JP2005306865A - ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法 - Google Patents
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決課題】 コンブレタスタチンの基本骨格を有する化合物又はレズベラトロールの基本骨格若しくはレズベラトロールの基本骨格に類似の骨格を有する化合物であって、生理活性が低下し難い化合物、あるいは生体内における挙動解析が容易な化合物を提供すること、並びに該化合物の製造方法を提供すること。
【解決手段】 ３’−位又は４’−位のいずれか一方に、ホウ酸基を有し、３−位及び５−位にメトキシ基を有するシス−スチルベン化合物。２−位、３−位、４−位、５−位、及び６−位のうちの２又は３箇所に、メトキシ基を有し、３’−位にホウ酸基を有し、４’−位にメトキシ基を有するトランス−スチルベン化合物。２−位、３−位、４−位、５−位、及び６−位のうちの２又は３箇所に、ヒドロキシル基を有し、３’−位にホウ酸基を有し、４’−位にヒドロキシル基を有するトランス−スチルベン化合物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法に関し、具体的には、チューブリン重合阻害効果を持つコンブレタスタチンの基本骨格を有するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びにアポトーシス誘導作用等の様々な抗腫瘍活性を有するレズベラトロールの基本骨格又はレズベラトロールの基本骨格に類似する骨格を有するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法に関する。
チューブリン重合阻害剤は、がん細胞の細胞分裂を阻害する効果、及び血管内皮細胞を傷害し、血流を遮断することによって、がん細胞を死滅させる効果を有するので、近年、がん治療における新しい標的物質として注目されている。
現在、チューブリン重合阻害効果を有する化合物としては、コンブレタスタチンＡ−４（下記式（１６））：
及びコンブレタスタチンＡ−２（下記式（１７））：
（以下、両化合物を総称して、コンブレタスタチン化合物とも記載する。）が知られている。しかし、該コンブレタスタチン化合物は水溶性に乏しく、そのままでは薬剤として投与することができない。そのため、従来より、該コンブレタスタチン化合物を医薬品として用いるために、該コンブレタスタチン化合物に水溶性を付与することが行われていた。
該コンブレタスタチン化合物に水溶性を付与したものとして、非特許文献１には、コンブレタスタチンＡ−４の水酸基を、リン酸ナトリウム塩に変換したコンブレタスタチンＡ−４プロドラッグが開示されており、該プロドラッグは、２００２年現在、臨床試験ＰｈａｓｅIIまで進んでいる。
また、非特許文献２には、コンブレタスタチンＡ−２の水酸基を、アミノ塩酸塩に変換したプロドラッグが開示されている。
Pettit,G.R et.al, J.Med.Chem., 2003, 46, 525. Pettit,G.R et.al, Anti-Cancer Drug Design, 2001, 16, 185.
Pettit,G.R et.al, J.Med.Chem., 2003, 46, 525. Pettit,G.R et.al, Anti-Cancer Drug Design, 2001, 16, 185.
また、ブドウ科植物の皮に多く含まれている、レズベラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ、（Ｅ）−３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン、下記式（１８））；
は、腫瘍細胞の死を促進し増殖を防ぐ、アポトーシス誘導作用等の様々な抗腫瘍活性が認められている化合物として、近年注目を集めているトランス−スチルベン化合物である。
従来の薬剤は、標的受容タンパクに存在するアミノ酸、水酸基又はチオール基等と、水素結合を形成して結合することにより、生理活性を発揮する。しかし、該水素結合は可逆的なので、薬剤が該標的受容タンパクから離脱し易いことから、従来の薬剤は、生理活性が低下し易いという問題があった。
また、薬剤の生体内における挙動解析は、副作用及び安全性等の問題を明らかにするために、非常に重要である。しかし、現在開発されている薬剤の殆んどは、生体内に存在する元素、すなわち、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン等の各元素によって構成されているため、該薬剤の追跡は容易ではなかった。例えば、非特許文献１又は２に開示されている前記プロドラッグを薬剤と投与した場合は、生体内における挙動解析をすることは困難であった。
従って、本発明の課題は、コンブレタスタチンの基本骨格を有する化合物であって、生理活性が低下し難い化合物、あるいは生体内における挙動解析が容易な化合物を提供すること、並びに該化合物の製造方法を提供することにある。また、本発明の課題は、レズベラトロールの基本骨格又はレズベラトロールの基本骨格に類似の骨格を有する化合物であって、生理活性が低下し難い化合物、あるいは生体内における挙動解析が容易な化合物を提供すること、並びに該化合物の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、上記従来技術における課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、コンブレタスタチンの基本骨格に、ホウ酸基を導入したホウ酸基含有シス−スチルベン化合物、又はレズベラトロールの基本骨格若しくはレズベラトロールの基本骨格に類似の骨格に、ホウ酸基を導入したホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物は、（１）コンブレタスタチン化合物又はレズベラトロールに比べ、水に対する溶解度が高いこと、（２）ホウ素原子は、α−オートラジオグラフによる断面像化等で、追跡することができるので、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物又は該ホウ酸基含有トランス−スチルベンの化合物の生体内における挙動解析が、容易にできること等を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明（１）は、下記一般式（１）：
（式中、Ｒ１は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ２は水素原子、ホウ酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ホウ酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がホウ酸基である。）で表されるホウ酸基含有シス−スチルベン化合物を提供するものである。
また、本発明（２）は、下記一般式（２）：
（式中、Ｒ１は水素原子又はメトキシ基を示す。）で表される一置換アルキン化合物及び下記一般式（３）：
（式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ５は水素原子、保護ホウ酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ６は水素原子、保護ホウ酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ５又はＲ６のいずれか一方が保護ホウ酸基である。）で表される保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物を反応させ、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物を得るカップリング工程（Ａ）、該カップリング工程（Ａ）で得られる該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物を水素化して、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物を得る水素化工程、及び該水素化工程で得られる該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物のホウ酸基の保護基を外して、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物を得る脱保護工程を有するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明（３）は、下記一般式（４）：
（式中、Ｒ７はメトキシ基を示し、ｎは２又は３である。）で表されるホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を提供するものである。
また、本発明（４）は、下記一般式（５）：
（式中、Ｒ８はヒドロキシル基を示し、ｍは２又は３である。）で表されるホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を提供するものである。
また、本発明（５）は、下記一般式（６）：
（式中、Ｒ７はメトキシ基を示し、Ｙはハロゲン化ホスホニウム基、リン酸基又はリン酸エステル基を示し、ｎは２又は３である。）で表されるトルエン誘導体及び下記一般式（７）：
（式中、Ｚは脱離基を示す。）で表されるベンズアルデヒド誘導体を反応させ、脱離基含有トランス−スチルベン化合物を得るカップリング工程（Ｂ）、該カップリング工程（Ｂ）で得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物の脱離基を、ホウ酸基に置換し、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を得るホウ酸基導入工程を有するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の製造方法を提供するものである。
また、本発明（６）は、下記一般式（６）：
（式中、Ｒ７はメトキシ基を示し、Ｙはハロゲン化ホスホニウム基、リン酸基又はリン酸エステル基を示し、ｎは２又は３である。）で表されるトルエン誘導体及び下記一般式（７）：
（式中、Ｚは脱離基を示す。）で表されるベンズアルデヒド誘導体を反応させ、脱離基含有トランス−スチルベン化合物を得るカップリング工程（Ｂ）、該カップリング工程（Ｂ）で得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物の脱離基を、ホウ酸基に置換し、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を得るホウ酸基導入工程、及び該ホウ酸基導入工程で得られる該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）のメトキシ基を、ヒドロキシル基に変換して、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を得るヒドロキシル化工程を有するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造方法を提供するものである。
本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）とも記載する。）は、コンブレタスタチンの基本骨格を有し、生理活性が低下し難く、あるいは生体内における挙動解析が容易である。また、本発明のホウ酸基含有スチルベン化合物の製造方法は、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）を製造するのに好適に用いられる。また、本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）（以下、単にホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）とも記載する。）及び本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）（以下、単にホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）とも記載する。）は、レズベラトロールの基本骨格又はレズベラトロールの基本骨格に類似の骨格を有し、生理活性が低下し難く、あるいは生体内における挙動解析が容易である。また、本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の製造方法は、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を製造するのに好適に用いられ、また、本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造方法は、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を製造するのに好適に用いられる。
本発明に係るホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、前記一般式（１）に示すように、コンブレタスタチンの基本骨格（該一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を除く部分）を持ち、そして、３’−位又は４’−位のいずれか一方に、ホウ酸基を有する。また、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、４−位、３’−位又は４’−位に、メトキシ基を有することができる。該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）の具体例としては、３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，３’，４，５−テトラメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，４，５−トリメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，４，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，３’，５−トリメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、３，５−ジメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン、及び３，５−ジメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベンが挙げられる。該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、前記コンブレタスタチンＡ−４の基本骨格を持つので、チューブリン重合阻害活性を有する。
該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、分子中の二重結合に対して、２つのフェニル基が同じ側にあるシス体であるが、フェニル基が反対側にあるトランス体を含有するものであってもよい。該シス体に対する該トランス体の含有比率は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１％である。
また、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）の純度は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１％である。
本発明に係るホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）は、前記一般式（４）に示すように、レズベラトロールの基本骨格と類似の骨格（該一般式（４）中、Ｒ７、及びホウ酸基を除く部分）を持ち、そして、３’−位にホウ酸基を有し、該ホウ酸基を有するベンゼン環とは別のベンゼン環に、２又は３個のメトキシ基を有する。すなわち、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）は、２−位、３−位、４−位、５−位、及び６−位のうちの２又は３箇所に、メトキシ基を有し、３’−位にホウ酸基を有し、４’−位にメトキシ基を有する。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の具体例としては、２，３，４’−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４，４’−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４’，６−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４’，６−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，６−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４’，５，６−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４，４’−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４’，６−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’，６−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，５，６−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベンが挙げられる。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）は、前記レズベラトロールの基本骨格に類似の骨格を持つので、抗腫瘍活性を有する。
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）は、トランス体であるが、シス体を含有するものであってもよい。該トランス体に対する該シス体の含有比率は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１．０％である。
また、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の純度は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１．０％である。
本発明に係るホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、前記一般式（５）に示すように、レズベラトロールの基本骨格（該一般式（５）中、Ｒ８、及びホウ酸基を除く部分）を持ち、そして、３’−位にホウ酸基を有し、該ホウ酸基を有するベンゼン環とは別のベンゼン環に、２又は３個のヒドロキシル基を有する。すなわち、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、２−位、３−位、４−位、５−位、及び６−位のうちの２又は３箇所に、ヒドロキシル基を有し、３’−位にホウ酸基を有し、４’−位にヒドロキシル基を有する。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の具体例としては、２，３，４’−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４，４’−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４’，５−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，４’，６−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４’，５−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４’，６−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，５−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，６−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４’，５，６−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４，４’−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４’，５−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、２，３，４’，６−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’，５−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、３，４，４’，６−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン、４，４’，５，６−テトラヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベンが挙げられる。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、前記レズベラトロールの基本骨格を持つので、抗腫瘍活性を有する。
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、トランス体であるが、シス体を含有するものであってもよい。該トランス体に対する該シス体の含有比率は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１．０％である。
また、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の純度は、０．１〜１０％であることが、薬剤として投与した時に副作用が少ない点で好ましく、特に好ましくは０．１〜１．０％である。
該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、３’−位又は４’−位のいずれか一方がホウ酸基なので、前記コンブレタスタチンＡ−４に比べ、水溶性が高い。また、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、３’−位がホウ酸基なので、前記レズベラトロールに比べ、水溶性が高い。更に、ホウ酸基は、塩基性の化合物、例えば、水酸化ナトリウムと反応し、容易に水溶性の高い塩に変換され、また、多価のアルコール化合物と反応し、容易に錯体を形成することができる。従って、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、水溶性を向上させることが容易であり、糖類等と錯体を形成させることにより、医薬品化が容易である。
また、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）のホウ酸基中のホウ素原子は、電子が入っていない空軌道を有しているため、該空軌道に、標的受容体タンパクのアミノ基の窒素原子、水酸基の酸素原子、又はチオール基の硫黄原子等の非共有電子対を受け取り、共有結合を形成することができる。下記反応式（８）に示す様に、ホウ酸基を有する化合物は、第一級アミン化合物、第二級アミン化合物又は水酸基を有する化合物と反応し、共有結合によって、該第一級アミン化合物、該第二級アミン化合物又は該水酸基を有する化合物と結合する。
そして、該共有結合は、非可逆的な結合であるため、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、可逆的な水素結合で結合している従来の薬剤に比べ、該標的受容体タンパクと強く結合することができる。従って、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、標的受容体タンパクと共有結合を形成することにより、薬剤としての効果が低下し難いという、新たな生理活性を導くことができる化合物であると考えられる。
また、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、ホウ素原子を含有しているので、生体内へ投与後、例えば、α−オートラジオグラフによる断画像化、又はＩＣＰを用いる各組織内のホウ素濃度の測定等により、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）又は該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を追跡することができる。従って、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、生体内における挙動解析が容易である。
また、ホウ酸基は、他の官能基へ容易に変換されるので、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、コンブレタスタチンＡ−４の基本骨格を持つ誘導体の製造に、好適に用いられ、また、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、レズベラトロールの基本骨格又はレズベラトロールの基本骨格に類似の骨格を持つ誘導体の製造に、好適に用いられる。該官能基変換方法としては、例えば、鈴木カップリング反応が挙げられる。該鈴木カップリング反応とは、下記反応式（９）に示すように、ホウ酸基含有化合物をハロゲン化有機化合物と反応させ、目的とする官能基が導入されている化合物を製造する反応である。
（式中、Ｒ、Ｒ”はアリール基、アルケニル基又はアルキル基を示し、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を示す。）
次に、本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の製造方法を、下記反応式（１２）を参照して説明する。
本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の製造方法は、前記一般式（２）に示す一置換アルキン化合物（以下、一置換アルキン化合物（２）とも記載する。）及び前記一般式（３）に示す保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（以下、保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）とも記載する。）を反応させ、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を得るカップリング工程（Ａ）、該カップリング工程（Ａ）で得られる該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を水素化して、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）を得る水素化工程、及び該水素化工程で得られる該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）のホウ酸基の保護基を、脱保護することによりホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）を得る脱保護工程を有する。
該カップリング工程（Ａ）における該一置換アルキン化合物（２）及び該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）の反応は、該一置換アルキン化合物（２）の三重結合を形成する炭素原子に結合している水素原子、及び該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）のベンゼン環の炭素原子に結合している脱離基Ｘが、脱離すると共に、該水素原子が結合していた炭素原子及び該脱離基Ｘが結合していた炭素原子同士が結合（カップリング）する、カップリング反応（Ａ）である。
該一置換アルキン化合物（２）は、前記一般式（２）に示すように、フェニルエチンのベンゼン環の３−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物である。また、該一置換アルキン化合物（２）は、４−位にメトキシ基を有することができる。該一置換アルキン化合物（２）は、例えば、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、又は３，５−ジメトキシベンズアルデヒド等のベンズアルデヒド化合物を、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを溶解させた無水塩化メチレン中、０℃で、１０分間反応させ、１，１−ジブロモ−２−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）エチレン、又は１，１−ジブロモ−２−（３’，５’−ジメトキシフェニル）エチレンを得た後、更に無水テトラヒドロフラン溶媒中、−７８℃で、ブチルリチウムと反応させることにより得られる。
該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）は、前記一般式（３）に示すように、ベンゼン化合物の３−位又は４−位のいずれか一方に保護ホウ酸基を有する化合物である。また、該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）は、３−位又は４−位にメトキシ基を有することができる。また、前記一般式（３）中、Ｘの脱離基としては、有機合成反応で一般的に用いられる脱離基であれば特に制限されないが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；トシル基、トリフラート基等のスルホン酸エステル基等が、脱離し易いのでカップリング反応が起こり易い点で好ましい。該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）を製造する方法としては、特に制限されず、例えば、脱離基を有するフェニルホウ酸とピナコールを反応させること、更に具体的には、例えば、４−ヨードフェニルホウ酸及びピナコールを、塩化メチレンに溶解させ、更に無水硫酸ナトリウムを加え、１２時間程度反応させることにより、該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）を製造することができる。
本発明において、該保護ホウ酸基とは、該脱保護工程を行うことにより、ホウ酸基に変換される官能基のことであり、ホウ酸基に該ホウ酸基の保護基が結合している官能基を指す。該保護ホウ酸基としては、特に制限されず、例えば、保護基としてピナコールを用いてホウ酸基が保護されているピナコレートボレート基、保護基としてカテコールを用いてホウ酸基が保護されているカテコレートボレート基、ピナンジオールを用いてホウ酸基が保護されているピナンジオレートボレート基、２，３−ブタンジオールを用いてホウ酸基が保護されている２，３−ブタンジオレートボレート基、２，４−ペンタンジオールを用いてホウ酸基が保護されている２，４−ペンタンジオレートボレート基、１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオールを用いてホウ酸基が保護されている１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオレートボレート基等が挙げられる。
該カップリング工程（Ａ）に係るカップリング反応（Ａ）において、該一置換アルキン化合物（２）及び該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）の反応を進行させるために、反応剤を用いることができる。該反応剤としては、特に制限されないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソプロピルアミン、ピリジン、ピペラジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を用いることができる。該触媒としては、特に制限されないが、例えば、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム及び１価のヨウ化銅（I）の共触媒；ジベンジリデンアセトンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒；トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジフェニルホスフィノフェロセン等のホスフィン配位子及び１価のヨウ化銅（Ｉ）の共触媒等が挙げられる。
該カップリング反応（Ａ）における溶媒は、該反応剤及び該触媒により、適宜選択される。また、該溶媒としては、市販のものを用いることができるが、乾燥操作又は脱水操作により水分を除去したものが、反応効率が高まる点で好ましい。
該カップリング反応（Ａ）の反応温度は、通常２０〜７０℃である。該反応温度が２０℃未満だと、反応が進行し難く、また、７０℃を超えると副反応が起こり易くなる。該カップリング反応（Ａ）の反応時間は、通常１〜２４時間である。また、予め乾燥させた反応装置を用い、該カップリング反応（Ａ）をアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行うことが、反応効率が高まる点で好ましい。
また、該カップリング反応（Ａ）により得られる該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
該カップリング反応（Ａ）の一例を説明すると、アセトニトリル溶媒中に、該一置換アルキン化合物（２）及び該保護ホウ酸基含有ベンゼン化合物（３）を溶解させ、更にヨウ化銅（Ｉ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムを加え攪拌する。次に、これらの混合物に、トリエチルアミンを加えて反応を行う。そして、所定時間経過後、塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応を終了させ、塩化メチレンを用いて、生成した該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で脱水し、ろ過した後、ろ液の溶媒を除去すれば、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を得ることができる。
該水素化工程における水素化は、該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）の三重結合を、シス体の二重結合に変換する立体選択的な水素化である。
該水素化は、三重結合を立体選択的にシス体に変換するものであれば、特に制限されず、立体選択的な水素化を行うことができる水素化剤を用いる方法、立体選択的な水素化を行うことができる水素化触媒を用いる方法等が挙げられる。
該水素化における溶媒は、該水素化剤又は該水素化触媒により、適宜選択される。また、該溶媒としては、市販のものを用いることができるが、乾燥操作又は脱水操作により水分を除去したものが、反応効率が高まる点で好ましい。
該水素化を行う水素化温度は、特に制限されないが、好ましくは−１０〜２５℃、特に好ましくは−５〜５℃である。該水素化温度が、−１０℃未満だと水素化が起こりにくく、また、２５℃を超えると立体選択性が悪くなる。また、該水素化を行なう水素化時間は、特に制限されないが、概ね１〜５時間である。該水素化時間が、１時間未満だと水素化が十分に起こらず、また、５時間を超えても水素化がそれ以上進行しないため非効率である。また、予め乾燥させた反応装置を用い、該反応をアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行うことが、反応効率が高まる点で好ましい。
また、該水素化により得られる保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
該水素化方法の一例を説明すると、まず、テトラヒドロフラン溶媒中で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びシクロヘキセンを反応させることにより、ジシクロヘキシルボラン錯体を調製する。
次に、該ジシクロヘキシルボラン錯体のテトラヒドロフラン溶液に、該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（１０）を加えて、−５〜５℃で、２〜４時間反応を行った後、２０〜２５℃で、０．４〜０．６時間反応を行う。次に、反応系を−５〜５℃にして、酢酸を加え、更に１．５〜３時間反応を行う。
その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、水素化を終了させ、塩化メチレンを用いて、生成した該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）を抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で脱水し、ろ過した後、ろ液の溶媒を除去すれば、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）が得られる。
該水素化工程により得られる該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）は、シス体に対するトランス体の含有比率が２０％以下、好ましくは１５％以下、特に好ましくは５％以下である。
該脱保護工程は、該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１１）のホウ酸基の保護基を外して、ホウ酸基に変換する、いわゆる脱保護を行う工程である。
該脱保護を行う方法としては、特に制限されず、一般的に、ホウ酸基の保護基を外すために用いられる方法であればよく、例えば、ジエタノールアミン及び塩酸を用いる方法、フッ素化水素カリウム及び塩酸を用いる方法等が挙げられる。
また、該脱保護工程により得られる該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）を、必要に応じ、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
このようにして得られる該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、シス体に対するトランス体の含有比率が０．１〜５％であり、純度が９５〜９９．９％である。従って、該本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の製造方法は、前記本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）の製造に、好適に用いられる。
次に、本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造方法を、下記反応式（１４）を参照して説明する。
本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の製造方法は、前記一般式（６）に示すトルエン誘導体（以下、トルエン誘導体（６）とも記載する。）及び前記一般式（７）に示すベンズアルデヒド誘導体（以下、ベンズアルデヒド誘導体（７）とも記載する。）を反応させ、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を得るカップリング工程（Ｂ）、該カップリング工程（Ｂ）で得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）の脱離基を、ホウ酸基に置換し、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を得るホウ酸基導入工程を有する。
また、本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造方法は、該トルエン誘導体（６）及び該ベンズアルデヒド誘導体（７）を反応させ、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を得るカップリング工程（Ｂ）、該カップリング工程（Ｂ）で得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）の脱離基を、ホウ酸基に置換し、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を得るホウ酸基導入工程、該ホウ酸基導入工程で得られる該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）のメトキシ基を、ヒドロキシル基に変換して、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を得るヒドロキシル化工程を有する。
該カップリング工程（Ｂ）における該トルエン誘導体（６）及び該ベンズアルデヒド誘導体（７）の反応は、該トルエン誘導体（６）のホスホニウム基又はリン酸基等が結合している炭素原子と、該ベンズアルデヒド誘導体（７）のカルボニル基の炭素原子とを結合させると共に、該ホスホニウム基又はリン酸基等と、該カルボニル基の酸素原子とを脱離させて、二重結合を形成させるカップリング反応（Ｂ）であり、且つ立体選択的にトランス体のスチルベン骨格を形成させる反応である。
該トルエン誘導体（６）は、前記一般式（６）に示すように、トルエン誘導体のベンゼン環の２−位、３−位、４−位、５−位及び６−位のうちの２又は３箇所に、メトキシ基を有する。また、前記一般式（６）中のＹが、ハロゲン化ホスホニウム基（−Ｐ＋Ｒ３Ｘ−）、リン酸基（−ＰＯ（ＯＨ）２）又はリン酸エステル基（−ＰＯ（ＯＲ）ＯＨ又は−ＰＯ（ＯＲ）２）である。該ハロゲン化ホスホニウム基としては、例えば、臭化トリフェニルホスホニウム基が挙げられる。該トルエン誘導体（６）は、例えば、非特許文献、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ６２巻 ４８２１−４８２６頁（１９９７年）（Ｍｅｉｅｒ， Ｈ．; Ｄｕｌｌｗｅｂｅｒ， Ｕ）に記載されている方法で製造される。具体的には、例えば、３，５−ジメトキシベンジルブロミドとトリエチルホスファイト（Ｐ（ＯＥｔ）３）を、無溶媒で、１６０℃、１２時間反応させて得られる。
該ベンズアルデヒド誘導体（７）は、前記式一般（７）に示すように、ベンズアルデヒドの４−位にメトキシ基を有する化合物である。また、前記一般式（７）中、Ｚの脱離基としては、有機合成反応で一般的に用いられる脱離基であれば特に制限されないが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が、リチオ化し易いのでホウ酸基と置換し易い点で好ましい。該ベンズアルデヒド誘導体（７）を製造する方法としては、特に制限されず、例えば、４−アニスアルデヒドに臭素等のハロゲン分子を反応させることにより、該ベンズアルデヒド誘導体（７）を製造することができる。
該カップリング工程（Ｂ）に係るカップリング反応（Ｂ）において、該トルエン誘導体（６）及び該ベンズアルデヒド誘導体（７）の反応を進行させるために、反応剤を用いることができる。該反応剤としては、特に制限されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
該カップリング反応（Ｂ）における溶媒は、該反応剤により、適宜選択される。また、該溶媒としては、市販のものを用いることができるが、乾燥操作又は脱水操作により水分を除去したものが、反応効率が高まる点で好ましい。
該カップリング反応（Ｂ）の反応温度は、通常０〜２５℃である。該反応温度が０℃未満だと、反応が進行し難く、また、２５℃を超えると副反応が起こり易くなる。該カップリング反応（Ｂ）の反応時間は、通常２〜１２時間である。また、予め乾燥させた反応装置を用い、該カップリング反応（Ｂ）をアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行うことが、反応効率が高まる点で好ましい。
また、該カップリング反応（Ｂ）により得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
該カップリング反応（Ｂ）の一例を説明すると、ジメチルホルムアミド溶媒中に、該トルエン誘導体（６）及び該ベンズアルデヒド誘導体（７）を溶解させ、更にジメチルホルムアミドに溶解させたｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを加え攪拌、反応を行う。そして、所定時間経過後、ジエチルエーテルを用いて、生成した該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム等で脱水し、ろ過した後、ろ液の溶媒を除去すれば、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を得ることができる。
該カップリング工程（Ｂ）により得られる該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）は、トランス体に対するシス体の含有比率が１０％以下、好ましくは１％以下、特に好ましくは０．５％以下である。
該ホウ酸基導入工程は、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）の脱離基Ｚを、ホウ酸基に置換する置換反応を行う工程である。
該置換反応において、脱離基Ｚをホウ酸基に置換するためのホウ酸基導入剤は、脱離基をホウ酸基に置換するために、通常用いられるものであれば、特に制限されず、例えば、トリエチルボレート、トリイソプロピルボレート等のアルキルボレート（Ｂ（ＯＲ）３）；ハロゲン化ボラン（ＢＨ２Ｘ）等が挙げられる。
また、該置換反応において、反応を進行させるために、反応剤を用いることができる。該反応剤としては、特に制限されないが、例えば、ｎ−ブリルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。また、必要に応じて、触媒を用いることができる。該触媒としては、特に制限されないが、例えば、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホリルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭＰＴ）が挙げられる。
該置換反応における溶媒は、該ホウ酸基導入剤又は該反応剤若しくは該触媒により、適宜選択される。また、該溶媒としては、市販のものを用いることができるが、乾燥操作又は脱水操作により水分を除去したものが、反応効率が高まる点で好ましい。
該置換反応を行う反応温度は、特に制限されないが、好ましくは−１００〜−２０℃、特に好ましくは−８０〜−６０℃である。該反応温度が、−１００℃未満だと置換反応が起こり難く、また、−２０℃を超えると還元体（脱離基Ｚが水素原子に置換された化合物）の生成が多くなる。また、該置換反応を行なう反応時間は、特に制限されないが、概ね０．５〜１時間である。該反応時間が、０．５時間未満だと置換反応が十分に起こらず、また、１時間を超えても置換反応がそれ以上進行しないため非効率である。また、予め乾燥させた反応装置を用い、該反応をアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行うことが、反応効率が高まる点で好ましい。
また、該置換反応により得られるホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
該置換反応の一例を説明すると、テトラヒドロフラン溶媒に、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（１３）を溶解させ、更に、トルエン溶媒を加えて、−８０〜−６０℃に冷却する。次いで、イソプロピルボレートを滴下し、所定の時間攪拌する。次いで、ｎ−ブチルリチウムを加え、−８０〜−６０℃で所定の時間攪拌し、徐々に温度を上げ、０〜２０℃で、更に所定の時間攪拌する。
その後、硫酸水溶液を加えて、置換反応を終了させ、塩化メチレンを用いて、生成した該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）を抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム等で脱水し、ろ過した後、ろ液の溶媒を除去すれば、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）が得られる。
このようにして得られる該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）は、トランス体に対するシス体の含有比率が０．１〜１％であり、純度が９９〜９９．９％である。従って、該本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の製造方法は、前記本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の製造に、好適に用いられる。
該ヒドロキシル化工程は、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）のメトキシ基をヒドロキシル基に変換する、ヒドロキシル化反応を行う工程である。
該ヒドロキシル化反応を行う方法としては、特に制限されず、一般的に、メトキシ基をヒドロキシル基に変換するために用いられる方法であればよく、例えば、三臭化ホウ素を用いる方法、三塩化ホウ素を用いる方法、ヨウ化トリメチルシランを用いる方法、ナトリウムエタンチオレートを用いる方法等が挙げられる。
該ヒドロキシル化反応における溶媒は、適宜選択される。また、該溶媒としては、市販のものを用いることができるが、乾燥操作又は脱水操作により水分を除去したものが、反応効率が高まる点で好ましい。
該ヒドロキシル化反応の反応温度は、通常−８０〜−２０℃である。該反応温度が−８０℃未満だと、反応が進行し難く、また、−２０℃を超えると副反応が起こり易くなる。該ヒドロキシル化反応の反応時間は、通常６〜１２時間である。また、予め乾燥させた反応装置を用い、該ヒドロキシル化反応をアルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下で行うことが、反応効率が高まる点で好ましい。
また、該ヒドロキシル化工程により得られる該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）を、必要に応じ、シリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することができる。
このようにして得られる該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、トランス体に対するシス体の含有比率が０．１〜１％であり、純度が９９〜９９．９％である。従って、該本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造方法は、前記本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の製造に、好適に用いられる。
次に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
（カップリング工程（Ａ））
アルゴン雰囲気下、室温で、３，４，５−トリメトキシフェニルエチン（前記一般式（２）中、Ｒ１がメトキシ基の化合物）２．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）、及び４−メトキシ−３−（ピナコレートボレート）ブロモベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５がピナコレートボレート基、Ｒ６がメトキシ基、Ｘが臭素原子の化合物）４．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．８７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン６．３ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
アルゴン雰囲気下、室温で、３，４，５−トリメトキシフェニルエチン（前記一般式（２）中、Ｒ１がメトキシ基の化合物）２．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）、及び４−メトキシ−３−（ピナコレートボレート）ブロモベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５がピナコレートボレート基、Ｒ６がメトキシ基、Ｘが臭素原子の化合物）４．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．８７ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン６．３ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
所定時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、カップリング反応を終了させ、塩化メチレンを用いて抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒をエバポレーターで除去し、黄白色固体を得た。該黄白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、黄白色固体の３，４，５−トリメトキシフェニル−４’−メトキシ−３’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）と記載する。）１．２ｇを得た。この時、収率は２０％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）の物性を表１に示す。
（水素化工程）
シクロヘキセン０．６１ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８．０ｍｌに溶解させ、テトラヒドロフラン溶液を０℃にした。次に、該テトラヒドロフラン溶液に、１分かけてボラン−ジメチルスルフィド錯体の１Ｍ溶液３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、１時間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解させた該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間攪拌し、更に室温で３０分攪拌した。その後、再びテトラヒドロフラン溶液を０℃にし、酢酸１．０ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出を行った。有機層を、塩化ナトリウム水溶液で脱水し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)により精製し、油状液体の３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）と記載する。）０．４４ｇを得た。この時、収率は４０％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）の物性を表２に示す。
シクロヘキセン０．６１ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８．０ｍｌに溶解させ、テトラヒドロフラン溶液を０℃にした。次に、該テトラヒドロフラン溶液に、１分かけてボラン−ジメチルスルフィド錯体の１Ｍ溶液３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、１時間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解させた該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間攪拌し、更に室温で３０分攪拌した。その後、再びテトラヒドロフラン溶液を０℃にし、酢酸１．０ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出を行った。有機層を、塩化ナトリウム水溶液で脱水し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)により精製し、油状液体の３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）と記載する。）０．４４ｇを得た。この時、収率は４０％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）の物性を表２に示す。
（脱保護工程）
２−プロパノール０．３ｍｌに溶解させたジエタノールアミン０．１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）及び該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を混合し、続いてジエチルエーテル３．０ｍｌを加え、室温で４８時間攪拌した。所定時間攪拌後ろ過を行ない、ろ別した固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。該白色固体をテトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。攪拌後、蒸留水及び酢酸エチルを加え抽出を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させ、弱塩基性とした後、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。ろ過後、ろ液中の溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)によりで精製し、白色固体の３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３がメトキシ基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）と記載する。）０．３５ｇを得た。この時、収率は１０％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の物性を表３に示す。
２−プロパノール０．３ｍｌに溶解させたジエタノールアミン０．１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）及び該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を混合し、続いてジエチルエーテル３．０ｍｌを加え、室温で４８時間攪拌した。所定時間攪拌後ろ過を行ない、ろ別した固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。該白色固体をテトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。攪拌後、蒸留水及び酢酸エチルを加え抽出を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させ、弱塩基性とした後、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。ろ過後、ろ液中の溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)によりで精製し、白色固体の３，４，４’，５−テトラメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３がメトキシ基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）と記載する。）０．３５ｇを得た。この時、収率は１０％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の物性を表３に示す。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の水溶性）
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の水に対する溶解度を求めたところ、２３℃において、２．３６×１０−４ｍｏｌ／Ｌであった。比較のために、コンブレタスタチンＡ−４の溶解度を求めたところ、２３℃において、３．８６×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の水に対する溶解度を求めたところ、２３℃において、２．３６×１０−４ｍｏｌ／Ｌであった。比較のために、コンブレタスタチンＡ−４の溶解度を求めたところ、２３℃において、３．８６×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（ｉ）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ジメチルスルホキシドにホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）を溶かした。次に、９６穴プレート「３０７２」（Ｆａｌｃｏｎ社製）に、一穴あたりＢ１６細胞０．５×１０４個、培地２００μＬ、及び該ジメチルスルホキシド溶液を加え、最終的にジメチルスルホキシドの含有量が０．５％以下、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の濃度が０．０１〜１００μg／ｍＬとなるように調整した。これを３７℃、二酸化炭素５％雰囲気下で３日間培養した後、培地を除きリン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）５０μＬで３回洗浄する。クリスタルバイオレットの０．４％メタノール溶液２０μＬで細胞を染色し、マイクロプレートリーダー（波長４９０ｎｍ）で吸光度を測定し５０％細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。その結果、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．３×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉｉ）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
Ｂ１６細胞０．５×１０４個に代え、１−８７細胞０．５×１０４個とする以外は、上記（ｉ）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行った結果、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、５．１×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉ）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ジメチルスルホキシドにホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）を溶かした。次に、９６穴プレート「３０７２」（Ｆａｌｃｏｎ社製）に、一穴あたりＢ１６細胞０．５×１０４個、培地２００μＬ、及び該ジメチルスルホキシド溶液を加え、最終的にジメチルスルホキシドの含有量が０．５％以下、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の濃度が０．０１〜１００μg／ｍＬとなるように調整した。これを３７℃、二酸化炭素５％雰囲気下で３日間培養した後、培地を除きリン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）５０μＬで３回洗浄する。クリスタルバイオレットの０．４％メタノール溶液２０μＬで細胞を染色し、マイクロプレートリーダー（波長４９０ｎｍ）で吸光度を測定し５０％細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。その結果、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．３×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉｉ）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
Ｂ１６細胞０．５×１０４個に代え、１−８７細胞０．５×１０４個とする以外は、上記（ｉ）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行った結果、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、５．１×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
（コンブレタスタチンＡ−４の生理活性の評価）
比較のために、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）のホウ酸基がヒドロキシル基である前記式（１６）に示すコンブレタスタチンＡ−４とする以外は、上記と同様の方法で生理活性の評価を行ったところ、Ｂ１６細胞に対するコンブレタスタチンＡ−４の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．６×１０−９ｍｏｌ／Ｌであり、１−８７細胞に対するコンブレタスタチンＡ−４の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、８．５×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
比較のために、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、該ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）のホウ酸基がヒドロキシル基である前記式（１６）に示すコンブレタスタチンＡ−４とする以外は、上記と同様の方法で生理活性の評価を行ったところ、Ｂ１６細胞に対するコンブレタスタチンＡ−４の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．６×１０−９ｍｏｌ／Ｌであり、１−８７細胞に対するコンブレタスタチンＡ−４の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、８．５×１０−９ｍｏｌ／Ｌであった。
このように、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）は、コンブレタスタチンＡ−４に比べ、１０倍程度水に溶け易く、また、チューブリン重合阻害活性を有することがわかった。
（カップリング工程（Ａ））
アルゴン雰囲気下、室温で、３，４，５−トリメトキシフェニルエチン０．７２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、及び４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がピナコレートボレート基、Ｘがヨウ素原子の化合物）１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．０７２ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．２２ｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
アルゴン雰囲気下、室温で、３，４，５−トリメトキシフェニルエチン０．７２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、及び４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５が水素原子、Ｒ６がピナコレートボレート基、Ｘがヨウ素原子の化合物）１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．０７２ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．２２ｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
所定時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、カップリング反応を終了させ、塩化メチレンを用いて抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒をエバポレーターで除去し、黄白色固体を得た。該黄白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、黄白色固体の３，４，５−トリメトキシフェニル−４’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ２）と記載する。）１．１ｇを得た。この時、収率は７１％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ２）の物性を表４に示す。
（水素化工程）
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ２）０．５９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，４，５−トリメトキシ−４’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）とも記載する。）０．４０ｇを得た。この時、収率は６７％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）の物性を表５に示す。
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ２）０．５９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，４，５−トリメトキシ−４’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）とも記載する。）０．４０ｇを得た。この時、収率は６７％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）の物性を表５に示す。
（脱保護工程）
メタノール３．０ｍｌに保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）を溶解させ、得たメタノール溶液に４ｍｏｌ／Ｌのフッ化水素カリウム水溶液０．５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。攪拌後ろ過を行ない、ろ別した固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。該白色固体を酢酸エチル３．０ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。水層を取り除いて得た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させ、弱塩基性とした後、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。ろ過後、得たろ液中の溶媒を除去し、ヘキサン−塩化メチレンを用いて再結晶し、白色固体の３，４，５−トリメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がホウ酸基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）と記載する。）０．０５４ｇを得た。この時、収率は４６％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の物性を表６に示す。
メタノール３．０ｍｌに保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ２）を溶解させ、得たメタノール溶液に４ｍｏｌ／Ｌのフッ化水素カリウム水溶液０．５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。攪拌後ろ過を行ない、ろ別した固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た。該白色固体を酢酸エチル３．０ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液３．０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。水層を取り除いて得た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と接触させ、弱塩基性とした後、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。ろ過後、得たろ液中の溶媒を除去し、ヘキサン−塩化メチレンを用いて再結晶し、白色固体の３，４，５−トリメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がホウ酸基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）と記載する。）０．０５４ｇを得た。この時、収率は４６％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の物性を表６に示す。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．６×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、３．２×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．６×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、３．２×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ａ））
４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）に代え、３−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５がピナコレートボレート基、Ｒ６が水素原子、Ｘがヨウ素原子の化合物）２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をとする以外は、実施例２と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，４，５−トリメトキシフェニル−３’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）と記載する。）１．７ｇを得た。この時、収率は７２％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）の物性を表７に示す。
４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）に代え、３−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン（前記一般式（３）中、Ｒ５がピナコレートボレート基、Ｒ６が水素原子、Ｘがヨウ素原子の化合物）２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をとする以外は、実施例２と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，４，５−トリメトキシフェニル−３’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）と記載する。）１．７ｇを得た。この時、収率は７２％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）の物性を表７に示す。
（水素化工程）
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）１．２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，４，５−トリメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）と記載する。）０．６ｇを得た。この時、収率は５３％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）の物性を表８に示す。
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ３）１．２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，４，５−トリメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）と記載する。）０．６ｇを得た。この時、収率は５３％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）の物性を表８に示す。
（脱保護工程）
該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）０．８２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，４，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３が水素原子の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）と記載する。）０．２ｇを得た。この時、収率は２９％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の物性を表９に示す。
該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ３）０．８２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，４，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３が水素原子の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）と記載する。）０．２ｇを得た。この時、収率は２９％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の物性を表９に示す。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．９×１０−７ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．１×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．９×１０−７ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．１×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ａ））
アルゴン雰囲気下、室温で、３，５−ジメトキシフェニルエチン（前記一般式（２）中、Ｒ１が水素原子の化合物）０．８８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、及び４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．１０ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．３１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン２．２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
アルゴン雰囲気下、室温で、３，５−ジメトキシフェニルエチン（前記一般式（２）中、Ｒ１が水素原子の化合物）０．８８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、及び４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を脱水したアセトニトリル溶媒に溶解させた。次に、該アセトニトリル溶液に、塩化銅（I）（ＣｕＩ）０．１０ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．３１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、攪拌しながらトリエチルアミン２．２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌し、カップリング反応を行なった。
所定時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、カップリング反応を終了させ、塩化メチレンを用いて抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、更に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒をエバポレーターで除去し、黄白色固体を得た。該黄白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、黄白色固体の３，５−ジメトキシフェニル−４’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ４）と記載する。）１．４ｇを得た。この時、収率は７３％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ４）の物性を表１０に示す。
（水素化工程）
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ４）０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，５−ジメトキシ−４’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）と記載する。）０．５５ｇを得た。この時、収率は６８％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）の物性を表１１に示す。
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ４）０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，５−ジメトキシ−４’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）と記載する。）０．５５ｇを得た。この時、収率は６８％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）の物性を表１１に示す。
（脱保護工程）
保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，５−ジメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がホウ酸基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）と記載する。）０．１ｇを得た。この時、収率は２５％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の物性を表１２に示す。
保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ４）０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，５−ジメトキシ−４’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がホウ酸基の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）と記載する。）０．１ｇを得た。この時、収率は２５％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の物性を表１２に示す。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．２×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、９．１×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．２×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ４）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、９．１×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ａ））
４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）に代え、３−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例４と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，５−ジメトキシフェニル−３’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）と記載する。）１．０ｇを得た。この時、収率は７０％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）の物性を表１３に示す。
４−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）に代え、３−（ピナコレートボレート）ヨードベンゼン１．３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例４と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，５−ジメトキシフェニル−３’−（ピナコレートボレート）フェニルエチン（以下、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）と記載する。）１．０ｇを得た。この時、収率は７０％であった。該保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）の物性を表１３に示す。
（水素化工程）
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）０．８８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，５−ジメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）と記載する。）０．４１ｇを得た。この時、収率は４７％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）の物性を表１４に示す。
保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ１）１．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有二置換アルキン化合物（Ｄ５）０．８８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、油状液体の３，５−ジメトキシ−３’−（ピナコレートボレート）シス−スチルベン（以下、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）と記載する。）０．４１ｇを得た。この時、収率は４７％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）の物性を表１４に示す。
（脱保護工程）
保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）０．３３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，５−ジメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３が水素原子の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）と記載する。）０．１９ｇを得た。この時、収率は６８％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の物性を表１５に示す。
保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ１）０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に代え、保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｅ５）０．３３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、白色固体の３，５−ジメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）シス−スチルベン（前記一般式（１）中、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がホウ酸基、Ｒ３が水素原子の化合物、以下、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）と記載する。）０．１９ｇを得た。この時、収率は６８％であった。該保護ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の物性を表１５に示す。
（ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．８×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（i）Ｂ１６細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、Ｂ１６細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．８×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ii）１−８７細胞に対する細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ１）に代えて、ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）とする以外は、実施例１と同様の方法で行ったところ、１−８７細胞に対するホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（Ｃ５）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ｂ））
アルゴン雰囲気下、３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、３−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（前記一般式（７）中、Ｚが臭素原子である化合物）１．０８（５ｍｍｏｌ）を脱水したジメチルホルムアミド溶媒２０ｍｌに溶解させた。次に、脱水したジメチルホルムアミド溶媒１０ｍｌに溶解させたｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２．００ｇ（１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し室温で１２時間撹拌して、カップリング反応を行った。そして、１２時間撹拌後、ジエチルエーテルを用いて抽出を行った。
アルゴン雰囲気下、３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、３−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（前記一般式（７）中、Ｚが臭素原子である化合物）１．０８（５ｍｍｏｌ）を脱水したジメチルホルムアミド溶媒２０ｍｌに溶解させた。次に、脱水したジメチルホルムアミド溶媒１０ｍｌに溶解させたｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２．００ｇ（１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し室温で１２時間撹拌して、カップリング反応を行った。そして、１２時間撹拌後、ジエチルエーテルを用いて抽出を行った。
ジエチルエーテル層に水を加えてジメチルホルムアミドを除去し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗った後、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、さらに硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒をエバポレーターで除去し、黄色固体を得た。
該黄色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸＝１０／１）により精製し、黄白色固体の３，４’，５−トリメトキシ−３’−ブロモ−トランス−スチルベン（以下、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）と記載する。）０．９９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は６３％であった。該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）の物性を下に示す。
（ホウ酸基導入工程）
アルゴン雰囲気下、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）１．７５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、さらにトルエン溶媒２０ｍｌを加え、−７８℃にした。続いて、イソプロピルボレイト（Ｂ（ｉｓｏ−Ｃ３Ｈ７Ｏ）３）１．７４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。
アルゴン雰囲気下、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）１．７５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、さらにトルエン溶媒２０ｍｌを加え、−７８℃にした。続いて、イソプロピルボレイト（Ｂ（ｉｓｏ−Ｃ３Ｈ７Ｏ）３）１．７４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。
続いてｎ−ブチルリチウム４．３８ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温にした後、１時間撹拌した。続いて−２０℃にし、１０％硫酸水溶液２ｍｌを加え、室温にし、反応を終了させた。
次いで、塩化メチレンを用いて抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、ろ過を行った。得たろ液中の溶媒をエバポレーターで除去し、黄色固体を得た。該黄色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、黄白色固体の３，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（４）中、ｎが２であり、３−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）と記載する。）０．８４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は５３％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）の物性を下に示す。
（ヒドロキシル化工程）
アルゴン雰囲気下、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）０．６３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を脱水した塩化メチレン溶媒に溶解させ、−７８℃で撹拌した。これに臭化ホウ素溶液（ＢＢｒ３、０．７８３Ｍ）７．６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間反応を行った後、徐々に−４０℃まで温度を上げ、さらに８〜１２時間攪拌、反応を行った。反応後、氷水中に溶液を滴下して反応を終了させ、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水した後、エバポレーターで溶媒を除去し、褐色固体を得た。該褐色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）により精製し褐色固体の３，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、３−位及び５−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）と記載する。）０．４１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は７５％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）は、ＭＳスペクトル分析の溶媒であるメタノール中では、３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基が、メトキシ基に変換されるため、３，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベンが検出された。
・MS (ESI negative) m/z ；299 (C14H10O3B(OMe)2)
アルゴン雰囲気下、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）０．６３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を脱水した塩化メチレン溶媒に溶解させ、−７８℃で撹拌した。これに臭化ホウ素溶液（ＢＢｒ３、０．７８３Ｍ）７．６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間反応を行った後、徐々に−４０℃まで温度を上げ、さらに８〜１２時間攪拌、反応を行った。反応後、氷水中に溶液を滴下して反応を終了させ、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液で脱水した後、エバポレーターで溶媒を除去し、褐色固体を得た。該褐色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）により精製し褐色固体の３，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、３−位及び５−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）と記載する。）０．４１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は７５％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）は、ＭＳスペクトル分析の溶媒であるメタノール中では、３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基が、メトキシ基に変換されるため、３，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベンが検出された。
・MS (ESI negative) m/z ；299 (C14H10O3B(OMe)2)
更に、ヒドロキシル化により得られた化合物の構造を確認するために、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオールを用いて、上記ヒドロキシル化及び精製後の化合物を、安定なホウ酸エステルに誘導し、得られたホウ酸エステル化合物の分子量を、ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ）で測定したところ、ｍ／ｚ；４０７（ＭＨ＋）を確認した。このことから、該ホウ酸エステル化合物は、ホウ酸基を有し、且つメトキシ基が全てヒドロキシル化されている、下記式（１５）の構造であることが確認された。よって、ヒドロキシル化及び精製により得られた化合物の構造が、３，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベンであることが確認された。
・MS (ESI positive) m/z ；407 (C24H27O3BO5)
・MS (ESI positive) m/z ；407 (C24H27O3BO5)
（ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ジメチルスルホキシドにホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）を溶かした。次に、９６穴プレート「３０７２」（Ｆａｌｃｏｎ社製）に、一穴あたりＢ−１６細胞０．５×１０４個、培地２００μＬ、及び該ジメチルスルホキシド溶液を加え、最終的にジメチルスルホキシドの含有量が０．５％以下、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）の濃度が０．０１〜１００μg／ｍＬとなるように調整した。これを３７℃、二酸化炭素５％雰囲気下で３日間培養した後、培地を除きリン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）５０μＬで３回洗浄する。クリスタルバイオレットの０．４％メタノール溶液２０μＬで細胞を染色し、マイクロプレートリーダー（波長４９０ｎｍ）で吸光度を測定し５０％細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。その結果、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．１×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ジメチルスルホキシドにホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）を溶かした。次に、９６穴プレート「３０７２」（Ｆａｌｃｏｎ社製）に、一穴あたりＢ−１６細胞０．５×１０４個、培地２００μＬ、及び該ジメチルスルホキシド溶液を加え、最終的にジメチルスルホキシドの含有量が０．５％以下、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）の濃度が０．０１〜１００μg／ｍＬとなるように調整した。これを３７℃、二酸化炭素５％雰囲気下で３日間培養した後、培地を除きリン酸緩衝溶液ＰＢＳ（−）５０μＬで３回洗浄する。クリスタルバイオレットの０．４％メタノール溶液２０μＬで細胞を染色し、マイクロプレートリーダー（波長４９０ｎｍ）で吸光度を測定し５０％細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。その結果、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．１×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、９．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ１）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、９．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（レズベラトロールの生理活性の評価）
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、レズベラトロール（１８）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するレズベラトロール（１８）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、８．８×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、レズベラトロール（１８）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するレズベラトロール（１８）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、８．８×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（レズベラトロール誘導体の生理活性の評価）
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、レズベラトロール（１８）のトリメチルエーテル体（３，４’，５−トリメトキシ−トランス−スチルベン、下記式（１９）に記載する化合物）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するレズベラトロールのトリメチルエーテル誘導体（１９）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．４×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、レズベラトロール（１８）のトリメチルエーテル体（３，４’，５−トリメトキシ−トランス−スチルベン、下記式（１９）に記載する化合物）とする以外は、上記（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するレズベラトロールのトリメチルエーテル誘導体（１９）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、２．４×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ｂ））
３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステルに代えて、３，４−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、３−位及び４−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行い、３，４，４’−トリメトキシ−３’−ブロモ−トランス−スチルベン（以下、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）と記載する。）０．７４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）の物性を下に示す。
３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステルに代えて、３，４−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、３−位及び４−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行い、３，４，４’−トリメトキシ−３’−ブロモ−トランス−スチルベン（以下、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）と記載する。）０．７４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）の物性を下に示す。
（ホウ酸基導入工程）
該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）に代えて、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）１．０５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，４，４’−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（４）中、ｎが２であり、３−位及び４−位にメトキシ基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）と記載する。）０．７４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は７８％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）の物性を下に示す。
該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）に代えて、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ２）１．０５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の３，４，４’−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（４）中、ｎが２であり、３−位及び４−位にメトキシ基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）と記載する。）０．７４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は７８％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）の物性を下に示す。
（ヒドロキシル化工程）
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）０．２７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、褐色固体の３，４，４’−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、３−位及び４−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）と記載する。）０．２０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は８３％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）は、メタノール溶媒中で、３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基の１又は２個が、メトキシ基に変換された、３，４，４’−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベン及び３，４，４’−トリヒロドキシル−３’−（ヒドロキシル−メトキシボリル）トランス−スチルベンと共に検出された。
・MS (ESI negative) m/z；299 (C14H10O3B(OMe)2), 285 (C14H10O3B(OMe)OH), 271 (M-H)
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）０．２７ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、褐色固体の３，４，４’−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、３−位及び４−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）と記載する。）０．２０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は８３％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）は、メタノール溶媒中で、３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基の１又は２個が、メトキシ基に変換された、３，４，４’−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベン及び３，４，４’−トリヒロドキシル−３’−（ヒドロキシル−メトキシボリル）トランス−スチルベンと共に検出された。
・MS (ESI negative) m/z；299 (C14H10O3B(OMe)2), 285 (C14H10O3B(OMe)OH), 271 (M-H)
（ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．８×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ２）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、４．８×１０−５ｍｏｌ／Ｌであった。
（カップリング工程（Ｂ））
３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステルに代えて、２，５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、２−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行い、２，４’，５−トリメトキシ−３’−ブロモ−トランス−スチルベン（以下、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）と記載する。）０．９１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を収率５２％で得た。該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）の物性を下に示す。
３,５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステルに代えて、２，５−ジメトキシベンジルリン酸ジエチルエステル（前記一般式（６）中、ｎが２であり、Ｙがリン酸ジエチルエステル基（−ＰＯ（ＯＥｔ）２）であり、２−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物）１．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行い、２，４’，５−トリメトキシ−３’−ブロモ−トランス−スチルベン（以下、脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）と記載する。）０．９１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を収率５２％で得た。該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）の物性を下に示す。
（ホウ酸基導入工程）
該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）に代えて、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）０．３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の２，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（４）中、ｎが２であり、２−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）と記載する。）０．２１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は６７％であった。該ホウ酸含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）の物性を下に示す。
該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ１）に代えて、該脱離基含有トランス−スチルベン化合物（Ｆ３）０．３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、黄白色固体の２，４’，５−トリメトキシ−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（４）中、ｎが２であり、２−位及び５−位にメトキシ基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）と記載する。）０．２１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は６７％であった。該ホウ酸含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）の物性を下に示す。
（ヒドロキシル化工程）
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、褐色固体の２，４’，５−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、２−位及び５−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）と記載する。）０．１７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は６２％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基が、メトキシ基に変換された、２，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベンが検出された。
・MS (ESI negative) m/z； 299 (C14H10O3B(OMe)2)
該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、褐色固体の２，４’，５−トリヒドロキシル−３’−（ジヒドロキシルボリル）トランス−スチルベン（前記式（５）中、ｍが２であり、２−位及び５−位にヒドロキシル基を有する化合物、以下、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）と記載する。）０．１７ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を得た。このとき収率は６２％であった。該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の物性を下に示す。なお、該ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の３’−位のジヒドロキシボリル基のヒドロキシル基が、メトキシ基に変換された、２，４’，５−トリヒロドキシル−３’−（ジメトキシボリル）トランス−スチルベンが検出された。
・MS (ESI negative) m/z； 299 (C14H10O3B(OMe)2)
（ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物の生理活性の評価）
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
（ｉｉ）Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）の細胞成長阻害活性の評価
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ１）に代えて、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）とする以外は、実施例６と同様の方法で行ったところ、Ｂ−１６細胞に対するホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ３）の細胞成長阻害濃度（ＩＣ５０）は、６．０×１０−６ｍｏｌ／Ｌであった。
本発明のホウ酸基含有シス−スチルベン化合物（１）は、チューブリン重合阻害効果を有する医薬品であって、生体内で生理活性が低下し難い医薬品、又は生体内における挙動解析が容易な医薬品の製造に好適に用いられる。本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ａ）及び本発明のホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物（Ｂ）は、アポトーシス誘導作用を有する医薬品であって、生体内で生理活性が低下し難い医薬品、又は生体内における挙動解析が容易な医薬品の製造に好適に用いられる。
Claims (6)
- 下記一般式（１）：
- 下記一般式（２）：
- 下記一般式（４）：
- 下記一般式（５）：
- 下記一般式（６）：
- 下記一般式（６）：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005086817A JP2005306865A (ja) | 2004-03-25 | 2005-03-24 | ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
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| JP2005086817A JP2005306865A (ja) | 2004-03-25 | 2005-03-24 | ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2009537526A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | ジョージタウン・ユニバーシティ | 治療もしくは診断剤の全身投与のための抗体もしくは抗体断片標的化免疫リポソームの製造およびその使用 |
| WO2011022502A1 (en) * | 2009-08-18 | 2011-02-24 | Georgetown University | Boronic acid compositions and methods related to cancer |
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-
2005
- 2005-03-24 JP JP2005086817A patent/JP2005306865A/ja active Pending
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