JP2005200345A

JP2005200345A - 歯牙表面脱灰抑制剤

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Publication number: JP2005200345A
Application number: JP2004008121A
Authority: JP
Inventors: Naoki Yamamoto; 尚基山本; Rei Shimotoyotome; 玲下豊留; Miyuki Okajima; 美由紀岡島; Takashi Kamidate; 隆史神舘
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2004-01-15
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2005-07-28

Abstract

【課題】歯質に吸着することにより、炭酸飲料、食事、薬等、経口的に摂取する酸、及び、口内細菌が炭水化物等を代謝することで産生される酸によって引き起こされる脱灰の抑制剤の提供。
【解決手段】次の一般式（１）
【化１】

（式中、ｌ、ｍ、ｎはモル％（ｌ＋ｍ＋ｎ＝１００）で、ｌ：ｍ：ｎ＝１〜９５：５〜８０：０〜９４、０．２５≦（ｌ＋ｎ）／ｍ≦１９の範囲にあって、ｐは１〜２２及びｑは１〜２００の数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基を示し、Ｍ¹、Ｍ²及びＭ³は各々独立して水素原子、金属原子、アンモニウム、総炭素数１〜２２のアルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸残基を示す）で表わされる化合物からなる歯牙表面脱灰抑制剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、酸による歯質溶解(脱灰)抑制剤に関する。

脱灰とは、経口的に摂取する酸、及び口内細菌が炭水化物等を代謝することで産生される酸によって引き起こされる歯質（エナメル質・象牙質）の溶解である。従来から、この脱灰を含み、歯垢形成、口腔内細菌、糖質、歯質の面から、齲蝕予防法が開発されている。
脱灰抑制作用を有する物質としては、従来糖類還元物、フッ素等が広く使われている。５炭糖キシロース還元物のキシリトールについては、歯のエナメル質の脱灰を抑制する作用が報告されている（非特許文献１）。また、キシリトールとフッ化物は、エナメル質脱灰抑制に相加的に働くことも知られている（非特許文献２）。フッ素は、歯質の主成分であるヒドロキシアパタイトの結晶に組み込まれることにより、歯質を強化し脱灰を抑制されることが知られており、また、歯質へのカルシウムの再沈沈着を促すことから、近年種々の口腔用組成物に添加されている（特許文献１及び２）。その他の脱灰抑制効果持つものとして、水溶性リン酸塩（特許文献３）が挙げられる。

しかし、フッ素は斑状歯の形成及び毒性からその使用が懸念される（非特許文献３及び４）。また、キシリトール、水溶性リン酸塩は、再石灰化現象を介して歯質の脱灰を間接的に抑制するものである。
Caries Res., 1988, 22(3):160-165 Caries Res., 1990, 24:256-257 濱六郎；う歯予防を目的とした水道水へのフッ素添加の有効性と危険性に関する文献的調査研究報告書；薬害オンブズパースン会議2002 柳沢文徳；フッ素研究 1982(3)2〜24 特開平１１-１３０６４３号公報特開平１１-２１２１７号公報特表平７−５０５４００号公報

本発明の目的は、炭酸飲料、食事、薬により引き起こされる等、経口的に摂取する酸、及び口内細菌が炭水化物等を代謝することで産生される酸によって引き起こされる脱灰の抑制剤を提供することにある。

本発明者は、特定のリン酸基を有するモノマーと親水性モノマーとの共重合体が、口腔内で歯表面に吸着することにより、脱灰を抑制し、脱灰に起因する口腔疾患の発生を予防することを見出した。
本発明は、次の一般式（１）

（式中、ｌ、ｍ、ｎはモル％（l＋m＋n＝100）で、ｌ：ｍ：ｎ＝１〜９５：５〜８０：０〜９４、０．２５≦（ｌ＋ｎ）／ｍ≦１９の範囲にあって、ｐは１〜２２及びｑは１〜２００の数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基を示し、Ｍ¹、Ｍ²及びＭ³は各々独立して水素原子、金属原子、アンモニウム、総炭素数１〜２２のアルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸残基を示す）で表わされる化合物からなる歯牙表面脱灰抑制剤を提供するものである。

本発明の歯牙表面脱灰抑制剤は、歯質に吸着することにより、炭酸飲料、食事、薬等、経口的に摂取する酸、及び口内細菌が炭水化物等を代謝することで産生される酸によって引き起こされる脱灰を抑制し、脱灰に起因する口腔疾患の発生を予防する。

本発明の脱灰抑制効果を有する一般式（１）で表わされる化合物のゲルパーミュエーションクロマトグラフィー測定法（GPC：ポリエチレングリコール換算）による、重量平均分子量は、好ましくは５，０００〜１，０００，０００であるが、口腔内への投与のし易さから特に１０，０００〜２００，０００であるのがより好ましい。また、一般式（１）の中で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³又はＲ⁴で表わされる炭化水素基にはフッ素原子が置換していてもよい。炭化水素基である場合は、炭素数１〜５のアルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。また、Ｍ¹、Ｍ²又はＭ³が金属原子である場合は、アルカリ金属、アルカリ土類金属等が挙げられ、特にアルカリ金属が好ましい。Ｍ¹、Ｍ²又はＭ³が総炭素数１〜２２のアルカノールアンモニウムである場合は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が好ましく、更に塩基性アミノ酸残基である場合は、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等が好ましい。

一般式（１）で表わされる化合物の構成モノマーのモル％比は、ｌ：ｍ：ｎ＝１〜９５：５〜８０：０〜９４（ここでl＋m＋n＝100となり、nは0でもよい）であるが、好ましくは、ｌ：ｍ：ｎ＝１〜９２：８〜６６：０〜９１、特に好ましくはｌ：ｍ：ｎ＝１〜９０：１０〜２０：０〜８９であって、また、０．２５≦（ｌ＋ｎ）／ｍ≦１９であるが、歯牙への吸着の点から、０．５＜（ｌ＋ｎ）／ｍ＜１２、特に４≦（ｌ＋ｎ）／ｍ≦９であるのが好ましい。なお、ｌ、ｍ、ｎは平均の数を表わす。

一般式（１）で表わされる化合物は、次のリン酸残基を有するビニルモノマー、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル類モノマー、（メタ）アクリル酸類モノマーを、常法により共重合反応して得られる。

リン酸残基を有するビニルモノマーは、

CH₂＝CR¹COO(CH₂)_pOPO₃M¹M² （２）

（式中、Ｒ¹、ｐ、Ｍ¹、Ｍ²は各々前記と同じ意味を示す。）で表わされるもので、Ｒ¹はメチル基が好ましく、ｐは２〜１４が好ましく、歯牙への吸着の点で特に８〜１２が好ましく、また、Ｍ¹、Ｍ²は各々独立して水素原子又はアルカリ金属が好ましく、特に水素原子が好ましい。
具体的には、メタクリロイルオキシエチルリン酸（ホスマーＭユニケミカル社製）、メタクリロイルオキシデシルリン酸等が挙げられる。

ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル類モノマーは、

CH₂＝CR²COO(CH₂CH₂O)_qR³ （３）

（式中、Ｒ²、ｑ、Ｒ³は各々前記と同じ意味を示す。）で表わされるもので、Ｒ²はメチル基が好ましく、ｑは歯牙への吸着の点から、１００〜１５０が好ましく、Ｒ³は水素原子が好ましい。
具体的には、ポリエチレングリコール（q＝100〜150）モノ（メタ）アクリル酸エステルが挙げられる。

（メタ）アクリル酸類モノマーは、

CH₂＝CR⁴COOM³ （４）

（式中、Ｒ⁴、Ｍ³は各々前記と同じ意味を示す。）で表わされ、Ｒ⁴はメチル基が好ましく、Ｍ³は水素原子が好ましい。
具体的には、メタクリル酸、アクリル酸が挙げられる。

一般式（１）で表わされる化合物中のリン酸残基を有するビニルモノマーの重合部をポリマー鎖１、その他の重合部をポリマー鎖２ということがある。
これらのモノマーは、一般式（１）の順序に重合されている他、ランダムにまたブロックに重合されていてもよい。

本発明の歯牙表面脱灰抑制剤は、担体として例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。この場合は一般式（１）で表わされる化合物の含有量は０．００１〜１０重量％、さらに０．１〜５重量％、特に０．５〜３重量％とすると投与もし易く好ましい。
また、本発明の歯牙表面脱灰抑制剤の成人（60kg）１人あたりの投与量は、一般式（１）で表わされる化合物換算で０．０１〜５ｇ／日が好ましく、特に０．１〜２．５ｇ／日が好ましい。

実施例１
一般式（１）で表わされる化合物を製造した。１０００mlの４口セパラブルフラスコに、ポリエチレングリコール（平均１２０モル）のメタクリル酸エステル２２２．０ｇ（４１．４２mmol）、イオン交換水１４９．８５ｇ、メタクリル酸１１．４７ｇ（１３３．２２mmol）の混合物と、メタクリロイルオキシデシルリン酸７３．２ｇ（２２８．７４mmol）、イソプロパノール１８８．３ｇ、2-メルカプトエタノール４．８８ｇの順で加え、攪拌しながら均一な溶液にする。攪拌しながら、窒素置換を行った後８０℃に加熱し、１０分後、１０％過硫酸アンモニウム水溶液５５．８ｇを一括で滴下し6時間重合を行う。放冷後水で希釈後、４８％水酸化ナトリウム水溶液を３７．２４ｇ加え中和する。セラミックフィルターでメタクリロイルオキシデシルリン酸とメタクリル酸を除去した後、凍結乾燥し無色の粉末高３０７．１９ｇを得た。分析は、重量平均分子量は、３５，０００であった。ＮＭＲ及びＧＰＣよりポリマー鎖１が６，３００、ポリマー鎖２が２５、５５０であった。ここで、化合物中のリン酸残基を有するビニルモノマーの重合部をポリマー鎖１、その他の重合部をポリマー鎖２ということがある。

実施例２脱灰抑制効果
次法により実施例１で製造した本発明の歯牙表面脱灰抑制剤の脱灰抑制効果を測定した。
歯質の主成分であるヒドロキシアパタイトで作製されたヒドロキシアパタイト平板（旭光学（株）社）１cm×１cm×２mmを、歯牙表面脱灰抑制剤（ポリマーとして）１．０重量％水溶液１mL中に、室温で１、２、５分間浸漬した。蒸留水２mLで洗浄後、脱灰液(20mM 乳酸、80mM乳酸Na、1mM CaCl₂、1.8mM KH₂PO₄、pH4.5)に浸漬した。2時間後に脱灰液を2N NaOHを用いて中和し、ヒドロキシアパタイト平板からの脱灰液中遊離カルシウム量を求めた。脱灰液中遊離カルシウム量は、ＯＣＰＣ法（和光純薬株式会社製：「カルシウムＣテストワコー」キットを用いて測定）を用い定量し、脱灰抑制率を算出した。脱灰抑制率は下式により求めた。
該歯牙表面脱灰抑制剤で処理したヒドロキシアパタイト平板からの脱灰液中への遊離カルシウム量をＸとする。また上記操作で、該水溶液の代わりに蒸留水１mLを用いて同様の処理を行ったときの、ヒドロキシアパタイト平板からの脱灰液中への遊離カルシウム量をＡとする。

（数式）
脱灰抑制率（％）=Ｘ／Ａ×１００

その結果、図１に示すように、本発明の歯牙表面脱灰抑制剤であるポリマーは、高い脱灰抑制効果を示した。

実施例３脱灰抑制濃度
次法により実施例１で製造した本発明の脱灰抑制剤の脱灰抑制効果を測定した。
歯質の主成分であるヒドロキシアパタイトで作製されたヒドロキシアパタイト平板（旭光学（株）社）１cm×１cm×２mmを、各濃度（0％〜5％）の脱灰抑制剤水溶液１mLで室温で1時間処理をした。蒸留水２mLで洗浄後、脱灰液(20mM 乳酸、80mM乳酸Na、1mM CaCl₂、1.8mM KH₂PO₄、pH4.5)に浸漬した。2時間後に脱灰液を2N NaOHを用いて中和し、ヒドロキシアパタイト平板からの脱灰液中遊離カルシウム量を求めた。脱灰液中遊離カルシウム量は、ＯＣＰＣ法（和光純薬株式会社製：「カルシウムＣテストワコー」キットを用いて測定）を用い定量し、脱灰抑制率を算出した。
本法における脱灰抑制率の算出法、及び表記方法については、実施例２と同様に行った。
その結果、図２に示すように、本発明の歯牙表面脱灰抑制剤であるポリマーは０．１〜５質量％、特に０．５〜３質量％の濃度において顕著な脱灰抑制効果を示した。

ヒドロキシアパタイト平板からの遊離Ｃａ量と脱灰抑制剤処理時間との関係、及び本発明脱灰抑制剤による脱灰抑制率（％）を示す図である。ヒドロキシアパタイト平板からの遊離Ｃａ量と脱灰抑制剤濃度との関係、及び本発明脱灰抑制剤による脱灰抑制率（％）を示す図である。

Claims

次の一般式（１）

（式中、ｌ、ｍ、ｎはモル％（l＋m＋n＝100）で、ｌ：ｍ：ｎ＝１〜９５：５〜８０：０〜９４、０．２５≦（ｌ＋ｎ）／ｍ≦１９の範囲にあって、ｐは１〜２２及びｑは１〜２００の数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基を示し、Ｍ¹、Ｍ²及びＭ³は各々独立して水素原子、金属原子、アンモニウム、総炭素数１〜２２のアルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸残基を示す）で表わされる化合物からなる歯牙表面脱灰抑制剤。