H in isopropanol (25 ml) and water (15 ml)₂A suspension containing O (1.4 g, 32 mmol) was heated to 75 ° C. for 1 hour, cooled, treated with water, and washed with diethyl ether. The aqueous layer was cooled in an ice bath and adjusted to pH 2 using 10% @HCl. The resulting solid was collected, washed with water, dried and recrystallized from ethanol / water to give the title compound.
[0321]
Melting point 272-274 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 302 (M + H)⁺.
[0322]
Embedded image

[0323]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0324]
Example 19
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A suspension of Example 18 (0.535 g, 1.78 mmol) in dichloromethane (25 ml) at 0 ° C. was successively added with oxalyl chloride (0.34 g, 2.67 mmol) and DMF (1 drop). Worked up, stirred for 0.5 h at room temperature and concentrated. The residue was suspended in THF, THF (60 ml), water (30 ml) and conc.₄Treated with OH (30 ml) and stirred for 0.5 h. Separate the THF layer, wash with brine, partially dry (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane and recrystallized from 95% ethanol to give the title compound.
[0325]
Melting point 198-199 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0326]
Embedded image

[0327]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0328]
Example 20
4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxami Do
Example 17A was treated in the same manner as in Examples 17B, 17C, 18 and 19 except that 2-mercaptopyridine was used instead of p-thiocresol of Example 17B, to obtain the title compound.
[0329]
Melting point 239-242 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 305 (M + NH₄)⁺.
[0330]
Embedded image

[0331]
Elemental analysis (C_ThirteenH₉N₃OS₂)

[0332]
Example 21
4-[(4-chlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as in Examples 17B, 17C, 18 and 19 except that 4-chlorothiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B, to obtain the title compound.
[0333]
Melting point 239-241 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 321 (M + H)⁺.
[0334]
Embedded image

[0335]
Elemental analysis (C₁₄H₉ClN₂OS₂)

[0336]
Example 22
N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 18 (0.66 g, 2.2 mmol) in dichloromethane was treated sequentially with oxalyl chloride (0.29 ml, 3.3 mmol) and DMF (1 drop), stirred for 30 minutes, Concentrated. The residue was suspended in THF and transferred to a solution containing N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.32 g, 3.3 mmol) and triethylamine (0.92 ml, 6.6 mmol) in 1: 1 THF / water. And stirred for 5 minutes. Separate the THF layer, dry (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0337]
Melting point 103-107 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 345 (M + H)⁺.
[0338]
Embedded image

[0339]
Elemental analysis (C₁₇H₁₆N₂O₂S₂)

[0340]
Example 23
N-methoxy-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 18 was treated as in Example 22 using O-methylhydroxylamine hydrochloride instead of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to give the title compound.
[0341]
Melting point 200-203 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 331 (M + H)⁺.
[0342]
Embedded image

[0343]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂O₂S₂・ 0.25H₂OC)

[0344]
Example 24
N- (4-chlorophenyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 18 (0.1 g, 0.33 mmol) in dichloromethane was treated with oxalyl chloride (0.03 ml, 0.33 mmol) and DMF (1 drop), stirred under reflux for 20 minutes, The concentrated residue was suspended in 3: 1 benzene / dichloromethane (4 ml), treated with triethylamine (0.5 ml) and 4-chloroaniline (46 mg, 0.36 mmol), stirred under reflux overnight, and concentrated. did. The residue was treated with water and treated with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography using ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0345]
Melting point 208 ~ 211 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 411 (M + H)⁺.
[0346]
Embedded image

[0347]
Elemental analysis (C₁₂H_FifteenClN₂OS₂)

[0348]
Example 25
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde
A solution of Example 22 (3.33 g, 9.6 mmol) in THF at -5 ° C. was treated dropwise with 1 M @ DIBAI-H in THF (14.5 ml, 14.5 mmol) and stirred for 45 minutes. It was poured into ice / HCl with constant stirring and extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated to give the title compound.
[0349]
MS (DCI / NH₃) M / z 303 (M + H)⁺.
[0350]
Embedded image

[0351]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁NOS₂)

[0352]
Example 26
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-methyloxime
A solution of Example 25 (0.22 g, 0.76 mmol) in 1: 1 pyridine / ethanol (8 ml) was treated with methoxylamine hydrochloride (0.51 ml, 1.52 mmol) and at room temperature for 3 hours Stir, concentrate, treat with water and extract with dichloromethane. The extract was washed with 1N HCl, dried (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0353]
Melting point 95-98 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 315 (M + H)⁺.
[0354]
Embedded image

[0355]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OS₂)

[0356]
Example 27
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O- (phenylmethyl) oxime
Example 25 and the procedure of Example 26 were repeated except that the O-benzylhydroxylamine hydrochloride was changed to 18 hours instead of 3 hours to give the title compound.
[0357]
Melting point 127-133 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 391 (M + H)⁺.
[0358]
Embedded image

[0359]
Elemental analysis (C₂₂H₁₈N₂OS₂)

[0360]
Example 28
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetic acid
Example 25 was treated in the same manner as in Example 26 except that carboxymethoxylamine hemihydrochloride was used instead of methoxylamine hydrochloride to obtain the title compound.
[0361]
Melting point 227-230 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 359 (M + H)⁺.
[0362]
Embedded image

[0363]
Elemental analysis (C₁₇H₁₄N₂O₃S₂)

[0364]
Example 29
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-phenyloxime
The title compound was obtained by treating Example 25 in the same manner as in Example 26 except that O-phenylhydroxylamine hydrochloride was used instead of methoxylamine hydrochloride.
[0365]
Melting point 94-97 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 377 (M + H)⁺.
[0366]
Embedded image

[0367]
Elemental analysis (C₂₁H₁₆N₂OS₂)

[0368]
Example 30
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-cal Boxardaldehyde oxime
The title compound was obtained by treating Example 25 in the same manner as in Example 26 except that hydroxylamine hydrochloride was used instead of methoxylamine hydrochloride.
[0369]
Melting point 209-210 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0370]
Embedded image

[0371]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0372]
Example 31
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetamide
Example 28 was treated as in Example 19 to give the title compound.
[0373]
Melting point 152-156 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 358 (M + H)⁺.
[0374]
Embedded image

[0375]
Elemental analysis (C₁₇H_FifteenN₃O₂S₂・ 1.25H₂O)

[0376]
Example 32
(E) -3-[(4-Methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide
Example 25 (0.23 g, 1.27 mmol) in chloroform (10 ml) was treated with carbamoylmethylenetriphenylphosphorane (0.41 g, 1.27 mmol), heated at reflux for 30 minutes, cooled and concentrated did. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 2% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0377]
Melting point 171-174 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 327 (M + H)⁺.
[0378]
Embedded image

[0379]
Elemental analysis (C₁₇H₁₄N₂OS₂・ H₂O)

[0380]
Example 33
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone
A solution containing Example 22 in THF (25 ml) at 0 ° C. was treated with methylmagnesium bromide (1.4 M in toluene / THF, 1.85 ml, 2.6 mmol), warmed to room temperature and overnight. Stir and treat with methylmagnesium bromide (1.4 M in toluene / THF, 0.7 ml, 1.3 mmol), stir for 1 hour, and with constant stirring ice / NH₄Poured into Cl and extracted with ethyl acetate. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0381]
Melting point 134-138 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 317 (M + NH₄)⁺.
[0382]
Embedded image

[0383]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenNOS₂)

[0384]
Example 34
2-benzoyl- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine
Example 22 and phenyllithium were treated as in Example 33 to give the title compound.
[0385]
Melting point 103-107 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 362 (M + NH₄)⁺.
[0386]
Embedded image

[0387]
Elemental analysis (C₂₁H_FifteenNOS₂・ 1.25H₂O)

[0388]
Example 35
2-ethyl- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine
A solution containing Example 33 in ethylene glycol (10 ml) was treated with hydrazine hydrate (0.18 ml, 5.8 mmol), stirred at 160 ° C. for 30 minutes, cooled to room temperature, and treated with potassium hydroxide Then, the mixture was stirred at 150 ° C. for 45 minutes, cooled to room temperature, treated with water, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0389]
MS (DCI / NH₃) M / z 286 (M + H)⁺.
[0390]
Embedded image

[0391]
Elemental analysis (C₁₆H_FifteenNS₂・ 0.25H₂O)

[0392]
Example 36
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone oxime
Example 33 and hydroxylamine hydrochloride were treated as in Example 26 to give the title compound.
[0393]
Melting point 209-213 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 315 (M + H)⁺.
[0394]
Embedded image

[0395]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OS₂)

[0396]
Example 37
N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 18 (2.5 g, 8.3 mmol) and N-hydroxysuccinimide (0.95 g, 8.3 mmol) in dichloromethane (35 ml) was treated with DCC (1.882 g, 9.13 mmol), stirred at room temperature for 18 hours and concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was added to a solution of 3-amino-1,2-propanediol (0.144 g, 1.6 mmol) in 3: 1 dioxane / methanol (20 ml), stirred at room temperature for 18 hours, concentrated, Dissolve in ethyl acetate, wash with water, dry (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated, the residue was purified by flash chromatography on silica gel using 6% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0397]
Melting point 120-122 ° C.,
MS (DCI / NH₃) M / z 375 (M + H)⁺.
[0398]
Embedded image

[0399]
Elemental analysis (C₁₈H₁₈N₂O₃S₂・ 0.75H₂O)

[0400]
Example 38
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid hydrazide
Example 18 was treated in the same manner as in Example 37 using hydrazine instead of 3-amino-1,2-propanediol to obtain the title compound.
[0401]
Melting point 176-178 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 316 (M + H)⁺.
[0402]
Embedded image

[0403]
Elemental analysis (C_FifteenH_ThirteenN₃OS₂・ 0.25H₂O)

[0404]
Example 39
N ² -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N ⁶ -[(Nitroamino) iminomethyl] -L-lysine methyl ester
N-ω-nitroarginine methyl ester hydrochloride and NaHCO₃Was treated in the same manner as in Example 37. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0405]
Melting point 84-87 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 517 (M + H)⁺.
[0406]
Embedded image

[0407]
Elemental analysis (C₂₂H₂₄N₆O₅S₂・ 0.25H₂O)

[0408]
Example 40
N- (aminoiminomethyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of guanidine hydrochloride (0.095 g, 1 mmol) in methanol was treated with potassium t-butoxide (0.112 g, 1 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes to give Example 17 (0.1 g, 0 mmol). .3 mmol), warmed to room temperature for 16 hours and concentrated. The concentrate was dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with water, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 6% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0409]
Melting point 202-205 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 343 (M + H)⁺.
[0410]
Embedded image

[0411]
Example 41
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
A solution of Example 19 (190 mg, 0.63 mmol) and Lawsesson's reagent (383 mg, 9.48 mmol) in toluene (15 ml) was heated to room temperature for 5 hours and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 4% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0412]
Melting point 181-183 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 317 (M + H)⁺.
[0413]
Embedded image

[0414]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂S₃・ 0.25H₂O)

[0415]
Example 42
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine
Boiling Dowsome A (2 ml) was treated sequentially with Example 18 (0.6 g, 1.99 mmol) and copper powder (0.3 g), stirred for 5 minutes, cooled, diluted with hexane, and diluted with hexane. Purified by flash chromatography on silica gel using% ethyl acetate / hexane. The product was then recrystallized from hexane to give the title compound.
[0416]
Melting point 94-95 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 258 (M + H)⁺.
[0417]
Embedded image

[0418]
Elemental analysis (C₁₄H₁₁NS₂)

[0419]
Example 43
Methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 93A was treated in the same manner as in Examples 17B and 17C, except that methylthioglycolate was used instead of p-thiocresol of Example 17B, to give the title compound.
[0420]
MS (DCI / NH₃) M / z 298 (M + H)⁺.
[0421]
Embedded image

[0422]
Example 44
4-[(2-amino-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 43 was dissolved in 2M methanolic ammonia and heated to 45 ° C. in a sealed tube for 18 hours. The precipitate was filtered, washed with 1: 1 methanol / diethyl ether and dried under vacuum to give the title compound.
[0423]
MS (APCI) m / z 268 (M + N)⁺.
[0424]
Embedded image

[0425]
Example 45
4-[(4-bromophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated as in Examples 17B, 17C and 44 except that 4-bromothiophenol was used in place of p-thiocresol of Example 17B to give the title compound.
[0426]
MS (DCI / NH₃) M / z 365 (M + H)⁺.
[0427]
Embedded image

[0428]
Elemental analysis (C₁₄H₉BrN₂OS₂)

[0429]
Example 46
4- (phenylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated as in Examples 17B, 17C and 44 except that thiophenol was used in place of p-thiocresol of Example 17B to give the title compound.
[0430]
MS (DCI / NH₃) M / z 287 (M + H)⁺.
[0431]
Embedded image

[0432]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀N₂OS₂)

[0433]
Example 47
4-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as in Examples 17B, 17C and 44 except that α, α, α-trifluorothiocresol was used in place of p-thiocresol of Example 17B to obtain the title compound.
[0434]
MS (DCI / NH₃) M / z 355 (M + H)⁺.
[0435]
Embedded image

[0436]
Elemental analysis (C_FifteenH₉F₃N₂OS₂)

[0437]
Example 48
4-[(2-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was prepared by treating Example 17A in the same manner as in Examples 17B, 17C and 44 except that 2-methylthiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0438]
Melting point 170-172 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0439]
Embedded image

[0440]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0441]
Example 49
4-[(3-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Example 17B, 17C and 44 except that 3-methylthiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0442]
Melting point 171-173 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0443]
Embedded image

[0444]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂・ 0.25H₂O)

[0445]
Example 50
4-[(3,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as in Examples 17B, 17C and 44 except that 3,4-dimethylthiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0446]
Melting point 192-194 ° C.
MS (APCI) m / z 315 (M + H)⁺.
[0447]
Embedded image

[0448]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OS₂・ 0.25H₂O)

[0449]
Example 51
4-[(3,5-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Example 17B, 17C and 44 except that 3,5-dimethylthiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0450]
Melting point 177-179 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 315 (M + H)⁺.
[0451]
Embedded image

[0452]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OS₂)

[0453]
Example 52
4-[(2,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Example 17B, 17C and 44 except that 2,4-dimethylthiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0454]
Melting point 193-195 ° C.
MS (APCI) m / z 315 (M + H)⁺.
[0455]
Embedded image

[0456]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂OS₂・ 0.25H₂O)

[0457]
Example 53
4-[(2-methyl-3-furanyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Example 17B, 17C and 44 except that 2-methyl-3-furanthiol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0458]
Melting point 236-239 ° C. (decomposition),
MS (ESI) m / z 291 (M + H)⁺.
[0459]
Embedded image

[0460]
Elemental analysis (C_ThirteenH₁₀N₂O₂S₂・ 0.25H₂O)

[0461]
Example 54
4-[[(4-chlorophenyl) methyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as in Examples 17B, 17C and 44 except that 4-chlorobenzylmercaptan was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0462]
Melting point 198-199 ° C.
MS (APCI) m / z 335 (M + H)⁺.
[0463]
Embedded image

[0464]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁ClN₂OS₂)

[0465]
Example 55
4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Example 17B, 17C and 44 except that 3,4-dichlorothiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0466]
MS (ESI) m / z 355 (M + H)⁺.
[0467]
Embedded image

[0468]
Elemental analysis (C₁₄H₈Cl₂N₂OS₂)

[0469]
Example 56
4-[(4-methoxyphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Examples 17B, 17C and 44 except that 4-methoxythiophenol was used instead of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0470]
Melting point 291-221 ° C.
MS (ESI) m / z 317 (M + H)⁺.
[0471]
Embedded image

[0472]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂O₂S₂)

[0473]
Example 57
(4-Cyclohexylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as Examples 17B, 17C and 44 except that cyclohexyl mercaptan was used in place of p-thiocresol of Example 17B. The residue was purified by flash chromatography using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0474]
Melting point 205-207 ° C.
MS (ESI) m / z 293 (M + H)⁺.
[0475]
Embedded image

[0476]
Elemental analysis (C₁₄H₁₆N₂OS₂)

[0477]
Example 58
4-[(4-methylphenyl) thio] -N- [3- (4-morpholinyl) propyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide trifluoromethyl acetate salt
Example 17C (200 mg, 0.635 mmol) in 9: 1 {4- (3-aminopropyl) morpholine / acetic acid (2 ml) was heated at 70 ° C. for 4 hours, diluted with acetonitrile (6 ml) and 20% acetonitrile / Water-100% CH containing 0.1% trifluoroacetic acid₃Purification by C-18 reverse phase HPLC with a gradient of CN afforded the title compound.
[0478]
MS (APCI) m / z 428 (M + H)⁺.
[0479]
Embedded image

[0480]
Example 59
4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 59A:Methyl 4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 17C (144 mg, 0.46 mmol) in dichloromethane (10 ml) at 0 ° C. was treated with 3-chloroperoxybenzoic acid (57-68%, 82 mg) and warmed to room temperature over 4 hours. And treated with dichloromethane (50 ml), washed successively with 1N NaOH, water and brine, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0481]
MS (DCI / NH₃) M / z 332 (M + H)⁺.
[0482]
Embedded image

[0483]
Example 59B:4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 59A was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0484]
MS (DCI / NH₃) M / z 317 (M + H)⁺.
[0485]
Embedded image

[0486]
Example 60
4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 60A:Methyl 4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was obtained by treating Example 17A in the same manner as in Examples 17B and 17C except that p-cresol was used instead of p-thiocresol of Example 17B.
[0487]
Melting point 96-98 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 317 (M + NH₄)⁺, 300 (M + H)⁺.
[0488]
Embedded image

[0489]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenNO₃S)

[0490]
Example 60B:4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 60A was treated as in Examples 18 and 19 to give the title compound.
[0490]
Melting point 196-197 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 285 (M + H)⁺, 302 (M + NH₄)⁺.
[0492]
Embedded image

[0493]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂O₂S)

[0494]
Example 61
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
At 0 ° C., potassium tert-butoxide (1.0 M solution in THF, 20.4 ml, 20.5 mmol) was added dropwise to a solution containing 4-chlorophenol (2.63 g, 20.5 mmol) in THF (20 ml). And stirred at 25 ° C. for 1 hour, cooled to 0 ° C., treated with a solution of Example 17A (3.54 g, 20.23 mmol) in THF (40 ml) and treated at 0.degree. Heat for 5 hours, cool to 0 ° C., and add methylthioglycolate (1.989 ml, 22.25 mmol) and Cs₂CO₃(6.59 g, 20.23 mmol), heated at 60 ° C. for 0.25 hours, cooled to room temperature, and filtered. The filtrate was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and brine, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 4% acetone / hexane to give the title compound.
[0495]
Melting point 99-100 ° C,
MS (APCI) m / z 320 (M + H)⁺.
[0496]
Embedded image

[0497]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀ClNO₃S)

[0498]
Example 61B:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0499]
Melting point 176-177 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 305 (M + H)⁺.
[0500]
Embedded image

[0501]
Elemental analysis (C₁₄H₉ClN₂O₂S ・ 0.25H₂O)

[0502]
Example 62
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine -2-carboxamide
Example 17A was treated in the same manner as in Example 61 except that 4- (trifluoromethyl) phenol was used instead of 4-chlorophenol to obtain the title compound.
[0503]
MS (DCI / NH₃) M / z 339 (M + H)⁺.
[0504]
Embedded image

[0505]
Elemental analysis (C_FifteenH₉F₃N₂O₂S)

[0506]
Example 63
4- (4-octylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-octylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0507]
MS (DCI / NH₃) M / z 383 (M + H)⁺.
[0508]
Embedded image

[0509]
Elemental analysis (C₂₂H₂₆N₂O₂S)

[0510]
Example 64
4- [4- (1-methylethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4- (1-methylethyl) phenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0511]
MS (DCI / NH₃) M / z 313 (M + H)⁺.
[0512]
Embedded image

[0513]
Example 65
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 2-bromo-4-chlorophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0514]
MS (DCI / NH₃) M / z 383 (M + H)⁺.
[0515]
Embedded image

[0516]
Elemental analysis (C₁₄H₈BrClN₂O₂S)

[0517]
Example 66
4- (4-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-ethylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0518]
MS (DCI / NH₃) M / z 299 (M + H)⁺.
[0519]
Embedded image

[0520]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂O₂S ・ CH₃OH)

[0521]
Example 67
4- (4-ethenylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 67A:4-vinylphenol
A solution of 4-vinylphenol in propylene glycol was treated with water and extracted with diethyl ether to remove propylene glycol, giving the title compound in diethyl ether.
[0522]
Example 67B:4- (4-ethenylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridi 2-Carboxamide
Example 17A and Example 67A were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0523]
MS (DCI / NH₃) M / z 297 (M + H)⁺.
[0524]
Embedded image

[0525]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂N₂O₂S ・ 0.25CH₃OH)

[0526]
Example 68
4- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 67B (35 mg, 0.118 mmol) in pyridine (5 ml) was treated with OsO₄(90 mg, 0.354 mmol), stirred for 5 h, 10% aqueous NaHSO₃, Stirred for 5 hours, treated with brine, and extracted with ethyl acetate. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 1:10 methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0527]
MS (DCI / NH₃) M / z 331 (M + H)⁺.
[0528]
Embedded image

[0529]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂O₄S ・ 0.25CH₃OH)

[0530]
Example 69
4- [2- (2-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 2-allylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0531]
MS (DCI / NH₃) M / z 311 (M + H)⁺.
[0532]
Embedded image

[0533]
Elemental analysis (C₁₇H₁₄N₂O₂S)

[0534]
Example 70
4- [2- (2,3-dihydroxypropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 69 was treated as in Example 68 to give the title compound.
[0535]
MS (DCI / NH₃) M / z 345 (M + H)⁺.
[0536]
Embedded image

[0537]
Elemental analysis (C₁₇H₁₆N₂O₄S)

[0538]
Example 71
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide 1-oxide
A solution of Example 62 (26 mg, 0.077 mmol) in (1 ml) and dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. was treated with m-CPBA (80-85%, 30 mg, 0.14 mmol) and treated at 0 ° C. For 1 hour and then at room temperature for 10 hours. The precipitate formed was collected by filtration and washed with dichloromethane. HPLC analysis of the material (C-18 reverse phase) indicated an 8: 1 mixture of the desired sulfoxide and starting material. The mixture was recrystallized from DMF / dichloromethane to give the title compound (97.5% pure by HPLC analysis).
[0539]
MS (HPCI / NH₃) M / z 355 (M + H)⁺.
[0540]
Embedded image

[0541]
Elemental analysis (C_FifteenH₉F₃NO₃S ・ 0.25CH₃OH)

[0542]
Example 72
4- [3- (pentadecyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-pentadecylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0543]
MS (DCI / NH₃) M / z 481 (M + H)⁺.
[0544]
Embedded image

[0545]
Elemental analysis (C₂₉H₄₀N₂O₂S)

[0546]
Example 73
Methyl 4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Under a nitrogen atmosphere, a solution of 4-bromophenol (4.94 g, 28.55 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added to a solution of potassium t-butoxide (1M solution in THF, 28.6 ml, 28.6 mmol). Was dropped. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes, then a solution of Example 17A (2 g, 11.4 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added and refluxed for 8 hours. The reaction mixture was allowed to cool to 25 ° C., and methylthioglycolate (1.23 ml, 13.7 mmol) was added and refluxed for 15 minutes. The cooled mixture was diluted with ethyl acetate (300 ml) and partitioned with an ice-cold 1N NaOH solution (3 × 75 ml). The organic layer was washed with brine (3 × 100 ml), dried (MgSO 4)₄), And the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product (4.2 g). This was purified by silica gel flash chromatography using 10% acetone / hexane as an eluent to obtain the title compound (1.81 g, yield: 44%).
[0547]
Embedded image

[0548]
MS (APCI) m / e @ 364; 366 (M + H)⁺.
[0549]
Example 74
4- (3-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-chlorophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0550]
MS (DCI / NH₃) M / z 305 (M + H)⁺.
[0551]
Embedded image

[0552]
Example 75
4- (4-t-butylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-tert-butylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0553]
MS (DCI / NH₃) M / z 327 (M + H)⁺.
[0554]
Embedded image

[0555]
Example 76
4- (4-chloro-3-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-chloro-3-methylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0556]
MS (DCI / NH₃) M / z 319 (M + H)⁺.
[0557]
Embedded image

[0558]
Example 77
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-chloro-2-methylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0559]
Embedded image

[0560]
MS (DCI / NH₃) M / z 319 (M + H)⁺.
[0561]
Example 78
4- (4-methoxyphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-methoxyphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0562]
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0563]
Embedded image

[0564]
Example 79
Ethyl 3-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate
Example 17A and ethyl 3-hydroxybenzoate were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0565]
MS (DCI / NH₃) M / z 343 (M + H)⁺.
[0566]
Embedded image

[0567]
Example 80
4-phenoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and phenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0568]
MS (DCI / NH₃) M / z 271 (M + H)⁺.
[0569]
Embedded image

[0570]
Example 81
4- (3-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-bromophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0571]
MS (DCI / NH₃) M / z 349, 351 (M + H)⁺.
[0572]
Embedded image

[0573]
Elemental analysis (C₁₄H₉N₂O₂S ・ CH₃OH)

[0574]
Example 82
4- (4-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-fluorophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0575]
MS (DCI / NH₃) M / z 289 (M + H)⁺.
[0576]
Embedded image

[0577]
Example 83
4- (3,5-dimethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3,5-dimethylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0578]
MS (DCI / NH₃) M / z 299 (M + H)⁺.
[0579]
Embedded image

[0580]
Example 84
4- (3-chloro-4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-chloro-4-methylphenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0581]
MS (DCI / NH₃) M / z 319 (M + H)⁺.
[0582]
Embedded image

[0583]
Example 85
4- (4-iodophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-iodophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0584]
MS (DCI / NH₃) M / z 397 (M + H)⁺.
[0585]
Embedded image

[0586]
Elemental analysis (C₁₄H₉IN₂O₂S)

[0587]
Example 86
4- (4- (methoxymethyl) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4- (methoxymethyl) phenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[0588]
Melting point 168 ~ 168.5 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 315 (M + H)⁺.
[0589]
Embedded image

[0590]
Example 87
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridinium iodide
Example 61 (0.11 g, 0.0033 mol) was treated with methyl iodide (0.2 ml, 0.0033 mmol) under reflux for 2 hours and filtered. The precipitate was washed with ether, dried and recrystallized from acetonitrile to give the title compound.
[0591]
MS (DCI / NH₃) M / z 305 (M + H)⁺.
[0592]
Embedded image

[0593]
Example 88
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 61A (354 mg, 1.11 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (98 mg, 2.33 mmol) in 3: 1 methanol / water (4 ml) were stirred at room temperature for 20 hours, and 90% formic acid ( (0.13 ml) and filtered to give the title compound.
[0594]
MS (DCI / NH₃) M / z 306, 308 (M + H)⁺.
[0595]
Embedded image

[0596]
Elemental analysis (C₁₄H₈ClNO₃S)

[0597]
Example 89
N- (4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -O- (3-tetrahydrofuranyl) carbamate
A suspension containing Example 88 (100 mg, 0.327 mmol) in toluene (2 ml) at 63 ° C. with ethyldiisopropylamine (63 mg, 0.49 mmol) and diphenylphosphoryl azide (109 mg, 0.394 mmol). Treated, stirred for 1 hour, treated with (±) -3-hydroxytetrahydrofuran (130 mg, 1.47 mmol) at 110 ° C., stirred for 18 hours, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound.
[0598]
Melting point 194-201 ° C.
MS (APCI) m / z 391 (M + H)⁺.
[0599]
Embedded image

[0600]
Elemental analysis (C₁₈H_FifteenClN₂O₄S)

[0601]
Example 90
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol
A solution of Example 61A (254 mg, 0.793 mmol) in absolute ethanol (4 ml) was treated with anhydrous CaCl2.₂(177 mg, 1.59 mmol), stirred for 1 hour, cooled to 0 ° C.,₄(123 mg, 3.25 mmol), stirred at 0 ° C. for 4 hours and at room temperature for 18 hours, treated with water, and extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine, dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 30% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0602]
Melting point 〜90-91 ° C,
MS (APCI / NH₃) M / z 292, 294 (M + H)⁺.
[0603]
Embedded image

[0604]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀ClNO₂S)

[0605]
Example 91
(E) -3- [4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoic acid
Example 91A:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde
Oxalyl chloride (109 mg, 0.86 mmol) was treated dropwise at −78 ° C. with a solution of DMSO (77 mg, 0.99 mmol) in dichloromethane (1.7 ml), stirred for 5 minutes, and dichloromethane (2 ml) ) Was treated dropwise with Example 90 (123 mg, 0.420 mmol), stirred at -78 ° C for 1 hour, treated with ethyldiisopropylamine (326 mg, 2.53 mmol) and added to -20 ° C. Warm, stir for 1.5 h, partition between dichloromethane (10 ml) and water (5 ml) and extract. The extract was washed with water (5 ml) and brine (5 ml), dried (Na₂SO₄), Filtered. The residue was rotary evaporated and dried under high vacuum to give the title compound.
[0606]
MS (APCI) m / z 290, 292 (M + H)⁺.
[0607]
Example 91B:(E) -Methyl 3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoate
Example 91A (138 mg, 0.42 mmol) and methyltriphenylphosphoranylidene acetate (210 mg, 0.628 mmol) in dichloroethane (2 ml) were stirred at 65 ° C. for 3 hours and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0608]
MS (APCI) m / z @ 346, 348 (M + H)⁺.
[0609]
Embedded image

[0610]
Elemental analysis (C₁₇H₁₇ClNO₃S)

[0611]
Example 91C: (E) -3- [4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoic acid
Example 91B was treated as in Example 88 to give the title compound.
[0612]
MS (ESI) m / z 330, 332 (M−H)⁻.
[0613]
Embedded image

[0614]
Elemental analysis (C₁₇H₁₇ClNO₃S)

[0615]
Example 92
(E) -3- [4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide
Example 91C (51.5 mg, 0.155 mmol), N-hydroxybenzotriazole monohydrate (34.5 mg, 0.225 mmol), 4-methylmorpholine (47 mg, 0 ml) in DMF (1 ml) at 0 ° C. 0.464 mmol) and NH₄A solution containing Cl (31.6 mg, 0.591 mmol) was treated with EDC (45.0 mg, 0.235 mmol), stirred at 0 ° C. for 4 hours, at room temperature for 10 hours, and treated with chloroform (5 ml). , 1M NaHCO₃And brine, dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.
[0616]
Melting point 176-178 ° C.
MS (ESI) m / z 331, 333 (M + H)⁺.
[0617]
Embedded image

[0618]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁ClN₂O₂S)

[0619]
Example 93
4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 93A:3,5-dibromopyridine-4-carboxaldehyde
A solution of diisopropylamine (6.6 ml, 46.43 mmol) in THF (40 ml) at 0 ° C. with n-butyllithium in hexane (2.50 M solution, 18.6 ml, 46.43 mmol) for 15 minutes Treat, stir at 0 ° C. for 30 minutes, dilute with THF (200 ml), cool to −78 ° C., and 95% with 3,5-dibromopyridine (10 g, 42.21 mmol) in THF (110 ml). Treat at -78 ° C for 30 minutes, treat dropwise with methyl formate (5.2 ml, 84.42 mmol), stir at -78 ° C for 2 hours, and cool with ice-cold saturated NaHCO 3₃Transfer to solution, stir for 15 minutes and extract with diethyl ether. The extract is washed with brine, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 10% acetone / hexane to give the title compound.
[0620]
MS (DCI / NH₃) M / z 266 (M + H)⁺.
[0621]
Embedded image

[0622]
Example 93B:Methyl 4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The same procedure as in Example 17C was carried out except that the temperature of Example 93A was 0 to 25 ° C to give the title compound.
[0623]
MS (DCI / NH₃) M / z 274 (M + H)⁺.
[0624]
Embedded image

[0625]
Example 93C:4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 93B was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0626]
MS (DCI / NH₃) M / z 257 (M + H)⁺.
[0627]
Embedded image

[0628]
Example 94
4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
3,5-Dichloropyridine was treated as in Example 93 to give the title compound.
[0629]
MS (DCI / NH₃) M / z 213 (M + H)⁺.
[0630]
Embedded image

[0631]
Example 95
4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 95A:Methyl 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution containing Example 93B (272 mg, 1 mmol), 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (209 mg, 1.1 mmol) and cesium fluoride (347 mg, 2.1 mmol) in DME (5 ml). Degas for 15 minutes, treat with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (35 mg, 0.03 mmol), heat at 80 ° C. for 6 hours, stir at room temperature for 12 hours, and pass through Celite® , Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 5% acetone / hexane to give the title compound.
[0632]
MS (DCI / NH₃) M / z 338 (M + H)⁺.
[0633]
Embedded image

[0634]
Example 95B:4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 44 except that Example 95A was used.
[0635]
MS (APCI) m / z 323 (M + H)⁺, 321 (M−H)⁻, 357 (M + Cl)⁻.
[0636]
Embedded image

[0637]
Example 96
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 95A was treated as in Example 44 except that methylamine (2.0 M in methanol) was used instead of methanolic ammonia to give the title compound.
[0638]
MS (APCI) m / z 337 (M + H)⁺, 335 (MH)⁻, 371 (M + Cl)⁻.
[0639]
Embedded image

[0640]
Example 97
4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 97A:Methyl 4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 93B and phenylboronic acid were treated as in Example 95 to give the title compound.
[0641]
MS (DCI / NH₃) M / z 338 (M + H)⁺.
[0642]
Embedded image

[0643]
Example 97B:4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 97A was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0644]
MS (DCI / NH₃) M / z 255 (M + H)⁺.
[0645]
Embedded image

[0646]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀N₂OS)

[0647]
Example 98
4-([1,1′-biphenyl] -4-ylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 73 and phenylboronic acid were treated and purified as in Example 95, followed by repurification by HPLC (C18 reverse phase, 0-90% acetonitrile in water containing 0.1% TFA gradient) to afford the title compound. Obtained.
[0648]
MS (DCI / NH₃) M / z 363 (M + H)⁺.
[0649]
Embedded image

[0650]
Example 99
Methyl 4- [3- (2,3,4,5-tetrahydrofuranyl) oxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 99A:Methyl 4- [3- (2,3,4,5-tetrahydrofuranyl) oxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
To a solution of Example 236E (110 mg, 0.53 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature under nitrogen was added 3-hydroxytetrahydrofuran (0.043 ml, 0.53 mmol), triphenylphosphene (138 mg, 0 .53 mmol) and diethyl azodicarboxylate (0.083 ml, 0.53 mmol). After 22 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel (Biotage Flash 40S) eluting with 10% acetone / hexane to give the title compound (22% yield).
[0651]
Embedded image

[0652]
MS (APCI) m / e 280 (M + H)⁺.
[0653]
Example 99B:Methyl 4- [3- (2,3,4,5-tetrahydrofuranyl) oxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound (5.7 mg, 19%) was produced in the same manner as in Example 171 from Example 99A (30 mg, 0.108 mmol). 20% CH₃CN / H containing 0.1% trifluoroacetic acid₂Isolated by C-18 reverse phase HPLC eluting with a gradient of O.
[0654]
Embedded image

[0655]
MS (APCI) m / e @ 279 (M + H)⁺, 313 (M + Cl)⁻.
[0656]
Example 100
Ethyl 4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate
Example 73 (120 mg, 0.33 mmol), palladium (II) acetate (11 mg, 0.05 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (20 mg) in DMF (6 ml) and ethanol (3 ml) A solution containing 0.6 mg, 0.05 mmol) and triethylamine (100 mg, 0.99 mmol) was purged with carbon monoxide, heated under a carbon monoxide atmosphere (balloon) at 105 ° C. for 12 hours, treated with ether, Wash sequentially with brine and water, (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound.
[0657]
MS (DCI / NH₃) M / z 358 (M + H)⁺.
[0658]
Example 101
4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] Oxy] benzoic acid
A solution of Example 100 (50 mg) in DMF (5 ml) and methanol (10 ml) was treated with a solution of NaOH (200 mg) in water (0.5 ml), stirred for 13 hours, acetic acid (500 mg) and Treated sequentially with water and filtered. The residue was recrystallized from DMF / water to give the title compound.
[0659]
MS (DCI / NH₃) M / z 315 (M + H)⁺.
[0660]
Embedded image

[0661]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀N₂O₄S)

[0662]
Example 102
4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 102A:Styrene α-boronic acid
A solution of α-bromostyrene (5.5 g, 30 mmol) in diethyl ether (30 ml) at −78 ° C. was treated with a tert-BuLi solution (1.7 M solution, 21.2 ml, 36 mmol) and treated at −78 ° C. Stir at 0.5 ° C. for 0.5 h, treat with triisopropyl boronate (8.31 ml, 36 mmol) for 48 min, stir for 1 h, warm to room temperature over 18 h and dilute with diethyl ether (100 ml) Treated with 1M HCl (100 ml), stirred at room temperature for 5 hours, concentrated to remove THF, adjusted to pH 14 with 1N NaOH, washed with hexane, adjusted to pH 1 with 1M HCl, Extracted with ethyl acetate. The extract is dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated to give the title compound.
[0663]
Embedded image

[0664]
Example 102B:Methyl 4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 93B and styrene-α-boronic acid were treated as in Example 95 to give the title compound.
[0665]
MS (APCI) m / z 296 (M + H)⁺.
[0666]
Embedded image

[0667]
Example 102C:4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 102B was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0668]
MS (DCI / NH₃) M / z 281 (M + H)⁺.
[0669]
Embedded image

[0670]
Example 103
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol
2: 3 NaBH in THF / ethanol (2 ml)₄(28 mg, 0.743 mmol) was stirred at 0 ° C. for 10 min.₂(41.2 mg, 0.37 mmol), stirred for 15 minutes, treated with a solution of Example 17C (117 mg, 0.37 mmol) in 2: 3 THF / ethanol (3 ml), 0 ° C. For 4 hours, treated with 20% aqueous acetic acid (5 ml) and concentrated to remove low boiling solvents. The resulting mixture is washed with saturated NaHCO₃The mixture was adjusted to pH 7 with and extracted with ethyl acetate. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using 15% acetone / hexane as an eluent to obtain the title compound.
[0671]
MS (DCI / NH₃) M / z 288 (M + H)⁺.
[0672]
Embedded image

[0673]
Example 103A
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 61A (100 mg, 0.3135 mmol) and methylmelamine (2M in THF, 0.467 ml, 0.941 mmol) in THF (2 ml) at 0 ° C. was treated with NaH (12 mg, 0.47 mmol). , Stirred at room temperature for 1 hour, treated with water (0.1 ml) and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 20% acetone / hexane to give the title compound.
[0674]
MS (APCI) m / z 319 (M + H)⁺.
[0675]
Embedded image

[0676]
Example 104
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and dimethylamine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0677]
MS (APCI) m / z 333 (M + H)⁺.
[0678]
Embedded image

[0679]
Example 105
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-diethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and diethylamine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0680]
MS (APCI) m / z 361 (M + H)⁺.
[0681]
Embedded image

[0682]
Example 106
4- (4-chlorophenoxy) -N-cyclopropylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and cyclopropylamine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0683]
MS (APCI) m / z 345 (M + H)⁺.
[0684]
Embedded image

[0685]
Example 107
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] pyrrolidine
Example 61A and pyrrolidine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0686]
MS (APCI) m / z 359 (M + H)⁺.
[0687]
Embedded image

[0688]
Example 108
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] piperidine
Example 61A and piperidine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0689]
MS (APCI) m / z 373 (M + H)⁺.
[0690]
Embedded image

[0691]
Example 109
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] morpholine
Example 61A and morpholine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0692]
MS (APCI) m / z 375 (M + H)⁺.
[0693]
Embedded image

[0694]
Example 110
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-methylpiperazine
Example 61A and methylpiperazine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0696]
MS (APCI) m / z 388 (M + H)⁺.
[0696]
Embedded image

[0697]
Example 111
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-phenylpiperazine
Example 61A and phenylpiperazine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0698]
MS (APCI) m / z 450 (M + H)⁺.
[0699]
Embedded image

[0700]
Example 112
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (phenylmethyl) piperazine
Example 61A and benzylpiperazine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0701]
MS (APCI) m / z 464 (M + H)⁺.
[0702]
Embedded image

[0703]
Example 113
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (2-pyridinyl) piperazine
Example 61A and 2-pyridinylpiperazine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0704]
MS (APCI) m / z 451 (M + H)⁺.
[0705]
Embedded image

[0706]
Example 114
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and ethanolamine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0707]
MS (APCI) m / z 349 (M + H)⁺.
[0708]
Embedded image

[0709]
Example 115
4-[[4- (chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N- (1-methylethyl) -1-piperazineacetamide trifluoroacetate salt
Example 61A and N-isopropylpiperazineacetamide were treated as in Example 103A to give the title compound. Residue 20% CH₃CN / water → 100% CH containing 0.1% trifluoroacetic acid₃Purification by C-18 reverse phase HPLC with a gradient of CN afforded the title compound.
[0710]
MS (APCI) m / z 473 (M + H)⁺.
[0711]
Embedded image

[0712]
Example 116
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1- (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and DL-2-amino-1-propanol were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0713]
MS (APCI) m / z 363 (M + H)⁺, 361 (MH)⁻, 397 (M + Cl)⁻.
[0714]
Embedded image

[0715]
Example 117
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0716]
MS (APCI) m / z 393 (M + H)⁺, 391 (MH)⁻, 393 (M + Cl)⁻.
[0717]
Embedded image

[0718]
Example 118
(D, L) -4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and DL-1-amino-2-propanol were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0719]
MS (APCI) m / z 363 (M + H)⁺, 397 (M + Cl)⁻.
[0720]
Embedded image

[0721]
Example 119
4- (4-chlorophenoxy) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 61A and 4- (2-aminoethyl) morpholine were treated as in Example 103A to give the title compound.
[0722]
MS (APCI) m / z 418 (M + H)⁺, 452 (M + Cl)⁻.
[0723]
Embedded image

[0724]
Example 120
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide
To a solution of Example 124A (261 mg, 1 mmol) in anhydrous THF (5 ml) at -78 ° C was added tert-BuLi (1.7 M hexane solution, 0.647 ml, 1.1 mmol) under a nitrogen atmosphere. . The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes,₂Gas was bubbled through the solution for 15 minutes. Then it was stirred at -72 ° C for 2.5 hours and at 0 ° C for 4 hours. The reaction mixture was diluted with hexane (10 ml) and evaporated, and the resulting residue was₂Cl₂(5 ml) and treated with N-chlorosuccinimide (214 mg, 1.6 mmol) at 0 ° C. After 2 hours at ambient temperature, the reaction mixture is₂Cl₂Diluted with 10% NaHSO₃Wash sequentially with aqueous solution (3 × 25 ml) and brine (3 × 25 ml), dry (MgSO 4)₄), The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to give crude sulfonyl chloride as an oil. This was dissolved in acetone (5 ml) and NH-cooled at 0 ° C on ice.₄Treated with OH solution (5 ml). After 2 hours at 0 ° C., the reaction mixture was evaporated from toluene to give the crude product as an oil. Flash chromatography on silica gel eluting with 20% acetone / hexane and then 40% acetone / hexane gave the title compound (57 g, 16%).
[0725]
Embedded image

[0726]
MS (APCI) m / e @ 341 (M + H)⁺, 339 (MH)⁻, 375 (M + Cl)⁻.
[0727]
Example 121
4-[(4-methylphenyl) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 121A:Methyl 4-[(4-methylphenyl) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 121A is described in J. Am. Org. Chem. , 53, 2392-2394 (1988). For example, a suspension containing Zn powder (92 mg, 1.4 mmol) in THF (2 ml) containing 1,2-dibromoethane (0.05 ml, 0.054 mmol) is heated at 65 ° C. for 2 minutes, C., treated with trimethylsilyl chloride (0.009 ml, 0.043 mmol), stirred at room temperature for 25 minutes, cooled to 0.degree. C. and added 4-methylbenzyl bromide (0.248 ml) in THF (5 ml). , 1.0 mmol), heat to 40 ° C. for 3 hours, cool to −10 ° C., and add CuCN (106 mg, 1.18 mmol) and LiCl (100 mg, 2 mg) in THF (10 ml). .35 mmol), stirred at 0 ° C. for 30 minutes, slowly treated with a solution of Example 93B (272 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Warmed to 25 ° C. over a period of 18 hours, treated with ethyl acetate, saturated NH₄Cl and brine, dried (MgSO 4)₄), Filter and concentrate. Purify the residue by flash chromatography on silica gel to give the title compound.
[0728]
Example 121B:4-[(4-methylphenyl) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Working up on Example 121A as in Example 44 gives the title compound.
[0729]
Example 122
Methyl 4- (morpholino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 122 (241 mg, 72%) was prepared in the same manner as in Example 308 except that 1,4-dioxo-8-azaspiro [4,5] decane (0.256 ml, 2 mmol) was used instead of 4-methylaniline. Manufactured.
[0730]
Embedded image

[0731]
MS (APCI) m / e @ 334 (M + H)⁺, 368 (M + Cl)⁻.
[0732]
Example 123
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide N-oxide
Example 123A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid N-oxide
At 0 ° C., a solution of methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate (319 mg, 1 mmol) in dichloromethane (15 ml) was treated with 3-chloroperoxybenzoic acid (302 mg). , 1.75 mmol), stirred at 0 ° C. for 0.5 h and at room temperature for 4 h, washed successively with water, saturated sodium bicarbonate, water and brine, dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated to give the title compound.
[0733]
MS (DCI / NH₃) M / z 336 (M + H)⁺.
[0734]
Embedded image

[0735]
Example 123B:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide N-oxide
Example 123A was treated as in Example 44 to give the title compound.
[0736]
Embedded image

[0737]
Example 124
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
Example 124A:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine
Example 88 (4.5 g, 14.75 mmol) was added at 210 ° C. to a diphenyl ether solution (55 ml) and kept at this temperature for 10 hours. The cooled reaction mixture was purified directly by flash chromatography on silica gel eluting with hexane and then 10% acetone / hexane to give the title compound (3.83 g, 99.5%).
[0738]
Melting point 87-89 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 262 (M + H)⁺.
[0739]
Embedded image

[0740]
Elemental analysis (C_ThirteenH₈ClNOS)

[0741]
Example 124B:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-boronic acid
A solution of sec-butyllithium (0.92 mmol) in THF (2 ml) at -78 ° C was treated dropwise with Example 124A in THF (1 ml), stirred at -78 ° C for 30 minutes, and treated with boron. Tributyl acid was added dropwise, stirred at -78 ° C for 5 minutes, at room temperature for 45 minutes, treated with 2M NaOH (3 ml), stirred for 5 minutes, washed with hexane and acidified to pH 2 with 6M HCl. . The precipitate formed was collected and dried under vacuum to give the title compound.
[0742]
MS (APCI) m / z @ 262, 264 (M + H-B (OH)₂)⁺340, 342 (M + Cl)⁻.
[0734]
Embedded image

[0744]
Example 124C:4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
Example 124B is processed as in Example 95 except that Example B is used instead of 2-iodoanisole and 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid in place of Example 93B to give the title compound.
[0745]
Example 125
4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthienol [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 125A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthienol [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
4-Chlorophenol was dissolved in THF (20 ml), treated with IM potassium t-butoxide (13 ml, 13 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. To this solution was added Example 17A (1.76 g, 10 mmol) in THF (5 ml). The reaction was heated at 70 ° C. for 4 hours and cooled to room temperature. Poured into water, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was then washed (3 × 20 ml), dried and evaporated. The residue was dissolved in THF (20 ml) and cooled in an ice bath, to which 3M methylmagnesium bromide in ethyl ether (4 ml, 12 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. Excess Grignard reagent was decomposed with a saturated ammonium chloride solution (25 ml), and then extracted with ethyl acetate (3 × 25 ml). The ethyl acetate was washed with brine (3 × 25 ml), dried and evaporated to give the desired phenoxy alcohol. The alcohol was then subjected to Swern oxidation using the following conditions. Dimethyl sulfoxide (1.85 ml, 24 mmol) was added dropwise over 30 minutes to a solution containing oxalyl chloride (1.1 ml, 12 mmol) in anhydrous dichloromethane (20 ml) cooled to -78 ° C. Then, a solution (20 ml) containing the above phenoxy alcohol in dichloromethane was added over 15 minutes. Triethylamine (7.5 ml) was added and the reaction was allowed to cool to room temperature over 2 hours. Then ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with brine (3 × 20 ml), dried and evaporated. To a 0 ° C. solution containing the residue in THF (20 ml) was added methylthioglycolate (0.88 ml, 10 mmol) and cesium carbonate (3.2 g, 10 mmol). The reaction was then heated at 70 ° C. for 1 hour, cooled, poured into water, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was then washed with 1N NaOH (2 × 20 ml) and brine (3 × 20 ml), dried and evaporated to give an oil. This oil was triturated with methanol to give the desired compound.
[0746]
Melting point 140-141 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 334 (M + H)⁺.
[0747]
Embedded image

[0748]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂ClNO₃S ・ 0.5H₂O)

[0749]
Example 125B:4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthienol [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
THF (20 ml) and H₂Example 125A (1.1 g, 3.3 mmol) and LiOH.H in O (10 ml)₂A solution containing O (0.30 g, 6.9 mmol) was heated at 50 ° C. for 1 hour, cooled, acidified with formic acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine (3 × 15 ml), then dried and evaporated to give the desired product as a white solid.
[0750]
Melting point 315-317 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 320 (M + H)⁺.
[0751]
Embedded image

[0752]
Example 125C:4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthienol [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 125B was treated as in Example 92 to give the title compound.
[0753]
Melting point 174-175 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 319 (M + H)⁺.
[0754]
Embedded image

[0755]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁ClN₂O₂S)

[0756]
Example 126
4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 126A:Ethyl 3,5-dichloropyridine-4-carboxylate
While stirring a solution of lithium diisopropylamide (45 ml, 1.5 M in THF, 67.6 mmol) in THF (150 ml) at −78 ° C., add this solution to 3,5-dichloropyridine in THF (40 ml). (10 g, 67.6 mmol) for 1.5 hours, stirred at -78 ° C for 1 hour, treated with ethyl chloroformate (9.5 ml, 100 mmol), stirred for 2 hours, and hydrogen carbonate at 0 ° C Transfer to sodium (200 ml), treat with diethyl ether (200 ml) and extract with ethyl ether (2 × 100 ml). The extract was washed successively with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 100 ml) and brine (2 × 100 ml), dried (MgSO 4)₄), Concentrate. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate to give the title compound.
[0757]
Example 126B:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Working up on Example 126A as in Example 61A gives the title compound.
[0758]
Example 126C:4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Working up on Example 126B as in Example 61B gives the title compound.
[0759]
Example 127
4- (4-chlorophenoxy) -3- (1-methylethoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 127 is described in J. Medicinal. Chem. , 35, 958 (1992). Example 126C (0.10 g, 0.3 mmol) and cesium carbonate (1.0 g, 0.1 mmol) in THF (50 ml) were treated with 2-bromopropane (0.37 g, 0.3 mmol). Heat for 2 hours, pour onto ice, extract with ethyl ether, wash successively with 1N aqueous sodium hydroxide and brine, and concentrate. Purify the residue by flash chromatography on silica gel using 7: 3 hexane / acetone to give the title compound.
[0760]
Example 128
3-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine
Arkiv For Kemi, 32, p. 249 (1970-74). Treatment of Example 124A in thionyl chloride with bromine at 90 ° C. for 4 hours gives the title compound.
[0761]
Example 129
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid{Arkiv For Kemi, 32, p. 249 (1970-74). Example 128 cooled to -78 ° C is treated with ethyllithium and then reacted with carbon dioxide to give the title compound.
[0762]
Example 130
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxamide
Working up on Example 129 as in Example 19 gives the title compound.
[0763]
Example 131
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 131A:3,5-dichloropyridine-4-carbonitrile
Example 17A (2.0 g, 11.4 mmol) in formic acid (10 ml) was treated with hydroxylamine hydrochloride (1.04 g, 11.4 mmol) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) and refluxed for 18 minutes. Stirred for hours and concentrated. The residue was partitioned between 1: 1 ethyl acetate / water, washed successively with saturated sodium bicarbonate, water and brine, dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was recrystallized from hexane to give the title compound.
[0764]
Melting point 117-118 ° C.,
[0765]
Embedded image

[0766]
IR (KBr) # 1710, 1525, 1400, 1250, 1190, 1100, 920, 820, 800, 750 cm^-1.
[0767]
Example 131B:Methyl 3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of 4-chlorophenol (1.12 g, 8.72 mmol) in THF (20 ml) at 0 ° C. was treated with a potassium t-butoxide solution (8.72 ml, 8.72 mmol, 1M in THF) Stir at 0 ° C. for 1 hour, treat at 0 ° C. with Example 131A (1.5 g, 8.72 mmol) in THF (10 ml), warm to room temperature, stir overnight, and concentrate: 1 Partition with ethyl acetate / water and extract. The extract was washed with brine, dried (Na₂SO₄) And concentrated. At 0 ° C. a solution of this concentrate in DMF (50 ml) was treated with potassium carbonate (2.42 g, 17.51 mmol) and methylthioglycolate (778 μl, 8.72 mmol), warmed to room temperature, Stirred overnight and poured into ether (400 ml). The organic layer was washed with brine, dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 0-5% acetone / hexane to give the title compound.
[0768]
Melting point 194-196 ° C.
MS (APCI) m / z 335 (M + H)⁺.
[0769]
Embedded image

[0770]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁ClN₂O₃S)

[0771]
Example 131C:3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Using the method of Example 131B to Example 18 the title compound was obtained.
[0772]
Melting point 173-176 ° C (decomposition),
[0773]
Embedded image

[0774]
MS (ESI) m / e @ 321 (M + H)⁺.
[0775]
Elemental analysis (C₁₄H₉ClN₂O₃S ・ 0.25H₂O)

[0776]
Example 131D:3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 131C (96 mg, 0.3 mmol) in DMF (2 ml) was treated with 1-hydroxybenzotriazole hydrate (67 mg, 0.44 mmol), NH₄Treated with Cl (61 mg, 1.14 mmol) and 4-methylmorpholine (100 μl, 0.9 mmol), cooled to 0 ° C., and treated with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (86 mg, 0.45 mmol), warm to room temperature, stir overnight, and add saturated NaHCO 3₃, Collected, washed with water and dried. The residue is recrystallized from methanol / toluene / hexane to give the title compound.
[0777]
Melting point 202-204 ° C.
MS (APCI) m / z 320 (M + H)⁺.
[0778]
Embedded image

[0779]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀ClN₃O₂S)

[0780]
Example 132
Example 132A:Ethyl 4-chlorothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate
Example 132A Heterocyclic @ Chem. , 14, 807-812 (1977) to give the title compound.
[0781]
Melting point 71-72 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 259 (M + H)⁺, 242 (M + NH₄)⁺.
[0782]
Embedded image

[0783]
Elemental analysis (C₁₀H₈ClNO₂S)

[0784]
Example 132B:Ethyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3 -B] pyridine-5-carboxylate
Example 132A and thiocresol were treated as in Example 2 to give the title compound.
[0785]
Melting point 60-63 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 347 (M + NH₄)⁺, 330 (M + H)⁺.
[0786]
Embedded image

[0787]
Elemental analysis (C₁₇H_FifteenNO₂S₂)

[0788]
Example 132C:4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine
Example 132B was treated as in Examples 18 and 42 to give the title compound.
[0789]
Melting point 90-92 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 225 (M + NH₄)⁺, 258 (M + H)⁺.
[0790]
Embedded image

[0791]
Elemental analysis (C₁₄H₁₁NS₂)

[0792]
Example 132D:4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Diisopropylamine (0.056 g, 0.56 mmol) in THF (10 ml) was treated with n-butyllithium (0.22 ml, 0.56 mmol, 2.5 M in hexane) at -78 ° C and stirred for 15 minutes. Treated with Example 132C (0.13 g, 0.51 mmol) in THF (5 ml), stirred for 0.5 h, warmed to 0 ° C. for 1 h, recooled to −78 ° C., solid CO 2₂, Stirred for 0.5 h, saturated NH₄Diluted with Cl and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried (MgSO₄) And concentrated to give the title compound.
[0793]
Melting point 280-282 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 318 (M + NH₄)⁺, 301 (M + H)⁺.
[0794]
Embedded image

[0795]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0796]
Example 133
4-chloro-N- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxamide
Example 132A was replaced by the concentrated NH of Example 9.₄The title compound was obtained by treating in the same manner as in Examples 18 and 19 except that 4-chloroaniline was used instead of OH.
[0797]
Melting point 199-202 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 340 (M + NH₄)⁺, 342 (M + NH₄)⁺, 323 (M + H)⁺, 325 (M + H)⁺.
[0798]
Embedded image

[0799]
Elemental analysis (C₁₄H₈Cl₂N₂OS₂)

[0800]
Example 134
Ethyl 4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate
Example 132A and 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol were treated as in Example 17B to give the title compound.
[0801]
Melting point 93-94 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / z 355 (M + NH₄)⁺, 238 (M + H)⁺.
[0802]
Embedded image

[0803]
Elemental analysis (C_ThirteenH₁₁N₃O₂S₃)

[0804]
Example 135
7-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-b] pyridine-5-carboxamide
Treatment of ethyl 7-chlorothieno [3,2-b] pyridine-6-carboxylate as in Examples 17B, 18 and 19 gave the title compound.
[0805]
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0806]
Embedded image

[0807]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0808]
Example 136
Methyl 6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate
Example 136A:2,6-dichloro-3-pyridinecarbonitrile
Example 136B:Methyl 3-amino-6-chlorothieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate
Example 136A and methylthioglycolate were treated as in Example 1D to give the title compound.
[0809]
Example 136C:Methyl 6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate
75% @H at 0 ° C₂SO₄Example 136B (32 g, 1.34 mmol) in aqueous (7.4 ml)₂(0.24 g / 1.5 ml, 3.5 mmol) was added dropwise, stirred for 30 minutes, and cooled 50% ５０H₂PO₃(11.8 ml), stirred for 30 minutes, stored at 0 ° C. for 60 hours, warmed to room temperature, NaHCO 3₃And extracted with ether. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was dissolved in methanol (7 ml) and heated to 50 ° C.₃(0.08 g, 1.45 mmol) and p-thiocresol (0.18 g, 1.45 mmol), stirred at room temperature for 18 hours, and concentrated. The residue was treated with 10% citric acid and extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0810]
Melting point 127-130 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / z 316 (M + H)⁺.
[0811]
Embedded image

[0812]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenNO₂S₂)

[0813]
Example 137
6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Using the method of Example 136C to Example 44, the title compound can be obtained.
[0814]
Example 138
2-bromo-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine
P-Thiocresol (500 mg, 4 mmol) in DMF (10 ml) was treated with potassium t-butoxide (451 mg, 4 mmol) at room temperature, cooled to 0 ° C. after 15 minutes, and treated with (F. Eloy and A. Deryckere). 2-Bromo-4-chlorothieno [3,2-c] pyridine (1.0 g, 4.0 mmol), prepared in 6 steps according to the method of Bull. Soc. Chim. Berg., 79, 301 (1970). And stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 12 hours, poured into water and extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried (Na₂SO₄), Concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 1: 20 ° ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0815]
MS (DCI / NH₃) M / z 336, 338 (M + H)⁺.
[0816]
Embedded image

[0817]
Example 139
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide
Example 139A:4-chlorothieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile
4-Oxo-4,5-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-2- (prepared according to the method of F. Eloy and A. Deryckere, Bull. Soc. Chim. Berg., 79, 301 (1970)). A solution of the nitrile (500 mg, 2.84 mmol) and phosphoryl chloride (5 ml) was heated at reflux for 10 hours. The red solution formed was poured on ice and extracted with dichloromethane (2 × 150 ml). Add dichloromethane solution to anhydrous Na₂SO₄, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 1:10 EtOAc / hexane to give the title compound.
[0818]
MS (DCI / NH₃) M / z 195 (M + H)⁺.
[0819]
Embedded image

[0820]
Example 139B:4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile
At room temperature, p-thiocresol (192 mg, 1.54 mmol) in DMF (5 ml) was treated with potassium tert-butoxide (173 mg, 1.54 mmol), stirred for 15 minutes, cooled to 0 ° C. Treated with 139A (200 mg, 1.03 mmol), stirred at 0 ° C., then at room temperature for 48 hours, treated with water and extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 1: 7 ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0821]
IR (KBr) 2200 (w, CN), 1550 (s), 1520 (s) cm^-1,
MS (DCI / NH₃) M / z 283 (M + H)⁺.
[0822]
Embedded image

[0823]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀N₂S₂)

[0824]
Example 139C:4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide
Example 139B (198 mg. 0.7 mmol) in polyphosphoric acid (5 ml) was heated at 110 ° C. for 3 hours, cooled, treated with water and extracted with dichloromethane. The extract is dried (MgSO 4₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 4: 5 ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0825]
IR (KBr) @ 3300 (m), 3130 (s), 1660 (s), 1600 (s) cm^-1,
MS (DCI / NH₃) M / z 301 (M + H)⁺.
[0826]
Embedded image

[0827]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂OS₂)

[0828]
Example 140
4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide
Example 140A:4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile
The title compound was obtained in the same manner as in Example 139B using Example 139A and 4-methylphenol.
[0829]
IR (KBr) 2200 (w), 1580 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1440 (s) cm^-1,
MS (DCI / NH₃) M / z 267 (M + H)⁺.
[0830]
Embedded image

[0831]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀N₂OS)

[0832]
Example 140B:4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide
Example 140A was treated as in Example 139C to give the title compound.
[0832]
IR (KBr) @ 3400 (m), 1680 (m), 1650 (s), 1600 (s), 1500 (s) cm^-1,
MS (DCI / NH₃) M / z 285 (M + H)⁺.
[0834]
Embedded image

[0835]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂O₂S)

[0836]
Example 141
7- (4-methylphenoxy) oxazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide
Example 141A:3-chloropyridine-N-oxide
Example 141A was prepared as described by Caldwell and Martin, J. et al. Heterocyclic @ Chem. , 17, 989 (1980). A solution containing 3-chloropyridine (15.0 g, 132 mmol) in acetic anhydride (75 ml) was treated with hydrogen peroxide (75 ml of 30% aqueous solution) in acetic anhydride (75 ml) while maintaining the internal temperature below 30 ° C. Stir at room temperature for 3 hours, heat at 60 ° C. for 18 hours, dilute with water (200 ml), concentrate, add solid sodium hydrogen sulfate in small portions until peroxide is no longer detectable by enzyme peroxide test, Solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with ethyl acetate. The washings were filtered and concentrated to give the title compound.
[0837]
Example 141B:4-nitro-3-chloropyridine-N-oxide
Example 141B was prepared according to Caldwell and Martin, J. et al. Heterocyclic @ Chem. , 17, 989 (1980). Sulfuric acid (25 ml, 98%), fuming sulfuric acid (30% SO₃Example 141A (16.8 g, 130 mmol) in nitric acid (60 ml, 90%) and nitric acid (60 ml, 90%) was heated at 120 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature, poured into ice-water (200 ml), and solid ammonium carbonate was added as a solution. Was added to pH 9 and extracted with dichloromethane (4 × 100 ml). The extract is dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give a pure first product of the title compound. The second product obtained by recrystallization was a mixture of the title compound and a by-product.
[0838]
MS (DCI / NH₃) M / z 194 (³⁷Cl) / 192 (³⁵Cl), (M + NH)₄)⁺177 (³⁷Cl) / 175 (³⁵Cl), (M + H)⁺.
[0839]
Embedded image

[0840]
Example 141C:4-nitro-3- (4-methylphenoxy) pyridine-N-oxide
NaH (834 mg, 34.8 mmol) in DMF (20 ml) was treated sequentially with p-cresol (3.57 g, 33.0 mmol) and Example 141B (5.75 g, 32.9 mmol) at room temperature; Stirred at room temperature for 10 minutes, partitioned between ethyl acetate and 1N aqueous HCl, separated the aqueous phase and washed with ethyl acetate. The organic phase was washed with 1N aqueous HCl, dried (Na₂SO₄) And concentrated. Recrystallization from diethyl ether gave the title compound.
[0841]
MS (DCI / NH₃) M / z 264 (M + NH₄)⁺, 247 (M + H)⁺.
[0842]
Embedded image

[0843]
Example 141D:3- (4-methoxyphenoxy) -4-pyridineamine
Example 141C (3.65 g, 14.8 mmol) was dissolved in methanol (100 ml), treated with Raney nickel (1.00 g), flushed with hydrogen and pressurized at 37 ° C. to 4 atmospheres for 2.5 hours, Filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound.
[0844]
MS (DCI / NH₃) M / z 201 (M + H)⁺.
[0845]
Embedded image

[0846]
Example 141E:2,2-dimethyl-N- [3- (4-methylphenoxy) -4-pyridinyl] propanamide
Example 141D (2.80 g, 14.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml), cooled to 0 ° C., triethylamine (1.78 g, 17.6 mmol) and trimethylacetyl chloride (1.86 g, 15.6 g). (4 mmol), stirred at room temperature for 15 h, and poured into water (100 ml) containing a trace amount of sodium chloride. The organic layer was separated, treated with activated charcoal, filtered through Celite®, washed with saturated sodium bicarbonate and dried (Na₂SO₄) And concentrated to give the title compound.
[0847]
MS (DCI / NH₃) M / z 285 (M + H)⁺.
[0848]
Embedded image

[0849]
Example 141F:5-hydroxy-4- (N-trimethylacetyl) amino-3- (4-methylphenoxy) pyridine
The method of Chu-Moyer and Berger (J. Org. Chem., 60, 5721 (1995) was employed. Example 141E (5.50 g, 19.3 mmol) was dissolved in diethyl ether and cooled to -78 ° C. Tert-Butyllithium (24.0 ml of a 1.7 M pentane solution, 40.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours at −78 ° C. Trimethyl borate (5.01 g, 48.3 mmol) was added. The reaction was slowly warmed to room temperature and stirred for 18 hours, glacial acetic acid (3.9 ml) was added, followed by 30% aqueous hydrogen peroxide (5.8 ml) The reaction was heated at room temperature for 2 hours And then poured into water.₂Cl₂And the organic layer was treated with activated carbon and filtered through celite. The filtrate was washed once each with water and brine, dried (Na₂SO₄), And concentrated under reduced pressure to give two compounds (high R_fTo give the desired compound). This mixture is taken to CH₂Cl₂Purification by flash silica chromatography using a 40M Biotage cartridge with 1.5% methanol in methanol as eluent provided the desired product (0.15 mmol, 15% yield) and the title compound (0.73 mmol, yield). 73%).
[0850]
MS (DCI / NH₃) M / e 301 (M + H)⁺.
[0851]
Embedded image

[0852]
Example 141G:5-hydroxy-4-amino-3- (4-methylphenoxy ) Pyridine
Example 141F (850 mg, 2.83 mmol) was suspended in 3N aqueous HCl and stirred at 90 ° C. for 18 hours. The reaction was then cooled to 0 ° C., neutralized with 6N aqueous NaOH,₂Cl₂Extracted. The organic layers are combined, dried (Na₂SO₄) And concentrated under reduced pressure to give the desired product (612 mg, 100% yield).
[0853]
MS (DCI / NH₃) M / e 217 (M + H)⁺.
[0854]
Embedded image

[0855]
Example 141H:Methyl oxazolo [5,4-c] -4- (4-methylphenoxy) -2-carboxylate
To Example 141G (1.00 mmol) in DMF, add pyridine (1.10 mmol) and methyl oxalyl chloride (1.10 mmol) and stir the resulting solution at room temperature overnight. The reaction was then partitioned between dichloromethane and 1N aqueous HCl, the organic phase was separated and dried (Na₂SO₄) And concentrate under reduced pressure to give the title compound.
[0856]
Example 141I:Oxazolo [5,4-c] -4- (4-methylphenoxy) pyridine-2-carboxamide
The title compound can be obtained by following the procedure of Example 44H in Example 141H.
[0857]
Example 142
7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide
Example 142A:5- (N, N-dimethylthiuram) sulfide-4- (N- Trimethylacetyl) amino-3- (4-methylphenoxy) pyridine
Example 141E (284 mg, 1.00 mmol) in diethyl ether (12 ml) was treated dropwise at −78 ° C. with tert-butyllithium (1.3 ml of 1.7 M pentane solution, 2.21 mmol, Aldrich). Thereafter, the mixture was stirred at -78 ° C for 3 hours. Tetramethylthiuram disulfide (529 mg, 2.20 mmol) was added to the resulting dianion, and stirring and temperature were continued for 18 hours. The reaction is quenched with water and CH₂Cl₂Extracted. Dry the organic phase (Na₂SO₄) And concentrated under reduced pressure. The title compound (50 mg, yield 12%) was isolated by flash silica gel column chromatography.
[0858]
MS (DCI / NH₃) M / e 404 (M + H)⁺.
[0859]
Embedded image

[0860]
Example 142B:5- (N, N-dimethylthiuram) sulfide-4-amino-3- (4-methylphenoxy) pyridine
Example 142A (270 mg, 0.67 mmol) was mixed with formic acid (96%, 20 ml, Aldrich) and stirred at 90 ° C. for 72 hours. The reaction was then cooled to room temperature and the formic acid was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexane) to give the title compound (96 mg, 45% yield).
[0861]
MS (DCI / NH₃) M / e 320 (M + H)⁺.
[0862]
Embedded image

[0863]
Example 142C:5- (N, N-dimethylthiuram) sulfide-4-methyloxamate-3- (4-methylphenoxy) pyridine
Example 142B (90 mg, 0.28 mmol) was treated with CH₂Cl₂(7.0 ml). After addition of triethylamine (0.39 ml, 2.2 mmol), methyl oxalyl chloride (120 ml, 1.30 mmol, Aldrich) was added. After 6 hours, the mixture is combined with saturated aqueous sodium bicarbonate and CH₂Cl₂And extracted three times. The organic layers are combined, dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated under reduced pressure.
[0864]
MS (DCI / NH₃) M / e 406 (M + H)⁺.
[0865]
Embedded image

[0866]
Example 142D:Methyl 4- (4-methylphenoxy) thiazolo [5,4-c] -pyridine-2-carboxylate
Example 142C (50 mg, 0.12 mmol) was dissolved in formic acid (14 ml, 96%, Aldrich) and heated to reflux. After 4 hours, the reaction was cooled and volatiles were removed. Flash silica gel chromatography (60% @ EtOAc / hexane) provided the title compound (15mg, 39% yield) as a white solid.
[0867]
MS (DCI / NH₃) M / e 301 (M + H)⁺, 318 (M + NH₃)⁺.
[0868]
Embedded image

[0869]
Example 142E:4- (4-methylphenoxy) thiazolo [5,4-c] -pyridine-2-carboxamide
Example 142D (2.0 mg, 6.7 mmol) was treated according to the method of Example 44 to give the title compound (1.5 mg, 77%) as a white solid.
[0870]
MS (DCI / NH₃) M / e 286 (M + H)⁺, 303 (M + NH₃)⁺.
[0871]
Embedded image

[0873]
Example 143
7- (4-methylphenoxy) -3H-imidazolo [4,5-c] pyridine-2-carboxamide
Example 143A:N- [3-amino-5- (4-methylphenoxy) -4-pyridinyl] -2,2-dimethylpropanamide
Example 141F (1.00 mmol) is suspended in ammonium hydroxide (28%), saturated with sulfur dioxide, heated in a pressure vessel to 150 ° C. for 27 hours, cooled and extracted with ethyl acetate. Concentrate the extract to give the title compound.
[0873]
Example 143B:5- (4-methylphenoxy) -3,4-pyridinediamine
Example 143A (1.00 mmol) is suspended in 3N aqueous HCl, stirred at 90 ° C for 18 hours, cooled to 0 ° C, neutralized with 6N aqueous NaOH, and water is removed. The resulting residue is triturated with methanol. Concentrate the wash to give the title compound.
[0874]
Example 143C:Methyl 7- (4-methylphenoxy) -3H-imidazolo [4,5-c] pyridine-2-carboxylate
Example 143B (1.00 mmol) in DMF is treated with pyridine (1.10 mmol) and methyl oxalyl chloride (1.10 mmol), stirred at room temperature overnight, and partitioned between dichloromethane and 1N aqueous HCl. The organic phase is separated, dried (Na₂SO₄) And concentrate to give the title compound.
[0875]
Example 143D:7- (4-methylphenoxy) -3H-imidazolo [4,5-c] pyridine-2-carboxamide
Working up on Example 143C as in Example 44 gives the title compound.
[0876]
Example 144
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridazine-2-carboxylate
Example 144A:3-bromothiophene-2-carboxaldehyde
Example 144A is described in Prugh et al. Med. Chem. 34, 1805 (1991). A solution of dibromothiophene (14 g, 58 mmol) in THF (100 ml) at −78 ° C. was treated with n-butyllithium (24 ml, 59 mmol), stirred for 15 minutes, and dried DMF (6.8 ml, 87 mmol). ), Stirred at -78 ° C for 10 minutes, slowly warmed to 0 ° C over 15 minutes, poured into cold 1N aqueous HCl and extracted with diethyl ether. The extract was washed with 1N aqueous HCl, water and saturated sodium bicarbonate. The washing was extracted with diethyl ether. The organic layers are combined, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0877]
Embedded image

[0878]
Example 144B:3-bromo-2- (2-dioxolanyl) thiophene
Example 144B is described in Prugh et al. Med. Chem. 34, 1805 (1991). Example 144A (5.24 g, 27.4 mmol), ethylene glycol (6.2 ml, 110 mmol), pyridinium tosylate (276 mg, 1.10 mmol) and toluene ( 30 ml), heat at reflux for 14 hours, cool to room temperature, pour into water and extract with diethyl ether. The organic layer was washed with water and saturated sodium bicarbonate, dried (MgSO₄), Filter and concentrate. Purify the residue by flash chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0877]
MS (DCI / NH₃) M / z 252 (⁷⁹Br) / 254 (⁸¹Br), (M + NH)₄)⁺235 (⁷⁹Br) / 237 (⁸¹Br), (M + H)⁺.
[0880]
Embedded image

[0881]
Example 144C:Ethyl-2- (2-dioxiranyl) thiophen-3-carboxylate
Example 144C is described in Prugh et al. Med. Chem. 34, 1805 (1991). Example 144B (1.00 g, 4.25 mmol) in THF (12 ml) was treated with n-butyllithium (1.7 ml, 4.25 mmol) in THF (12 ml) while maintaining the temperature at -105 to -95 ° C. Treat with diethyl carbonate (0.57 ml, 4.68 mmol) and warm to room temperature. The solution is poured into water and extracted with diethyl ether. The extract is washed with brine, dried (MgSO₄), Filter and concentrate under reduced pressure. Purify the residue by flash chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0882]
Example 144D:2-formylthiophene-3-carboxylic acid
Example 144C (1.0 mmol) and ethanol (1.0 ml) were treated with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (100 ml), stirred for 1 hour, adjusted to pH 5 by adding glacial acetic acid, stirred for 1 hour, and added with water. Dilute and extract with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, washed with saturated sodium bicarbonate, dried (MgSO₄), Filter and concentrate. The title compound is used without further purification.
[0883]
Example 144E:4-oxothieno [2,3-d] pyridazine
Example 144D is described in Bull. Soc. Chim. Fr. , 2495 (1967).
[0884]
Example 144F:4-chlorothieno [2,3-d] pyridazine
Example 144E is described in Bull. Soc. Chim. Fr. , 2495 (1967).
[0885]
Example 144G:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridine
Example 144F (100 mg, 0.59 mmol) was added to 4-chlorophenol (1.0 ml, 10.0 mmol) using the method of Robba et al. (Bull, Soc. Chim. Fr., 4220 (1967)). And sodium metal (21 mg, 0.90 mmol). The mixture was heated at 100 ° C. for 14 hours. After cooling to room temperature, the residue was diluted with chloroform and washed once each with 2N aqueous sodium hydroxide and brine. Dry the organic layer (MgSO 4₄), Filtered and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from diethyl ether gave the title compound (124 mg, 85%) as a white solid.
[0886]
MS (DCI / NH₃) M / e 363 (M + H)⁺.
[0887]
Embedded image

[0888]
Example 144H:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridazine-2-carboxylic acid
Example 144G (1.0 mmol) in THF (1.0 ml) at −78 ° C. was treated with n-butyllithium (1.0 mmol), stirred for 15 minutes, CO 2₂Saturated, slowly warm to room temperature, partition between 1N aqueous sodium hydroxide and diethyl ether, separate and add glacial acetic acid to the aqueous layer until pH5. The acidic solution is extracted three times with dichloromethane. The extracts were combined, diluted with dilute sodium bicarbonate, dried (MgSO₄), Filter and concentrate to give the title compound.
[0889]
Example 144I:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-d] pyridazine-2-carbamide
Example 144I can be prepared as described in Desai and Stramiello (Tetrahedron @ Lett., 34, 7785 (1993)). Example 144H (1.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (1.4 mmol), N-methylmorpholine (12 mmol) and DMF (1.0 ml) were mixed, cooled to 0 ° C and 1- ( Treat with (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.4 mmol), stir at 0 ° C. for 1 hour, partition between dichloromethane and saturated sodium bicarbonate and separate. The extract is dried (MgSO 4₄), Filter and concentrate. Recrystallization from hot methanol gives the title compound.
[0890]
Example 145
7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carbamide Example 145A:2,5-dibromo-3-thiophenecarboxaldehyde
The 3-thiophene carboxaldehyde solution was added to Bull. Soc. Chim. Fr. , 3040 (1974) to give the title compound.
[0891]
Example 145B:Dimethylacetyl- (2,5-dibromo-3-thienyl) carboxinoethane
Example 145A is described in Bull. Soc. Chim. Fr. , 3040 (1974) to give the title compound.
[0892]
Example 145C:6,7-dihydro-7-oxothieno [3,2-c] pyridine
Example 145B is described in Bull. Soc. Chim. Fr. , 3040 (1974) to give the title compound.
[0893]
Example 145D:7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine
Example 145C may be processed as described in Lindley (Tetrahedron. 1433 (1983)). Example 145 A solution of C (1.0 mmol) and DMF (2.0 ml) was treated with sodium hydride (1.0 mmol) at 0 ° C., slowly warmed to room temperature, and treated with 1-chloro-4-iodobenzene. (1.0 mmol) and copper iodide (0.1 mmol), heat at 80 ° C. overnight and cool. The solution is poured into water and extracted with diethyl ether. Combine the extracts and dry (MgSO 4)₄), Filter and concentrate. Recrystallize from ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[0894]
Example 145E:7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid
The title compound is obtained in the same manner as in Example 144H.
[0895]
Example 145F:7- (4-chlorophenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound is obtained in the same manner as in Example 144I.
[0896]
Example 146
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
A solution of Example 61 (50 mg, 0.16 mmol) and Lawesson's reagent (73 mg, 0.18 mmol) in toluene (2 ml) was heated at reflux for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (150mg) as a yellow residue. Purified title compound (24 mg, 47%) by flash chromatography on silica gel eluting with 10% methanol / dichloromethane.
[0897]
MS (DCI / NH₃) M / e 331 (M + H)⁺.
[0898]
Embedded image

[0899]
Example 147
4- (4-chlorophenoxy) -N-ethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound (209 mg, 100%) was obtained in the same manner as in Example 171 except that Example 61A (200 mg, 0.627 mmol) was replaced with ethylamine (1 ml, 17.65 mmol) instead of methylamine.
[0900]
MS (DCI / NH₃) M / e 333 (M + H)⁺, 303.
[0901]
Embedded image

[0902]
Example 148
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
3-Amino-1,2-propanediol (60 ml, 0.782 mmol) and Example 61A (250 mg, 0.782 mmol) were combined to give the title compound (133 mg, 45% yield) as in Example 103A. ) Got.
[0903]
Melting point 106-115 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 379 (M + H)⁺.
[0904]
Embedded image

[0905]
Elemental analysis (C₁₇H_FifteenClN₂O₄S ・ 0.25H₂O)

[0906]
Example 149
4- (4-bromophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 114 except that methyl 4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate was used instead of Example 61A.
[0907]
Melting point 76-77 ° C,
MS (DCI / @ NH₃) M / e @ 423, 425 (M + H)⁺.
[0908]
Embedded image

[0909]
Example 150
N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
To a solution of Example 114 (0.32 g, 0.92 mmol) in anhydrous THF (5 ml) was added thionyl chloride (0.34 ml, 4.60 mmol) slowly. The reaction was heated to 50 ° C. for 18 hours, cooled to room temperature, and saturated NaHCO 3₃Neutralized. The aqueous suspension was extracted with dichloromethane (100ml) and the organic layer was diluted with dilute NaHCO₃(2 × 100 ml) and brine (50 ml), partially dried (Na₂SO₄), And concentrated to yield a solid. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.27 g, 80%) as a solid.
[0910]
Melting point 60-62 ° C (decomposition),
MS (DCI / NH₃) M / e 367 (M + H)⁺.
[0911]
Embedded image

[0912]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂S)

[0913]
Example 151
4- (4-bromophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 114 except that methyl 4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate was used instead of Example 61A.
[0914]
Melting point 158-159 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e @ 393, 395 (M + H)⁺.
[0915]
Embedded image

[0916]
Example 152
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 114 except that 2-bromo-4-chlorophenol was used instead of 4-chlorophenol.
[0917]
MS (DCI / NH₃) M / e 428 (M + H)⁺.
[0918]
Embedded image

[0919]
Example 153
N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 62A (322 mg, 0.912 mmol) in dichloromethane (10 ml) was treated with ethanolamine (226 mg, 3.65 mmol). The solution was heated at reflux for 4 hours. Upon cooling, crystals formed. Recrystallization from ethyl acetate gave the title compound (170 mg, 48.8%).
[0920]
Melting point 181-182 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 383 (M + H)⁺.
[0921]
Embedded image

[0922]
Elemental analysis (C₁₇H_ThirteenF₃N₂O₃S)

[0923]
Example 154
N- (2-aminoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
To a suspension of Example 88 (0.50 g, 1.64 mmol) in anhydrous dichloromethane (15 ml) was added N, N-diisopropylethylamine (0.57 ml, 3.28 mmol). The reaction was cooled in an ice bath and pivaloyl chloride (0.24 ml, 1.97 mmol) was added slowly. After 10 minutes, the ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction contents were slowly transferred via cannula at 0 ° C. over 5 minutes to a non-aqueous solution containing ethylenediamine (0.33 ml, 4.92 mmol) in dichloromethane (5 ml). The reaction was stirred for 15 minutes and the cold bath was removed. The reaction was stirred for 1 hour and CHCl₃/ Saturated NaHCO₃Distributed. The organic layer is diluted with NaHCO₃Wash with aqueous solution and brine, dry (Na₂SO₄), Concentrated to give a pale yellow foam. The crude product was purified by preparative HPLC using a gradient of 25-65% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃Neutralized with an aqueous solution and the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to give the title compound (0.45 g, 79%) as a white solid.
[0924]
Melting point 111-114 ° C.
MS (APCI) m / e 348 (M + H)⁺.
[0925]
Embedded image

[0926]
Example 155
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 88 (161 mg, 0.527 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (37.0 mg, 0.527 mmol) were combined to give the title compound (40 mg, 24% yield) as a white solid. As obtained.
[0927]
Melting point 145 ° C (decomposition),
MS (DCI / NH₃) M / e 321 (M + H)⁺.
[0928]
Embedded image

[0929]
IR (KBr) @ 3200-2800 (m), 1660 (s), 1640 (s), 1560 (m), 1485 (s), 1420 (s) cm^-1.
[0930]
Elemental analysis (C₁₄H₉ClN₂O₃S ・ 0.25H₂O)

[0931]
Example 156
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide
Example 61A (0.50 g, 1.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and anhydrous hydrazine (1 ml) was added. After 24 hours, the precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane (2 × 25 ml) and water (2 × 50 ml). The product was dried in a desiccator to give the title compound (0.35 g, 70%) as a white solid.
[0932]
Melting point 197-199 ° C.
MS (APCI) m / e @ 320 (M + H)⁺.
[0933]
Embedded image

[0934]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀ClN₃O₂S)

[0935]
Example 157
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide
Example 73A (0.21 g, 0.58 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) and anhydrous hydrazine (1 ml) was added. After 18 hours, the precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane (2 × 5 ml), water (2 × 5 ml) and acetonitrile (2 × 5 ml) to give a white solid. Combine the washings and add saturated NaHCO₃(100 ml) and extracted with dichloromethane (2 × 25 ml). Combine the organic extracts and partially dry (Na₂SO₄), And concentrated to give a white solid. This was combined with the collected precipitate and dried in a desiccator (0.21 g, 99%).
[0936]
Melting point 176-178 ° C.
MS (APCI) m / e @ 364 (M + H)⁺.
[0937]
Embedded image

[0938]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀BrN₃O₂S)

[0939]
Example 158
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide
Example 62A was treated according to the method of Example 157 to give the title compound.
[0940]
Melting point 146-147 ° C.
MS (ESI) m / e @ 353.9 (M + H)⁺.
[0941]
Embedded image

[0942]
Example 159
2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid
Example 159A:4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
A suspension of Example 61A (354 mg, 1.11 mmol) in methanol (3 ml) and water (1 ml) was treated with lithium hydroxide monohydrate (98 mg, 2.33 mmol), resulting mixture. To N₂The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was acidified with 90% formic acid (0.13 ml) and the white suspension was stirred for 5 minutes before the solid was isolated by suction filtration. The solid was washed successively with water (15 ml) and diethyl ether (5 ml) and dried under vacuum to give the title compound (302 mg, 89%).
[0943]
MS (DCI / NH₃) M / e 306, 308 (M + H)⁺.
[0944]
Embedded image

[0945]
Elemental analysis (C₁₇H₈ClNO₃S)

[0946]
Example 159B:Methyl 2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetate
The title compound was obtained from Example 159A in the same manner as in Example 92 except that glycine methyl ester hydrochloride was used instead of ammonium chloride.
[0947]
HPLC: Superco C18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 19.04 minutes.
[0948]
MS (APCI) m / e @ 377 (M + H)⁺.
[0949]
Embedded image

[0950]
Elemental analysis (C₁₇H_ThirteenClN₂O₄S)

[0951]
Example 159C:2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid
Using the method of Example 159B to Example 18, the title compound was obtained.
[0952]
MS (APCI) m / e @ 363 (M + H)⁺.
[0953]
Embedded image

[0954]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁ClN₂O₄S ・ 1H₂O)

[0955]
Example 160
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 159C to Example 159C.
[0956]
Melting point 222-225 ° C.
MS (APCI) m / e @ 362 (M + H)⁺.
[0957]
Embedded image

[0958]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂ClN₃O₃S. 1.35H₂O)

[0959]
Example 161
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 161A:Methyl N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 73A was hydrolyzed according to the method of Example 18. The derived carboxylic acid was coupled to glycine methyl ester hydrochloride as in Example 92.
[0960]
MS (DCI / NH₃) M / e 421 (M + H)⁺.
[0961]
Embedded image

[0962]
Elemental analysis (C₁₇H_ThirteenBrN₂O₄S)

[0963]
Example 161B:2-({[4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid
Using the method of Example 161A to Example 18 the title compound was obtained.
[0964]
MS (DCI / NH₃) M / e 407 (M + H)⁺.
[0965]
Embedded image

[0967]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁BrN₂O₄S ・ H₂O)

[0967]
Example 161C:N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
In the same manner as in Example 161B to Example 92, the title compound was obtained.
[0968]
MS (APCI) m / e @ 406 (M + H)⁺.
[0969]
Embedded image

[0970]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂BrN₃O₃S ・ 0.3H₂O)

[0971]
Example 162
N-[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 162A
(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid
The title compound was produced in the same manner as in Example 92 except that L-serine ethyl ester hydrochloride was used instead of ammonium chloride. The intermediate ester was then hydrolyzed according to the method of Example 18 to give the title compound.
[0972]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 15.93 minutes.
[0973]
MS (APCI) m / e @ 392 (M + H)⁺.
[0974]
Embedded image

[0975]
Example 162B:N-[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was produced in the same manner as in Example 162A to Example 92.
[0976]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 15.93 minutes.
[0977]
MS (APCI) m / e @ 392 (M + H)⁺.
[0978]
Embedded image

[0979]
Example 163
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyri Zin-2-yl] carbonyl {amino) -3-hydroxypropanoic acid
The title compound was produced in the same manner as in Example 92 except that D-serine methyl ester hydrochloride was used instead of ammonium chloride. The derived ester was hydrolyzed according to the method of Example 18 to give the title compound.
[0980]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 16.47 minutes.
[0981]
MS (ESI) m / e @ 393 (M + H)⁺.
[0982]
Embedded image

[0983]
Example 164
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 164A:(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid
The title compound was produced in the same manner as in Example 92 except that D-alanine methyl ester hydrochloride was used instead of ammonium chloride. The derived ester was hydrolyzed according to the method of Example 18 to give the title compound.
[0984]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 18.36 minutes.
[0985]
MS (DCI / NH₃) M / e 377 (M + H)⁺.
[0986]
Embedded image

[0987]
Example 164B:4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was produced in the same manner as in Example 92 except that D-alanine methyl ester hydrochloride was used instead of ammonium chloride. The derived ester was treated according to the method of Example 171 to give the title compound.
[0988]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 17.46 minutes.
[0989]
MS (DCI / NH₃) M / e 390 (M + H)⁺.
[0990]
Embedded image

[0991]
Example 165
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 165A:(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid
The title compound was produced in the same manner as in Example 92A using D-alanine methyl ester hydrochloride instead of ammonium chloride. The derived ester was treated according to the method of Example 18 to give the title compound.
[0992]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 18.40 minutes.
[0993]
MS (DCI / NH₃) M / e 377 (M + H)⁺.
[0994]
Embedded image

[0995]
Example 165B:4- (4-chlorophenoNXy) -N-[(1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was produced from Example 165A in the same manner as in Example 92 except that D-alanine methyl ester was used instead of ammonium chloride. The intermediate ester was converted to the title compound according to the method of Example 171 using methanolic methylamine. Crazy
HPLC: Superco C18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 17.48 minutes.
[0996]
MS (DCI / NH₃) M / e 390 (M + H)⁺.
[0997]
Embedded image

[0998]
Example 166
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 164B using D-serine methyl ester.
[0999]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 16.16 minutes.
[1000]
MS (APCI) m / e @ 404 (M-H)⁻.
[1001]
Embedded image

[1002]
Example 167
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 164B using L-serine methyl ester.
[1003]
HPLC: Supelco C-18 column, elution gradient of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 16.16 min.
[1004]
MS (APCI) m / e @ 404 (M + H)⁺.
[1005]
Embedded image

[1006]
Example 170
4- (3-pyridinyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-hydroxypyridine were treated as in Example 61 to give the title compound.
[1007]
MS (DCI / NH₃) M / e 272 (M + H)⁺.
[1008]
Embedded image

[1009]
Elemental analysis (C_ThirteenH₉N₃O₂S ・ 0.25H₂O)

[1010]
Example 171
Methyl 4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 73A (2 g, 5.5 mmol) was suspended in a methanol solution of methylamine (2 M solution, 15 ml) and refluxed under a nitrogen atmosphere for 1 hour. Then the solvent was removed and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 30% acetone / hexane to give the title compound (1.96 g, 98%).
[1011]
Melting point 78-80 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 363, 365 (M + H)⁺.
[1012]
Embedded image

[1013]
Example 172
4- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 104 using methyl 4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate instead of Example 61A.
[1014]
Melting point 93-95 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e @ 377, 379 (M + H)⁺.
[1015]
Embedded image

[1016]
Example 173
N, N-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2 , 3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 104 using methyl 4- (4-trifluoromethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate instead of Example 61A.
[1017]
Melting point 74-76 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 367 (M + H)⁺.
[1018]
Embedded image

[1019]
Example 174
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that 4-chloro-3-fluorophenol was used instead of 4-chlorophenol.
[1020]
Melting point 62-64 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 337 (M + H)⁺.
[1021]
Embedded image

[1022]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀N₂ClFO₂S)

[1023]
Example 175
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 using 4-chloro-3-fluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1024]
Melting point 227-228 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 323 (M + H)⁺.
[1025]
Embedded image

[1026]
Elemental analysis (C₁₄H₈N₂ClFO₂S)

[1027]
Example 176
4- (4-chloro-3-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-chloro-3-ethylphenol were treated in the same manner as in Example 61 to obtain the title compound.
[1028]
Melting point 185-187 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 333 (M + H)⁺.
[1029]
Embedded image

[1030]
Example 177
4- (3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 61 using fluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1031]
Melting point 215-216 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 289 (M + H)⁺.
[1032]
Embedded image

[1033]
Example 178
4- (2,3-difluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 61 using 2,3-difluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1034]
Melting point 207-209 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 307 (M + H)⁺.
[1035]
Embedded image

[1036]
Example 179
4- (2,3-difluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
According to the method of Example 103 using 2,3-difluorophenol instead of 4-chlorophenol, the title compound was obtained.
[1037]
Melting point 169-171 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 321 (M + H)⁺.
[1038]
Embedded image

[1039]
Example 180
4- (3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 103 using 3-fluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1040]
Melting point 194-195 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 303 (M + H)⁺.
[1041]
Embedded image

[1042]
Example 181
N-methyl-4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c Pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 103 using 2,3,4-trifluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1043]
Melting point 170-171 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 339 (M + H)⁺.
[1044]
Embedded image

[1045]
Example 182
4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 61 using 2,3,4-trifluorophenol instead of 4-chlorophenol.
[1046]
Melting point 218-219 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 325 (M + H)⁺.
[1047]
Embedded image

[1048]
Example 183
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 103 using 4-trifluoromethylphenol instead of 4-chlorophenol.
[1049]
Melting point 157-158 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 353 (M + H)⁺.
[1050]
Embedded image

[1051]
Example 184
4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 3-trifluoromethylphenol were obtained in the same manner as in Example 183 to obtain the title compound.
[1052]
Melting point 175-176 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 353 (M + H)⁺.
[1053]
Embedded image

[1054]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁F₃N₂O₂S ・ 0.25H₂O)

[1055]
Example 185
N, N-dimethyl-4- (4-vinylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained according to the method of Example 104 using 4-vinylphenol instead of 4-chlorophenol.
[1056]
Melting point 80-81 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 325 (M + H)⁺.
[1057]
Embedded image

[1058]
Example 186
4- (4-cyanophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 using 4-cyanophenol in place of 4-chlorophenol.
[1059]
MS (ESI / NH₃) M / e 310 (M + H)⁺.
[1060]
Embedded image

[1061]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁N₃O₂S ・ 0.05CH₂Cl₂)

[1062]
Example 187
4- (4-cyanophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxa Mid
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 using 4-cyanophenol instead of 4-chlorophenol.
[1063]
Melting point 255-257 ° C.
MS (ESI / NH₃) M / e 296 (M + H)⁺.
[1064]
Embedded image

[1065]
Elemental analysis (C_FifteenH₉N₃O₂S 1.5CH₃OH)

[1066]
Example 188
4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 188A:3-chloro-5- (4- (tert-butyloxycarbonyl) amino) phenoxy-4-pyridinecarboxaldehyde
Example 17A (2.0 g, 11.4 mmol) in DMF (30 ml) and (prepared according to A. Vigroux, M. Bergon, C. Zedde, J. Med. Chem., 38, 3983 (1995)). A solution containing tert-butyl N- (4-hydroxyphenyl) carbamate (2.38 g, 11.4 mmol) was added to CsCO₃(3.70 g, 11.4 mmol) for 1 hour at room temperature and 30 minutes at 70 ° C. Brine (150 ml) was added and the mixture was extracted with ether / ethyl acetate (2 × 200 ml). Dry the combined organic phases (MgSO 4₄) And concentrated. The residue was subjected to silica gel flash chromatography using 1: 6 ethyl acetate / hexane to give the title compound (2.65 g, 67%).
[1067]
MS (ESI / NH₃) M / e 349 (M + H)⁺.
[1068]
Example 188B:Methyl 4-((4-tert-butyloxycarbonylamino) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 188A (2.64 g, 7.58 mmol) in THF (30 ml) was treated with methylthioglycolate (804 mg, 7.58 mmol) at 0 ° C. for 0.5 hour and at room temperature for 1 hour. After that, Cs₂CO₃(2.47 g, 7.58 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 70 ° C. for 0.5 hour. Brine (150 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 150 ml). Dry the combined organic phases (MgSO 4₄) And concentrated. The residue was subjected to silica gel flash chromatography using 20% ethyl acetate / hexane to give the title compound (1.29 g, 43%).
[1069]
MS (ESI / NH₃) M / e 401 (M + H)⁺.
[1070]
Example 188C:4-[(4-tert-butyloxycarbonylamino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 44 except that Example 188B was used instead of Example 43.
[1071]
MS (ESI / NH₃) M / e 386 (M + H)⁺.
[1072]
Example 188D:4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 188C was dissolved in trifluoroacetic acid (20 ml), the solution was kept at room temperature for 1 hour, and then TFA was removed. Remaining oil is extracted with ethyl acetate and NaHCO₃Treated with a mixture of aqueous solutions. The solid formed was collected by filtration, ethyl acetate, NaHCO₃Washed sequentially with aqueous solution, water, methanol and ethyl acetate, and dried to give the title compound (492 mg, 86% from 188B) as a yellow solid.
[1073]
Melting point> 250 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 286 (M + H)⁺.
[1074]
Embedded image

[1075]
Elemental analysis (C₁₄H₁₁N₃O₂S0.5CH₃OH)

[1076]
Example 189
4- [4- (acetylamino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4- (acetylamino) phenol was used instead of t-butyl N- (4-hydroxyphenyl) carbamate.
[1077]
MS (DCI / NH₃) M / e 328 (M + H)⁺.
[1078]
Embedded image

[1079]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenN₃O₃S ・ 1.0CH₃OH)

[1080]
Example 190
N-methyl-4- [4- (4-morpholinyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 190A:Methyl 4- [4- (4-iodophenoxy) thieno] 2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61A except that 4-iodophenol was used instead of 4-chlorophenol.
[1081]
MS (DCI / NH₃) M / e 412 (M + H)⁺.
[1082]
Example 190B:N-methyl-4- [4- (4-iodophenoxy)] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 190A (1.4 g, 3.4 mmol) in methylamine / methanol (2.0 M solution, 70 ml) was stirred at 45 ° C. for 15 hours and concentrated in vacuo. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 1.5: 1 EtOAc / hexane to give the title compound (1.3 g, 93%).
[1083]
MS (DCI / NH₃) M / e 411 (M + H)⁺.
[1084]
Example 190C:N-methyl-4- [4- (4-morpholinyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 190B (150 mg, 0.37 mmol), NaOBu-t (71 mg, 0.74 mmol), Pd in a two-necked flask₂(Dba)₃(14 mg, 0.014), BINAP (27 mg, 0.044 mmol) and 18-crown-6 (196 mg, 0.74 mmol) and were purged with nitrogen. Anhydrous degassed THF (10 ml) and morpholine (64 mg, 0.74 mmol) were added sequentially. The clear dark red solution was heated at 60 ° C. for 70 hours and quenched with brine. The mixture was extracted with dichloromethane. Dry the organic layer (MgSO 4₄) And concentrated. The crude product was subjected to flash chromatography on silica gel (EtOAc / hexane) and further purified by HPLC (C-18, CH₃CN / H₂Purification by O) afforded the title compound (26 mg).
[1085]
MS (DCI / NH₃) M / e 370 (M + H)⁺.
[1086]
Embedded image

[1087]
Example 191
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 191A:Methyl 4- {4-[(trityloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was prepared in the same manner as in Example 61A using 4-trityloxymethylphenol (prepared according to Frank, R., Doring, R., Tetrahedron, 44, 6031 (1988)) instead of 4-chlorophenol. Obtained.
[1088]
MS (DCI / NH₃) M / e 558 (M + H)⁺.
[1089]
Example 191B:4- {4-[(trityloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 191A was treated in the same manner as in Example 61 except that 4-trityloxymethylphenol was used instead of 4-chlorophenol to obtain the title compound.
[1090]
MS (DCI / NH₃) M / e 543 (M + H)⁺.
[1091]
Embedded image

[1092]
Elemental analysis (C₃₄H₂₆N₂O₃S)

[1093]
Example 191C:Methyl 4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 191A (5.05 g, 9 mmol) in a mixture of chloroform (2 ml) and methanol (8 ml) was treated with trifluoroacetic acid (10 ml) at 0 ° C. for 6 hours, followed by ice and saturated NaHCO 3.₃Of the mixture. The mixture was extracted with dichloromethane (2 × 20 ml). Dry the combined organic layers (MgSO 4₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 66% @ EtOAc / hexane to give the title compound (2.11 g, 74%).
[1094]
MS (DCI / NH₃) M / e 316 (M + H)⁺.
[1095]
Example 191D:4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example 191C was used instead of Example 61A.
[1096]
MS (DCI / NH₃) M / e 301 (M + H)⁺.
[1097]
Embedded image

[1098]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂N₂O₃S)

[1099]
Example 192
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 191C was used instead of Example 61A.
[1100]
Melting point 195-196 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 315 (M + H)⁺.
[1101]
Embedded image

[1102]
Elemental analysis (C₁₆H₁₄N₂O₃S ・ 0.75CH₃OH)

[1103]
Example 193
4- [4- (methoxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4-methoxymethylphenol was used instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol, and methylamine was used instead of ammonia.
[1104]
Melting point 163-164 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e @ 329 (M + H)⁺.
[1105]
Embedded image

[1106]
Elemental analysis (C₁₇H₁₆N₂O₃S)

[1107]
Example 194
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4- (2-methoxyethoxymethyl) phenol was used instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol.
[1108]
MS (DCI / NH₃) M / e 359 (M + H)⁺.
[1109]
Embedded image

[1110]
Elemental analysis (C₁₈H₁₈N₂O₄S)

[1111]
Example 195
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4- (2-methoxyethoxymethyl) phenol was used instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol and methylamine was used instead of ammonia.
[1112]
Melting point 133-134 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 373 (M + H)⁺.
[1113]
Embedded image

[1114]
Elemental analysis (C₁₉H₂₀N₂O₄S)

[1115]
Example 196
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4- {2- (2-methoxyethoxy) ethoxymethyl} phenol was used instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol.
[1116]
MS (DCI / NH₃) M / e 403 (M + H)⁺.
[1117]
Embedded image

[1118]
Example 197
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 188C except that 4- {2- (2-methoxyethoxy) ethoxymethyl} phenol was used instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol and methylamine was used instead of ammonia. Was.
[1119]
MS (DCI / NH₃) M / e 417 (M + H)⁺.
[1120]
Embedded image

[1121]
Example 198
4- {4-[(2,3,4,5-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 198A:Methyl 4- {4-} [(2,3,4,5-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] methyl {phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Instead of 4-tert-butyloxycarbonylaminophenol, 4-[(2,3,4,5-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] methylphenol (PA Grieco et al., J. Org. Chem., 42, 3772 (1977)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 188B.
[1122]
MS (DCI / NH₃) M / e 400 (M + H)⁺.
[1123]
Example 198B:4- {4-[(2,3,4,5-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example 198A was used instead of Example 61A.
[1124]
Melting point 95-96 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 385 (M + H)⁺.
[1125]
Embedded image

[1126]
Elemental analysis (C₂₀H₂₀N₂O₄S ・ CH₃OH)

[1127]
Example 199
N-methyl-4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 198A was used instead of Example 61A.
[1128]
Melting point 195-6 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 399 (M + H)⁺.
[1129]
Embedded image

[1130]
Elemental analysis (C₂₁H₂₂N₂O₄S)

[1131]
Example 200
4-{[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-ylOhXydibenzyl-2-furoate
A solution of Example 191D (40 mg, 0.133 mmol) in DMF (5 ml) was treated with 2-furic acid (45 mg, 0.4 mmol), HOBt (54 mg, 0.4 mmol), EDC (77 mg, 0.1 mg). (4 mmol) and triethylamine (2 drops) at room temperature for 48 hours. Brine was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with water, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 65% EtOAc / hexane to give the title compound.
[1132]
Melting point 180-182 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 395 (M + H)⁺.
[1133]
Embedded image

[1134]
Example 201
4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 201A:Methyl 4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-diacetoxy-6- (acetoxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] thieno [2 , 3-c] pyridine-2-carboxylate
Dry CH₂Cl₂A solution containing Example 191C (200 mg, 0.63 mmol) and tri-O-acetyl-D-glycal (520 mg, 1.92 mmol) in (10 ml) was Sc (OTf).₃(380 mg, 0.75 mmol) at room temperature for 12 hours and flash chromatography directly on silica gel using 40% @ EtOAc / hexane to give the title compound.
[1135]
MS (DCI / NH₃) M / e 528 (M-OAc)⁺.
[1136]
Example 201B:4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 201A (167 mg) in a 2M solution of methylamine in methanol (10 ml) was heated at 45 ° C. for 12 hours and concentrated. 8% residual oil in MeOH / CH₂Cl₂Silica gel chromatography using afforded the title compound (120 mg, 91%).
[1137]
MS (ESI / NH₃) M / e 443 (M-OH)⁺.
[1138]
Embedded image

[1139]
Example 202
4- (4-acetylphenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 190B (500 mg, 1.2 mmol), Pd (OAc) in a flask purged with nitrogen₂(27 mg, 0.12 mmol), (Tol)₃P (110 mg, 0.36 mmol), dry degassed DMF (20 ml), tributylethoxyvinyltin (810 ml, 2.4 mmol) and triethylamine (835 ml, 6 mmol) were charged. This suspension was stirred at 80 ° C. for 14 hours. After dilution with ethyl acetate, the reaction mixture was washed with 1% aqueous HCl and water, dried (MgSO 4).₄) And concentrated. The residue was purified by HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (476 mg, 89%).
[1140]
MS (DCI / NH₃) M / e 327 (M + H)⁺.
[1141]
Embedded image

[1142]
Elemental analysis (C₁₇H₁₄N₂O₃S ・ 1.35CF₃CO₂H)

[1143]
Example 203
4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 203A:Methyl 4- [4- (4-carboxy) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
THF (15 ml) and H₂Methyl 4-bromophenoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate (1.0 g, 2.74 mmol) in a mixture of O (15 ml), PdCl₂DPPFCH₂Cl₂(0.284 g) and triethylamine (0.55 g) were stirred at 130 ° C. under a CO atmosphere (400 psi) for 19 hours. EtOAc (200 ml) was added and the mixture was washed with brine, dried (MgSO₄) And concentrated. Residue 5% CH₃OH / CH₂Cl₂Flash chromatography on silica gel using afforded the title compound (311 mg, 34%).
[1144]
MS (DCI / NH₃) M / e 330 (M + H)⁺.
[1145]
Example 203B:Methyl 4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
DMF (5 ml) and CH₂Cl₂(5 ml) in a mixture of Example 203A (200 mg, 0.61 mmol) in morpholine (80 mg, 0.91 mmol), PyBOP (474 mg, 0.91 mmol) and DIPEA (296 mg, 2.28 mmol). ) At room temperature for 2 hours. CH₂Cl₂After dilution with, the solution was washed with brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 90% EtOA / hexane to give the title compound (277 mg, 100%).
[1146]
MS (DCI / NH₃) M / e 399 (M + H)⁺.
[1147]
Example 203C:4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example B was used instead of Example 61A.
[1148]
Melting point> 260 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e @ 401 (M + NH₄)⁺.
[1149]
Embedded image

[1150]
Elemental analysis (C₁₉H₁₇N₃O₄S)

[1151]
Example 204
N-methyl-4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 203B was used instead of Example 61A.
[1152]
Melting point 173-175 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e @ 415 (M + NH₄)⁺.
[1153]
Embedded image

[1154]
Elemental analysis (C₂₀H₁₉N₃O₄S 1.5CH₃OH)

[1155]
Example 206
4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 206A:Methyl 4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 203A (20 mg, 0.61 mmol) in DMF (11 ml) was treated with 4- (2-aminoethyl) morpholine (158 mg, 1.21 mmol), EDC (232 mg, 1.21 mmol), HOBt (164 mg, 1.21 mmol) and triethylamine (122 mg, 1.21 mmol) at room temperature for 18 hours. After dilution with EtOAc, the reaction mixture was washed with brine, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was subjected to silica gel flash chromatography using 10% @ MeOH / EtOAc to give the title compound (239 mg, 89%).
[1156]
MS (DCI / NH₃) M / e 442 (M + H)⁺.
[1157]
Example 206B:4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example 206A was used instead of Example 61A.
[1158]
Melting point 214-216 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 427 (M + H)⁺.
[1159]
Embedded image

[1160]
Example 207
N-methyl-4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 206A was used instead of Example 61A.
[1161]
Melting point 226-228 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 441 (M + H)⁺.
[1162]
Embedded image

[1163]
Example 208
4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 208A:Methyl 4- {4-[(E) -3- (tert-butyloxy) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 73 (50 mg, 1.37 mmol) in a flask purged with nitrogen, Pd₂(Dba)₃(63 mg, 0.069 mmol), tri-o-tolylphosphine (64 mg, 0.21 mmol), dry degassed DMF (20 ml), t-butyl acrylate (602 ml, 4.11 mmol) and triethylamine (575 ml, 4 .11 mmol). The suspension was stirred at 100 ° C. for 12 hours under nitrogen. After dilution with ethyl acetate, the reaction mixture was washed with brine and water, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 20% EtOAc / hexane to give the title compound (323 mg, 57%).
[1164]
MS (DCI / NH₃) M / e 412 (M + H)⁺.
[1165]
Example 208B:Methyl 4- {4-[(E) -propenoic acid-1-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 208A (1.76 g, 4.2 mmol) in chloroform (50 ml) was treated with trifluoroacetic acid (10 ml) at room temperature for 4 hours, followed by ice-cooled aqueous NaHCO3.₃Poured into. The white solid formed was collected by filtration, water, MeOH, CH₂Cl₂And dried to give the title compound (1.38 g, 100%).
[1166]
MS (DCI / NH₃) M / e 356 (M + H)⁺.
[1167]
Example 208C:Methyl 4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
DMF (5 ml) and CH₂Cl₂(10 ml) in a mixture of Example 208B (260 mg, 0.73 mmol) in a mixture of morpholine (127 mg, 1.46 mmol), PyBOP (760 mg, 1.46 mmol) and DIPEA (380 mg, 2.92 mmol). ) At room temperature for 12 hours. CH₂Cl₂After dilution with, the solution was washed with brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 90% EtOAc / hexane to give the title compound.
[1168]
MS (DCI / NH₃) M / e 425 (M + H)⁺.
[1169]
Example 208D:4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example 208C was used instead of Example 61A.
[1170]
MS (DCI / NH₃) M / e 410 (M + H)⁺.
[1171]
Embedded image

[1172]
Example 209
4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 209A:Methyl 4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxy rate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 208C except that 4- (2-aminoethyl) morpholine was used instead of morpholine.
[1173]
MS (DCI / NH₃) M / e 468 (M + H)⁺.
[1174]
Example 209B:4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61 except that Example 209A was used instead of Example 61A.
[1175]
MS (DCI / NH₃) M / e 453 (M + H)⁺.
[1176]
Embedded image

[1177]
Example 210
N-methyl-4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine- 2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 209A was used instead of Example 61A.
[1178]
MS (DCI / NH₃) M / e 467 (M + H)⁺.
[1179]
Embedded image

[1180]
Example 211
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3- Oxo-1-propenyl @ phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 211A:Methyl 4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 208B (250 mg, 0.71 mmol) in DMF (10 ml) was treated with 3-amino-1,2-propanediol (128 mg, 1.41 mmol), EDC (270 mg, 1.41 mmol), Treatment with HOBt (191 mg, 1.41 mmol) and triethylamine (142 mg, 1.41 mmol) at room temperature for 18 hours. After dilution with EtOAc, the reaction mixture was washed with brine, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was subjected to silica gel flash chromatography to give the title compound (189 mg, 63%).
[1181]
MS (DCI / NH₃) M / e 429 (M + H)⁺.
[1182]
Example 211B:4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61A except that Example 211A was used.
[1183]
Melting point 185-187 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 414 (M + H)⁺.
[1184]
Embedded image

[1185]
Elemental analysis (C₂₀H₁₉N₃O₅S)

[1186]
Example 212
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 211A was used instead of Example 61A.
[1187]
Melting point 225-226 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 428 (M + H)⁺.
[1188]
Embedded image

[1189]
Elemental analysis (C₂₁H₂₁N₃O₅S)

[1190]
Example 213
4- [4-((E) -3-{[2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c Pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 212 except that 2- (1H-imidazol-5-yl) ethylamine was used instead of 3-amino-1,2-propanediol.
[1191]
MS (DCI / NH₃) M / e 448 (M + H)⁺.
[1192]
Embedded image

[1193]
Example 214
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3- c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 212 except that 2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethylamine was used instead of 3-amino-1,2-propanediol.
[1194]
MS (DCI / NH₃) M / e 485 (M + H)⁺.
[1195]
Embedded image

[1196]
Example 215
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3- c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 211, except that bis (2-hydroxyethyl) aminoethylamine was used instead of 3-amino-1,2-propanediol.
[1197]
MS (DCI / NH₃) M / e 471 (M + H)⁺.
[1198]
Embedded image

[1199]
Elemental analysis (C₂₃H₂₆N₄O₅S ・ CH₃OH)

[1200]
Example 216
4- (4- {3-hydroxy-3- [4-({2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridin-4-yl} oxy) phenyl] butanoyl} phenoxy) -N -Methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 202 (200 mg, 0.45 mmol) in THF (5 ml) was treated with methylmagnesium bromide (3 M in ether, 0.18 ml, 0.55 mmol) at -50 ° C for 30 minutes. And slowly warmed to room temperature over 10 minutes. NH₄Aqueous Cl was added and the mixture was extracted with ether. The combined organic phases are washed with brine and water, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 5% @ MeOH / EtOAc to give the title compound (60 mg, 40%).
[1201]
MS (ESI / NH₃) M / e 653 (M + H)⁺.
[1202]
Embedded image

[1203]
Elemental analysis (C₃₄H₂₈N₄O₆S₂・ CH₃OH)

[1204]
Example 217
4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 217A:Methyl 4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 17A (0.88 g, 5 mmol) in THF (15 ml) and DMF (5 ml) was prepared using 4- (1-imidazolyl) phenol and potassium t-butoxide (1N in THF, 5.0 ml, 5 mmol). After treatment at 70 ° C. for 4 hours, the mixture was cooled to 0 ° C., methylthioglycolate (0.4 ml, 5 mmol) and cesium carbonate (1.62 g, 5 mmol) were added, and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction was poured into water, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was then washed sequentially with 1N NaOH (2 × 20 ml) and brine (3 × 20 ml), dried (MgSO 4)₄) To give the title compound.
[1205]
MS (DCI / NH₃) M / e 352 (M + H)⁺.
[1206]
Embedded image

[1207]
Example 217B:4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 217A was dissolved in 2M methanolic ammonia and heated in a sealed tube at 50 ° C. for 24 hours. The reaction was then evaporated and crystallized from methanol to give the title compound.
[1208]
Melting point 310-312 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 337 (M + H)⁺.
[1209]
Embedded image

[1210]
Elemental analysis (C₁₇H₁₂N₄O₂S · 0.50H₂O)

[1211]
Example 218
N-methyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 218A:Methyl-4- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 17A (0.8 g, 5 mmol) in THF (15 ml) was treated with 4- (1H-pyrazol-1-yl) phenol and cesium carbonate (1.6 g, 5 mmol) under reflux for 4 hours. After cooling to 0 ° C., methylthioglycolate (0.4 ml, 5 mmol) and cesium carbonate (1.62 g, 5 mmol) were added and the mixture was refluxed for 1 hour. The mixture was poured into water, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was then washed sequentially with 1N NaOH (2 × 20 ml) and brine (3 × 20 ml), dried (MgSO 4)₄) To give the title compound.
[1212]
MS (DCI / NH₃) M / e 352 (M + H)⁺.
[1213]
Embedded image

[1214]
Example 218B:N-methyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 218A was dissolved in 2M methanolic methylamine and heated in a round bottom flask at 50 ° C. for 4 hours. The reaction was then evaporated and crystallized from methanol to give the title compound.
[1215]
Melting point 192-194 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 351 (M + H)⁺.
[1216]
Embedded image

[1217]
Elemental analysis (C₁₈H₁₄N₄O₂S ・ 0.25H₂O)

[1218]
Example 219
N-methyl-4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenol were treated as in Example 218 to give the title compound.
[1219]
Melting point 214-215 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 352 (M + H)⁺.
[1220]
Embedded image

[1221]
Example 200
N-methyl-4- {4- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 220A:N-methyl-4- [4- (N-hydroxyaminedino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 186 (500 mg, 1.62 mmol) in a mixture of DMF (10 ml) and EtOH (10 ml) was triethylamine (279 mg, 2.75 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (169 mg, 2.43 mmol). For 18 hours at room temperature. The white solid formed was collected by filtration, washed with EtOH and dried to give the title compound (376 mg, 68%).
[1222]
MS (ESI / NH₃) M / e 343 (M + H)⁺.
[1223]
Example 220B:N-methyl-4- {4- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A suspension of Example 220A (200 mg, 0.58 mmol) in pyridine (8 ml) was treated with trifluoroacetic anhydride (178 mg, 0.85 mmol) for 1 hour at room temperature. The resulting yellow solution was heated at 120 ° C. for 18 hours and then concentrated. The residue was purified by HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (169 mg, 69%).
[1224]
Melting point 174-176 ° C.,
MS (ESI / NH₃) M / e 421 (M + H)⁺.
[1225]
Embedded image

[1226]
Elemental analysis (C₁₈H₁₁N₄O₃SF₃)

[1227]
Example 221
4- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
MeOH (30 ml), Et₂O (20 ml) and CH₂Cl₂Hydrogen chloride gas was introduced into a solution containing Example 186 (800 mg, 2.6 mmol) in a mixture of (30 ml) at 0 ° C. for 1.5 hours, stirred at room temperature for 24 hours, and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (30 ml) and ethylenediamine (3 ml) and heated at 70 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction, the resulting white solid was collected by filtration, washed with methanol and dried to give the title compound (804 mg, 88%).
[1228]
Melting point> 280 ° C.
MS (ESI / NH₃) M / e 353 (M + H)⁺.
[1229]
Embedded image

[1230]
Elemental analysis (C₁₈H₁₆N₄O₂S)

[1231]
Example 222
N-methyl-4- [4- (2-thienyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 190B (200 mg, 0.48 mmol), Pd (OAc) in a flask purged with nitrogen₂(11 mg, 0.048 mmol), tri-o-tolylphosphine (44 mg, 0.14 mmol), dry degassed DMF (10 ml), 2-tributylstannylthiophene (305 ml, 0.96 mmol) and triethylamine (334 ml) , 2.4 mmol). This suspension was stirred at 80 ° C. for 15 hours. After dilution with ethyl acetate, the reaction mixture was washed with brine and H2.₂Washed with O, dried (MgSO₄) And concentrated. The residue was purified by HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (212 mg, 90%).
[1232]
MS (ESI / NH₃) M / e 367 (M + H)⁺.
[1233]
Embedded image

[1234]
Example 223
4-([1,1′-biphenyl] -4-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 22 except that tributylphenyltin was used instead of (tributylstannyl) thiophene.
[1235]
MS (ESI / NH₃) M / e 361 (M + H)⁺.
[1236]
Embedded image

[1237]
Example 224
N-methyl-4- [4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 222 except that 2-tributylstannylthiophene is replaced by 1-methyl- (5-tributylstannyl) imidazole (prepared according to K. Gaare et al., Acta Chem. Scand., 47, 57 (1993)). In the same manner as in the above, the title compound was obtained.
[1238]
Melting point 256-258 ° C,
MS (ESI / NH₃) M / e 365 (M + H)⁺.
[1239]
Embedded image

[1240]
Elemental analysis (C₁₉H₁₆N₄O₂S)

[1241]
Example 225
4- {4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 225A:4- (1-hydroxymethylcyclopropyl) anisole
A solution of 1- (4-methoxyphenyl) -1-cyclopropane-carboxylic acid (5.0 g, 26 mmol) in THF (100 ml) was treated with LiAlH₄(0.95 g, 25 mmol) at -20 C for 0.5 h, then warmed to room temperature for 2 h. Excess LiAlH₄Was consumed by slow addition of EtOH. After dilution with ether, the reaction mixture was washed with 2% HCl in brine and water, dried (MgSO 4).₄) And concentrated to give the title compound (5.0 g, 100%).
[1242]
MS (DCI / NH₃) M / e @ 196 (M + NH₄)⁺.
[1243]
Example 225B:4- (1-hydroxymethylcyclopropyl) phenol
To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 392 mg, 9.8 mmol) in DMF (10 ml), neat ethanethiol (610 mg, 9.8 mmol) was added slowly at room temperature. The reaction mixture was stirred for 10 minutes to form a clear solution. Then Example 225A (500 mg, 2.8 mmol) was added and the mixture was heated at 145 ° C. for 4 h, after dilution with ether, the reaction mixture was washed with 2% HCl in brine and dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 50% EtOAc / hexane to give the title compound (373 mg, 81%).
[1244]
MS (DCI / NH₃) M / e 182 (M + H)⁺.
[1245]
Example 225C:4- (1-triphenylmethoxymethylcyclopropyl) phenol
A solution of Example 225B (1.0 g, 6 mmol) in pyridine (7 ml) was treated with triphenylmethyl chloride (1.87 g, 6.7 mmol) at room temperature for 18 hours. After dilution with ether, the reaction mixture was washed with 1% aqueous HCl and water and dried (MgSO₄). The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 12% EtOAc / hexane to give the title compound.
[1246]
MS (DCI / NH₃) M / e 407 (M + H)⁺.
[1247]
Example 225D:Methyl 4- [4- (1-triphenylmethoxymethyl) cyclopropyl] phenoxy [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61A except that Example 225C was used instead of 4-chlorophenol.
[1248]
MS (DCI / NH₃) M / e 598 (M + H)⁺.
[1249]
Example 225E:Methyl 4- {4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy}-[2,3-c] pyridine-2-carboxylate
CH₂Cl₂A solution of Example 225D (230 mg, 0.38 mmol) in a mixture of (10 ml) and MeOH (5 ml) was treated with trifluoroacetic acid (1 ml) at 0 ° C. for 1 hour and allowed to warm to room temperature. Warm, stir for 1 h, add NaHCO₃Poured into aqueous solution. The mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and dried (MgSO₄). The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 65% EtOAc / hexane to give the title compound (78 mg, 58%).
[1250]
MS (DCI / NH₃) M / e 356 (M + H)⁺.
[1251]
Example 225F:4- [4- (1-hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy-N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 225E was used instead of Example 61A.
[1252]
MS (ESI / NH₃) M / e 355 (M + H)⁺.
[1253]
Embedded image

[1254]
Example 226
4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 226A:4- (2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy) methylcyclopropyl) anisole
A solution of Example 225A (1.0 g, 5.6 mmol) in THF (15 ml) was treated with NaH (60% in mineral oil, 312 mg, 7.8 mmol) and 15-crown-5 (1.33 ml, 6.3 mmol). (7 mmol) at room temperature for 15 minutes, followed by 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl tosylate (prepared according to C. Almansa et al., Tetrahedron, 47, 5867 (1991)) (1.93 g, 6.30 g). 7 mmol) was added. The brown slurry was stirred at room temperature for 5 hours and poured into brine. Mixture CH₂Cl₂And the combined organic phases are dried (MgSO 4).₄) And concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 25% EtOAc / hexane to give the title compound (1.58 g, 95%).
[1255]
MS (ESI / NH₃) M / e @ 312 (M + NH₄)⁺.
[1256]
Example 226B:4- (2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy) methylcyclopropyl) phenol
A solution of Example 226A (1.5 g, 5.1 mmol) in DMF (15 ml) was treated with sodium thiomethoxide (1.25 g, 17.8 mmol) at 145 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, dichloromethane (100 ml) was added and the mixture was washed with 2% @HCl in brine. Dry the organic phase (MgSO 4₄), Concentrated and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel using 35% EtOAc / hexane to give the title compound (1.33 g, 93%).
[1257]
MS (ESI / NH₃) M / e 298 (M + NH₄)⁺.
[1258]
Example 226C:Methyl 4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 61A except that Example 226B was used instead of 4-chlorophenol.
[1259]
MS (ESI / NH₃) M / e 472 (M + H)⁺.
[1260]
Example 226D:4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that Example 226C was used instead of Example 61A.
[1261]
MS (ESI / NH₃) M / e 471 (M + H)⁺.
[1262]
Embedded image

[1263]
Elemental analysis (C₂₅H₃₀N₄O₅S)

[1264]
Example 227
N-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 103 except that 4-trifluoromethoxyphenol was used instead of 4-chlorophenol.
[1265]
Melting point 132-133 ° C.
MS (ESI / NH₃) M / e 368 (M + H)⁺.
[1266]
Embedded image

[1267]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁N₂O₃SF₃)

[1268]
Example 228
5- {4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4 -Oxadiazol-2-amine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 275 and Example 156, except that Example 226C was used instead of Example 61A.
[1269]
Melting point 113-114 ° C,
MS (ESI / NH₃) M / e 497 (M + H)⁺.
[1270]
Embedded image

[1271]
Example 229
4- [4- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 229A:4- [4- (1,1-difluoro-2-ethoxy-2-oxoethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A suspension of active copper (512 mg, 8 mmol) in dry DMSO (5 ml) was treated with ethyl iododifluoroacetate (1.0 g, 4 mmol) for 10 minutes at room temperature. Then phenol (188 mg, 2 mmol) and Example 190B were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After dilution with 1: 1 ether / EtOAc, the mixture was washed with 1% HCl in brine and water, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using 65% @ EtOAc / hexanes and further purified by HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (85 mg, 15%).
[1272]
MS (ESI / NH₃) M / e 407 (M + H)⁺.
[1273]
Example 229B:4- [4- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 229A (40 mg, 0.1 mmol) in MeOH (5 ml) was treated with NaBH₄(50 mg) for 2 hours at room temperature. Brine was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic phases are dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (44.4 mg, 94%).
[1274]
MS (ESI / NH₃) M / e 365 (M + H)⁺.
[1275]
Embedded image

[1276]
Elemental analysis (C₁₇H₁₄N₂O₃SF₂・ TFA)

[1277]
Example 230
4- (4- {2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] -1,1-difluoroethyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-ca Luboxamide
A solution of Example 229B (40 mg, 0.11 mmol) in THF (3 ml) was treated with NaH (60% in mineral oil, 7 mg, 0.16 mmol) and 15-crown-5 (35 mg, 0.16 mmol). For 15 minutes at room temperature. Then, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl tosylate (46 mg, 0.16 mmol) (prepared according to C. Almansa et al., Tetrahedron, 47, 5867 (1991)) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours before direct HPLC (C-18, CH₃CN / 0.1% H containing TFA₂O) to give the title compound (46 mg, 81%).
[1278]
MS (ESI / NH₃) M / e 481 (M + H)⁺.
[1279]
Embedded image

[1280]
Example 231
4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium Trifluoroacetate
Example 103 (47.4 mg, 0.149 mmol) was converted to N₂The solution was dissolved in dry acetonitrile (1.5 ml) while heating in an atmosphere, and chloromethyl pivalate (25 mg, 0.167 mmol) was added at room temperature. After stirring the reaction for 16 hours, tetrabutylammonium iodide (1 mg) was added, and the solution was heated at reflux for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (C-18 column, gradient elution of 20-70% acetonitrile-0.1% aqueous TFA, elution for 60 minutes) to give the title compound (24 mg, 34%) as a foam.
[1281]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 20.0 min.
[1282]
MS (APCI +) m / e 352 (M)⁺.
[1283]
Embedded image

[1284]
Elemental analysis (C₂₃H₂₂F₃Cl₂NO₆S)

[1285]
Example 232
4- (4-bromophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium
Example 171 (69.4 mg, 0.191 mmol) was dissolved in acetonitrile (2 ml), and tetrabutylammonium iodide (1 mg) and chloromethylpivalate (22 mg, 0.146 mmol) were sequentially added. The reaction solution was heated at reflux for 24 hours. Further chloromethyl pivalate (11 mg, 0.073 mmol) was added and the reaction was refluxed for another 72 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and the solid was partitioned between water (15ml) and EtOAc (15ml). After extracting the aqueous phase with EtOAc (2 × 15 ml), the aqueous phase was concentrated under reduced pressure to yield a yellow solid (93.5 mg). Purification by HPLC (C-18 column, 20-75% acetonitrile-0.1% aqueous TFA) provided the pure title compound (55.9 mg, 49%) as a foam.
[1286]
HPLC: Superco C18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 20.3 min.
[1287]
MS (APCI-) m / e @ 475, 479 (MH)⁻.
[1288]
Embedded image

[1289]
Elemental analysis (C₂₃H₂₂F₃BrN₂O₆S 1.5H₂O)

[1290]
Example 233
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(isopropoxycarbonyl) oxy] methyl} thieno [2,3-c] pyridine-6-ium
To a solution of Example 61 (300 mg, 0.94 mmol) in acetonitrile (15 ml) under a nitrogen atmosphere was added tetraphenylborosodium (387 mg, 1.13 mmol), sodium iodide (169 mg, 1.13 mmol). And [(isopropyloxycarbonyl) oxy] methyl chloride (172 mg, 1.13 mmol) were added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours, cooled to room temperature, diluted with acetonitrile (100 ml), and then filtered through Celite (registered trademark). Concentration of the filtrate gave a foam. This was triturated in methanol to give pyridinium tetraphenylborate salt (500 mg) as a yellow solid. Tetraphenyl borate salt in 1: 1 CH₃It was dissolved in CN / i-PrOH and passed through an ion exchange column using Dowex @ 1 × 2 chloride (50-100 mesh). The eluate was concentrated, and the resulting residue was washed with Et.₂Trituration with O afforded the title compound (210 mg, 49%) as a white solid.
[1291]
MS (FAB) m / e 421 (M + H)⁺.
[1292]
Embedded image

[1293]
Elemental analysis (C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₅S)

[1294]
Example 234
4- (cyclopentyloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 234A:5-chloro-3-cyclopentyloxypyridine
The title compound (5.91 g, 77%) was obtained in the same manner as in Example 236A except that cyclopentanol (4.2 ml, 46.31 mmol) was used instead of benzyl alcohol.
[1295]
MS (APCI) m / e @ 198 (M + H)⁺.
[1296]
Embedded image

[1297]
Example 234B:5-chloro-3-cyclopentyloxypyridine-4-cal Boxardaldehyde
The title compound (5.22 g, 77%) was obtained in the same manner as in Example 236B except that Example 234A (5.9 g, 30 mmol) was used instead of Example 236A.
[1298]
MS (APCI) m / e 226 (M + H)⁺.
[1299]
Embedded image

[1300]
Example 234C:Methyl 4- [cyclopentyloxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound (4.31 g, 67%) was obtained in the same manner as in Example 236C except that Example 234B (5.2 g, 23.11 mmol) was used instead of Example 236B.
[1301]
MS (APCI) m / e 278 (M + H)⁺.
[1302]
Embedded image

[1303]
Example 234D:4- (cyclopentyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-N-methylene oxide
The same procedure as in Example 171 was carried out except that Example 234C (2.6 g, 9.4 mmol) was used instead of Example 73A to obtain the title compound (1.6 g, 61%).
[1304]
Melting point 216-217 ° C.
MS (APCI) m / e @ 277 (M + H)⁺, 244 (M + Cl)⁻.
[1305]
Embedded image

[1306]
Example 235
4- (2-cyclohexen-1-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 235A:Methyl 4- [2-cyclohexene-3-oxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 2-cyclohexanol (0.113 ml, 0.115 mmol) was used instead of 3-hydroxytetrahydrofuran, the title compound (158 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Example 99A. Pure product was obtained by flash chromatography on silica gel eluting with 10% acetone / hexane.
[1307]
MS (APCI) m / e @ 290 (M + H)⁺, 288 (MH)⁻324 (M + Cl)⁻.
[1308]
Embedded image

[1309]
Example 235B:4- (2-cyclohexen-1-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound (59 mg, 40%) was obtained from Example 235A (150 mg, 0.519 mmol) in the same manner as in Example 171.
[1310]
MS (APCI) m / e 289 (M + H)⁺, 287 (MH)⁻, 323 (M + Cl)⁻.
[1311]
Embedded image

[1312]
Example 236
4- (benzyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 236A:5-chloro-3-benzyloxypyridine
A solution of 5-chloro-3-pyridinol (10 g, 77.19 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (155 ml) was stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and benzyl alcohol (9.6 ml, 92.63 mmol) was added to the solution. , Triphenylphosphine (26.32 g, 100.35 mmol) and diethyl azodicarboxylate (15.8 ml, 100.35 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue (70 g) was treated with diethyl ether (2 × 300 ml) and the solid was removed by filtration. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash chromatography using 5% acetone / hexane as an eluent to obtain the title compound (5.8 g, yield 36%).
[1313]
MS (APCI) m / e 220 (M + H)⁺.
[1314]
Embedded image

[1315]
Example 236B:5-chloro-3-benzyloxypyridine-4-carboxaldehyde
Stir a solution of diisopropylamine (4.5 ml, 31.78 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) at -5 ° C under a nitrogen atmosphere and add n to the solution while maintaining the internal temperature of the reaction mixture below 0 ° C. -BuLi (2.5 M hexane solution, 12.8 ml, 31.78 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 10 minutes, then at 0 ° C. for 30 minutes. This was cooled to -78 ° C and a solution of Example 236A (5.8 g, 26.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was added slowly. Stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture was then quenched by dropwise addition of methyl formate (5 ml, 79.5 mmol) in anhydrous THF (15 ml) and stirred at -78 [deg.] C for 3.5 hours. During the reaction, the internal temperature was kept below -74 ° C. After 3.5 hours, the reaction mixture was cooled to ice with saturated NaHCO 3₃Poured into aqueous solution (200 ml) and stirred for 15 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate (250ml) and the organic layer was separated and washed with brine (2x60ml). Dry (MgSO₄) Was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (8.5 g). Flash chromatography on silica gel eluting with 6% acetone / hexane provided the title compound (4.2 g, 75% yield).
[1316]
MS (APCI) m / e 248 (M + H)⁺.
[1317]
Embedded image

[1318]
Example 236C:Methyl 4-benzyloxythieno [2,3-c] pyridine- 2-carboxylate
In an ice-cold solution of Example 236B (4.2 g, 17 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (42 ml) under a nitrogen atmosphere, methylthioglycolate (1.83 g, 20.4 mmol) and powdered cesium carbonate (6. 65 g, 20.4 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was then warmed to room temperature while stirring under nitrogen. After 30 minutes, the reaction was refluxed for 15 minutes and cooled to room temperature. The reaction mixture was quenched with ice (50ml) and partitioned with ethyl acetate (250ml). The separated organic layer was washed with ice-cooled saturated NaCl solution (3 × 60 ml), dried (Na₂SO₄) And concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was recrystallized from methanol. The mother liquor was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 7% acetone / hexane. The combined fractions gave the title compound (3.07 g, 55% yield).
[1319]
MS (APCI) m / e @ 300 (M + H)⁺.
[1320]
Embedded image

[1321]
Example 236D:Methyl 4-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 236C (380 mg, 1.3 mmol) in ethanol (82 ml) in a suspension containing 10 wt% Pd on activated carbon (38 mg, 10% w / w) in absolute ethanol (3 ml) under a nitrogen atmosphere. A cold solution containing was added. The reaction mixture was then degassed and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. After overnight, the reaction mixture was further treated with 10 wt% Pd on activated carbon (190 mg, 50% w / w) and stirred under a hydrogen atmosphere. After 48 hours, additional catalyst (100 mg, 26% w / w) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for another 24 hours and filtered through Celite®. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product (320mg). Flash chromatography on silica gel eluting with 5% acetone / hexane and then 40% acetone / hexane gave the title compound (200 mg, 75% yield).
[1322]
MS (APCI) m / e @ 210 (M + H)⁺, 208 (M−H)⁻, 220 (M + Cl)⁻.
[1323]
Embedded image

[1324]
Example 236E:4-benzyloxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Except that Example 236C (75 mg, 0.25 mmol) was used, the title compound (50 mg, 67%) was obtained in the same manner as in Example 44.
[1325]
MS (APCI) m / e @ 285 (M + H)⁺, 319 (M + Cl)⁻.
[1326]
Embedded image

[1327]
Example 237
4- (4-chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 237A:Methyl 4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 17A (15.00 g, 85.22 mmol) was dissolved in THF (80 ml) and cesium carbonate (27.77 g, 85.22 mmol) was added. Methylthioglycolate (7.62 ml, 85.22 mmol) diluted in THF (20 ml) was added over 20 minutes. The reaction was stirred for 1.5 hours and then heated to 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water (850 ml) with stirring. After 10 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed twice with water. The product was dried in a desiccator to give the title compound (15.2 g, 78%) as a solid.
[1328]
MS (DCI / NH₃) M / e 228 (M + H)⁺.
[1329]
Embedded image

[1330]
Example 237B:4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 237A (15.17 g, 66.63 mmol) was suspended in a 1: 4 MeOH / water solution (500 ml) and LiOH hydrate (4.34 g, 103.50 mmol) was added. The reaction was stirred for 1.5 hours before being concentrated (100 ml). Etch aqueous phase₂Washed with O and acidified to pH 5 using 1N aqueous HCl. The precipitate was isolated by filtration and washed once with water and then twice with acetonitrile. The product was dried in a desiccator to give the title compound (12.10 g, 85%) as a solid.
[1331]
MS (DCI / NH₃) M / e 214 (M + H)⁺.
[1332]
Embedded image

[1333]
Example 237C:Dimethylethyl 4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
To a suspension of Example 237B (12.07 g, 56.50 mmol) in THF (200 ml) at 0 ° C. was added tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamidodate (25.00 g, 114.41). Mmol), boron trifluoride-diethyl etherate (2.14 ml, 16.95 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. Further tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamidomate (12.50 g, 57.21 mmol) was added and the reaction was stirred for 3 hours. Stir the reaction with NaHCO₃(14 g) and then diluted with water (300 ml). The reaction was washed with water (300 ml) and 50% EtOAc / Et₂Partitioned into O. Organic layer is saturated NaHCO₃And brine and partially dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was eluted with EtOAc / hexane as eluent.₃Purified by flash chromatography using silica gel neutralized with N. The title compound (10.04 g, 66%) was isolated as a solid.
[1334]
MS (DCI / NH₃) M / e 270 (M + H)⁺.
[1335]
Embedded image

[1336]
Example 237D:Dimethylethyl 4- (ethoxycarbonyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 237C (1.00 g, 3.71 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0.46 g, 1.11 mmol) and triethylamine (1 in 2: 3 EtOH / DMF (25 ml)) To a solution containing .55 ml, 11.13 mmol) was added palladium (II) acetate (0.25 g, 1.11 mmol). The reaction was supplemented with a stream of CO (g) for 15 minutes. A CO (g) balloon was applied and the reaction was heated to 105 ° C. for 16 hours before cooling to room temperature. The reaction was poured into water (400ml). The aqueous layer was washed with brine (25 ml) and saturated NaHCO₃(25 ml) and extracted with EtOAc (4 × 50 ml). Combine the organic extracts and add 20% saturated NaHCO₃(2 × 200 ml) and brine (100 ml), dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.60 g, 53%) as a solid.
[1337]
MS (APCI) m / e @ 308 (M + H)⁺.
[1338]
Embedded image

[1339]
Example 237E:Dimethylethyl 4-formylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
NaBH in anhydrous 50% MeOH / THF at 0 ° C₄(0.18 g, 4.89 mmol) was stirred and powdered CaCl 2 was added to the solution.₂(0.54 g, 4.89 mmol) was added. The suspension was stirred for 20 minutes and a solution of Example 237D (0.50 g, 1.63 mmol) in anhydrous 50% MeOH / THF was added slowly over 10 minutes. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with a dilute aqueous AcOH / ice slurry. When all gas evolution has ceased with occasional stirring, the aqueous phase is washed with saturated NaHCO 3₃And made basic. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (3 × 40 ml) and the extracts were combined. Dry the organic phase (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.14 g, 32%) as a solid.
[1340]
MS (APCI) m / e 266 (M + H)⁺.
[1341]
Embedded image

[1342]
A solution of oxalyl chloride (0.10 ml, 1.17 mmol) in anhydrous dichloromethane (1 ml) at −78 ° C. was stirred and to this solution was added DMSO (0.19 ml, 2.65 mmol). After 20 minutes, a solution containing dimethylethyl 4- (hydroxymethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate (0.28 g, 1.06 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 ml) was added dropwise. The reaction was stirred at -78 ° C for 1 hour before being treated with triethylamine (0.74ml, 5.30mmol). After 5 minutes, the reaction was warmed to room temperature over 30 minutes. The reaction was quenched with water (5 ml), dichloromethane (50 ml) and 50% saturated NaHCO₃Partitioned into an aqueous solution (50 ml). The organic phase is 50% saturated NaHCO₃Wash with aqueous solution (50 ml), dry (Na₂SO₄), Filtered, concentrated and dried in a desiccator to give the title compound (0.25 g, 90%) as a solid.
[1343]
MS (APCI) m / e @ 264 (M + H)⁺.
[1344]
Embedded image

[1345]
Example 237F:Dimethylethyl 4-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
To a solution of Example 237E (0.25 g, 0.95 mmol) in anhydrous THF (5 ml) at −5 ° C. was added a 1M solution of p-chlorophenylmagnesium bromide in diethyl ether (2.85 ml, 2.85 mmol). Was slowly added. After 10 minutes, the reaction was quenched by dropwise addition of water (1 ml), dichloromethane (25 ml) and 50% saturated NaHCO3.₃Partitioned into an aqueous solution (50 ml). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (25 ml), the organic phases were combined, dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound as a foam. This was pulverized and dried in a desiccator to obtain a powder (0.36 g, 100%).
[1346]
MS (APCI) m / e @ 376 (M + H)⁺.
[1347]
Embedded image

[1348]
Example 237G:Methyl 4-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 237F (0.12 g, 0.32 mmol) in 10% @H₂SO₄/ MeOH solution (10 ml) and heated to 50 ° C. for 18 hours. The reaction is saturated NaHCO₃(100 ml). The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 × 50 ml) and the organic extracts were combined and the organic layer was washed with saturated NaHCO 3₃(1 × 100 ml) and brine (1 × 100 ml), partially dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The product was dried in a desiccator to give the title compound (0.10 g, 94%) as a solid.
[1349]
MS (APCI) m / e @ 334 (M + H)⁺.
[1350]
Embedded image

[1351]
Example 237H:Methyl 4- (4-chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of oxalyl chloride (0.023 ml, 0.26 mmol) in anhydrous dichloromethane (1 ml) was stirred at -78 ° C, and to this solution was added DMSO (0.045 ml, 0.63 mmol). After 15 minutes, a solution of Example 237G (0.07 g, 0.21 mmol) in anhydrous 1: 4 DMSO / dichloromethane (5 ml) was added dropwise. The reaction was stirred at 78 ° C. for 1 hour before being treated with triethylamine (0.15 ml, 1.05 mmol). After 5 minutes, the reaction was warmed to room temperature over 1 hour. The reaction was quenched with water (2 ml), EtOAc (50 ml) and saturated NaHCO₃Partitioned into an aqueous solution (50 ml). The organic layer was washed with 50% saturated NaHCO₃Wash with aqueous solution (2 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml), dry (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. The product was dried in a desiccator to give the title compound (0.07 g, 100%) as a white solid.
[1352]
MS (APCI) m / e @ 332 (M + H)⁺.
[1353]
Embedded image

[1354]
IR (KBr) 3208, 2959, 1719, 1657, 1585, 1567, 1434, 1308, 1268 cm^-1.
[1355]
Example 237I:4- (4-chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 237H (70 mg, 0.21 mmol) was suspended in MeOH (5 ml) and chloroform was added until the solid dissolved. An ammonia baluta was applied and the reaction was heated to 50 ° C. for 20 hours. The reaction was concentrated and the residue was purified by flash chromatography using EtOAc / hexane as eluent. The product was dried in a desiccator to give the title compound (35 mg, 53%) as a white solid.
[1356]
Melting point 216-218 ° C.
MS (APCI) m / e @ 317 (M + H)⁺.
[1357]
Embedded image

[1358]
IR (KBr) 3289, 3145, 1681, 1655, 1399, 1270cm^-1.
[1359]
Elemental analysis (C_FifteenH₉ClN₂O₂S ・ 0.1C₆H₁₄)

[1360]
Example 238
N-4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2,4-dicarboxamide
Example 238A:4- (ethoxycarbonyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 94 was treated according to the method of Example 237D to give the title compound.
[1361]
Example 238B:4- (carboxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 238A was treated according to the method of Example 159A to give the title compound.
[1362]
Example 238C:N-4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyri Gin-2,4-dicarboxamide
Example 238B was treated according to the method of Example 24 to give the title compound.
[1363]
Melting point> 270 ° C.
MS (ESI) m / e @ 332 (M + H)⁺.
[1364]
Embedded image

[1365]
Example 239
[4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
The title compound (900 mg, 97%) was obtained in the same manner as in Example 90 except that Example 73 (1 g, 2.74 mmol) was used instead of Example 61A.
[1366]
MS (APCI) m / e @ 336; 338 (M + H)⁺370; 372 (M + Cl)⁻.
[1368]
Embedded image

[1368]
Example 240
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde
The title compound (400 mg, 80%) was obtained in the same manner as in Example 91A except that Example 239 (500 mg, 1.49 mmol) was used instead of Example 90.
[1369]
MS (APCI) m / e @ 334; 336 (M + H)⁺333; 335 (MH).⁻.
[1370]
Embedded image

[1371]
Example 241
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde oxime
In the same manner as in Example 91A to Example 30, the title compound was obtained.
[1372]
HPLC: Supelco C-18 column, water: acetonitrile 0: 90-90: 0, eluted for 30 min, flow 0.8 ml / min, RT 19.61 min and 20.28 min.
[1373]
MS (DCI / NH₃) M / e 305 (M + H)⁺.
[1374]
Embedded image

[1375]
Elemental analysis (C₁₄H₉ClN₂O₂S, 0.4 toluene)

[1376]
Example 242
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde O-methyloxime
The title compound was obtained in the same manner as in Example 91A to Example 26.
[1377]
E isomer spectral data
HPLC: Supelco C-18 column, water: acetonitrile 0: 90-90: 0, eluted for 30 minutes, flow 0.8 ml / min, RT @ 22.72 min and 23.60 min.
[1378]
MS (ESI) m / e @ 319 (M + H)⁺.
[1379]
Embedded image

[1380]
Example 243A: 1- [4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime
Example 159A was treated in a manner similar to that of Example 22. The derived amide was treated according to the method of Example 33 to produce the corresponding methyl ketone. This ketone was treated according to the method of Example 26 to give the title compound as a mixture of E and Z isomers. The isomers were separated by column chromatography using Form H (Sigma) silica gel with 25% @ EtOAc / hexane as eluent.
[1381]
Spectrum data of Z isomer
Melting point 126-128 ° C.,
MS (APCI) m / e @ 333 (M + H)⁺.
[1382]
Embedded image

[1383]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenClN₂O₂S)

[1384]
Example 243B:1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime
E isomer isolated from the preparation of Example 243A
MS (APCI) m / e @ 333 (M + H)⁺.
[1385]
Embedded image

[1386]
Example 244A: 1- [4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime
The title compound was obtained in the same manner as in Example 243A except that hydroxylamine hydrochloride was used instead of methoxylamine hydrochloride.
[1388]
MS (APCI) m / e @ 319 (M + H)⁺.
[1388]
Embedded image

[1389]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁ClNO₂S)

[1390]
Example 244B: 1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime.
Z isomer isolated from the preparation of Example 244A
MS (APCI) m / e @ 319 (M + H)⁺.
[1391]
Embedded image

[1392]
Example 245
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone
The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 except that ethylmagnesium bromide was used instead of methylmagnesium bromide.
[1393]
Melting point 101-102 ° C.
MS (APCI) m / e @ 318 (M + H)⁺.
[1394]
Embedded image

[1395]
Example 246
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone oxime
The title compound was obtained as a mixture of E- and Z-oxime isomers in the same manner as in Example 26 except for using hydroxylamine hydrochloride from Example 245.
[1396]
Melting point 195-198 ° C (decomposition)
MS (APCI) m / e @ 333 (M + H)⁺.
[1397]
Embedded image

[1398]
HPLC: Supelco C-18 column, water: acetonitrile over 30 min, detection at 0: 90-90: 0, 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT @ 20.20 min and 21.10 min (E- and Z- Isomer).
[1399]
Elemental analysis (C₁₆H_ThirteenClN₂O₂S)

[1400]
Example 247
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamide
Example 88 (0.38 mmol) was prepared as described in Example 42, and THF (1.0 ml) and LDA (0.92 ml of freshly prepared 0.5 M @THF solution at 0 ° C.) were added at −78 ° C. .46 mmol). After stirring the clear pale yellow solution at −78 ° C. for 1.25 h, the solution was cannulated at −78 ° C. via cannula in THF (1.0 ml) with bis (N, O-dimethylhydroxyl) oxamide (88 mg, 0 .50 mmol). The solution was slowly warmed to room temperature, diluted with 2N aqueous HCl (20 ml),₂Cl₂(3 × 20 ml). The organic extracts were combined, washed with brine (1 × 10 ml), dried (MgSO 4)₄), And concentrated to yield a yellow solid. Silica gel flash chromatography (15% acetone / hexane) provided the title compound (25 mg, 17% yield) as a yellow solid.
[1401]
Melting point 135.0-137.8 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 377 (³⁵Cl) / 379 (³⁷Cl).
[1402]
Embedded image

[1403]
Example 248
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbonitrile
A solution of the compound from Example 61B (500 mg, 1.64 mmol) in pyridine (7 ml) at −78 ° C. under nitrogen was treated with trifluoroacetic anhydride (1 ml, 6.6 mmol) and treated at −78 ° C. For 40 minutes, slowly warmed to room temperature, and further stirred for 2 hours. The mixture is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The resulting light purple solid was dissolved in a small amount of ethyl acetate, filtered through a silica plug, washed with 50:50 hexane / ethyl acetate and concentrated to give the title compound (395 mg, 84%) as a white solid. Was.
[1404]
Melting point 140-142 ° C,
MS (APCI-NH₃) M / e 287 (M + H)⁺.
[1405]
Embedded image

[1406]
Elemental analysis (C₁₄H₇ClN₂OS)

[1407]
Example 249
4- (4-chlorophenoxy) -N'-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide
A solution containing the compound from Example 248 (100 mg, 0.35 mmol) in ethanol (2 ml) at room temperature under nitrogen was prepared by adding triethylamine (90 ml, 0.6 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (40 mg, 0.53 mmol). ) And stirred for 18 hours. The resulting white heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO 3₃And brine, dried (MgSO 4)₄), Concentrated to an off-white foam (120 mg). This foam was dissolved in ethyl acetate, filtered through a plug of silica and concentrated to give the title compound (110 mg, 98%) as a white solid.
[1408]
Melting point 194-196 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 320 (M + H)⁺.
[1409]
Embedded image

[1410]
Elemental analysis (C₁₄H₁₀ClN₃O₂S)

[1411]
Example 250
4- (4-chlorophenoxy) -N'-cyanothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide
A solution containing the compound from Example 248 (100 mg, 0.35 mmol) in THF (2 ml) at ambient temperature under nitrogen at ambient temperature with cyanamide (74 mg, 1.75 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] Undec-7-ene (52 ml, 0.35 mmol) and stirred for 24 hours. The resulting yellow homogeneous solution was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄), Concentrated to give a pale yellow solid, which was₂Cl₂To give a white powder (123 mg), dissolved in ethyl acetate and THF, washed with distilled water and brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated to give a white powder (99 mg). This is CH₂Cl₂After triturating in a vacuum oven at 60 ° C. overnight, the title compound (78 mg, 69%) was obtained as a white powder.
[1412]
Melting point 265-268 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e @ 329 (M + H)⁺.
[1413]
Embedded image

[1414]
Elemental analysis (C_FifteenH₉ClN₄OS)

[1415]
Example 251
(2-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone
Example 251A:[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanol
A solution of Example 124A (1.00 g, 3.82 mmol) in THF (40 ml) at -78 ° C. was stirred and a 1.3 M suspension of sec-butyl lithium in cyclohexane (3.52 ml) was added. , 4.58 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After 40 minutes, the reaction was transferred via cannula at -48 ° C to a stirred solution of 2-nitrobenzaldehyde (1.43 g, 9.55 mmol) in THF (10 ml). After 20 minutes, the reaction was quenched by slow addition of MeOH (6 ml). The reaction was diluted with EtOAc (125ml) and the organics were reduced to 1: 1 saturated NaHCO₃/ Water (1 × 75 ml) and brine (1 × 75 ml), partially dry (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (1.49 g, 95%) as a solid.
[1416]
Melting point 85-90 ° C.
MS (APCI) m / e @ 413 (M + H)⁺.
[1417]
Embedded image

[1418]
Elemental analysis (C₂₀H_ThirteenClN₂O₄S ・ 0.3H₂O)

[1419]
Example 251B:(2-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
Example 251A (0.10 g, 0.24 mmol) was dissolved in EtOH (1.7 ml) and tin (II) chloride dihydrate (0.43 g, 1.92) in concentrated HCl (0.70 ml). Mmol) was slowly added. The reaction was stirred for 18 hours before CHCl₃(50 ml) and saturated NaHCO₃(75 ml). The aqueous layer was extracted with EtOAc (1 × 50 ml) and all organic extracts were combined and partially dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.08 g, 87%) as a pale solid.
[1420]
Melting point 92-96 ° C.
MS (APCI) m / e @ 383 (M + H)⁺.
[1421]
Embedded image

[1422]
Elemental analysis (C₂₀H_FifteenClN₂O₂S)

[1423]
Example 251C:(2-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone
An anhydrous suspension containing silica gel (0.13 g) and celite (0.13 g) in dichloromethane (6 ml) was stirred and to this suspension was added pyridinium chlorochromate (0.13 g, 0.59 mmol). . A solution containing Example 251B (0.15 g, 0.39 mmol) in anhydrous dichloromethane (9 ml) was slowly added dropwise. After 1 hour, saturated NaHCO₃(5 ml) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction was filtered, the black solid was triturated and washed with 5% @ MeOH / dichloromethane (3 x 20 ml). Combine the organic filtrate and washings with saturated NaHCO₃(2 × 100 ml) and brine (1 × 75 ml), partially dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (45 mg, 39%) as a brown solid.
[1424]
Melting point 152-154 ° C.
MS (APCI) m / e @ 381 (M + H)⁺.
[1425]
Embedded image

[1426]
IR (KBr) 3440, 3411, 3293, 3190, 1616, 1587, 1552, 1483, 1409, 1267, 1245, 1219, 1155 cm^-1.
[1427]
Elemental analysis (C₂₀H_ThirteenClN₂O₂S)

[1428]
Example 252
(3-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone
Example 252A:[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (3-nitrophenyl) methanol
The method of Example 251A was used except that 3-nitrobenzaldehyde was used instead of 2-nitrobenzaldehyde.
[1429]
Melting point 79-83 ° C,
MS (APCI) m / e @ 413 (M + H)⁺.
[1430]
Embedded image

[1431]
Elemental analysis (C₂₀H_ThirteenClN₂O₄S)

[1432]
Example 252B:(3-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol
Example 252A was treated according to the method of Example 251B to give the title compound.
[1433]
Melting point 73-78 ° C.
MS (APCI) m / e @ 383 (M + H)⁺.
[1434]
Embedded image

[1435]
Elemental analysis (C₂₀H_FifteenClN₂O₂S)

[1436]
Example 252C:(3-Aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone
Example 252B was treated according to the method of Example 251C to give the title compound.
[1437]
Melting point 174-178 ° C.
MS (APCI) m / e @ 481 (M + H)⁺.
[1438]
Embedded image

[1439]
Example 253
4- (4-bromophenoxy) -2-vinylthieno [2,3-c] pyridine
At −78 ° C., a suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (113 mg, 0.314 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) was stirred and the suspension was stirred under a nitrogen atmosphere with an n-BuLi solution (2. Hexane solution in 5M, 0.125 ml, 0.314 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was then stirred at 0 C for 40 minutes and cooled to -78 C. To this was added a solution containing Example 240 (100 mg, 0.3 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) while maintaining the internal temperature below -72 ° C. Upon completion of the addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then at ambient temperature for 1 hour. Thereafter, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (60ml) and brine (20ml). The organic layer was washed with brine (2 × 20 ml), dried (MgSO 4)₄), And evaporated to dryness under reduced pressure to yield the crude product (145 mg). Flash chromatography on silica gel eluting with 25% acetone / hexane provided the title compound (26 mg, 26% yield).
[1440]
MS (APCI) m / e @ 332; 334 (M + H)⁺.
[1441]
Embedded image

[1442]
Example 254
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol
Example 254A:4- (4-chlorophenoxy) -2-ethenylthieno [2,3-c] pyridine
The title compound (70 mg, 10%) was obtained in the same manner as in Example 253 except that Example 91A (700 mg, 2.42 mmol) was used instead of Example 240.
[1443]
Embedded image

[1444]
Example 254B:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] Pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol
The title compound (22 mg, 28%) was obtained in the same manner as in Example 255 except that Example 254A (70 mg, 0.26 mmol) was used instead of Example 253.
[1445]
MS (APCI) m / e @ 322 (M + H)⁺, 356 (M + Cl)⁻.
[1446]
Embedded image

[1449]
Example 255
1- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol
To a solution of Example 253 (90 mg, 0.271 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added 4-methylmorpholine N-oxide (63.5 mg, 0.542 mmol) and water (0.5 ml) at room temperature. Osmium tetroxide (14 mg, 0.054 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 48 hours and the solvent was removed. The obtained residue was directly purified by flash chromatography on silica gel using 20% acetone / hexane as an eluent to obtain the title compound (52 mg, 53%).
[1448]
MS (APCI) m / e @ 366; 368 (M + H)⁺, 402 (M + Cl)⁻.
[1449]
Embedded image

[1450]
Example 256
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanamine
Diethyl azodicarboxylate (180 ml, 1.13 mmol) was prepared according to Example 90 (220 mg, 0.750 mmol), THF (7.5 ml), triphenylphosphine (297 mg, 1.13 mmol) and phthalimide (166 mg, 1 .13 mmol). After 16 hours, the organic solution was concentrated under vacuum to an orange solid. Flash chromatography on silica gel (20% acetone / hexane) yielded one compound (100% yield) as the major product. This was combined with hydrazine hydrate (230 ml, 7.50 mmol) and ethanol (75 ml) and heated to reflux. After 4 hours, the solution was cooled to room temperature, concentrated, diluted with 5N HCl (30 ml), and filtered through a glass frit. The filtrate was mixed with 3N NaOH until pH> 12 and extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The organic extracts were combined, washed with brine (1 × 30 ml), dried (MgSO₄), Filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (190 mg, 87%) as a white solid.
[1451]
Melting point 78.6-79.8 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 321 (M + H)⁺.
[1452]
Embedded image

[1453]
Elemental analysis (C₁₄H₁₁ClN₂OS 0.25H₂O)

[1454]
Example 257
[4- (4-Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl carbamate
Example 90 (50 mg, 0.17 mmol) in CH₂Cl₂(0.5 ml), sodium cyanide (22 mg, 0.34 mmol) and trifluoroacetic acid (40 ml, 0.34 mmol). Gas evolution was observed. After 24 hours, the mixture was distilled water (15 ml) and CH₂Cl₂(50 ml). The layers were separated and the organic layer was dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (30% acetone / hexane) to give the title compound (21 mg, yield 37%) as a white solid.
[1455]
Melting point 113-115 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 335 (³⁵Cl)⁺/ 337 (³⁷Cl)⁺.
[1456]
Embedded image

[1457]
Example 258
N-{[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} urea
Potassium cyanide (41 mg, 0.50 mmol) is added to a mixture of Example 256 (130 mg, 0.45 mmol), distilled water (2.0 ml) and concentrated HCl (40 ml, 0.45 mmol) and the solution is heated to 50 ° C. And heated. After 3 hours, the solution was cooled slowly to 0 ° C. and the resulting precipitate was isolated by filtration. Flash chromatography on a silica gel column (20% acetone / hexane to 10% @ MeOH / EtOAc) afforded the title compound (63 mg, 42% yield) as a white solid.
[1458]
Melting point 202-204 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 334 (³⁵Cl) / 336 (³⁷Cl).
[1458]
Embedded image

[1460]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₂ClN₃O₂S)

[1461]
Example 259
(E) -3- [4- (4-Bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] propenamide
Example 259A:Methyl 3- (4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) propenoate
The title compound (590 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Example 91B except that Example 240 (890 mg, 2.67 mmol) was used instead of Example 91A.
MS (APCI) m / e @ 390; 392 (M + H)⁺389; 391 (MH).⁻.
[1462]
Embedded image

[1463]
Example 259B:3- (4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) propenoic acid
Using the method of Example 259A and Example 88, the title compound (270 mg, 93%) was obtained.
[1464]
MS (APCI) m / e @ 376; 378 (M + H)⁺.
[1465]
Embedded image

[1466]
Example 259C:3- (4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) propenamide
Using the method of Example 92 except for using Example 259B instead of Example 91C, the title compound (222 mg, 81%) was obtained.
[1467]
Melting point 195-196 ° C.
MS (APCI) m / e @ 375; 377 (M + H)⁺, 409; 411 (M + Cl).⁻.
[1468]
Embedded image

[1469]
Example 260
Methyl (E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] propenamide
The title compound (25 mg, 50%) was obtained from Example 259A (50 mg, 0.13 mmol) in the same manner as in Example 171.
[1470]
MS (APCI) m / e @ 389 (M + H)⁺.
[1471]
Embedded image

[1472]
Example 261
Methyl 3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxypropanamide
Except that Example 260 (90 mg, 0.232 mmol) was used, the title compound (52 mg, 53%) was obtained in the same manner as in Example 255.
[1473]
MS (APCI) m / e @ 423; 425 (M + H)⁺, 456 (M + Cl)⁻.
[1474]
Embedded image

[1475]
Example 262
3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxypropanamide
The title compound can be obtained using the method of Example 261 and the product from Example 259C.
[1476]
Example 263
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylamine
Example 159A (0.500 g, 1.64 mmol), 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, N, N, N ', N'-tetramethyl-1,8-naphthalene in anhydrous THF (90 ml) A mixture of diamine (0.350 g, 1.64 mmol) was warmed until all solids were dissolved. After stirring the solution for 15 minutes, diphenylphosphoryl azide (0.450 g, 1.64 mmol) was added. The solution was heated at reflux for 18 hours. The resulting deep red solution was evaporated to dryness under reduced pressure. The product was applied to silica gel (5 g) eluted with 20% ethyl acetate / hexane to give the intermediate isocyanate (422 mg) as a brown-orange solid. The resulting product was dissolved in toluene (100ml) and the solution was heated at reflux for 6 hours. The product was evaporated to dryness. The resulting dark orange solid was dissolved in 2.0 M hydrochloric acid in dioxane (20 ml). Evaporation of the solution left the title compound (313 mg, 84.9%).
[1377]
MS (APCI) m / e @ 277 (M + H)⁺.
[1478]
Embedded image

[1479]
Example 264
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylformamide
A mixture of acetic anhydride (5 ml) and 96% formic acid (1.8 ml) was heated to 70 ° C. for 3 hours. After allowing the solution to cool, the amine from Example 263 (32 mg, 0.12 mmol) was added. After the mixture was stirred for 4 days, it was poured into dilute HCl (50 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed sequentially with saturated sodium carbonate and water, dried (MgSO₄), Evaporated. The resulting product was purified by preparative HPLC with a gradient of 30-70% acetonitrile / water containing 0.1% @TFA for 40 minutes to give the title compound (18 mg, 49%).
[1480]
MS (APCI) m / e @ 305 (M + H)⁺.
[1481]
Embedded image

[1482]
Example 265
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] urea
A mixture of the isocyanate from Example 263 (110 mg, 0.364 mmol) in ammonium hydroxide (10 ml) was stirred vigorously for 18 hours. The resulting red solid was collected and dried under vacuum to give the title compound (60.7g, 52.2%).
[1483]
MS (APCI) m / e @ 320 (M + H)⁺.
[1484]
Embedded image

[1485]
Example 266
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N'-methylthiourea
A solution of the amine from Example 263 (150 mg, 0.542 mmol) in pyridine (5 ml) was treated with methylthioisocyanate (198 mg, 2.71 mmol). The solution was heated to 100 ° C. under a nitrogen atmosphere for 5 days. All volatiles were removed under reduced pressure. The resulting product is chloroform / NH₄Purification by silica gel flash column chromatography using OH as eluent gave the title compound (110 mg, 58.1%).
[1486]
MS (APCI) m / e 350 (M + H)⁺.
[1487]
Embedded image

[1488]
Example 267
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide
To a solution of Example 124A (261 mg, 1 mmol) in anhydrous THF (2 ml) at -78 ° C was added n-BuLi (2.5 M hexane solution, 0.60 ml, 1.5 mmol) under a nitrogen atmosphere. did. This was stirred at -78 ° C for 2 hours,₂A stream was quickly flushed over the surface of the reaction mixture. 15 minutes later, SO₂The reaction mixture was warmed to 0 ° C. with continuous introduction of. SO after 10 minutes at 0 ° C₂The gas flow was stopped and the reaction mixture was warmed to 10 ° C. Then the solvent and excess SO₂The gas was removed under reduced pressure to give the lithium sulfinate as a cream solid. This is saturated NaHCO₃Dissolved in an aqueous solution (1 ml) and treated at 0 ° C. with N-chlorosuccinimide (200 mg, 1.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. The product formed is CH₂Cl₂(2 × 50 ml) and washed with water (2 × 20 ml). Dried (Na₂SO₄) The organic layer was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain a sulfonyl chloride derivative. A portion of this derivative (143 mg, 0.398 mmol) was added at -5 ° C in CH₂Cl₂(1 ml) and treated with diisopropylethylamine (0.083 ml, 0.478 mmol) and a 2M solution of methylamine in methanol (0.239 ml, 1.2 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This was directly purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% acetone / hexane and then 25% acetone / hexane to give the title compound (19 mg, 13.5%).
[1489]
MS (APCI) m / e @ 355 (M + H)⁺, 353 (MH)⁻.
[1490]
Embedded image

[1491]
Example 268
2,3-dihydroxypropyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide
The title compound (8.6 mg, 7.5%) was prepared in the same manner as in Example 267 except that 3-amino-1,2-propanediol (0.086 ml, 1.12 mmol) was used instead of methylamine. Obtained.
[1492]
MS (APCI) m / e @ 415 (M + H)⁺, 413 (MH)⁻.
[1493]
Embedded image

[1494]
Example 269
2-hydroxyethyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide
This was treated in the same manner as in Example 267 except that 2-hydroxyethylamine (0.072 ml, 1.2 mmol) was used instead of methylamine to give the title compound (25 mg, 16%).
[1495]
MS (APCI) m / e @ 385 (M + H)⁺, 383 (MH)⁻.
[1496]
Embedded image

[1497]
Example 270
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] phenol
Example 270A:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-boronic acid
A 1.3 M suspension of sec-butyllithium in cyclohexane (3.52 ml, 4.58 mmol) was added to THF (10 ml) at -78 ° C. A solution containing Example 124A (1.00 g, 3.82 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes and tributyl borate (1.55 ml, 5.73 mmol) was added slowly. The cooling bath was removed and the reaction was stirred for 45 minutes while warming to room temperature. A 2N NaOH solution (15 ml) was added. After 10 minutes, the reaction was diluted with hexane (15 ml) and the aqueous layer was collected. The organic layer was extracted with 2N NaOH (2 × 5 ml), all aqueous extracts were combined, acidified to pH 2 with 6N HCl, and 10% MeOH / CH₂Cl₂(4 × 25 ml). The organic extracts were combined and concentrated. The resulting solid was washed with acetonitrile (1 × 25 ml) and dried in a desiccator to give the title compound (0.83 g, 71%) as a brown solid.
[1498]
MS (APCI) m / e @ 262 (M + H-B (OH)₂)⁺340 (M + Cl)⁻.
[1499]
Embedded image

[1500]
Example 270B:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] anisole
Example 270A (0.25 g, 0.82 mmol), 4-iodoanisole (0.19 g, 0.82 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro in DME (7 ml). Mixture of palladium (II) dichloromethane complex (1: 1) (0.10 g, 0.12 mmol), cesium fluoride (0.37 g, 2.46 mmol) and triethylamine (0.11 ml, 0.82 mmol) Was supplemented with anhydrous nitrogen for 10 minutes. After heating the reaction to 75 ° C. for 18 h, EtOAc (100 ml) and saturated NaHCO 3₃(100 ml). Organic layer is saturated NaHCO₃(100 ml) and brine (5 ml), partially dried (Na₂SO₄), Concentrated to a wet colored solid. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give a colored solid. Crystallization from hot acetonitrile afforded the title compound (0.11 g, 37%).
[1501]
Melting point 121-123 ° C.
MS (APCI) m / e @ 368 (M + H)⁺.
[1502]
Embedded image

[1503]
Elemental analysis (C₂₀H₁₄ClNO₂S)

[1504]
Example 270C:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] phenol
Anhydrous CH₂Cl₂To a solution of Example 270B (0.09 g, 0.24 mmol) in (4 ml) was added 1 M CH3 of boron tribromide.₂Cl₂A solution (96 ml, 0.96 mmol) was added. After 2 hours, the reaction was quenched by slow addition of MeOH (2 ml) and concentrated. CH residue₂Cl₂(50 ml) and the organics are diluted with 1: 1 saturated NaHCO₃/ Brine (50 ml) and partially dried (Na₂SO₄) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.08 mg, 96%) as a solid.
[1505]
Melting point 213-215 ° C.
MS (ESI) m / e @ 354 (M + H)⁺.
[1506]
Embedded image

[1507]
Elemental analysis (C₁₉H₁₂ClNO₂S ・ 0.5H₂O)

[1508]
Example 271
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline
Example 272
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline
Example 272A:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] nitrobenzene
Example 170A (0.25 g, 0.82 mmol), 1-iodo-4-nitrobenzene (0.20 g, 0.82 mmol) in DME (8 ml), [1,1'-bis (diphenylphosphino) Ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1) (0.10 g, 0.12 mmol), cesium fluoride (0.37 g, 2.46 mmol) and triethylamine (0.11 ml, 0.82 mmol) ) Was supplemented with anhydrous nitrogen for 10 minutes. After heating the reaction to 70 ° C. for 18 hours, EtOAc (100 ml) and saturated NaHCO 3₃(100 ml). Organic layer is saturated NaHCO₃(100 ml) and brine (5 ml), partially dried (Na₂SO₄), Concentrated to give a colored oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.15 g, 48%) as a colored solid.
[1509]
Melting point 193-195 ° C.
MS (ESI) m / e @ 383 (M + H)⁺.
[1510]
Embedded image

[1511]
Elemental analysis (C₁₉H₁₁ClN₂O₃S)

[1512]
Example 272B:4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline
To a suspension of Example 272A (0.13 g, 0.34 mmol) in EtOH (3.5 ml) was added tin (II) chloride dihydrate (0.31 g) in concentrated HCl (0.68 ml). , 1.36 mmol) was slowly added. The reaction was stirred for 22 hours and partitioned between dichloromethane (75ml) and 1N NaOH (75ml). The organic layer was washed with 1N NaOH (1 × 50 ml) and brine (1 × 50 ml), partially dried (Na₂SO₄), And concentrated to give a colored solid (0.13 g). Crystallization from acetonitrile provided the desired product (0.08 g, 68%) as colored crystals.
[1513]
Melting point 178-182 ° C.
MS (APCI) m / e @ 353 (M + H)⁺.
[1514]
Embedded image

[1515]
Elemental analysis (C₁₉H_ThirteenClN₂OS)

[1516]
Example 273
6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-pyridinamine
Example 273A:6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-nitropyridine
Except that 2-bromo-5-nitropyridine was used instead of 1-iodo-4-nitrobenzene, the title compound (120 mg, 32%) was obtained in the same manner as in Example 272A.
[1517]
Melting point 221-223 ° C.
MS (APCI) m / e @ 384 (M + H)⁺.
[1518]
Embedded image

[1519]
Example 273B:6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-pyridinamine
In the same manner as in Example 272B, the title compound (0.07 g, 59%) was obtained.
[1520]
Melting point 225-227 ° C.
MS (APCI) m / e @ 354 (M + H)⁺.
[1521]
Embedded image

[1522]
Elemental analysis (C₁₈H₁₂ClN₃OS)

[1523]
Example 274
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-pyridinamine
Example 270A (0.20 g, 0.65 mmol), 2-amino-5-bromopyridine (0.11 g, 0.65 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) in DME (6 ml) ) Ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1) (0.11 g, 0.13 mmol), cesium fluoride (0.30 g, 1.95 mmol) and triethylamine (0.09 ml, 0.65 Mmol) was supplemented with anhydrous nitrogen for 20 minutes. The reaction was heated at reflux for 4 hours and then concentrated. Residue was 10% @ i-PrOH / CHCl₃(100 ml), filtered and the organics were saturated NaHCO 3₃(2 x 100 ml) and partially dried (Na₂SO₄), And concentrated to give a crude colored solid (0.25 g). The crude product was purified by preparative HPLC with a gradient of 25-65% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃And the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to give the title compound (54 mg, 23%) as a slightly colored solid.
[1524]
Melting point 208-210 ° C,
MS (APCI) m / e @ 254 (M + H)⁺.
[1525]
Embedded image

[1526]
Elemental analysis (C₁₈H₁₂ClN₃OS)

[1527]
Example 275
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine
Example 156 (0.15 g, 0.47 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3 ml), and a 5 M solution of cyanogen bromide in acetonitrile (0.10 ml, 0.50 mmol) was added. The reaction was stirred for 10 minutes and NaHCO 3 in water (1.4 ml).₃(0.04 g, 0.50 mmol) was added dropwise. After stirring the colored reaction for 2 hours, saturated NaHCO₃(75 ml). The aqueous phase was washed with 10% isopropanol / CHCl₃(4 × 25 ml). The organic extracts were combined, dried (Na₂SO₄), And concentrated to give a solid (0.13 g). A portion of the crude product was purified by HPLC using a gradient of 30-70% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes to give the title compound as a brown solid.
[1528]
Melting point 262-263 ° C.
MS (APCI) m / e @ 345 (M + H)⁺.
[1529]
Embedded image

[1530]
IR (KBr) 3325, 3234, 3080, 1665, 1578, 1547, 1486, 1411, 1287, 1257, 1229, 1203 cm^-1.
[1531]
Elemental analysis (C_FifteenH₉ClN₄O₂S)

[1532]
Example 276
5- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ylamine
Example 157 (0.15 g, 0.41 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (4 ml), and a 5 M solution of cyanogen bromide in acetonitrile (0.10 ml, 0.50 mmol) was added. The reaction was stirred for 10 minutes and saturated NaHCO 3 in water (1.4 ml).₃(0.04 g, 0.50 mmol) was added dropwise. After stirring the colored reaction for 3 hours, saturated NaHCO 3₃(75 ml). Aqueous layer is 10% @ IPA / CHCl₃(4 × 25 ml). Combine the organic extracts and partially dry (Na₂SO₄), And concentrated to yield a solid. A portion of the crude product was purified by HPLC using a gradient of 30-70% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes to give the title compound as a brown solid.
[1533]
Melting point 270-273 ° C.
MS (APCI) m / e @ 389 (M + H)⁺.
[1534]
Embedded image

[1535]
Elemental analysis (C_FifteenH₉BrN₄O₂S)

[1536]
Example 277
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4H-1,2,4-triazol-3-amine
In a dry flask containing Example 61A (0.33 g, 1.03 mmol) and aminoguanidine hydrochloride (3.45 g, 31.20 mmol), a 25 wt% NaOH / MeOH solution (7.13 ml, 34.32). Mmol) was added slowly. The reaction was heated at ambient temperature for 1 hour, then at 50 ° C. for 20 hours, then at 70 ° C. for 24 hours. The reaction was poured into water (200 ml) and the aqueous layer was neutralized with 3N HCl (10 ml). The precipitate was collected by filtration, washed with water (2 × 20 ml) and dried in a desiccator. The crude product was purified by preparative HPLC using a gradient of 25-65% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃And the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to give the title compound (0.16 g, 45%) as a white solid.
[1537]
Melting point> 270 ° C.
MS (APCI) m / e @ 344 (M + H)⁺.
[1538]
Embedded image

[1539]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀ClN₅OS)

[1540]
Example 278
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-thiadiazol-2-amine
Example 88 (0.36 g, 1.18 mmol) was suspended in thionyl chloride (4 ml) and the suspension was heated to 45 ° C. for 2 hours. The reaction was concentrated and the residue was washed with CH₂Cl₂(2 × 5 ml) and concentrated to give a colored solid. The crude solid was dissolved in DMF (5 ml), thiosemicarbazide (2.69 g, 29.50 mmol) was added and the reaction was stirred for 24 hours. The reaction was poured into water (250 ml) and the aqueous suspension was saturated NaHCO 3 until pH> 7.₃Treated with an aqueous solution (10 ml). The precipitate was collected, washed with water (2 × 20 ml) and dried in a desiccator to give the corresponding acyl semicarbazate (0.30 g) as a solid [MS (APCI) m / e 377 (M + H)⁺]. The crude product (0.20 g) was suspended in toluene (2 ml) and methanesulfonic acid (0.10 ml, 1.60 mmol) was added. The reaction was heated at reflux for 4 hours and then allowed to cool to room temperature. The heterogeneous mixture was diluted with hexane (5 ml) and the solvent was decanted off the colored residue. The residue was triturated with hexane (2 × 10 ml) and dried under vacuum. The solid is suspended in water (15 ml) and the pH is₄Treated with OH. The precipitate was collected and washed with water (2 × 5 ml). The crude product was partially purified by flash chromatography on silica gel using acetone as eluent. This product was further purified by preparative HPLC using a gradient of 25-65% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃Neutralized with an aqueous solution, the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to give the title compound (0.04 mg, 14% overall yield) as a brown solid.
[1541]
Melting point> 270 ° C.
MS (APCI) m / e @ 361 (M + H)⁺.
[1542]
Embedded image

[1543]
Elemental analysis (C_FifteenH₉ClN₄OS₂)

[1544]
Example 279
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine
A solution of the product from Example 249 (160 mg, 0.5 mmol) in pyridine (2.0 ml) at ambient temperature under nitrogen is treated with acetyl chloride (50 ml, 0.55 mmol) and refluxed for 15 hours. Heated. The resulting dark yellow homogeneous solution was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄), Filtered through a silica plug and concentrated to give an off-white powder (169 mg). This solid was subjected to silica gel flash chromatography using 30-50% ethyl acetate / hexane to give the title compound (150 mg, 87%).
[1545]
Melting point 120-121 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 344 (M + H)⁺.
[1546]
Embedded image

[1547]
Elemental analysis (C₁₆H₁₀ClN₃O₂S)

[1548]
Example 280
5- {4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amine
Example 158 was treated according to the method of Example 275 to give the title compound.
[1549]
MS (APCI) m/e@358.9 (M + H)⁺.
[1550]
Embedded image

[1551]
Example 281
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (methylsulfanyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] thieno [2,3-c] pyridine
Example 281A:5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-thiol
The compound from Example 156 (100 mg, 0.31 mmol) was suspended in ethanol (2 ml) and cooled to 0 ° C. Carbon disulfide (0.04 ml, 0.71 mmol) and potassium hydroxide (20 mg, 0.31 mmol) were added sequentially. The reaction was stirred for 1 hour and the cooling bath was removed. After 1 hour at ambient temperature, the reaction was refluxed for 3 hours and concentrated to a solid. The crude solid was triturated with chloroform (1 × 5 ml) and concentrated. The residue was dissolved in water (15ml) and acidified with formic acid. The resulting precipitate was isolated by filtration, washed with water (2 × 15 ml) and dried in a desiccator to give the title compound (106 mg, 94%).
[1552]
Melting point 236-240 ° C.
MS (ESI) m / e @ 362 (M + H)⁺.
[1553]
Embedded image

[1554]
Elemental analysis (C_FifteenH₈ClN₃O₂S₂)

[1555]
Example 281B:4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (methylsulfanyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] thieno [2,3-c] pyridine
At 0 ° C., a suspension of Example 281A (100 mg, 0.28 mmol) in THF (1 ml) was stirred and to this suspension was added a 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.28 ml, 0.28 mmol). Was added. After 30 minutes, all solids had dissolved and iodomethane (0.02 ml, 0.31 mmol) was slowly added dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes and water (8 ml) was added. The solid was collected by filtration, washed with water (2 × 15 ml) and dried in a desiccator to give a pale yellow solid (80 mg). The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using acetone / hexane as eluent to give the title compound (41 mg, 39%) as a solid.
[1556]
Melting point 158-160 ° C.
MS (ESI) m / e @ 376 (M + H)⁺.
[1557]
Embedded image

[1558]
Elemental analysis (C₁₆H₁₀ClN₃O₂S₂)

[1559]
Example 282
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine
Example 282A:4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine
A solution of the compound from Example 248 (90 mg, 0.314 mmol) in toluene (1.5 ml) at room temperature under nitrogen was treated with dibutyltin oxide (8 mg, 0.031 mmol) and trimethylsilyl azide (125 ml, 0.1 ml). 942 mmol), heated at reflux for 24 hours, and then stirred at room temperature for another 2.5 days. The resulting yellow heterogeneous mixture was concentrated and then flash chromatographed with 20% methanol / dichloromethane to give a pale yellow powder (105 mg). This powder was dissolved in ethyl acetate and 10% NaHCO₃(2 ×), combine the aqueous extracts, acidify to pH 2 using 6N HCl, extract with ethyl acetate, dry (Na₂SO₄) And concentrated to give the title compound (63 mg, 61%) as a white solid.
[1560]
Melting point 250-254 ° C,
MS (APCI-NH₃) M / e 330 (M + H)⁺.
[1561]
Embedded image

[1562]
Elemental analysis (C₁₄H₈ClN₅OS 0.25H₂O)

[1563]
Example 282B:4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine
A solution of the compound from Example 282A (100 mg, 0.3 mmol) in methanol (4 ml) at room temperature under nitrogen (N-methyl-N'-nitro-N-nitroso in diethyl ether and 40% @KOH) was added. Treat with diazomethane in diethyl ether (prepared from guanidine) until the yellow color lasts for more than 5 minutes, stir for an additional 15 minutes, quench by dropwise addition of glacial acetic acid until the yellow color disappears (strong gas evolution), and concentrate did. The resulting pale yellow solid was filtered through a plug of silica gel with 5% methanol / dichloromethane and then 25-65% CH 2 CH 2₃CN + 0.1% TFA / H₂Flash chromatography on reverse phase silica gel (Dynamax {21.4 mm} C-18 column) using O + 0.1% TFA provided the title compound (40 mg, 39%) as a white powder.
[1564]
131-133 ° C,
MS (APCI-NH₃) M / e 344 (M + H)⁺.
[1565]
Embedded image

[1566]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀ClN₅OS 0.25H₂O)

[1567]
Example 283
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-amine
Sodium hydride (60% in oil, 0.02 g, 0.42 mmol) was suspended in DMF (1 ml) at 0 ° C. A solution containing Example 277 (0.11 g, 0.32 mmol) in DMF (1 ml) was added dropwise and the reaction was stirred for 20 minutes. Iodomethane (0.06 ml, 0.96 mmol) was added and after 30 minutes the reaction was poured into water (75 ml). The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water (1 × 20 ml) and 50% EtOAc / hexane (2 × 25 ml). Drying of the crude solid gave a colored solid (0.11 g). The title compound was isolated over 40 minutes by preparative HPLC using a gradient of 25-65% acetonitrile / water + 0.1% ΔTFA. The product is saturated NaHCO₃The mixture was neutralized with an aqueous solution, and the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to obtain the title compound (31 mg, 27%).
[1568]
Melting point 233-235 ° C.
MS (APCI) m / e @ 358 (M + H)⁺.
[1569]
Embedded image

[1570]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂ClN₅OS)

[1571]
Example 284
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] thieno [2,3-c] pyridine
A solution of the compound from Example 249 (100 mg, 0.31 mmol) in pyridine (1.5 ml) at room temperature under nitrogen was treated with trifluoroacetic anhydride (50 ml, 0.31 mmol) and treated with 20.5 After stirring for an hour, the mixture was heated under reflux for 3 hours. The brown solution was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄), Concentrated, filtered through a silica plug using 50:50 hexane / ethyl acetate and concentrated to give a yellow residue (120 mg). This residue is purified with 20-33% ethyl acetate / hexane, then 0-1% methanol / CH₂Cl₂Silica gel flash chromatography twice using afforded the title compound (67 mg, 54%) as a white solid.
[1572]
Melting point 52-54 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 398 (M + H)⁺, 416 (M + NH₄)⁺.
[1573]
Embedded image

[1574]
Elemental analysis (C₁₆H₇ClF₃N₃O₂S ・ 0.25H₂O)

[1575]
Example 285
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-amine
A solution of the compound from Example 250 (100 mg, 0.3 mmol) in methanol (1.5 ml) at ambient temperature under nitrogen was prepared using hydroxylamine hydrochloride (40 mg, 0.45 mmol) and triethylamine (70 ml, 0 1.5 mmol), stir for 18 h, add THF (4 ml), stir for 2 days, change the solvent to 50:50 dichloromethane / methanol, further add hydroxylamine hydrochloride (100 mg, 1.4 mmol) ) And triethylamine (200 ml, 2.7 mmol) were added and stirred at ambient temperature for 24 hours before refluxing for 8 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and diluted with NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄), And concentrated to give an off-white solid (105 mg). This solid is 25-65% CH₃CN + 0.1% TFA / H₂O + 0.1% TFA, then 20-80% CH₃CN + 0.1% TFA / H₂Flash chromatography twice on reverse phase silica gel (Dynamax {21.4 mm} C-18 column) using O + 0.1% TFA provided the title compound (26 mg, 25%) as a white powder.
[1576]
Melting point 217-219 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 345 (M + H)⁺.
[1577]
Embedded image

[1578]
Elemental analysis (C_FifteenH₉ClN₄O₂S)

[1579]
Example 286
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine
The title compound (total yield: 4%) was obtained in the same manner as in Example 278 except that 4-methylthiosemicarbazide was used instead of thiosemicarbazide.
[1580]
Melting point 226-229 ° C.
MS (APCI) m / e @ 375 (M + H)⁺.
[1581]
Embedded image

[1582]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁ClN₄OS₂)

[1583]
Example 287
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,4-oxadiazol-3-yl ) Thieno [2,3-c] pyridine
Example 287A:4- (4-chlorophenoxy) -N '-(diethoxymethoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamidamide
A solution of the compound from Example 249 (100 mg, 0.31 mmol) in triethyl o-formate (1.3 ml) under nitrogen was heated to 140 ° C. for 5 hours, 160 ° C. for 2 hours, and room temperature for 14 hours. Stirred. The resulting pale yellow oil (110 mg) was subjected to flash chromatography on silica gel using 20-70% ethyl acetate / hexane to give the title compound (50 mg, 38%) as a white solid.
[1584]
MS (APCI-NH₃) M / e 422 (M + H)⁺.
[1585]
Embedded image

[1586]
Example 287B:4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine
A solution of the compound from Example 287A (50 mg, 0.119 mmol) in toluene (6 ml) under nitrogen was heated at reflux for 20 hours, then allowed to cool and concentrated. The yellow residue (46 mg) was subjected to flash chromatography on silica gel using 25-50% ethyl acetate / hexane to give the title compound (39 mg, 100%) as a white solid.
[1587]
Analytical HPLC: 4.6 x 250 mm @ C-18 column, 0.8 ml / min, 254 nm, CH₃CN: H₂O + 0.1% {TFA} 0: 100 (0-3 minutes), → 90: 10 (3-30 minutes), 90:10 (30-35 minutes), → 0: 100 (35-40 minutes), RT {22. 47 minutes (100% peak area).
[1588]
Melting point 151-152 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 330 (M + H)⁺.
[1589]
Embedded image

[1590]
Example 288
2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine
A solution of Example 183 (100 mg, 0.283 mmol) in triethyl o-formate (15 ml) was heated at reflux under a nitrogen atmosphere for 28 hours. All volatiles were removed under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography eluting with 2: 1 hexane / ethyl acetate to give the target compound (65 mg, 63%) as a colorless oil. This oil solidified on standing.
[1591]
MS (ESI) m / e @ 364 (M + H)⁺.
[1592]
Embedded image

[1593]
Elemental analysis (C₁₆H₈N₃F₃O₂S)

[1594]
Example 289
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-amine
Example 289A:3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -5- (trichloromethyl-1,2,4-oxadiazol
A solution of the compound from Example 249 (50 mg, 0.156 mmol) in pyridine (2 ml) at ambient temperature under nitrogen was treated with trichloroacetyl chloride (20 ml, 0.17 mmol) and refluxed for 1.5 hours. Heat, allow to cool to room temperature, stir overnight, further treat with trichloroacetyl chloride (100 ml, 0.86 mmol) and stir for 4 h. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO₃And brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The resulting brown residue was subjected to silica gel flash chromatography using 25-50% ethyl acetate / hexane to give the title compound (37 mg, 53%) as a clear residue.
[1595]
MS (APCI-NH₃) M / e 448 (M + H)⁺.
[1596]
Embedded image

[1597]
Example 289B:3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-amine
A solution containing the compound from Example 289A (30 mg, 0.067 mmol) in 2.0 M ammonia in methanol (6 ml) contained in a pressure tube was heated to 60 ° C. for 15 hours and then allowed to reach ambient temperature. Upon cooling, the flask was rinsed with methanol and distilled water. The bulk of methanol was removed under vacuum and the cloudy white mixture was filtered and washed with distilled water. The resulting tan solid is 25-65% then 20-80% @CH₃CN + 0.1% TFA / H₂Flash chromatography twice on reverse phase silica gel (Dyanamax C-18, 21.4 mm column) using O + 0.1% TFA provided the title compound (4 mg, 17%) as a white solid.
[1598]
Analytical HPLC: 4.6 x 250 mm @ C-18 column, 0.8 ml / min, 254 nm, CH₃CN: H₂O + 0.1% {TFA} 0: 100 (0-3 minutes), → 90: 10 (3-30 minutes), 90:10 (30-35 minutes), → 0: 100 (35-40 minutes), RT {19. 44 minutes (100% peak area).
[1599]
Melting point 268-270 ° C.
MS (APCI-NH₃) M / e 345 (M + H)⁺.
[1600]
Embedded image

[1601]
Example 290
2- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 288 except that o-triethyl acetate was used as a solvent. When reflux was continued for 5 days, the yield was 29%.
[1602]
MS (APCI) m / e @ 377 (M + H)⁺.
[1603]
Embedded image

[1604]
Example 291
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-furyl) thieno [2,3-c] pyridine
Example 270A (0.30 g, 0.98 mmol), 2,5-dibromofuran (0.66 g, 2.94 mmol), cesium fluoride (0.45 g, 2.94 mmol) in DME (9 ml) And a mixture of triethylamine (0.14 ml, 0.98 mmol) was supplemented with anhydrous nitrogen for 25 minutes to give [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1). (0.16 g, 0.20 mmol) was added. The reaction was heated at reflux for 4 hours and then stirred at ambient temperature overnight. The reaction was diluted with EtOAc (100ml) and filtered. Organic layer is saturated NaHCO₃(3 × 50 ml) and brine (75 ml), partially dried (Na₂SO₄), And concentrated to a colorless oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give a colorless oil (0.21 g, 0.30 mmol) [MS (APCI) m / e @ 406 (M + H).⁺]. This material was dissolved in EtOH (10 ml) and 5% @ Pd / C (3 mg, 0.02 mmol) was added. A hydrogen gas balloon was applied and the reaction was stirred at ambient temperature for 3 days. The reaction was filtered through celite and the celite was washed with MeOH (10 ml) and dichloromethane (10 ml). The filtrate and washings were combined and concentrated to give a wet colored foam. The crude product was purified by preparative HPLC with a gradient of 30-70% {acetonitrile / water + 0.1%} TFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃And the precipitate was collected by filtration and dried in a desiccator to give a slightly colored solid of the target compound (15 mg, 5% overall yield).
[1605]
Melting point 75-77 ° C,
MS (APCI) m / e @ 328 (M + H)⁺.
[1606]
Embedded image

[1607]
Example 292
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-thienyl) thieno [2,3-c] pyridine
The title compound (50 mg, 22%) was obtained in the same manner as in Example 272A except that 2-iodothiophenone was used instead of 1-iodo-4-nitrobenzene.
[1608]
Melting point 101-103 ° C.
MS (APCI) m / e @ 344 (M + H)⁺.
[1609]
Embedded image

[1610]
Elemental analysis (C₁₇H₁₀ClNOS₂・ 0.2H₂O)

[1611]
Example 293
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine
-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxamide
Example 293A:Ethyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxylate
Ethyl bromopyruvate (390 ml, 2.30 mmol) was mixed with Example 146 (672 mg, 2.09 mmol) and absolute ethanol (100 ml) and the orange homogeneous solution was heated at 60 ° C. After 48 hours, the mixture was cooled to ambient temperature and concentrated under vacuum. Purification by silica gel flash chromatography (15% acetone / hexane) gave the title compound (297 mg, 34% yield) as a white solid.
[1612]
MS (DCI / NH₃) M / e 417 (³⁵Cl) / 419 (³⁷Cl).
[1613]
Embedded image

[1614]
Example 293B:2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxamide
Example 293A (32 mg, 77 mmol) was mixed with ammonia (4 ml of a 2.0 M solution in methanol) and the solution was heated at 40 ° C. in a sealed tube. After 16 hours, the homogeneous solution was cooled to room temperature and concentrated to give a brown solid. This solid was dry-packed on flash silica gel and eluted with 20% acetone / hexane, then 40% acetone / hexane to give the title compound (8 mg, 27% yield).
[1615]
Melting point 215-218 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e @ 388 (M + H) / 405 (M + NH₃), 407 (³⁷Cl + NH₃).
[1616]
Embedded image

[1617]
Example 294
tert-butyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-ylcarbamate
Example 293 was converted to the corresponding carboxylic acid as in Example 18. Diphenylphosphoryl azide (25 μl, 0.10 mmol) is added to a mixture of carboxylic acid (40 mg, 0.10 mmol), tert-butanol (10 ml) and triethylamine (20 μl, 0.10 mmol) and the solution is added at 80 ° C. Heated. After 18 hours, the solution was cooled and concentrated. CH yellow residue₂Cl₂(30 ml), 0.5N aqueous HCl (40 ml), saturated NaHCO₃Washed sequentially with aqueous solution (25 ml) and brine (25 ml). The combined aqueous cleaning solution is CH₂Cl₂(2 × 25 ml). The organic layers are combined, dried (MgSO₄), Filtered and concentrated to yield a yellow residue. Flash chromatography on silica gel (15% @ acetone / hexanes) provided the title compound (13 mg, 28% overall yield) as a brown-yellow solid.
[1618]
MS (APCI) m / e @ 460 (³⁵Cl) / 462 (³⁷Cl).
[1619]
Embedded image

[1620]
Example 295
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-amine
CH at 0 ° C₂Cl₂To Example 294 (9.0 g, 20 μmol) in (5 ml) was added trifluoroacetic acid (0.5 ml). After 1 hour, the volatiles were removed and the organic residue was dissolved in 0.5N aqueous HCl (35 ml). Etch aqueous phase₂Washed with O (1 × 10 ml). The ether washes were extracted with 1N HCl (2 × 20 ml). The acidic layers were combined and a saturated aqueous potassium carbonate solution was added until the solution became basic (pH> 12). The alkaline phase was extracted with EtOAc (3 × 40 ml). Combine the organic extracts and dry (MgSO 4)₄), Filtered and concentrated to give a dark brown solid (9 mg). Purification by silica gel flash chromatography (20% acetone / hexane) gave the title compound (6.8 mg, 97% yield) as a brown-yellow solid.
[1621]
Melting point 168-170 ° C (decomposition),
MS (APCI) m / e 360 (³⁵Cl) / 362 (³⁷Cl).
[1622]
Embedded image

[1623]
Example 296
4- (4-chlorophenoxy) -2- (4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine
To a solution of Example 150 (0.14 g, 0.38 mmol) in anhydrous dichloromethane (4 ml) was added 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (0.09 ml, 0.57 mmol) was added. The reaction was stirred for 24 hours and an excess of morpholine (0.2 ml) was added to react with the remaining starting material. After the reaction was stirred for 4 hours, EtOAc (100 ml) and H₂Partitioned into O (100 ml). The organic layer is diluted with NaH₂PO₄(100 ml), saturated NaHCO₃(100 ml) and brine (100 ml), partially dried (Na₂SO₄) And concentrated to a solid. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent to give the title compound (0.07 g, 55%) as a solid.
[1624]
Melting point 158-160 ° C (decomposition),
MS (APCI) m / e @ 331 (M + H)⁺.
[1625]
Embedded image

[1626]
Elemental analysis (C₁₆H₁₁ClN₂O₂S)

[1627]
Example 297
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,3-oxazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine
The title compound is described in Example 296 from Ishibashi, Y .; (Tetrahedron @ Lett., 37 (17), 2997-3000 (1996)).
[1628]
Example 298
4- (4-chlorophenoxy) -2- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine
A suspension containing Example 154 (0.15 g, 0.43 mmol) and calcium oxide (0.12 g, 2.15 mmol) in phenyl ether (10 ml) was heated to 220-250 ° C. The reaction was stirred for 45 minutes, during which time the volume of the reaction decreased as the solvent evaporated. The reaction was cooled to room temperature, diluted with 10% @ MeOH / dichloromethane (25 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC using 30-90% {acetonitrile / water + 0.1%} TFA for 40 minutes. The fractions containing the product are combined and combined with saturated NaHCO₃Neutralized. The product crystallized on standing for 3 days, and the crystals were collected by filtration and dried in a desiccator to give the title compound (23 mg, 16%) as brown needles.
[1629]
Melting point 154-155 ° C.
MS (APCI) m / e @ 330 (M + H)⁺.
[1630]
Embedded image

[1631]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂ClN₃OS)

[1632]
Example 299
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1H-imidazol-2-yl) thieno [2,3-c] pyridine
The title compound is described in Example 298 in Zimmerman, S .; C. (J. Org. Chem., 54 (6), 1256-1264 (1989)).
[1633]
Example 300
4-chloro-3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 125 from the corresponding 4-chloromethyl ester isolated as a by-product of Example 125A.
[1634]
MS (DCI / NH₃) M / e 227 (M + H)⁺.
[1635]
Embedded image

[1636]
Example 301
3-amino-4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Methyl 3-amino-4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate was isolated from the crude product mixture of Example 131B. This mixture was hydrolyzed as in Example 18 and the resulting acid was coupled with ammonium chloride using the method of Example 92. The product was isolated by filtration, poured into a 5% sodium bicarbonate solution to precipitate the reaction mixture and then washed with water.
[1637]
MS (DCI / NH₃) M / e 228 (M + H)⁺.
[1638]
Embedded image

[1639]
Example 302
9- (4-chlorophenoxy) pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] thieno [3,2-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
To a suspension of Example 131D (70 mg, 0.22 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) under a nitrogen atmosphere was added 1,1-carbonyldiimidazole (71 mg, 0.44 mmol) and triethylamine (60 μl, 0 .44 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at reflux for 48 hours and then at room temperature for a further 24 hours. The reaction mixture was diluted with 1: 1 water / saturated NH.₄Poured into a Cl solution and the resulting solid was collected by filtration. The product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% acetone / hexane. The desired fractions were combined, evaporated and slurried in hot EtOAc to give the title compound (39 mg, 51% yield).
[1640]
MS (APCI) m / e @ 344 (MH)⁻.
[1641]
Embedded image

[1642]
HPLC: Supelco C-18 column, water: acetonitrile 0: 90-90: 0, eluted for 30 minutes, flow rate 0.8 ml / min, RT 20.33 minutes.
[1643]
Example 303
4- (4-chlorophenoxy) -N, 3-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 125A was treated as in Example 218 to give the title compound.
[1644]
MS (DCI / NH₃) M / e 333 (M + H)⁺.
[1645]
Embedded image

[1646]
Example 304
4- (4-bromophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-bromophenol were treated as in Example 125 to give the title compound.
[1647]
Melting point 177-178 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 364 (M + H)⁺.
[1648]
Embedded image

[1649]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₁BrN₂O₂S)

[1650]
Example 305
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 305A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate N-oxide
Example 125A was treated as in Example 123A to give the title compound.
[1651]
MS (DCI / NH₃) M / e 350 (M + H)⁺.
[1652]
Embedded image

[1653]
Example 305B:Methyl 7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 305A was treated according to the method of Example 1C to give the title compound.
[1654]
HPLC: Superco C18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 31.64 min.
[1655]
MS (DCI / NH₃) M / e 368 (M + H)⁺.
[1656]
Embedded image

[1657]
Example 305C:7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 305B was treated according to the method of Example 18 using tetrahydrofuran instead of isopropanol to give the title compound.
[1658]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 min, detection at 254 nm, flow 0.8 ml / min, RT 27.25 min.
[1659]
MS (APCI) m / e @ 354 (M + H)⁺.
[1660]
Embedded image

[1661]
Example 305D:7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 305C was treated according to Example 92 to give the title compound.
[1662]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 24.75 min.
[1663]
MS (DCI / NH₃) M / e 353 (M + H)⁺.
[1664]
Embedded image

[1665]
Example 306
tert-butyl 2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate
Example 306A:tert-butyl 3,5-dichloropyridine-4-oxalate
The title compound was obtained according to Example 17A except that t-butylchlorooxalate was used instead of methyl formate.
[1666]
MS (DCI / NH₃) M / e 241 (M + H)⁺.
[1667]
Embedded image

[1668]
Example 306B:tert-butyl 2- (methoxycarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate
Example 306A and 4-chlorophenol were treated as in Example 61 to give the title compound.
[1669]
MS (DCI / NH₃) M / e 420 (M + H)⁺.
[1670]
Embedded image

[1671]
Example 306C:tert-butyl 2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate
Example 306B was treated as in Example 217 to give the title compound.
[1672]
MS (DCI / NH₃) M / e 405 (M + H)⁺.
[1673]
Embedded image

[1674]
Example 306D:2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid
Example 306C (0.08 g, 0.2 mmol) was introduced into a cold solution of trifluoroacetic acid (0.5 ml) and dichloromethane (0.5 ml) and stirred for 1 hour. After evaporation of the solution and slow treatment with a cold solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). The ethyl acetate extract was dried and evaporated to give the title compound.
[1675]
MS (DCI / NH₃) M / e 349 (M + H)⁺.
[1676]
Embedded image

[1677]
Example 307
Methyl 4- (4-toluidino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Condenser, internal temperature probe and N₂Example 93C (271 mg, 1 mmol), 4-methylaniline (150 mg, 1.4 mmol), sodium t-butoxide (134.5 mg, 1.4 mmol) in a three-neck round bottom flask equipped with an inlet, 18- Crown-6 (370 mg, 1.4 mmol), Pd₂(Dba)₃(46 mg, 5 mol%) and BINAP (31 mg, 5 mol%) were combined. It was evacuated under nitrogen and anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) was added. The reaction mixture was heated at 45 ° C. for 3 days, and the solid material was filtered through celite and washed with a mixture of ethyl acetate and acetone. The filtrate was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with brine (2 × 50 ml), dried (MgSO₄) And evaporated to dryness under reduced pressure. Flash chromatography on silica gel eluting with 30% acetone / hexane provided the title compound (86 mg, 29% yield).
[1678]
MS (DCI / NH₃) M / e 298 (M + H)⁺.
[1679]
Embedded image

[1680]
Example 308
4- (4-chloroanilino) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound (500 mg, 84%) was obtained in the same manner as in Example 307 except that 4-chloroaniline was used instead of 4-methylaniline and the reaction product was heated at 60 ° C. for 20 hours.
[1681]
MS (APCI) m / e @ 318 (M + H)⁺, 352 (M + H)⁺.
[1682]
Embedded image

[1683]
Example 309
Methyl 4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound (105 mg, 38%) was obtained in the same manner as in Example 308 except that morpholine (0.175 ml, 2 mmol) was used instead of 4-chloroaniline.
[1684]
MS (APCI) m / e 278 (M + H)⁺, 312 (M + Cl)⁻.
[1885]
Embedded image

[1686]
Example 311
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 311A:Methyl 7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 61A was treated as in Example 1C to give the title compound.
[1687]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow 0.8 ml / min, RT 30.35 min.
[1688]
MS (DCI / NH₃) M / e 354 (M + H)⁺.
[1689]
Embedded image

[1690]
Example 311B:7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 311A was treated according to the method of Example 44 to give the title compound.
[1691]
MS (DCI / NH₃) M / e 339 (M + H)⁺.
[1692]
Embedded image

[1693]
Elemental analysis (C₁₄H₈Cl₂N₂O₂S)

[1694]
Example 312
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 311A was treated in the same manner as in Example 171, to give the title compound.
[1695]
MS (DCI / NH₃) M / e 353 (M + H)⁺.
[1696]
Embedded image

[1697]
Example 313
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 311A was treated according to the method of Example 114 to give the title compound.
[1698]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow 0.8 ml / min, RT 23.49 min.
[1699]
Melting point 129-132 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 382 (M + H)⁺.
[1700]
Embedded image

[1701]
Example 314
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 314A:Methyl 7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound was obtained by treating Example 123A in the same manner as in Example 1C, except that phosphorus oxybromide was used instead of phosphorus oxychloride.
[1702]
MS (ESI) m / e @ 400 (M + H)⁺.
[1703]
Embedded image

[1704]
Example 314B:7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 314A was treated according to Example 44 to give the title compound.
[1705]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow 0.8 ml / min, RT 24.95 min.
[1706]
MS (DCI / NH₃) M / e 385 (M + H)⁺.
[1707]
Embedded image

[1708]
Example 315
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 314A was treated according to the method of Example 171 to give the title compound.
[1709]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 25.40 minutes.
[1710]
MS (DCI / NH₃) M / e 397 (M + H)⁺.
[1711]
Embedded image

[1712]
Example 316
4- (4-bromophenoxy) -7-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 316 was treated in the same manner as in Example 311, except that 4-bromophenol was used instead of 4-chlorophenol, to obtain the title compound.
[1713]
MS (DCI / NH₃) M / e @ 383, 385 (M + H)⁺.
[1714]
Embedded image

[1715]
Elemental analysis (C₁₄H₈N₂O₂SBrCl 0.5H₂O)

[1716]
Example 317
4- (4-bromophenoxy) -7-chloro-N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained by treating in the same manner as in Example 312 except that 4-bromophenol was used instead of 4-chlorophenol.
[1717]
MS (DCI / NH₃) M / e 397, 399 (M + H)⁺.
[1718]
Embedded image

[1719]
Elemental analysis (C_FifteenH₁₀N₂O₂SBrCl)

[1720]
Example 318
7-chloro-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-trifluoromethylphenol were treated as in Example 311 to give the title compound.
[1721]
Melting point 175-176 ° C,
MS (DCI / NH₃) M / e 373 (M + H)⁺.
[1722]
Embedded image

[1723]
Elemental analysis (C₁₆H₁₀ClF₃N₂O₂S)

[1724]
Example 319
7-chloro-N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 17A and 4-trifluoromethylphenol were treated as in Example 312 to give the title compound.
[1725]
Melting point 178-179 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 387 (M + H)⁺.
[1726]
Embedded image

[1727]
Elemental analysis (C₁₆H₁₀ClF₃N₂O₂S)

[1728]
Example 320
7-chloro-N- (2-hydroxyel) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was prepared according to the method of Example 319 except that aminoethanol was used instead of methylamine.
[1729]
Melting point 96-97 ° C,
MS (ESI / NH₃) M / e 415 (M + H)⁺.
[1730]
Embedded image

[1731]
Example 321
4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 321A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Example 95A was identical to Example 95A except that methylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium was used instead of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and NMP was used instead of DME. To give the title compound.
[1732]
MS (DCI / NH₃) M / e 334 (M + H)⁺.
[1733]
Embedded image

[1733]
Example 321B:4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 321A was treated according to the method of Example 171 to give the title compound.
[1735]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of 0.1% aqueous TFA: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 min, detection at 254 nm, flow 0.8 ml / min, RT 20.70 min.
[1736]
MS (DCI / NH₃) M / e 334 (M + H)⁺.
[1737]
Embedded image

[1736]
Example 322
4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 322A:4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 311A (100 mg, 0.28 mmol) was dissolved in 25% sodium methoxide in methanol (10 ml) and heated to 60 ° C. in a pressure tube for 3 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was redissolved in dichloromethane and acidified with formic acid. Organic layer H₂Wash with O and brine, dry (Na₂SO₄), The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (50 mg, 54%) as an off-white solid.
[1739]
MS (DCI) m / e @ 336 (M + H)⁺.
[1740]
Embedded image

[1741]
Example 322B:4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 322A (40 mg, 0.12 mmol) was treated according to the method of Example 92 to give the title compound (23 mg, 0.58 mmol) as a white solid.
[1742]
Melting point> 250 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 335 (M + H)⁺.
[1743]
Embedded image

[1744]
Example 323
4- (4-chlorophenoxy) -7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 323A:Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 311A (200 mg, 0.597 mmol) in acetic anhydride (20 ml) was heated at reflux for 18 hours. The reaction was cooled and poured on ice. After stirring the mixture for 1 hour, CH₂Cl₂(100 ml) was added. The organic extract was washed with 1N NaOH (10 ml), H₂O (50 ml) and brine (50 ml), dried (Na₂SO₄), Filtered and rotary evaporated to give a crude brown residue. This residue was directly dissolved in DMF (20 ml) and H₂Dissolved in O (3 ml)₂CO₃And heated to 60 ° C. for 2 hours. The reaction was allowed to cool to room temperature before rotary evaporation. The crude residue was purified by silica gel column chromatography with a gradient of 10% ethyl acetate / hexane-50% ethyl acetate / hexane to give the title compound.
[1745]
MS (DCI / NH₃) M / e 336 (M + H)⁺.
[1746]
Embedded image

[1747]
Example 323B:4- (4-chlorophenoxy) -7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 323A was treated according to Example 44 to give the title compound.
[1748]
HPLC: Supelco C-18 column, gradient elution of water: acetonitrile 0: 90-90: 0 over 30 minutes, detection at 254 nm, flow rate 0.8 ml / min, RT 18.61 min.
[1748]
Melting point> 250 ° C.
MS (APCI) m / e @ 321 (M + H)⁺.
[1750]
Embedded image

[1751]
Example 324
4- (4-chlorophenoxy) -N-methyl-7- (methylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 311A (27 mg, 76 mmol) was treated according to the method of Barraclough et al. (J. Med. Chem., 33, 2231 (1990)) to give the title compound (12 mg, yield 45%).
[1752]
MS (DCI / NH₃) M / e 348 (³⁵Cl) / 350 (³⁷Cl).
[1753]
Embedded image

[1754]
Example 325
N-methyl-4- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide
Example 142D (10 mg, 33 mmol) was treated according to the method of Example 96 to give the title compound (1.5 mg, 75%) as a white solid.
[1755]
MS (DCI / NH₃) M / e 300 (M + H)⁺, 317 (M + NH₃)⁺.
[1756]
Embedded image

[1775]
Example 327
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 327A:Ethyl 4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of 4-chlorophenol (1.08 g, 8.7 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere was charged with a potassium tert-butoxide solution (1.0 M THF solution, 8.7 ml, 8.7 ml). 7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was then stirred, heated at 65 ° C. for 2 hours, cooled to 0 ° C., treated with Example 17A (1.0 g, 5.7 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) and heated at 65 ° C. for 2 hours. Heated for hours. The reaction was cooled to 0 ° C., ethyl glycolate (1.07 ml, 11.4 mmol) and cesium carbonate (3.0 g, 9.2 mmol) were added and the mixture was heated at 65 ° C. for 3 hours. After cooling and concentrating the reaction, the residue was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with brine (3 × 50 ml) and dried (MgSO 4).₄). The ethyl acetate was then evaporated to give an oil. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate / hexane gave the title compound (0.110 g, 6.1%) as a glassy residue.
[1758]
MS (DCI / NH₃) M / e 318 (M + H)⁺.
[1759]
Embedded image

[1760]
Example 327B:4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid
Example 327A (0.1 g, 0.3 mmol) was added to a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.0113 g, 0.5 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) and water (5 ml), The mixture was heated at 50 C for 2 hours. After cooling the mixture, formic acid was added until it was acidic (pH?). The mixture was then extracted with ethyl acetate (50ml) and the extract was washed with brine (2x20ml) and dried (MgSO4).₄), Evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 20% acetone / hexane gave the title compound (0.710 g, 81.6%) as a glassy residue.
[1761]
MS (DCI / NH₃) M / e 290 (M + H)⁺.
[1762]
Embedded image

[1763]
Example 327C:4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 327B (0.15 g, 0.5 mmol) in DMF (10 ml) was treated with 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.104 g, 0.66 mmol), NH₄Treated with Cl (0.0948 g, 0.017 mmol) and 4-methylmorpholine (0.141 g, 0.14 mmol). The solution was cooled to 0 ° C., treated with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.115 g, 0.6 mmol), warmed to room temperature and stirred overnight. , Saturated NaHCO₃, Filtered, washed with brine (3 x 20 ml), dried (MgSO₄), Evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 20% acetone / hexane gave the title compound (0.030 g, 21%) as a glassy residue.
[1764]
MS (DCI / NH₃) M / e 289 (M + H)⁺.
[1765]
Embedded image

[1766]
Example 328
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
Lawesson's reagent (0.1 g, 0.2 mmol) was added to a solution of Example 327 (0.06 g, 0.2 mmol) in toluene (5 ml). The reaction was then refluxed for 1 hour, then cooled, evaporated and dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine (3 × 15 ml), dried (MgSO 4)₄), Evaporated. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 20% acetone / hexane provided the title compound (0.022 g, 37%) as a pale yellow solid.
[1767]
MS (DCI / NH₃) M / e 305 (M + H)⁺.
[1768]
Embedded image

[1770]
Example 329
4- (2-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 329A:tert-Butyl E- and Z-4- (2-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
At −78 ° C., a solution of diethyl benzylphosphonate (0.08 ml, 0.38 mmol) in dichloromethane (2 ml) was stirred and a 0.5M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene (0.84 ml) was added. , 0.42 mmol) was added dropwise. After 45 minutes, a solution of Example 237E (0.10 g, 0.38 mmol) in dichloromethane (3 ml) was added slowly and the reaction was stirred for 1 hour. The bath was removed and the reaction was stirred for 20 minutes. The reaction is diluted with dilute NaHCO₃Quenched with aqueous solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x25ml) and ethyl acetate (2x25ml). Combine all organic phases, dry (Na₂SO₄), Concentrated to give a colored oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using EtOAc / hexane as eluent. The mixture of stereoisomers was dried in a desiccator to give a solid (0.07 g, 55%).
[1770]
MS (APCI) m / e @ 338 (M + H)⁺.
[1771]
Example 329B:E-4- (2-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 329A (0.07 g, 0.21 mmol) in 10% @H₂SO₄/ MeOH solution (10 ml). The solution was heated at reflux for 6 hours and then stirred at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction under reduced pressure, saturated NaHCO₃(50 ml) and made basic. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 × 50 ml) and the organic extracts were combined. The organic phase was washed with dilute brine solution (100 ml), dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated under reduced pressure to give a colored residue. This residue was dissolved in methanol (8 ml) and chloroform (1 ml). An ammonia gas balloon was applied and the reaction was heated to 35 ° C. for 24 hours. The reaction was concentrated and the residue was purified by HPLC with a gradient of 25-65% @ acetonitrile / water + 0.1% TFA for 40 minutes. The product is saturated NaHCO₃To give the title compound (27 mg, 46%) and the further corresponding Z isomer (14 mg, 24%).
[1772]
Melting point 257-258 ° C.
MS (DCI / NH₃) M / e 281 (M + H)⁺.
[1773]
Embedded image

[1774]
Elemental analysis (C₁₆H₁₂N₂OS 0.2H₂O)

[1775]
Example 330
4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 330A:4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 4-chlorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, the title compound (160 mg, 53%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1776]
MS (APCI) m / e @ 304 (M + H)⁺.
[1777]
Embedded image

[1778]
Example 330B:4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 330A was treated as in Example 44 to give the title compound (60 mg, 60%).
[1779]
MS (APCI) m / e 289 (M + H)⁺.
[1780]
Embedded image

[1781]
Example 331
4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxalamide
Example 331A:4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid was used instead of 4- (trifluorophenyl) boronic acid, the title compound (100 mg, 30%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1782]
MS (APCI) m / e @ 338 (M + H)⁺.
[1783]
Embedded image

[1784]
Example 331B:4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxalamide
Example 331A was treated as in Example 44 to give the title compound (90 mg, 94%).
[1785]
MS (APCI) m / e @ 323 (M + H)⁺.
[1786]
Embedded image

[1787]
Example 332
4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 332A:4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 3-chlorophenylboronic acid was used instead of 4-chlorophenylboronic acid, the title compound (130 mg, 43%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1788]
MS (APCI) m / e @ 304 (M + H)⁺.
[1789]
Embedded image

[1790]
Example 332B:4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 332A was treated as in Example 40 to give the title compound (82 mg, 86%).
[1791]
MS (APCI) m / e 288 (M + H)⁺.
[1792]
Embedded image

[1793]
Example 333
4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 333A:4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound (148 mg, 42%) was obtained in the same manner as in Example 95A except that 4-bromophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid.
[1794]
MS (APCI) m / e @ 305 (M + H)⁺.
[1795]
Embedded image

[1796]
Example 333B:4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The same procedure as in Example 44 was performed on Example 333A to obtain the title compound (118 mg, 88%).
[1797]
MS (APCI) m / e @ 333, 335 (1: 1) (M + H)⁺.
[1798]
Embedded image

[1799]
Example 334
4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 334A:4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 3-aminophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, the title compound (90 mg, 32%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1800]
MS (APCI) m / e @ 285 (M + H)⁺.
[1801]
Embedded image

[1802]
Example 334B:4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The same procedure as in Example 44 was performed on Example 334A to obtain the title compound (83 mg, 98%).
[1803]
MS (APCI) m / e 270 (M + H)⁺.
[1804]
Embedded image

[1805]
Example 335
4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 335A:4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 3,5-dichlorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, the title compound (90 mg, 27%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1806]
MS (APCI) m / e @ 338 (M + H)⁺.
[1807]
Example 335B:4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 335A was carried out in the same manner as in Example 44, to obtain the title compound (21 mg, 24%).
[1808]
MS (APCI) m / e @ 323 (M + H)⁺.
[1809]
Embedded image

[1810]
Example 336
4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 336A:4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 2,4-dichlorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, the title compound (100 mg, 30%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1811]
MS (APCI) m / e @ 338 (M + H)⁺.
[1812]
Embedded image

[1813]
Example 336B:4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 44 in Example 336A.
[1814]
Embedded image

[1815]
Example 337
4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 337A:4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
Except that 3,4-dichlorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, the title compound (130 mg, 39%) was obtained in the same manner as in Example 95A.
[1816]
MS (APCI) m / e @ 338 (M + H)⁺.
[1817]
Embedded image

[1818]
Example 337B:4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 337A was carried out in the same manner as in Example 44, to obtain the title compound (44 mg, 46%).
[1819]
MS (APCI) m / e @ 323 (M + H)⁺.
[1820]
Embedded image

[1821]
Example 338
4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 338A:4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound (130 mg, 42%) was obtained in the same manner as in Example 95A, except that 2,4-difluorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid.
[1822]
MS (APCI) m / e @ 306 (M + H)⁺.
[1823]
Embedded image

[1824]
Example 338B:4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 44 for Example 338A.
[1825]
MS (APCI) m / e @ 291 (M + H)⁺.
[1826]
Embedded image

[1827]
Example 339
4- [4-fluorophenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 339A:4- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
The title compound (100 mg, 35%) was obtained in the same manner as in Example 95A, except that 4-fluorophenylboronic acid was used instead of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid.
[1828]
MS (APCI) m / e 288 (M + H)⁺.
[1829]
Embedded image

[1830]
Example 339B:4- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 339A was treated as in Example 44 to give the title compound.
[1831]
MS (APCI) m / e @ 273 (M + H)⁺.
[1832]
Embedded image

[1833]
Example 340
5-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
Example 340A:2,3,5-trichloro-4-formylpyridine
A solution of lithium diisopropylamide (7.3 ml, 1.5 M in cyclohexane, 11 mmol) in dry THF (10 ml) at -78 ° C under nitrogen was treated with 2,3,5-trichloropyridine (2 g) in THF (20 ml). , 11 mmol) for 30 minutes and after stirring for a further 30 minutes, methyl formate (1.4 ml, 1.3 g, 22 mmol) in THF (14 ml) was slowly added to the brown solution over 15 minutes. Slowly warmed to room temperature and stirred overnight. The resulting dark brown solution is washed with ice and saturated NaHCO₃, Extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried (Na₂SO₄) And concentrated. The brown oil was flash chromatographed on silica gel using 20-33% ethyl acetate / hexane to give the title compound (1.7 g, 74%).
[1834]
MS (APCI-NH₃) M / e 211 (M + H)⁺. 229 (M + NH₄)⁺.
[1835]
Embedded image

[1836]
Example 340B:2-chloro-3,5-bis (4-bromophenoxy) -4-pyridinecarboxaldehyde
At 0 ° C., a solution of 4-bromophenol (1.04 g, 6 mmol) in THF (4 ml) was treated dropwise with potassium t-butoxide (4 ml, 1M in THF, 4 mmol) via syringe; Warm to room temperature, stir for 1 hour, cool to 0 ° C., add Example 340A (390 mg, 2 mmol) in THF (2 ml) and heat the reaction to 60 ° C. for 2 hours, then to room temperature Allowed to cool. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N NaOH and brine, dried (Na₂SO₄) And concentrated. The brown residue was subjected to silica gel flash chromatography twice using 1-2% methanol / dichloromethane followed by 5-20% ethyl acetate / hexane to give the target compound (235mg, 24%).
[1837]
MS (APCI-NH₃) M / e 483 (MH)⁺517 (M + Cl)⁻.
[1838]
Embedded image

[1839]
Example 340C:Methyl 5-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate
A solution of Example 340B (227 mg, 0.47 mmol) in THF (2 ml) was treated with methylthioglycolate (50 μl, 0.52 mmol) and powdered Cs₂CO₃(179 mg, 0.55 mmol), stirred at room temperature for 21 hours, heated to 60 ° C. for 15 minutes, and allowed to cool to room temperature. Dilute the reaction with ethyl acetate and distilled water and add 1M K₂CO₃And brine, dried (MgSO 4)₄) And concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using 5-20% ethyl acetate / hexane followed by 30-90% @CH₃CN / H₂Purification by HPLC (C-18) with a gradient elution of O + 0.1% ΔTFA gave the title compound (6 mg, 3%).
[1840]
MS (APCI-NH₃) M / e 400 (M + H)⁺.
[1841]
Embedded image

[1842]
Example 340D:5-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide
A solution of Example 340C (5 mg, 0.013 mmol) in methanol (1 ml) and dichloromethane (1 ml) in a pressure tube was treated with 2M methanolic ammonia (3 ml, 6 mmol) and heated to 60 ° C. for 4 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated. The residue was filtered through a plug of silica with 95: 5 dichloromethane / methanol and concentrated, followed by 20-75% CH₃CN / H₂Purification by reverse phase HPLC (C-18) using O + 0.1% ΔTFA afforded the title compound (4.2 mg, 84%).
[1843]
HPLC (C-18, 4.6 × 250 mm), 0.8 ml / min, λ = 254 nm, CH₃CN: H₂O + 0.1% TFA 0-90%, RT 23.3 minutes (98.52% area).
[1844]
MS (APCI-NH₃) M / e 385 (M + H)⁺.
[1845]
Embedded image

[1846]
The above description is merely illustrative and is not intended to limit the invention to the disclosed compounds. Modifications and changes which are obvious to those skilled in the art are within the scope and spirit of the invention as defined by the appended claims.

Claims (23)

Formula I:

[Where the symbol

Represents a single bond or a double bond, provided that when one bond is a double bond, the adjacent bond is a single bond;
E, F and G are independently (1) carbon,
(2) nitrogen, and ⁽³⁾ N + -O ^-
It is selected from, but E, at least one of F and G is nitrogen or N ⁺ -O ^- at least one of a and and E, F or G is carbon;
Y and Z are independently (1) carbon,
(2) nitrogen,
(3) oxygen, and (4) S (O) _t (where t is 0 to 2)
Wherein at least one of Y and Z is other than carbon;
L _A is (1) a covalent bond,
(2) -O-,
(3) -S (O) _t- ,
(4) —NR ₆ — ｛wherein R ₆ is independently selected from (a) hydrogen, (b) optionally (i) aryl and (ii) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. Selected from alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted with 3 substituents, (c) alkanoyl having an alkyl moiety having 1 to 10 carbon atoms, and (d) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. ,
(5) —C (W) — {wherein W is selected from (a) O and (b) S}, and (6) alkenylene;
X _A is (1) halo,
(2) optionally (a) oxo, (b) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (c) —CO ₂ R ₇ , wherein R ₇ is (i) hydrogen and (ii) optionally aryl and carbon {, (D) -NR ₈ R ₉ } selected from alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 2 substituents independently selected from cycl alkyl having 3 to 10 R ₈ and _{R 9} are independently (i) hydrogen, (ii) in optionally -OH, aryl, heterocycle, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms and _-NR a _{R B} (wherein, _{R a} and _{R B} Is independently selected from alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted by 1 or 2 substituents optionally selected from hydrogen and -OH). Alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with a group, (iii) an alkyl moiety having 1 to 10 carbon atoms Alkanoyl, (iv) cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, (v) alkoxy, (vi) substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkyl having 1 to 6 carbon atoms and halo ｝, (E) -C (W) R selected from a heterocyclic ring and (vii) aryl substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkyl having 1 to 6 carbons and halo _{In the} formula, W is as defined above, and R ₁₀ is (i) one or two substituents independently selected from hydrogen, (ii) optionally aryl and cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. Selected from (iii) —NR ₈ R ₉ and (iv) —OR ₇ , (f) —OH, (g) aryl, and (h) heterocyclic Substituted with 1 to 3 substituents independently selected from An alkyl having 1 to 10, wherein (g) and (h) optionally (i) alkyl of 1 to 20 carbon _{atoms, (ii) -NR 8 R 9} , (iii) from 1 to 10 carbon atoms Alkoxy, (iv) thioalkoxy having 1 to 10 carbon atoms, (v) halo, (vi) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms, (vii) alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, (viii) optionally having 1 carbon atom 1-2 is substituted with a substituent an alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is independently selected from 10 alkoxy and _{-OH, (ix) -CO 2 R} 7, (x) aryl and (xi) -CHO may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from
(3) C3-C10 cycloalkyl,
(4) aryl,
(5) a heterocycle,
(4) and (5) may optionally be (a) alkyl having 1 to 20 carbon atoms, (b) (i) —OR ₁₁ , wherein R ₁₁ is hydrogen, —C (W) R ₁₂ (wherein , _{R 12} is one to two substituents selected alkyl having 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, selected from aryl and heterocyclic), as well as -OH and optionally from -OH Selected from heterocycles substituted with 1 to 4 substituents independently selected from alkyl having 1 to 6 carbons substituted with:｝, (ii) optionally independently selected from alkoxy and alkoxyalkoxy 1 to 3 carbon atoms independently selected from C1 to C10 alkoxy substituted with one or two substituents selected, (iii) spiroalkyl having 3 to 10 carbon atoms and (iv) halo C1-C10 alkyl substituted with a substituent, (c (I) alkoxy having 1 to 10 carbon atoms optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from (i) alkoxy and (ii) alkoxyalkoxy, (d) thioalkoxy having 1 to 10 carbon atoms, (E) halo, (f) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms, (g) optionally selected from (i) -C (W) R ₁₀ and (ii) -C (W) R ₁₂ 1-2 is substituted with a substituent alkenyl having 2 to 10 carbon _{atoms, (h) -CO 2 R 7} , (i) -NR 8 R 9, (j) aryl, (k) -C (W) _{R 12, (l) -CHO,} (m) -C (O) NR 8 R 9, (n) CN, (o) optionally (i) alkyl and having 1 to 10 carbon atoms (ii) the number of carbon atoms 1 A heterocycle substituted with 1 to 2 substituents independently selected from 3 perfluoroalkyl, (p) C _{(W) R} 10, may be substituted with 1-5 substituents independently selected from (q) ethylenedioxy, and (r) -OCF _3,
(6) -OR ₇
(7) hydrogen, and (8) —NR ₈ R ₉
Selected from;
L _B is (1) a covalent bond,
(2) -O-,
(3) -S (O) _t- ,
(4) -NR _6-
(5) -C (W) - , and _{(6) -C (= NR 13} ) - { _{wherein, R 13} is (a) _{hydrogen, (b) -NO 2, (} c) -CN, and (d ) —OR _{14 where} R ₁₄ is (i) hydrogen, (ii) aryl and (iii) optionally aryl and —C (O) R ₁₅ , wherein R ₁₅ is hydrogen, —OH, alkoxy and NR is selected from _a R is selected from _B) independently from selected from one or two alkyl of 1 to 10 carbon atoms which is substituted with a substituent selected)}
Selected from;
X _B is (1) hydrogen,
(2) optionally _{(a) -CO 2 R 7,} (b) -NR 8 R 9, (c) -C (W) NR 8 R 9, (d) heterocyclic, (e) optionally (i) alkyl having 1 to 10 carbon atoms, (ii) -NO ₂ and (iii) _-NR a _{R B} independently from substituted with one to two substituents selected aryl, (f) _{-OR 16} ( _{wherein, R 16} is independently selected from (i) hydrogen and _{(ii) -C (W) NR} A R is selected from _B), and _{(g) -NR A C (W} ) NR 8 R 9 Alkyl having 1 to 10 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituents,
(3) optionally _{(a) -C (W) NR} A R B, is substituted with one to two substituents independently selected from (b) _-CO 2 _{R 7,} and (c) heterocycle Alkenyl having 2 to 6 carbon atoms,
(4) —NR ₁₇ R ₁₈ } wherein R ₁₇ and R ₁₈ are independently (a) hydrogen, (b) optionally (i) —OH, (ii) —C (W) R ₁₀ , (iii) _{) -NR a C (= NR 13} ) NR B R 19 ( _wherein, R a, _{R B} and _{R 13} are as defined _{above, R 19} is hydrogen, alkyl and -NO ₂ of 1 to 10 carbon atoms is selected), (iv) heterocycle, (v) aryl, (vi) halo, and (vii) _-NR a _R carbon atoms substituted with 1-3 substituents independently selected from _B 1 (C) alkoxy, (d) optionally (i) halo, (ii) alkyl having 1 to 10 carbons, (iii) alkoxy having 1 to 10 carbons and (iv) 1 to 3 carbons. Aryl substituted with one to three substituents independently selected from perfluoroalkyl of ( e) _{heterocycle, (f) -NR A R B} , (g) -C (O) R 20 ( _{wherein, R 20} is (i) hydrogen, (ii) alkyl of 1 to 10 carbon atoms, (iii) -OR ₁₂ and (iv) is selected from _-NR a _{R B),} is selected from cycloalkyl, and (i) -OH in (h) 3 to 10 carbon atoms},
(5) Alkoxy,
(6) -OH,
_{(7) -NR A C (=} NR 13) NR B R 19,
_{(8) -C (W) NR} 8 R 9,
(9) aryl,
(10) a heterocycle,
The (9) and (10) is optionally (a) halo, (b) optionally (i) halo, (ii) from 1 to 10 carbon atoms _{alkoxy, (iii) -NR A R B} , (iv) - _{OH, (v) -CO 2 R} 7, (vi) -C (W) NR a R B and (vii) have been 1 to carbon atoms substituted with 1-3 substituents independently selected from aryl 10 _{alkyl, (c) -NR a R B} , (d) alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, (e) thioalkoxy of 1 to 10 carbon atoms, (f) perfluoroalkyl of 1 to 3 carbon atoms, (g _{) -OH, (h) -C (} W) NR 8 R 9, (i) -CO 2 R 7, (j) -NR A C (W) OR 21 { wherein, _{R A} is an defined as above , _{R 21} is of substituted with one to two substituents selected from (i) optionally aryl and cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms Selected from alkyl having 1 to 10 carbons, (ii) aryl and (iii) cycloalkyl having 3 to 10 carbons, (k) alkenyl having 2 to 10 carbons, (l) heterocycle, (m ) aryl, and (n) can be substituted with 1-5 substituents independently selected from -NO _2,
(11) -CN,
(12) -CHO,
(13) halo, and _{(14) -B (OR A)} (OR B)
Is selected from the proviso _{R 1, R 2, R 3} , R 4 and _{R 5} or absent hydrogen, -L _A - is a covalent bond, -L _B - when the covalent bond, _{X A} and _{X B} One is other than hydrogen;
R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are absent or independently (1) hydrogen,
(2) _{{wherein, R 22} is selected from (i) alkyl, (ii) alkoxy and (iii) _NR A _{R B}} optionally _{(a) -OC (O) R} 22, (b) alkoxy, _{(c) -OH, (d)} -NR a R B, (e) heterocycle, and (f) 1 to 2 amino been 1 to 6 carbon atoms substituted with a substituent independently selected from aryl Alkyl,
(3) —CO ₂ R ₇ ,
_{(4) -C (O) NR} A R B,
(5) _{-SR 23 {wherein, R 23} is (a) hydrogen, (b) alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and (c) optionally the (i) 1 to 6 carbon atoms alkyl and (ii) halo ｝ Selected from aryl substituted with one or two substituents selected from
₍₆₎ -NR _{A R} B,
(7) halo,
(8) alkoxy,
(9) perfluoroalkyl having 1 to 3 carbon atoms,
(10) -OH, and (11) is selected from heterocyclic, provided that E, F and Y are carbon, G is nitrogen, Z is sulfur, -L _A - when a covalent bond and _{X A} is halo, _{R 1} is other than _-CO 2 _{R 7]}
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein F and Y are carbon, E and G are independently nitrogen or N ^{<+> -} O-, and Z is S (O) _t . Methyl 2-[(6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) thio] acetate,
6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(2-methylethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(phenylmethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine;
Ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate,
6-ethyl-N- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
6-ethyl-N- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4-chloro-6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine and 4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6 3. The compound according to claim 2, wherein the compound is selected from the group consisting of ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine. 2. The compound according to claim 1, wherein F and Z are carbon, E and G are independently nitrogen or N ^{<+> -} O-, and Y is S (O) _t . 7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[[5- (methylthio) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-N- [4- (methylthio) phenyl] thieno [3,2-d] pyrimidin-7-amine and 7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2- d) The compound according to claim 4, wherein the compound is selected from the group consisting of pyrimidine-6-carboxamide. 2. The compound according to claim 1, wherein E, G and Y are carbon, F is nitrogen or N ^{<+> -} O- and Z is S (O) _t . Methyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-chlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methoxy-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (4-chlorophenyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-methyl oxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O- (phenylmethyl) oxime;
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-phenyloxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde oxime,
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetamide,
(E) -3-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone,
2-benzoyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
2-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone oxime,
N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid hydrazide,
N ² -4 - [(4- methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] ^-N 6 - [(nitroamino) iminomethyl] -L- lysine methyl ester,
N- (aminoiminomethyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
Methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(2-amino-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-bromophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (phenylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,5-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methyl-3-furanyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[(4-chlorophenyl) methyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methoxyphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (cyclohexylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] -N- [3- (4-morpholinyl) propyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide trifluoromethyl acetate salt,
4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-octylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1-methylethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethenylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [2- (2-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [2- (2,3-dihydroxypropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide 1-oxide,
4- [3- (pentadecyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-t-butylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-methoxyphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Ethyl 3-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-phenoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dimethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-iodophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4- (methoxymethyl) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridinium iodide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
N- (4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -O- (3-tetrahydrofuranyl) carbamate;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-([1,1′-biphenyl] -4-ylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (5-formyl-2-furanyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Ethyl 4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoic acid,
4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-diethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-cyclopropylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] pyrrolidine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] piperidine,
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] morpholine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-methylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-phenylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (phenylmethyl) piperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (2-pyridinyl) piperazine,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N- (1-methylethyl) -1-piperazineacetamide trifluoroacetate salt,
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1- (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(D, L) -4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide N-oxide,
Methyl (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid N-oxide,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
4- (4-chlorophenoxy) -N-ethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-aminoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid,
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
N-[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-pyridinyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- (4-vinylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (acetylamino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (4-morpholinyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (methoxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-{[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy} benzyl 2-furoate,
4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-acetylphenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine- 2-carboxamide,
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide ,
4- [4-((E) -3-{[2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c Pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3- c] pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine -2-carboxamide,
4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (2-thienyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-([1,1′-biphenyl] -4-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
5- {4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4 -Oxadiazol-2-amine,
4- [4- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4- {2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] -1,1-difluoroethyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (4-bromophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(isopropoxycarbonyl) oxy] methyl} thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (benzyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide, 4-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N ⁴ - (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2,4-dicarboxamide,
[4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde oxime,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde O-methyl oxime,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone oxime;
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbonitrile,
4- (4-chlorophenoxy) -N′-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N′-cyanothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (3-nitrophenyl) methanol,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) -2-vinylthieno [2,3-c] pyridine,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
1- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanamine,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl carbamate,
N-{[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} urea;
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-2-propenamide,
3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxy-N-methylpropanamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylamine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylformamide,
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] urea;
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N'-methylthiourea;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] phenol,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-nitro-2-pyridinyl) thieno [2,3-c] pyridine,
6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-pyridinamine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-pyridinamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
5- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ylamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4H-1,2,4-triazol-3-amine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- {4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (methylsulfanyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-amine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-amine;
2- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridinemethyl 2- [4- (4- Chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxylate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxamide;
tert-butyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carbamate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-amine,
4-chloro-3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
3-amino-4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N, 3-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
tert-butyl 2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate;
N-methyl-4- (4-toluidino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloroanilino) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chloro-N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methyl-7- (methylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(E) -2-phenylethenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
The group consisting of 4- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide and 4- (4-bromophenoxy) -5-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide The compound according to claim 6, which is selected from the group consisting of: E, F and Y are carbon, G is nitrogen or ^N + -O ^- a, Z is A compound according to claim 1, which is S _{(O) t.} 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide,
4-chloro-N- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxamide;
Ethyl 4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate;
From methyl 6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate and methyl 3-amino-6-chlorothieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate 9. The compound according to claim 8, wherein the compound is selected from the group consisting of: E, F and Z are carbon, G is nitrogen or ^N + -O ^- is, Y is A compound according to claim 1, which is S _{(O) t.} The compound according to claim 10, which is 7-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-b] pyridine-2-carboxamide. F, G and Y are carbon, E is nitrogen or ^N + -O ^- a, Z is A compound according to claim 1, which is S _{(O) t.} 2-bromo-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile,
Selected from the group consisting of 4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide and 4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile 13. The compound according to claim 12, wherein 2. The compound according to claim 1, wherein E and G are carbon, F and Y are independently nitrogen or N ^{<+> -} O-, and Z is S (O) _t . Methyl 7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylate,
7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide and N-methyl-7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4 The compound according to claim 14, wherein the compound is selected from the group consisting of -c] pyridine-2-carboxamide. E and G are carbon, F is nitrogen or N ⁺ -O ^- and are A compound according to claim 1, wherein Y and Z are nitrogen. G and Y are carbon, E and F are independently nitrogen or N ⁺ -O ^- a, Z is A compound according to claim 1, which is S (O) _t. 2. The compound according to claim 1, wherein E, G and Z are carbon, F is nitrogen or N ^{<+> -} O- and Y is S (O) _t . E and G are carbon, F is nitrogen or N ⁺ -O ^- is, Y is nitrogen, Z is A compound according to claim 1 is oxygen. E, G and Y are carbon, F is nitrogen or N ⁺ -O ^- and is, Z is A compound according to claim 1 which is O. Selected from the group consisting of 4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide and 4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide 21. The compound according to claim 20, wherein Methyl 2-[(6-ethylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) thio] acetate,
6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(2-methylethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(phenylmethyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine,
6-ethyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine;
Ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate,
6-ethyl-N- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
6-ethyl-N- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-amine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4-chloro-6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -6-ethyl-2- (phenylmethyl) thieno [2,3-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-4-[[5- (methylthio) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] thio] thieno [3,2-d] pyrimidine,
4-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] -7-methylthieno [3,2-d] pyrimidine,
7-methyl-N- [4- (methylthio) phenyl] thieno [3,2-d] pyrimidin-7-amine,
7-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide;
Methyl 4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2-pyridinylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-chlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methoxy-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (4-chlorophenyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-methyl oxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O- (phenylmethyl) oxime;
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde O-phenyloxime,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde oxime,
2-[[[4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-ylmethylene] amino] oxy] acetamide,
(E) -3-[[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone,
2-benzoyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
2-ethyl-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
1- [4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] ethanone oxime,
N- (2,3-dihydroxypropyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid hydrazide,
N ² -4 - [(4- methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] ^-N 6 - [(nitroamino) iminomethyl] -L- lysine methyl ester,
N- (aminoiminomethyl) -4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine,
Methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(2-amino-2-oxoethyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(4-bromophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (phenylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(3,5-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2,4-dimethylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(2-methyl-3-furanyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[(4-chlorophenyl) methyl] thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methoxyphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (cyclohexylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] -N- [3- (4-morpholinyl) propyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide trifluoromethyl acetate salt,
4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-[(4-methylphenyl) sulfinyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-octylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1-methylethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-ethenylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [2- (2-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [2- (2,3-dihydroxypropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide 1-oxide,
4- [3- (pentadecyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-t-butylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-methoxyphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Ethyl 3-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-phenoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dimethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chloro-4-methylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-iodophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4- (methoxymethyl) phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridinium iodide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
N- (4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -O- (3-tetrahydrofuranyl) carbamate;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxaldehyde,
(E) -3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-bromothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4-phenylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-([1,1′-biphenyl] -4-ylthio) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (5-formyl-2-furanyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Ethyl 4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoate,
4-[[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy] benzoic acid,
4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 4- (1-phenylethenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-c] pyridine-2-methanol,
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, N-diethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-cyclopropylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] pyrrolidine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] piperidine,
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] morpholine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-methylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4-phenylpiperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (phenylmethyl) piperazine,
1-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -4- (2-pyridinyl) piperazine,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-[[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl] -N- (1-methylethyl) -1-piperazineacetamide trifluoroacetate salt,
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1- (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(D, L) -4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide N-oxide,
Methyl (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid N-oxide,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
Methyl 3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate,
3-amino-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide,
4-chloro-N- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxamide;
Ethyl 4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate;
7-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-b] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 6-[(4-methylphenyl) thio] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate,
Methyl 3-amino-6-chlorothieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylate,
2-bromo-4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-methylphenyl) thio] thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile,
4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-methylphenoxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carbonitrile,
7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide;
Methyl 7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxylate,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide
4- (4-chlorophenoxy) -N-ethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-chloroethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2-bromo-4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-aminoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carbohydrazide,
4- (4-chlorophenoxy) -N-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) acetic acid,
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N- (2-amino-2-oxoethyl) -4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S)-(2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
N-[(1S) -2-amino-1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -3-hydroxypropanoic acid,
(2R) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
(2S) -2-({[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] carbonyl} amino) propanoic acid,
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1-methyl-2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1R) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-[(1S) -1- (hydroxymethyl) -2- (methylamino) -2-oxoethyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-pyridinyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloro-3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chloro-3-ethylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-fluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,3-difluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (3-fluorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (2,3,4-trifluorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N, N-dimethyl-4- (4-vinylphenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-cyanophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-aminophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (acetylamino) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
N-methyl-4- [4- (4-morpholinyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [4- (hydroxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (methoxymethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(2-methoxyethoxy) methyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{[2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] methyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-{[2- (aminocarbonyl) thieno [2,3-c] pyridin-4-yl] oxy} benzyl 2-furoate,
4- [4-({[(2R, 4R, 5S, 6R) -4,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} methyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-acetylphenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (4-morpholinylcarbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-({[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} carbonyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4-[(E) -3- (4-morpholinyl) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4-((E) -3-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine- 2-carboxamide,
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-{(E) -3-[(2,3-dihydroxypropyl) amino] -3-oxo-1-propenyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide ,
4- [4-((E) -3-{[2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] amino} -3-oxo-1-propenyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c Pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3- c] pyridine-2-carboxamide,
4- {4-[(E) -3-({2- [bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino) -3-oxo-1-propenyl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine -2-carboxamide,
4- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- {4- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenoxy} thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (2-thienyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4-([1,1′-biphenyl] -4-yloxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- {4- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] phenoxy} -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
5- {4- [4- (1-{[2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] methyl} cyclopropyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4 -Oxadiazol-2-amine,
4- [4- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) phenoxy] -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4- {2- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] -1,1-difluoroethyl} phenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (4-bromophenoxy) -6-{[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} -2-[(methylamino) carbonyl] thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) -6-{[(isopropoxycarbonyl) oxy] methyl} thieno [2,3-c] pyridine-6-ium;
4- (benzyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4-[(4-chlorophenyl) (hydroxy) methyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (chlorobenzoyl) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N ⁴ - (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2,4-dicarboxamide,
[4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde oxime,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbaldehyde O-methyl oxime,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone O-methyloxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-ethanone oxime;
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1-propanone oxime;
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamide;
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carbonitrile,
4- (4-chlorophenoxy) -N′-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N′-cyanothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxymidamide,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (2-nitrophenyl) methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(2-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] (3-nitrophenyl) methanol,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanone,
(3-aminophenyl) [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanol,
4- (4-bromophenoxy) -2-vinylthieno [2,3-c] pyridine,
1- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
1- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2-ethanediol,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methanamine,
[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl carbamate,
N-{[4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] methyl} urea;
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-propenamide,
(E) -3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-2-propenamide,
3- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2,3-dihydroxy-N-methylpropanamide,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylamine,
4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-ylformamide,
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] urea;
N- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N'-methylthiourea;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2,3-dihydroxypropyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-sulfonamide,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] phenol,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] aniline,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-nitro-2-pyridinyl) thieno [2,3-c] pyridine,
6- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -3-pyridinamine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -2-pyridinamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
5- [4- (4-bromophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ylamine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4H-1,2,4-triazol-3-amine;
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- {4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridin-2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (methylsulfanyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
4- (4-chlorophenoxy) -2- (2-methyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- [5- (trifluoromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] thieno [2,3-c] pyridine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-amine,
5- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine;
4- (4-chlorophenoxy) -2- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) thieno [2,3-c] pyridine,
2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine,
3- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-amine;
2- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine,
Methyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxylate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-carboxamide;
tert-butyl 2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-ylcarbamate,
2- [4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridin-2-yl] -1,3-thiazol-4-amine,
4-chloro-3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
3-amino-4-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) -N, 3-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -3-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
tert-butyl 2- (aminocarbonyl) -4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate,
N-methyl-4- (4-toluidino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chloroanilino) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-4- (4-morpholinyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- (4-chlorophenoxy) -N- (2-hydroxyethyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-bromo-4- (4-chlorophenoxy) -N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-bromophenoxy) -7-chloro-N-methylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
7-chloro-N- (2-hydroxyethyl) -4- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N, 7-dimethylthieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -7-methoxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -7-oxo-6,7-dihydrothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) -N-methyl-7- (methylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide;
N-methyl-7- (4-methylphenoxy) [1,3] thiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide;
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenoxy) furo [2,3-c] pyridine-2-carbothioamide,
4-[(E) -2-phenylethenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-chlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (4-bromophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3-aminophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,5-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (3,4-dichlorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
4- (2,4-difluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide,
The group consisting of 4- (4-fluorophenyl) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide and 4- (4-bromophenoxy) -5-chlorothieno [2,3-c] pyridine-2-carboxamide A compound selected from: A method for treating reperfusion injury and inflammatory disease, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1.