JP2006056830A

JP2006056830A - ２−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体

Info

Publication number: JP2006056830A
Application number: JP2004240570A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Chiba; 淳千葉; Nobuo Machinaga; 信雄町永; Makoto Iimura; 信飯村; Fumito Muro; 文人室; Hideko Otori; 日出子鳳
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-08-20
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2006-03-02

Abstract

【課題】水溶性、小腸膜透過性に優れ、経口投与で有効性を示し、かつ安定性が高い、VLA-4阻害薬の提供。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｗ^ａは置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し；Ｗ^ｂは置換基を有してもよい１，３−ベンゾオキサゾール環または置換基を有してもよい１，３−ベンゾチアゾール環からなる２価の基を示し；Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ²は下記式（II）
【化２】

の基を示し；Ｙは−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−の基を示し、ｎは１または２の整数を示し；Ｚはシクロヘキサン環を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用、良好な経口吸収性と安全性を有する化合物に関し、さらにそれを含有する医薬に関する。

炎症性および自己免疫疾患の病理学的な主たる特徴は、損傷組織（炎症におかされた組織）への、活性化された白血球の集積である。白血球の循環系から炎症部位への浸潤による過程は、相互に作用し合う次の４つの段階のカスケード反応に分けられる。すなわち、（１）繋ぎと回転（ローリング）、（２）活性化、（３）堅固な接着、および（４）浸潤（非特許文献１）である。最初に、白血球は軽度に血管内皮に繋がり、そしてその表面を回転する。引き続いて、可溶性の化学遊走刺激によって媒介された細胞の活性化が引き起こされ、そしてそれは、個々の白血球と血管内皮細胞との間のより堅固な結合への進展を開始する。堅固な結合により、順次白血球の血管内皮細胞の間隙を通じた接着と浸潤が引き起こされる。それらの段階は連続して起こり、そしてそれぞれの段階は白血球浸潤が引き起こされるために必須である。このことはまた、白血球浸潤はそれぞれの段階において調節されていることを意味し、従って製薬学的に多くの興味深い標的を提供している。

受容体は多く知られているが、白血球浸潤に関与する受容体は、特に細胞接着分子ファミリーに属するものとして特徴づけられている（非特許文献２）。最初の付着と回転（ローリング）は、セレクチンと呼ばれている接着受容体によって媒介されている。堅固な接着は、白血球表面のインテグリンと、血管内皮の表面に発現している免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互作用によって媒介される。インテグリンおよび免疫グロブリン型の接着分子の双方はまた、主として白血球の浸潤に関与する。浸潤の後、白血球が細胞外マトリックスを通過するか炎症部位へ止まるかはインテグリンに依存する。

インテグリンは、二つの非等価な、αおよびβ−サブユニットが会合している糖蛋白のヘテロ二量体からなる大きなファミリーである（非特許文献３）。少なくとも１６個の異なるα−サブユニット（α１〜α９、αＬ、αＭ、αＤ、αＸ、αＥ、αIIｂ、αＶ）、および少なくとも９個の異なるβ−サブユニット（β１〜β９）が存在する。インテグリンはβ−サブユニットに基づき、サブファミリーに分けられる。白血球はα４β１、α５β１、α６β１、α４β７、αＬβ２、αＸβ２およびαＶβ３を含む、多くの異なるインテグリンを発現している。

α４β１は、また超遅延型抗体（very late antigen-4; VLA-4）またはCD49d/CD29として知られており、単球、リンパ球、好酸球、および好塩基球に発現している。これら全てはさまざまな炎症性の不全における鍵となる修飾因子である（非特許文献４）。α４β１インテグリンは、血管細胞接着分子−１（vascular cell adhesion molecular-1; VCAM-1）に対する受容体として働いており、他の同様の受容体として細胞外蛋白質のフィブロネクチン（FN）が知られている（非特許文献５）。抗炎症効果および疾患の進展の遅発が、インテグリンα４β１とＶＣＡＭ−１の結合を阻害するモノクロナール抗体を用いたin vivo実験で証明されている（非特許文献６）。モルモットを用いた肺の炎症モデルにおいて、抗α４抗体は抗原惹起された気道の過敏性および気道内肺胞分泌液中への白血球の集積の双方を抑制した（非特許文献７）。抗α４あるいは抗ＶＣＡＭ−１抗体は、抗原惹起モデルでマウス気道への好酸球浸潤を抑制した（非特許文献８）。また、抗α４あるいは抗ＶＣＡＭ−１モノクロナール抗体処理により、マウス、サルでの遅発型皮膚過敏性反応の発症の遅延あるいは抑制が観察されたことが報告されている。

さらに、特異的な免疫抑制作用に起因した（付随した）心臓移植の拒絶反応モデルマウス（非特許文献９）における骨髄移植後の移植片対宿主疾患（非特許文献１０）、ラットまたはマウスにおける実験自己免疫性脳脊髄炎（非特許文献１１）の抗α４抗体又は抗ＶＣＡＭ−１抗体による抑制が報告されている。

合理的薬物設計（Rational Drug Design）で、Ｎ−末端側の二つのヒト免疫グロブリン（Ig）様領域（ドメイン１およびドメイン２）をヒトＩｇＧ１の共通部分に融合した、可溶性ＶＣＡＭ―免疫グロブリン（Ig）を製造した例も報告されている。非肥満性糖尿病マウスを用いたインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）モデルで、この融合蛋白質を投与したところ、発症を大きく遅延した（非特許文献１２）。

さらに他のアプローチとして、ＶＣＡＭ−１フラグメントの三次元結晶構造を用い、ＶＣＡＭ−１のドメイン−１にあるα４インテグリンの結合ループ部分をミミックした環状ペプチド拮抗剤を合成した報告がある。合成ＶＣＡＭ−１ペプチドのＣＱＩＤＳＰＣは、ＶＬＡ−４を発現している細胞が生成したＶＬＡ−４がＶＣＡＭ−１に接着するのを阻害した（非特許文献１３）。

また、一方で、フィブロネクチンのVCAM-1との接合領域である接合切片−１（connecting segment-1；ＣＳ−１）部分への結合を阻害することにより、前記疾患が改善されると考えられている。（非特許文献１４）。合成ＣＳ−１トリペプチド（フェニル酢酸−Leu-Asp-Phe-Asp-Pro-amide）は、in vitroでVLA-4媒介の白血球接着を阻害し、また、ウサギの心臓移植における冠状動脈疾患の促進を減少させることが報告されている（非特許文献１５）。これら個々の研究結果は、インテグリンα４β１とVCAM-1との結合によって媒介される接着の選択的な阻害が自己免疫およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段であることを証明している。

一方、低分子VLA-4阻害薬は数多く報告されているが（非特許文献１６）、臨床で用いられているものは未だない。その理由として、低経口吸収性、低血中滞留性等の体内動態の問題点、低水溶性などの物性面の問題点等が挙げられる。
アリールアミノベンゾオキサゾール部分構造を持つVLA-4阻害化合物として特許文献１〜６などが知られている。これら先行技術では、高いin vitroのVLA-4阻害活性を示す化合物も報告されているが、低経口吸収性、低血中滞留性などの問題点を有している。また、特許文献７の代表化合物は水溶性が低いなどの物性面での問題点を有している。
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従って、経口投与で有効性を示し、かつ、安全性が高く、慢性炎症性疾患に長期投与可能である低分子非ペプチド性の選択的ＶＬＡ−４阻害薬が望まれている。

そこで本発明者は、in vitroにおけるVLA-4阻害作用だけでなく、水に対する溶解性、吸収性等を指標として化合物をスクリーニングした結果、後記一般式（Ｉ）で表される化合物が、in vivoにおける薬理効果、水に対する溶解性、小腸膜透過性、経口投与による吸収性等において優れており、選択的VLA-4阻害薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）

（式中、Ｗ^ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｗ^ｂは置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環または置換基を有していてもよい１，３−ベンゾチアゾール環からなる２価の基を示し；
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ²は下記式（II）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基または置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基を示すか、Ｒ³、Ｒ⁴および窒素原子が一緒になって４から７員環のヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルキレン基、環状アミノ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
の基を示し；
Ｙは−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−の基を示し、ｎは１または２の整数を示し；
Ｚはシクロヘキサン環を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。

また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また本発明は、医薬を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする細胞培養に起因する疾患の防止方法および／または治療方法を提供するものである。
さらに本発明者は後記スキーム４Ｂ及びスキーム４Ｃに記載の製法によれば、本発明化合物（Ｉ）の製造に有用な中間体が効率良く得られることも見出した。

本発明化合物は、優れたVLA-4阻害作用を有し、水に対する溶解性及び小腸膜透過性に優れ、かつ経口吸収性にも優れており、VLA-4が関与する細胞接着によって引き起こされる種々の疾患の治療薬および予防薬として有用である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物が有する置換基について説明する。
アルキル基とは、炭素数１から１２の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１から８の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基およびオクチル基などが挙げられる。

低級アルキル基とは、炭素数１から８の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基である。その具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基およびペンチル基などが挙げられる。

シクロアルキル基とは、炭素数３から１０の環状アルキル基であり、好ましくは炭素数３から６の環状アルキル基である。その具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などが挙げられる。

アリール基とは、炭素数６から１８の芳香族環状炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数６から１０の芳香族環状炭化水素基である。その具体例としては、フェニル基およびナフチル基などが挙げられる。

ヘテロアリール基とは、環を構成する原子数が５から１８で、少なくとも１個以上の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である芳香族ヘテロ環の基を意味し、好ましくは原子数が５から１４の芳香族ヘテロ環の基である。その基を形成する芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、１，３，３−チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、２，３−ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンズイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、１−ベンゾピラン−４（４Ｈ）−オン、キナゾリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルバゾール、キサンテン、キサントンなどが挙げられる。

ヘテロ環とは、環を構成する原子数が４から１８で、少なくとも１個の窒素原子が環の構成原子であり、さらに酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子であってもよい脂肪族または芳香族の環を意味し、好ましくは原子数が４から１４の脂肪族または芳香族のヘテロ環である。芳香族ヘテロ環としては前記と同じものが挙げられる。脂肪族ヘテロ環として、例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、イソキサゾリン、ピペリジン、モルフォリン、チアモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロベンズイミダゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキナゾリンなどが挙げられる。

ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。

低級アルコキシ基とは、炭素数１から８の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などが挙げられる。

シクロアルキルオキシ基とは、炭素数３から１０の環状アルキルオキシ基であり、炭素数３から６の環状アルキル基が好ましい。具体的にはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
環状アミノ基とは環を構成する原子数が３から１０であり、好ましくは原子数が４から７の環状のアミノ基である。具体的には、例えば１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基、４−チアモルフォリニル基、２−イソオキサゾリジニル基、［１，２］オキサジナン−２−イル基、［１，２］オキサゼパン−２−イル基、１−ホモピペリジニル基および１−ホモピペラジニル基等が挙げられる。

アルキレン基としては、炭素数２から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基が挙げられエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基が好ましい。

Ｗ^aで示されるアリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。またヘテロアリール基としては、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基等が好ましく、特にピリジル基が好ましい。

Ｗ^aで示されるアリール基又はヘテロアリール基上の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜３個が挙げられる。これらの置換基のうち、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子から選ばれる１〜３個が特に好ましい。

Ｗ^bで示される１，３−ベンゾオキサゾール環及び１，３−ベンゾチアゾール環のうち、１，３−ベンゾオキサゾール環がより好ましい。また１，３−ベンゾオキサゾール環又は１，３−ベンゾチアゾール環は、２位でW^a-NH-と結合し、６位で-CH₂CO-と結合しているのが好ましい。

Ｗ^bで示される１，３−ベンゾチアゾール環及び１，３−ベンゾオキサゾール環上の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１〜３個が挙げられる。これらの置換基のうち、メチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２個が好ましい。

Ｒ¹で示される低級アルキル基としては、Ｃ_1-8アルキル基が好ましい。Ｒ¹としては水素原子が好ましい。

Ｒ³またはＲ⁴で示される置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、Ｃ_1-8アルキル基またはＣ_3-6シクロアルキル基が挙げられる。より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。低級アルキル基又はシクロアルキル基に置換する好ましい基としては、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

Ｒ³またはＲ⁴で示される置換基を有してもよい低級アルコキシ基又は置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基としては、Ｃ_1-8アルコキシ基又はＣ_3-6シクロアルキルオキシ基が挙げられる。より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基等が挙げられる。低級アルコキシ基又はシクロアルキルオキシ基に置換する好ましい基としては、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になって形成する４〜７員環のヘテロ環としては、脂肪族ヘテロ環（飽和ヘテロ環）が好ましく、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、チアモルフォリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イソオキサゾリジニル基、［１，２］オキサジナニル基、［１，２］オキサゼパニル基等が挙げられる。このうち、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、チアモルフェリニル基、ホモピペリジニル基がより好ましい。

このヘテロ環上の置換基のうち、置換基を有してもよい低級アルキル基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-8アルコキシ基、アミノ基、モノＣ_1-8アルキルアミノ基、ジＣ_1-8アルキルアミノ基、Ｎ−Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｎ−Ｃ_1-8アルキルアミノ基等が置換してもよいＣ_1-8アルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノメチル基等が挙げられる。

ヘテロ環上の置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、Ｃ_3-6シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。ヘテロ環上の置換基を有してもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ_1-8アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ヘテロ環上の置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、Ｃ_3-6シクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等が挙げられる。

ヘテロ環上の置換基を有してもよいアミノ基としては、ヒドロキシ基、Ｃ_1-8アルコキシ基、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基から選ばれる１又は２個が置換してもよいアミノ基が挙げられる。具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ基、ジ（シクロプロピル）アミノ基、Ｎ−メトシキ−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。

ヘテロ環上の環状アミノ基としては、アビチジニル基、ピロリジニル基等が挙げられる。

ヘテロ環上のアルキレン基としては、Ｃ₂−Ｃ₄アルキレン基が挙げられ、より具体的にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン等がヘテロ環上の一の炭素原子に結合しスピロ環を形成する場合が挙げられる。

ヘテロ環上のこれらの置換基は、１〜３個有していてもよい。

Ｙは-CH₂O-又は-CH₂CH₂O-であり、-CH₂O-が特に好ましい。

式（Ｉ）における（Ｗ^ａ−ＮＨ−Ｗ^ｂ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−の基としては、次の基が挙げられる。
［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−ピリジニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチル）−７−フルオロフェニルアミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４，７−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（７−フルオロ−２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基。

また式（II）の基の具体例としては、次式（ｉ−ａ）から（ｉ−ｄｔ）の基が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）のうち、より好ましい化合物は次式（Ｉｃ）で示される化合物である。

（式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eは、同一または異なって、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基を示し；Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同義を示す。）

本発明化合物（Ｉ）は、複数の不斉炭素原子を有するので多くの立体異性体が存在するが、本発明はそれらの各立体異性体、および全ての比率のこれら立体異性体の混合物が含まれる。

好ましい立体異性体は、下記の一般式（Ｉａ）

（式中、Ｗ^ａ、Ｗ^ｂ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義を示す。）で表される化合物である。

より好ましい立体異性体は、下記の一般式（Ｉｂ）

本発明化合物（Ｉ）の塩としては、製薬上許容される塩であれば特に限定されない。具体的には、本発明化合物（Ｉ）が酸性基のカルボキシル基を有することから、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類または無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。さらに、好適な例として、例えば、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｎ−ベンジルアミノエタノールアミン塩、アミノエタノールアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩を挙げることができる。一方、本発明化合物（Ｉ）は塩基性基を持つので一般的に酸付加塩を形成することも可能である。生理学的に許容される塩としては無機酸塩類または有機酸塩類の何れでもよく、無機酸塩類の好適な例として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、または酢酸塩等の無機酸塩が挙げられる。さらに、有機酸塩類の好適な例として、例えば、Ｌ−乳酸塩、Ｌ−酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、またはメタンスルフォン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

さらに、本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物、各種有機溶媒和物の形態であってもよい。

本発明の化合物は、例えば、以下の［スキーム１］から［スキーム４ｂ］に従って合成することができる。

前記の一般式（Ｉ）あるいは、この立体異性体である（Ｉａ）および（Ｉｂ）でＲ^１が水素原子であるカルボン酸誘導体（Ｉｃ）で表される化合物は、［スキーム１］に示すように、カルボン酸誘導体（１）と環状アミン誘導体類（２）、もしくは（２）の塩類との縮合反応、引き続くエステル部分の加水分解などの脱保護工程によって製造することができる（スキーム中、Ｗ^a、Ｗ^b、Ｒ²、ＹおよびＺは前記と同義であり、Ｒ⁵は加水分解又は水素化により脱離できるエステル残基であり、好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）。

式(３)で示される縮合体のエステル誘導体は、Ｒ⁵がアルキル基の場合には、アルカリ加水分解および中和により、またＲ⁵が置換基を有していてもよいベンジル基である場合、接触水素化などによる脱ベンジル化を行って遊離カルボン酸型化合物である一般式（Ｉｃ）に変換できる。

［スキーム１］に示した一般式（Ｉｃ）で表されるカルボン酸誘導体は公知の合成方法で製造可能である。カルボン酸誘導体（１）と環状アミン類（２）または（２）の、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などの塩類とを、公知の縮合方法に従って、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物などの縮合剤を用いて、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に反応させることにより、縮合成績体であるエステル誘導体（３）の化合物を製造できる。反応時間は通常３０分から２４時間で終了する。また、この縮合反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基を１当量から３０当量の範囲で用いることが好ましく、アミン体（２）の塩を反応に使用する場合は塩の中和に要する化学量論的以上の使用が必要である。または有機アミン系塩基と同時に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを０．２当量から１．２当量用いるのが好ましい。

下記［スキーム２Ａ］には、一般式（Ｉ）で表される化合物に誘導するために用いる上記カルボン酸誘導体（１）で、Ｗ^ｂがその２位でＷ^ａ−ＮＨ−と、その６位で酢酸単位と結合する１，３−ベンゾオキサゾール化合物の一般的製造法を示した(スキーム中、Ｗ^aおよびＲ⁵は前記と同義であり、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等を示す。Ｘ^aはハロゲン原子を示す。）。

［スキーム２Ａ］中の式 (２Ａ−６) で示す化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、それ自体公知であるか、または例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０（６），７９７−８０１（１９７７）、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２（２），１６１−３（１９８７）、およびＷＯ０２／０５３５３４などに記載の公知の方法に準じて製造可能なアミノフェノール誘導体(２Ａ−１) とさらに、市販のエチルキサントゲン酸カリウムを、ピリジンなどの有機アミン系溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で処理する公知の方法によってベンゾオキサゾール２−チオール体（２Ａ−２）に誘導することができる。また、この反応は、アミノフェノール誘導体(２Ａ−１)を、ピリジンなどの有機アミン系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどの不活性極性溶媒中、二硫化炭素と1当量〜5当量、好ましくは1当量〜３当量のナトリウムメトキシドの存在下、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜１００℃の沸点の範囲で、１０分〜１３時間、好ましくは１０分〜３０分処理することにより合成することができる。

この際、過剰なナトリウムメトキシドによりエステル部分が加水分解されたカルボン酸体が副生することがあるが、反応混合液を処理後、得られる粗生成物を触媒量の濃硫酸、塩酸などの鉱酸、またはp-トルエンスルフォン酸などの有機スルフォン酸の存在下、メタノールなどのＲ⁵のアルキルに対応するアルコール中で加熱還流することによって目的物（２Ａ−２）に変換することができる。次にベンゾオキサゾール２−チオール体（２Ａ−２）を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの不活性ハロゲン化炭化水素溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、または、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、好ましくは塩化チオニルと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させることによって２−クロロベンゾオキサゾール体（２Ａ−３）に変換することができる。２−クロロベンゾオキサゾール体（２Ａ−３）は、１，２−ジクロロエタンなどの不活性ハロゲン化炭化水素溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、または、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、−２０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、１当量〜３当量のアニリン体（２Ａ−４）と処理することによって目的のアリールアミノベンゾオキサゾール誘導体（２Ａ−５）に変換することができる。この際、脱塩酸剤としてトリエチルアミンなどの有機アミンを存在させることによって、用いるアニリン体（２Ａ−４）の使用量を１当量〜１．２当量に減らすことが可能である。ベンゾオキサゾール酢酸エステル誘導体（２Ａ−５）は、エステル部分を公知のアルカリ加水分解を行って後に中和するか、またはベンジルエステルの場合は接触水素下で脱保護を行って遊離のカルボン酸（２Ａ−６）に変換することができる。

ここで、化合物（２Ａ−２）及び（２Ａ−３）は新規化合物であり、本発明化合物の合成中間体として有用である。

また、式(２Ｂ−５)で示すカルボン酸誘導体は、［スキーム２Ｂ］に示す製造方法を用いても合成可能である（スキーム中、Ｗ^aおよびＲ⁵は前記と同義であり、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等を示す。）。それ自体公知であるか、例えばJournal of Medicinal Chemistry 20(6), 797-801(1977).、European Journal of Medicinal Chemistry 22(2),161-3 (1987).およびＷＯ０２／０５３５３４などに記載の公知の方法に準じて製造可能なアミノフェノール誘導体(２Ｂ−２)と市販または公知の方法で調製可能なイソチオシアネート体（２Ｂ−１）とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、またはエタノールなどのアルコール系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度下に処理することによりチオウレア誘導体（２Ｂ−３）を製造することができ、次いで公知の方法に従って、例えばトルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中、またはエタノールなどのアルコール系溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲の温度下で市販の入手可能なＫＯ₂またはＮｉ₂Ｏ₃、好ましくは酸化第二水銀（黄色）で処理することによりベンゾオキサゾール酢酸エステル誘導体(２Ｂ−４)を得ることができる。ベンゾオキサゾール酢酸エステル誘導体（２Ｂ−４）は、エステル部分を公知のアルカリ加水分解を行って後に中和するか、またはベンジルエステルの場合は接触水素下で脱保護を行って遊離のカルボン酸（２Ｂ−５）に変換することができる。

次に、下記［スキーム３Ａ］には、一般式（Ｉ）の化合物を製造するために用いる上記２，５−ジ置換環状アミン誘導体（２）または２，５−ジ置換環状アミン誘導体（２）の、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の一般的製造法を示した（スキーム中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＹおよびＺは前記と同義であり、Ｐは、アミノ基の保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York,(1991).に記載されたものが好ましく、一般的なアミノ基の保護基で、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる）。

２，５−ジ置換環状アミン誘導体（３Ａ−５）は［スキーム３Ａ］に示すように、ピロリジンメタノール誘導体（３Ａ−１）の水酸基を公知の酸化方法を用いてアルデヒド誘導体（３Ａ−２）に誘導し、次いでアルデヒド誘導体（３Ａ−２）とアミン体（３Ａ−３）とを還元的に縮合反応を行ってアミノメチルピロリジン誘導体（３Ａ−４）とした後、公知の脱保護工程により遊離塩基の環状アミン誘導体（３Ａ−５）、または、環状アミン誘導体（３Ａ−５）の、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩に導く工程を示した。［スキーム３Ａ］中の［工程−１］として示したピロリジンメタノール誘導体（３Ａ−１）の水酸基をアルデヒド誘導体（３Ａ−２）に誘導する方法としては、１級水酸基をアルデヒドに変換する公知の酸化反応が適応できるが、ホルミル基のアルファ位炭素原子の異性化を防止する温和な酸化反応が好ましい。

たとえば、酸化方法としてはＳｗｅｒｎ酸化(Giordano, C.;Cavicchioli, S.;Levi, S.;Villa, M.;J Org. Chem.56 (21), 6114-6118(1991)、Konradi, A. W.;Pedersen, S. F.;J Org. Chem. 57 (1), 28-32 (1992).など）、次亜塩素酸−ｔｅｍｐｏ（２，２，６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）を用いるラジカル反応(Jurczak, J.;Prokopowicz, p.;Golebiowski, A.;Tetrahedron Letters, 34 (44), 7107-7110(1993)など）、ＤＭＳＯ−塩化シアヌルを用いた酸化方法(De Luca, L.; Giacomelli, G.; Porcheddu, A.;J Org. Chem., 66 (23), 7907-7909,(2001)、De Luca, L.;Giacomelli,G.; Porcheddu, A.; Org Letters, 3 (19), 3041-3043(2001))、サルファートリオキシドピリジンコンプレックスを用いる酸化方法(Konradi, A. W.;Pedersen, S. F.;J Org. Chem., 55 (15), 4506-4508,(1990)、Takemoto, Y.;Matsumoto, t.;ITO, Y.;Terashima, S.;Chem. Pharm. Bull., 39 (9), 2425-2428,(1991))などの酸化条件を応用して実施することができる。

［スキーム３Ａ］中の［工程−２］に示した、アルデヒド誘導体（３Ａ−２）とアミン体（３Ａ−３）を、還元的条件下にアミノ置換基を導入して、アミノメチルピロリジン誘導体（３Ａ−４）に変換する際の反応条件および還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた類似反応例としては、Gordon, D. W.;Steele, J.; Bioorg. Med. Chem. Letters, 5 (1), 47-50(1995)が挙げられ、またシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた例としては、Kelley, J. L.;Mclean, E. W.;Ferris, R. M.;Howard, J. L.;J Med. Chem., 33 (7), 1910-1914(1990)が挙げられる。これらの類似条件を用いてアミノメチルピロリジン誘導体（３Ａ−４）に変換することができる。また、［スキーム３Ａ］中の［工程−２］に用いるアミン体（３Ａ−３）は市販または文献既知の製造方法で調製できる。

次に、アミノメチルピロリジン誘導体（３Ａ−４）から、［スキーム１］に示した環状アミン類（２）に相当する、２，５−ジ置換環状アミン誘導体（３Ａ−５）、または環状アミン誘導体（３Ａ−５）の、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩に変換するには、先に挙げた保護基の脱保護条件(Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991に記載）を用いて実施でき、例えばＰがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Boc基）の場合は、化学量論的から５０倍量の４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液（市販）あるいはトリフルオロ酢酸を用い、０℃〜溶媒の沸点の範囲で、好ましくは０℃〜室温の範囲で処理する条件で、保護基を除去できる。反応時間は３０分から２日間程度、通常は６０分〜２時間程度で終了する。反応終了後、反応混合液を減圧下に濃縮乾固すると、用いた酸により塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が得られる。これを飽和重曹水または例えば１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和すると遊離の環状アミン誘導体（３Ａ−５）を得ることができる。また、Ｐがベンジルオキシカルボニル基である場合は、先に挙げた文献に従って接触還元で脱保護が可能である。この際、反応液に塩酸またはトリフルオロ酢酸を加えると環状アミン誘導体（３Ａ−５）の塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として単離でき、これら酸を加えなければ遊離の環状アミン誘導体（３Ａ−５）が得られる。

次に、下記［スキーム４Ａ］および［スキーム４Ｂ］では、上記［スキーム３Ａ］のピロリジン誘導体（３Ａ−１）の製造方法について説明する。

ピロリジン誘導体（３Ａ−１）の製造には、既知の２，５−ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法が応用可能である。すなわち、Y.Yamamotoらの方法(Y.Yamamoto, J.Hoshino,Y.Fujimoto,J.Ohmoto, S.Sawada,Synthesis 1993;298-302、またはT.Kyohei, M.Satoshi,F.Tomomi,H.Yasuo, Y.Yukio,Tetrahedron Asymmetry,8(1),101-107(1997).など）、或いはY.Yamamotoらの方法を改良した中山らの方法（特願２００４−１６６５２３、出願日：２００４年６月４日）に準じ、アジピン酸ジクロリドを出発原料に、公知の２，５−ジブロモアジピン酸メチルエステルに変換し、これを上記［工程−２］に示すように、（Ｒ）―フェニルエチルアミン（（Ｒ）−ＰＥＡ）を用いて環化反応を行い、ピロリジン誘導体を３種の立体異性体の混合物として合成し、さらに本発明で好ましい２Ｓ，５Ｓ−配位のピロリジン誘導体（４Ａ−３）を、３種の立体異性体の中から光学分割再結晶して得ることができる。次に、［工程−３］ならびに［工程−４］の還元工程、［工程−５］の保護化工程を経由して鍵中間体として好ましい２Ｓ，５Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン誘導体（４Ａ−６）に変換することができる。なお、化合物（４Ａ−６）の保護基であるＰとしては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。また、多工程を要すが、立体特異的に２Ｓ，５Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン誘導体（４Ａ−６）を製造する方法として、Ｓ．Ｔａｋａｎｏ，Ｋ．Ｏｇａｓａｗａｒａらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３０（２９），３８０５−６（１９８９）．）も知られている。

次の［スキーム４Ｂ］で、上述の２Ｓ，５Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン誘導体（４Ａ−６）から［スキーム３Ａ］で示した環状アミン体（２）の合成原料となるヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｂ−６−トランス）を製造する方法を説明する。［スキーム４Ｂ］中、Ｒ⁵は前記と同義であり、Ｒ⁸は置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいベンジル基を示し、Ｒ⁹は置換基を有してもよい低級アルキルスルフォニル基、置換基を有してもよいベンゼンスルフォニル基を示す。Ｐはアミノ基の保護基であり、−ＣＯＯＲ⁸を示す。

［スキーム４Ｂ］の［工程−１］は２Ｓ，５Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン誘導体（４Ｂ−１）の水酸基を脱離基に変換する方法として一般的公知な方法であり、Ｒ⁹のスルフォニル基としてはｐ−トルエンスルフォニル基、メタンスルフォニル基等が好ましい。アルコール体（４Ｂ−１）から対応する２，５−ビス（置換あるいは無置換アリールスルフォニルオキシ）−、あるいは２，５−ビス（置換あるいは無置換低級アルキルスルフォニルオキシ）−体（４Ｂ−２）に変換する方法としては、例えば以下の公知の方法が挙げられる。アルコール体（４Ｂ−１）を例えば１〜１０当量のトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾ−ル、４−ジメチルアミノピリジンの如き有機塩基、あるいは炭酸カリウム（無水）または炭酸ナトリウム（無水）の如き無機塩基、好ましくは１〜２．５当量のトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど有機塩基の存在下、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンの如き不活性塩素系溶媒中、−７８℃から溶媒の沸点の間、好ましくは０℃から室温の範囲で、２〜５当量好ましくは２〜３当量のｐ−トルエンスルフォニルクロリド、メタンスルフォニルクロリド等の塩化又は臭化スルフォニル誘導体と処理することにより対応するスルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）に変換することができる。反応時間は通常１時間から２４時間で進行する。スルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）はシリカゲルを用いた精製工程を経ることなく、機器データで精製を確認後、次の置換反応に十分用いることが可能である。

次の［工程−２］は、スルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）と商業的に入手可能な４−ヒドロキシ安息香酸エステル（４Ｂ−３）から調製したナトリウム、カリウムあるいはリチウムフェノラート誘導体とのカップリング反応であり、一般的にフェノラートアニオンの反応でアリールアルキルエーテル結合を形成する反応として公知である。さらに［工程−２］では、反応系内に形成されるフェノラートアニオンが塩基として働き、ピロリジン環１位のアシルオキシユニットのカルボニル基との分子内環化反応が進行して、新たに２−オキソ−１，３−オキサゾリジン環を形成する工程である。従って、必要なフェノラートアニオンは化学量論的には基質のスルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）に対して２倍当量が必要である。４−ヒドロキシ安息香酸エステル（４Ｂ−３）からフェノラートアニオンを形成させるために用いる塩基として好ましいものは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、水素化ナトリウムなどの塩基が挙げられる。使用する溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルフォキシドの如き非プロトン性極性溶媒が挙げられ、この中でテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これら溶媒中、市販の4-ヒドロキシ安息香酸エステルを上記の塩基等と処理して、反応系内で生成するフェノラートアニオンをスルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）と０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲で処理することによって、環化反応とフェノキシユニットの置換が同時に進行したオキサゾリジノン誘導体（４Ｂ−４）を得ることができる。本反応はエステル基の加水分解、スルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）の分解を回避するために、窒素気流下で実施するのが好ましく、用いる塩基類や溶媒は一般的に用いられる範囲の無水のものが好ましい。反応時間は反応温度によって異なるが、３０分から４８時間、通常は１時間から１０時間で完結する。

次の［工程−３］はオキサゾリジノン誘導体（４Ｂ−４）のベンゼン環を緩和な条件で水素添加してシクロヘキサン環に変換する工程であり、類似の反応例として、例えばW.M.Pearlmanらの方法(Organic Synthesis, Collective volume 5, p670-672, John Wiley and Sons, Inc. )などが挙げられる。本接触水素化工程に使用可能な触媒としては、例えば商業的に入手可能なパラジウム−炭素触媒、二酸化白金触媒、炭酸ストロンチウム触媒、ロジウム−アルミナ触媒が挙げられ、好ましくはロジウム−アルミナ触媒を還元する基質に対して１％〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは３％〜２０％（ｗ／ｗ）用い、反応溶媒としてはエタノール、メタノールの如きアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如き不活性エーテル系溶媒、酢酸などの有機酸系溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールあるいはエタノールおよび上記好ましい溶媒を組み合わせた溶媒が挙げられる。反応は上記溶媒中、常圧〜１５ＭＰａの範囲、好ましくは常圧〜３ＭＰａの水素圧下で、反応温度としては０℃〜１００℃の範囲で、好ましくは室温〜６０℃の温度の範囲で、反応時間は通常１時間から４８時間の範囲で、攪拌下に接触水素化を行ってシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体（４Ｂ−５）を製造できる。

次の［工程−４］は、シス選択性の高い接触還元工程で得られたシス体優位なシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体（４Ｂ−５）のエステル基のα炭素をエノレート経由の異性化で、本発明化合物の好ましい相対配位であるトランス体比率を向上させ、さらにこれら２つの異性体を分離精製する工程である。また、異性化の際に副生するカルボン酸体は容易に再エステル化が可能であり、その後両異性体をカラムクロマトグラフィーによってトランス−シクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体（４Ｂ−５−トランス）を分離精製することが可能である。異性化反応はＷＯ０２／０５３５３４に記載の方法で実施することが可能であるが、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下に、０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０℃〜５０℃の範囲で、用いる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルフォキシドの如き非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。使用する塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、Ｒ⁵のエステルと同種のアルコールからなる金属アルコキシドが好ましく、例えばメチルエステルの場合はナトリウムメトキシドが好ましく、エチルエステルの場合はナトリウムエトキシドが好ましい。反応時間は通常１０分〜１２時間の範囲である。一方、副生するカルボン酸をエステル体（４Ｂ−５）に変換する例示としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの如き非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、Ｒ⁵−ブロミドなどの、エステル基（R⁵）に相当するアルキルハライドと処理して対応するエステル体に変換可能である。また、トランス体（４Ｂ−５−トランス）を分離精製する方法は、通常のシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで実施でき、商業的に入手可能な中圧カラム分離装置を用いるとより高い分離効率が得られる。また、分離はその他の、例えば分取型ＨＰＬＣなどを用いても可能である。

次の［工程−５］はオキサゾリジノン誘導体（４Ｂ−５−トランス）のオキサゾリジノン環を開環してヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｂ−６−トランス）を製造する工程である。オキサゾリジノン誘導体（４Ｂ−５−トランス）を、塩基条件下に開環反応と加水分解を同時に進行させ、得られるカルボン酸を触媒量の酸触媒下にＲ^５に対応する低級アルキルエステルに再生後、ピロリジン環１位の窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などで保護したヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｂ−６−トランス）に変換することができる。この際、１，４−トランス配位のシクロヘキサンの異性化は進行しない。はじめの塩基条件下の開環反応は、溶媒としてメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール系溶媒、テトラヒドロフランのごとき不活性エーテル系溶媒を用いることが可能で、この中ではメタノールまたはエタノールなどの低級アルコール系溶媒が好ましく、用いる塩基は０．２５規定〜１０規定の範囲の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の水溶液を、基質となるオキサゾリジノン（４Ｂ−５−トランス）に対して２当量〜１０当量の範囲を用い、反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、反応時間は通常３０分〜２４時間で実施することができる。次のエステル化は、反応混合液を冷却下に、市販の塩酸／エタノール混液、塩酸／ジオキサンなどを加えて過剰な塩基を中和後、反応混合液を減圧下に濃縮乾固して得られるカルボン酸の粗生成物に、メタノールまたはエタノールなどのＲ^５のアルキル基に対応する低級アルコール系溶媒中、または高沸点溶媒としてトルエン、キシレンなどの非極性炭化水素系溶媒を補助溶媒に用いてもよく、加える酸触媒の酸としては濃硫酸などの鉱酸が好ましい。エステル化の反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲で実施するのが好ましく、反応時間は通常は１０分〜１０時間の範囲で完結する。エステル化反応が終了後、反応混合液を飽和重曹水などを用いて、触媒に用いた酸を中和した後、抽出操作で有機層からエステル体を得ることができる。次に、ここで得られたエステル体のピロリジン環部位の1位窒素原子に保護基を導入後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製して目的のヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｂ−６−トランス）を製造できる。ピロリジン環部位の1位窒素原子の保護基の導入方法は、公知の方法(Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by t.W.Greene and p.G.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991)、例えば、水とアセトニトリルなどの不活性極性溶媒の混合液中、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの酸無水物類、または塩化ベンジルオキシカルボニルなどのアシル-ハロゲン化物類およびトリエチルアミンなどの有機アミン系塩基類、または炭酸カリウムなどの無機塩基類の共存下に処理することにより目的のヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｂ−６−トランス）を製造できる。

また、［スキーム４Ｃ］に環状アミン体（２）の製造原料であるヒドロキシメチルピロリジン誘導体（４Ｃ−７−トランス）を合成する別法を説明する。下記スキーム中、Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同義であり、Ｐはスキーム４Ｂと同義であり、Ｒ¹¹は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｒ^12a、Ｒ^12bおよびＲ^12cはそれぞれ独立して低級アルキル基またはフェニル基を示し、ｎは１または２の整数を意味する。Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を意味する。

［スキーム４Ｃ］の［工程−１］は、先の［スキーム４Ｂ］で説明した２，５−ビス（スルフォニルオキシメチル）ピロリジン誘導体（４Ｂ−２）と、化合物（４Ｃ−１）で示される、例えば商業的に入手可能な安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムと処理して、先の［スキーム４Ｂ］の［工程−２］と同様に、置換反応および環化反応が同時に進行したアシルオキシメチルピロリジン誘導体（４Ｃ−２）を製造する工程である。従って、先と同様に必要なナトリウム塩あるいはカリウム塩は化学量論的には２倍当量が必要である。また、例えば安息香酸あるいは酢酸を用いて、反応系内でナトリウム塩あるいはカリウム塩をあらかじめ調製することも可能であり、塩形成に用いる塩基として好ましいものは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどが挙げられる。使用する溶媒としてはトルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルフォキシドの如き非プロトン性極性溶媒が挙げられ、この中でテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、これら溶媒中、市販あるいは反応系内で形成した、例えば安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムをスルフォニルオキシ体（４Ｂ−２）と０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲で処理することによって、環化反応とアシルオキシユニットの置換が同時に進行したオキサゾリジノン誘導体（４Ｃ−２）を得ることができる。本反応は副反応を回避するために、窒素気流下で実施するのが好ましく、用いる塩基類や溶媒は一般的に用いられる範囲の無水のものが好ましい。反応時間は反応温度によって異なるが、３０分〜４８時間、通常は１時間〜１０時間で反応が完結する。引き続く［工程−２］はアシルオキシ基を加水分解してアルコール体（４Ｃ−３）に変換する方法である。アシルオキシメチル誘導体（４Ｃ−２）を、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒中、０．１規定〜４規定、好ましくは０．２５規定〜１規定の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の範囲で処理することによって、目的のアルコール体（４Ｃ−３）を得ることができる。反応時間は通常５分〜２時間の範囲で完結する。次の［工程−３］は、アルコール体（４Ｃ−３）のヒドロキシメチル基を置換シリルオキシメチル基に変換する工程であり、置換反応のために水酸基を置換シリルエーテル基に変換する工程である。水酸基の保護方法としても汎用される本反応は、上述の方法(Protective Groups in Organic Synthesis, eds. by t.W.Greene and p.G.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991)にも多くの記載があるが、反応は、トリアルキルシリルハライドまたはアルキルジフェニルシリルハライド、好ましくはトリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジフェニルシリルクロリドを塩基存在下に反応させればよく、アルキル基としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が好ましい。

置換シリルハライドは、採用する置換シリルに対応するものを使用するが、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができる。これらを、アルコール体（４Ｃ−３）に対して１当量〜２．５当量の範囲、特に、１当量〜１．５当量を使用するのが好ましい。

用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられる。これらの使用量は、アルコール体（４Ｃ−３）に対して１当量〜１０当量の範囲でよく、好ましくは１当量〜２．５当量で、使用する置換シリルハライドと当モル量を使用すればよい。

反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられる。
反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃〜室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分〜２４時間の間でよいが、通常は３０分〜６時間程度で完結する。

次の［工程−４］はシリルオキシメチル誘導体（４Ｃ−４）にシクロヘキサンカルボン酸エステルユニット（４Ｃ−５）を還元的に導入し、新規にエーテル結合を構築する工程である。このシクロヘキサンカルボン酸エステルユニットとしての導入には４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エステルを使用すればよい。例えば、メチルエステルおよびエチルエステルを市販品として入手することができる。

アルコールの置換シリルエーテルとアルデヒドあるいはケトン誘導体との還元的エーテル化反応例としては、例えばMark B. Sassaman, Kirtivan D.Kotian, G.K.Surya Prakash, and George A.Olah, J. Org. Chem. 1987, 52, 4314-4319、 Joginder S. Bajwa, Xinglong Jiang, Joel Slade, Kapa Prasad, Oljan Repic and Thomas J. Blacklock, Teterahedron Letters 43 (2002) 6709-6713、S.Hatakeyama,H.Mori,K.Kitano,H.Yamada and M.Nishizawa,Teterahedron Letters 35 (1994) 4367-4370、J. Kato,N. Iwasaki, and T. Mukaiyama, Chemistry Letters, 734-746 (1985)等の報告が挙げられる。

本工程は、含窒素へテロ環誘導体の合成にも有用なことを示す工程である。触媒としてはトリアルキルシリルハライドが有用で、好ましくはトリメチルシリルイオジド、トリメチルシリルブロミドが挙げられる。トリメチルシリルイオジドは市販のものを用いても、またヨウ素とトリメチルシリルクロリド、あるいはヨウ素とヘキサメチルジシランとから用時に反応系内で発生させて用いても良い。また、トリメチルシリルブロミドは、先にあげた文献記載の如く、反応系内でビスマス（III）ブロミドとトリエチルシランから用時調製して使用することが可能である。還元剤としては、トリアルキルシランを用い、好ましい例としてトリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイイソプロピルシラン等が挙げられる。

反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒を挙げることができる。好ましい溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒およびアセトニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられ、また、一般的に用いられる範囲で無水であるものが好ましい。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−２０℃〜室温の範囲である。
反応時間は、３０分〜７２時間の間でよいが、通常は１０時間〜４８時間程度で完結する。

また、本反応はエステル基の加水分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。

化合物［４Ｃ−６］は［スキーム４Ｃ］で示したように、［スキーム４Ｂ］の工程５と同様に、ヒドロキシメチル誘導体（４Ｃ−７−トランス）に変換することができる。

かくして得られた本発明化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、in vitro及びin vivoにおいて、細胞接着分子がVLA-4に結合するのを選択的に阻害すると共に、水溶性、小腸膜透過性及び経口吸収性に優れている。従って、本発明化合物は、VLA-4が関与する細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の漂流及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の防止及び／又は治療薬として有用である。
本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れの方法によっても投与することができる。
斯かる製剤の調製方法については、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調整法にて調製できる。
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人１人１日当り一回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１mg〜２０００mgの範囲、好ましくは０．１mg〜１０００mgの範囲である。
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。

次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
融点はYanagimoto micro融点測定器を用い、値は全て未補正である。赤外スペクトル (IR) は、Hitachi 270-30 spectrometer または Horiba FT-720 (S. T. Japan Durascope (Diamond / KRS-5 ) を用い、KBr打錠法あるいはATR法で測定した。元素分析はPerkin-Elmer CHNS/O 2400IIにて測定を行った。質量分析器はJEOL JMS-AX505W (EI, CI) 、JEOL JMS-HX110 (FD, FAB) spectrometer 、Thermoquest Finning AQA (ESI) あるいは Agilent Thechnologies Agilent1100 series LC/MSDを用いた。核磁気共鳴スペクトル（NMR）はJEOL JNM-EX400を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトン¹H- NMRを意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、NMRにおける多重度は、 s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quintet、およびm＝multipletを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、E-Merck社のKiesel-gel 60 (particle size 0.060-0.200mmまたは0.040-0.063mm)を用いた。また、薄層クロマトグラフィー(TLC)のプレートはE-Merck社製Kieselgel 60 F₂₅₄を使用した。HPLCは島津LC-6AD,10Avpを使用し、以下の条件で測定した。

Column :（WATERS Symmetry^TM C18 4.6 x 250mm ）
Mobile phase :10mM-KH₂PO₄ Buffer (pH=2.5) : MeCN = 1:1
Flow rate :1.0 mL/min (1.5mL/min )
Column temp. :room temperature
Detection :UV 254nm and radioactivity (flow cell)
Run length :40min

また、明細書中以下の略語を使用した。

BH₃・DMS：ボランジメチルスルフィドコンプレックス
Boc： tert-ブトキシカルボニル
Boc₂O：ジ-tert-ブチルジカルボネイト
BOM：ベンジルオキシメチル
Bn：ベンジル
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
CDCl₃：重クロロホルム
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレイト
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルフォキシド
EDC： 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ms：メタンスルフォニル
TBDMS： tert-ブチルジメチルシリル
TBDMS-Cl： tert-ブチルジメチルシリルクロライド
TEMPO：２，２，６，６−テトラメチル-１-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル
THF：テトラヒドロフラン
TLC ：薄層クロマトグラフィー

実施例１
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル塩酸塩の合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル (7.21 g, 19.7 mmol) をジオキサン (50 ml) に溶解し、4 N HCl/ジオキサン溶液 (200 ml)を加えた。反応液を9時間攪拌後、減圧下に濃縮した。残渣をTHF/エーテルから再結晶して標題物 (5.31 g, 89%) を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO) δ ： 1.69-1.85 (2H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, br), 4.23 (1H, dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 7.3, 2.7 Hz), 5.38 (1H, br), 7.08 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 9.18 (1H, br), 9.34 (br, 1H); δ
MS (LC-ESI) m/z : 266 (M⁺+1).

（工程２）
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸メチルエステル塩酸塩 (2.04 g, 6.76 mmol) および5%-ロジウム／アルミナ(2.04 g) をメタノール (60 ml) に懸濁し、室温で20 kg/cm²の水素下に20時間攪拌した。反応液の触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して標題物を淡褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程３）
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 (6.76 mmol) および飽和重曹水 (100 ml) をジオキサン(100 ml) 中、室温攪拌下に(Boc)₂O (1.40 g, 6.42 mmol) を加えた。反応液を3日間攪拌後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1 N HCl、次いで飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程４）
トランス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (6.76 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.53 ml, 20.3 mmol) を塩化メチレン (100 ml) 中、室温で攪拌下にベンジルオキシメチルクロリド（BOM-Cl）(1.41 ml, 10.2 mmol) を加えた。反応液を室温で20分攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン (3.53 ml, 20.3 mmol) および BOM-Cl (1.41 ml, 10.2 mmol) をさらに加え、室温で22時間攪拌した。反応液に氷水（100 ml）を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を 1 N HCl、飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル＝200 g, ヘキサン/酢酸エチル (1/2, v/v)] 流分からシス及びトランス異性体の混合物の４−［（５Ｓ）−ベンジルオキシメチルオキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル [2.32 g, 70% (3 工程通算収率)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の異性化反応に用いた。

4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (2.32 g, 4.72 mmol) のメタノール(100 ml) 溶液に、室温攪拌下に、ナトリウムメトキシド (2.55 g, 47.2 mmol) を加え、反応混合液を19時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮乾固した。残渣に1 N HClを加えて酸性に室温でた後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られる4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸を、これ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

得られた4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 (4.72 mmol) をメタノール(10 ml)およびトルエン (100 ml) に溶解し、室温で攪拌下に2.0 M トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(5.00 ml, 10.0 mmol) を滴下した。反応液をさらに室温で30分攪拌後、反応液を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [Biotage flash-chromatography systems, KP-SIL 32-63 nm, 60A, ヘキサン/酢酸エチル(10/1, v./v)] 、標題物 [478 mg, 21% (2 工程)] を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.15-1.29 (2H, m), 1.37-1.68 (11H, m, including 1.44 and 1.45 total 9H, each s, amide isomers), 1.82-2.12 (8H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 3.15-3.61 (4H, m), 3.65 and 3.66 (total 3H, each s, amide isomers), 3.67-3.99 (3H, m),
4.58 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 6.9, 3.4 Hz), 7.26-7.34 (5H, m);
MS (ESI) m/z : 492 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ヒドロキシメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (738 mg, 1.50 mmol) および 10% 水酸化パラジウム／炭素 (740 mg)をメタノール (40 ml) に懸濁し、室温攪拌下に、1気圧の水素下に10時間接触還元を行った。反応混合液の触媒をろ別後、ろ液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しシリカゲル＝[50 g, クロロホルム/アセトン(20/1, v/v)] 、標題物(550 mg, 99%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.19-1.33 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.56-1.66 (1H, m), 1.81-2.33 (7H, m), 3.20 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.41-3.53 (1H, m), 3.58 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.66 (3H, s), 367-3.72 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.29 (1H, br). (CH0718).

（工程６）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ホルミル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
塩化オキザリル (0.26 ml, 2.96 mmo) の塩化メチレン (10 ml) 溶液に、窒素気流下、-78℃にて攪拌下にDMSO (0.32 ml, 4.44 mmol) の塩化メチレン(1 ml) 溶液を滴下した。反応液を同温度で20分攪拌後、同温度でトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ヒドロキシメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (550 mg, 1.48 mmol) の塩化メチレン (5 ml) 溶液を加え、さらにトリエチルアミン(1.44 ml, 10.4 mmol) を加えた後、反応混合液をさらに-78℃で40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（20 ml）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して標題物を飴状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程７）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
上記に得られたトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ホルミル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (1.48 mmol) およびジメチルアミン(0.74 ml, 1.48 mmol) をテトラヒドロフラン（THF）(30 ml) 中、室温攪拌下に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.5 mmol）を加えた。反応液を室温で2.5時間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル＝50 g、クロロホルム/メタノール (20/1, v/v)] 流分より標題物[470 mg, 80% (2 工程)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.18-1.32 (3H, m), 1.39-1.42 (1H, m), 1.46 and 1.47 (total 9H, each s, amide isomers), 1.58 (1H, m), 1.83-2.19 (10H, m), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.32 and 3.36 (total 1H, each t, each J = 8.8 Hz, amide isomers)., 3.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 3.65 and 3.66 (total 3H, each s, amide isomers), 3.71-3.91 (2H, m);
MS (ESI) m/z : 399 (M⁺+1).

（工程８）
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 2塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (470 mg, 1.18 mmol) に 4
N HCl/ジオキサン溶液(20 ml) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加えて析出固形物を集め、乾燥して標題物(373 mg, 85%) を無色固形物として得た。
¹H NMR (DMSO) δ： 1.14-1.29 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.52-1.73 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.51 (2H, d, J =
1.7 Hz), 2.84 (3H, br, 3.27-3.42 (2H, m), 3.51-3.69 (5H, m, including 3.59 3H, s), 3.80 and 4.03 (total 1H, each m, amide isomers), 8.85 and 9.14 (total 1H, amide isomers), 9.74 and 10.77 (total 1H, each m, amide isomers);
MS (ESI) m/z : 299 (M⁺+1).

（工程９）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 2塩酸塩
[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]酢酸(159 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル 2塩酸塩 (186 mg, 0.50 mmol)、EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、HOBT (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (1.40
ml, 10.0 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で16時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いる薄層カラムクロマトグラフィーにて精製し [クロロホルム/メタノール (10/1, v/v)にて展開]、標題物 (219 mg, 73%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ： 1.13-1.55 (5H, m), 1.91-2.96 (18H, m, including 2.28, 3H, s, and 2.31, 6H, s), 3.14 and 3.24 (total 1H, each m, amide isomers), 3.37-3.93 (6H, m, including, 3.62 and 3.67, total 3H, each s, amide isomers), 4.07 and 4.13 (total 1H, m and q, J = 5.6 Hz, amid isomers), 4.20 (1H, br), 6.74 (1H, dt, J = 5.9 Hz), 7.09-7.32 (4H, m), 8.05-8.12 (1H, m);
MS (ESI) m/z : 599 (M⁺+1).

（工程１０）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (219 mg, 0.366 mmol) をテトラヒドロフラン/メタノール (２：１、ｖ／ｖ、12 ml) に溶解し、1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に1 N HCl を加えて酸性にし、クロロホルム／メタノール(10/1, v/v)にて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣にエーテル／ヘキサン混液を加えて固化させ、標題物 (132 mg, 62%) を淡黄色アモルファスとして得た。
IR (ATR)ν： 2937, 2864, 1712, 1637, 1577, 1452 cm^-1;
¹H NMR (DMSO) δ ：1.12-1.47 (6H, m), 1.83-2.27 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.76 (5H, m), 2.91-3.68 (6H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 8.3,
2.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 and 7.93 (total 1H, each s, amide isomers), 9.60 (1H, m), 10.05 (1H, s);
MS (ESI) m/z : 585 (M⁺+1).

実施例２
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(522 mg, 1.31 mmol) を塩化メチレン(5 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 ml) を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して標題物(347 mg,89%) を淡黄色固形物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.20-1.30 (2 H, m), 1.40-1.60 (4 H, m), 1.91-2.30 (total 14H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.27), 2.37-2.43 (1 H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.41-3.52 (4 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.95 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z ：299.6 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
[7-フルオロ -2-(5-フルオロ -2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸(199 mg, 0.60 mmol)、トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (178 mg, 0.60 mmol)、EDC・HCl (172mg, 0.90 mmol)、HOBt (120 mg, 0.89 mmol) およびトリエチルアミン (125 μl, 0.90 mmol) を DMF (7 ml) 中、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール (30:1 to 10:1, v/v) 流分より標題物 (237 mg, 65%) を無色泡状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.11-1.53 (4 H, m), 1.93-2.61 (total 17 H, series of m, including total 6 H, each s, at δ2.27 and 2.30), 3.12-3.27 (1 H, m), 3.36-3.90 (total 7 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ3.63 and 3.67), 3.92 (3 H, s), 4.01-4.14 (1 H, m), 4.19 (1 H, m), 6.69-6.74 (1 H, m), 6.81-6.84 (1 H, m), 7.12-7.19 (1 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 7.76 (1 H, broad s), 8.27-8.31 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z ：615.6 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (237 mg, 0.39 mmol) をTHF (3 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (2.30 ml, 1.15 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に1 N HCl (1.15 ml, 1.15 mmol) を加えて酸性にした後、クロロホルム／メタノール(9:1, v/v)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム／メタノール (10:1, v/v) 〜クロロホルム／メタノール／H₂O (7:3:1, v/v) 流分より標題物 (187 mg, 81%) を白色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ：1.11-1.40 (4 H, m), 1.77-2.36 (total 17 H, series of m, including 6 H, s at δ 2.23), 3.09-3.41 (2 H, m), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.76-3.98 (total 6 H, series of m, including 3 H, s, at δ 3.85), 4.11-4.15 (1 H, m), 6.86-6.91 (1 H, m), 7.06-7.15 (2 H, m), 7.25-7.27 (1 H, m), 8.17-8.20 (1 H, m), 10.15 (1 H, broad s), 12.03 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z ：601.8 (M⁺+1).
Anal. Calcd. for C₃₁H₃₈F₂N₄O₆: C, 61.99; H, 6.38; N, 9.33; F, 6.33.
Found: C, 62.40; H, 7.64; N, 7.72; F, 6.07.

実施例３
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例２の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (318 mg, 99%) を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ：1.11-1.52 (4 H, m), 1.92-2.61 (total 17 H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.30), 3.12-3.26 (1 H, m), 3.35-3.89 (total 7 H, series of
m, including total 3 H, each s, at δ 3.62 and 3.66), 3.94 (3 H, s), 4.01-4.04 and 4.08-4.13 (total 1 H, each m), 4.19 (1 H, broad s), 6.91-6.93 (1 H, m), 7.02-7.17 (3 H, m), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.72 (1 H, broad s), 8.37-8.40 (1 H, m).
MS (LC) m/z ：597.8 (M⁺+1).

（工程 2）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例２の（工程３）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (223 mg, 72%) を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ：1.10-1.40 (4 H, m), 1.77-2.39 (total 17 H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.22), 3.09-3.41 (2 H, m), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.74-3.89
(total 5 H, m, including 3 H, s, at δ 3.85), 3.96-3.98 (1 H, m), 4.10-4.15 (1 H, m), 6.99-7.13 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
9.84 (1 H, broad s), 12.02 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z ：583.6 (M⁺+1).
Anal. Calcd. for C₃₁H₃₉FN₄O₆: C, 63.90; H, 6.75; N, 9.62; F, 3.26.
Found: C, 62.60; H, 7.66; N, 7.76; F, 2.56.

実施例４
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１の（工程７）と類似の方法で、ジエチルアミンを用いて実施することにより、標題物 (446 mg, 72%) を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ：0.98-1.07 (6 H, m), 1.19-1.30 (2 H, m), 1.46-1.47 (total 13 H, m, including 9 H, s, at δ 1.47), 1.86-2.30 (total 9 H, series of m), 2.38-2.51 (2 H, m), 2.60-2.68 (2 H, m), 3.16-3.25 and 3.33-3.37 (total 2 H, each m), 3.57-3.92 (total 6 H, series of m, including 3 H, s, at δ 3.66).
MS (LC-MS) m/z ：427.8 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[ (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例２の（工程１）と類似の方法で、トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (340 mg, 100%) を白色固形物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ：1.04 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.31 (2 H, m), 1.41-1.52 (3 H, m), 1.58-1.67 (1 H, m), 1.93-2.11 (6 H, m), 2.23-2.30 (1 H, m), 2.44-2.46 (2 H, m), 2.54-2.72 (4 H, m), 3.24-3.31 (1 H, m), 3.41-3.59 (4 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.97 (1 H, broad s.)
MS (LC-MS) m/z ：327.4 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例２の（工程２）と類似の方法で、トランス-4-[ (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (243 mg, 75%) を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ：1.01-1.14 (6 H, m), 1.17-1.53 (4 H, m), 1.93-2.41 (total 11 H, series of m), 2.46-2.66 (4 H, m), 3.13-3.24 (1 H, m), 3.36-4.19 (total 12 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ 3.63 and 3.67, and including 3
H, s, at δ 3.92), 6.69-6.74 (1 H, m), 6.81-6.84 (1 H, m), 7.12-7.18 (1 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 7.75 (1 H, broad s), 8.27-8.31 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z ：643.6 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例２の（工程３）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (159 mg, 67%) を白色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ：0.98-1.40 (total 10 H, series of m), 1.78-2.65 (total 15
H, series of m), 3.07-4.26 (total 10 H, series of m, including 3 H, s at δ 3.86), 6.87-6.91 (1 H, m), 7.06-7.14 (2 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 8.17-8.20 (1 H, m), 10.16 (1 H, broad s), 12.04 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z ：629.6 (M⁺+1).
Anal. Calcd. for C₃₃H₄₂F₂N₄O₆: C, 60.03; H, 6.95; N, 8.49; F, 5.75.
Found: C, 59.93; H, 6.76; N, 8.26; F, 5.52.

実施例５
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例４の（工程１）と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (270 mg, 75%) を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ ：1.03 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.53 (4 H, m), 1.93-2.67 (total 15 H, series of m), 3.13-3.27 (1 H, m), 3.36-4.19 (total 12 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ 3.63 and 3.67, and including 3 H, s, at δ 3.94), 6.91-6.94 (1 H, m), 7.02-7.17 (3 H, m), 7.24 and 7.25 (total 1 H, each s), 7.72 (1 H, broad s), 8.38-8.41 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z ：625.4 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例４の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (171 mg, 65%) を白色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ：0.97-1.40 (total 10 H, series of m), 1.75-2.64 (total 15
H, series of m), 3.07-4.23 (total 10 H, series of m, including 3 H, s at δ 3.85), 6.99-7.19 (5 H, m), 8.12-8.13 (1 H, m), 9.85 (1 H, broad s), 12.06 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z ：611.6 (M⁺+1).
Anal. Calcd. for C₃₃H₄₃FN₄O₆・3/2H₂O: C, 62.15; H, 7.27; N, 8.79; F, 2.98.
Found: C, 62.37; H, 7.24; N, 8.36; F, 2.85.

実施例６
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-シクロプロピルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１の（工程７）と類似の方法で、シクロプロピルアミンを用いて行うことにより標題物 (1.19 g, 88%)を淡黄色油状物として得た。
MS (LC-ESI) m/z: 411 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-シクロプロピルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (1.19 g, 2.90 mmol)とホルマリン (1.18 g, 14.50 mmol)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.23 g, 5.80 mmol)を加え室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)で精製し、標題物 (1.05 g, 85%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.24-0.30 (1H, m), 0.38-0.49 (3H, m), 1.17-1.32 (2H, m), 1.40-1.48 (total 12H, m, including 9H, s, at δ 1.48), 1.64-2.05 (8H, m), 2.21-2.41 (5H, m), 2.54-2.57 and 2.73-2.76 (total 1H, each m), 3.17-3.24 and 3.33-3.40 (total 2H, each m), 3.57-3.94 (6H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 425 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (1.05 g, 2.47 mmol)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (0.79 g, 98%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.35-0.53 (4H, m), 1.20-1.30 (2H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 1.98-2.40 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ 2.36), 2.53 (1H, dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 12.7, 10.0 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.48-3.76 (total 8H, m, including 3H, s, at δ 3.66).
MS (LC-ESI) m/z: 325 (M⁺+1).

（工程４）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを実施例２の（工程２）と類似の方法で[7-フルオロ -2-(5-フルオロ -2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（８４％）を
淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.11-1.53 (4H, m), 1.69-1.72 (1H, m), 1.88-2.40 (total 12H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.35-3.96 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.92), 4.08-4.27 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.76 (1H, broad s), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例２の（工程３）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率＝８５％）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.20-0.49 (4H, m), 1.09-1.40 (4H, m), 1.62-2.35 (total 13H,series of m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.08-3.40 (2H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.76-4.04 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 4.14-4.16 (1H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17-8.21 (1H, m), 10.17 (1H, broad s), 12.07 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1639, 1577, 1448, 1217, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・1/2H₂O: C, 62.35; H, 6.50; N, 8.81; F, 5.98. Found: C, 62.02; H, 6.20; N, 8.79; F, 5.85.

実施例７
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例６の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（収率 96%）を淡黄色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.09-1.53 (4H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.87-2.40 (total 12H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.34-3.98 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.08-4.25 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.18 (3H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.37-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 623 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例６の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 73%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.20-0.45 (4H, m), 1.11-1.39 (4H, m), 1.62-2.35 (total 13H,
series of m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.08-3.40 (2H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.74-4.02 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 4.13-4.16 (1H, m), 6.99-7.19 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, broad s), 12.13 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1579, 1452, 1252, 1068, 746.
MS (LC-ESI) m/z: 609 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁FN₄O₆・1/2H₂O: C, 64.17; H, 6.85; N, 9.07; F, 3.08. Found:
C, 63.91; H, 6.54; N, 9.04; F, 3.01.

実施例８
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例６の（工程３）と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 100%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.25-0.52 (4H, m), 1.07-1.51 (4H, m), 1.70-1.73 (1H, m), 1.85-2.39 (total 12H, series of m), 2.57-2.58 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.28-3.95 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.04-4.25 (2H, m), 6.90-6.93 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.39-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例６の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 73%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.21-0.48 (4H, m), 1.07-1.38 (4H, m), 1.63-2.34 (total 13H,
series of m), 2.52-2.65 (1H, m), 3.07-3.55 (4H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.80-3.85 (total 4H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 3.98-4.12 (2H, m), 6.98-7.08 (4H, m), 7.32-7.33 (2H, m), 8.15-8.18 (1H, m), 9.53-9.55 (1H, m), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1574, 1250, 1113, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 591 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₂N₄O₆・1/4H₂O: C, 66.59; H, 7.20; N, 9.41. Found: C, 66.39;H, 7.29; N, 9.38.

実施例９
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例６の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 100%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.11-1.52 (4H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.87-2.40 (total 15H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.34-3.92 (8H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 7.01-7.35 (6H, m), 8.07-8.10 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 607 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例６の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 78%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.21-0.49 (4H, m), 1.06-1.40 (4H, m), 1.60-2.35 (16H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.06-3.55 (4H, m), 3.73-4.16 (4H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.89 (1H, broad s), 12.10 (1H, broad s).IR (ATR) cm^-1: 1637, 1577, 1452, 1068, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 593 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁FN₄O₅・3/4H₂O: C, 65.38; H, 7.07; N, 9.24; F, 3.13. Found:
C, 65.35; H, 6.72; N, 9.22; F, 3.08.

実施例１０
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (623 mg, 1.69 mmol)とピペリジン (334μl, 3.37 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (536 mg, 2.53 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝30:1〜15:1)で精製し、標記化合物 (628 mg, 85%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.28 (2H, m), 1.39-1.57 (total 17H, series of m, including 9H, s, at δ 1.47), 1.87-2.11 (9H, m), 2.22-2.52 (6H, m), 3.18-3.37 (2H, m), 3.57-3.87 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.67).
MS (LC-ESI) m/z: 438 (M⁺).

（工程２）
トランス-4-[(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (628 mg, 1.43 mmol)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (467 mg, 96%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.31 (2H, m), 1.42-1.80 (8H, m), 1.99-2.30 (9H, m), 2.48-2.68 (6H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.57-3.69 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.66), 3.79-3.85 (1H, m), 6.39 (1H, broad s).
MS (LC-ESI) m/z: 339 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (139 mg, 0.42 mmol)、トランス-4-[(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (141 mg, 0.42 mmol)、EDC・HCl (120 mg, 0.63 mmol)、HOBt (84 mg, 0.62 mmol)、およびトリエチルアミン (87 μl, 0.62
mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml)に溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝30:1〜15:1)で精製し、標記化合物 (181 mg, 66%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-2.49 (total 24H, series of m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.37-3.93 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.92), 4.08-4.19 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.12-7.28 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 655 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (181 mg, 0.28 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.70 ml, 0.85 mmol)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、10%メタノール―クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝10:1〜クロロホルム：メタノール：水＝7:3:1の下層)で精製し標記化合物 (138 mg, 78%)を無色アモルファス状固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-2.35 (total 24H, series of m), 3.09-3.57 (5H, m), 3.83-4.16 (6H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 10.15 (1H, broad s), 12.04 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1639, 1577, 1448, 1404, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₄H₄₂F₂N₄O₆・7/4H₂O: C, 60.75; H, 6.82; N, 8.33; F, 5.65. Found: C, 60.99; H, 6.63; N, 7.95; F, 5.50.

実施例１１
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１０の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 86%）黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-2.81 (total 24H, series of m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.36-3.55 (1H, m), 3.59-3.98 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.05-4.30 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.00-7.17 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.72 (1H, broad s), 8.37-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 637 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１０の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 72%）淡黄色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-2.13 (total 24H, series of m), 3.11-4.18 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.85), 6.99-7.19 (5H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 9.84 (1H, broad s), 12.04 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 622 (M⁺).
Anal. Calcd for C₃₄H₄₃FN₄O₆・2H₂O: C, 61.99; H, 7.19; N, 8.50; F, 2.88. Found: C, 62.07; H, 7.00; N, 8.31; F, 2.78.

実施例１２
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１０の（工程３）と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 86%）黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.60 (total 9H, series of m), 1.91-2.66 (total 15H, series of m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.65-4.05 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.18-4.20 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, broad s), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 619 (M⁺).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１０の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 64%）淡黄色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11-2.30 (total 24H, series of m), 3.10-3.54 (5H, m), 3.66-4.18 (6H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 6.98-7.08 (4H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.53-9.55 (1H, m), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1574, 1244, 746.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M⁺).
Anal. Calcd for C₃₄H₄₄N₄O₆・3.25H₂O: C, 61.57; H, 7.67; N, 8.45. Found: C, 61.36; H, 6.76; N, 8.32.

実施例１３
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１０の（工程１）と類似の方法で、ピロリジンを用いて行うことにより標題物（収率96%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.28 (2H, m), 1.38-1.49 (total 13H, m), 1.75-2.05 (10H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.43-2.60 (6H, m), 3.19-3.38 (2H, m), 3.58-3.69 (5H, m), 3.79-3.89 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 425 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１０の（工程２）と類似の方法で、トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率85%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.30 (2H, m), 1.40-1.57 (4H, m), 1.80-2.11 (10H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.39-2.43 (1H, m), 2.59-2.74 (5H, m), 3.21-3.53 (6H, m), 3.66 (3H, s).
MS (LC-ESI) m/z: 325 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを実施例１０の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率98%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-1.53 (4H, m), 1.78-2.32 (total 14H, series of m), 2.47-2.68 (5H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.37-3.69 (5H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.05-4.26 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.76 (1H, broad s), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１０の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率67%）を淡黄色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15-1.40 (4H, m), 1.84-2.21 (total 14H, series of m), 3.12-3.56 (9H, m), 3.85-3.92 (5H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 10.15 (1H,
broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1639, 1577, 1448, 1402, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・3H₂O: C, 58.22; H, 6.81; N, 8.23; F, 5.58. Found: C, 58.08; H, 6.67; N, 8.08; F, 5.39.

実施例１４
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１３の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率83%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.53 (4H, m), 1.76-1.80 (5H, m), 1.93-2.31 (9H, m), 2.48-2.68 (5H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.36-3.69 (5H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.17 (3H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 8.38-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 623 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１３の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率64%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15-1.40 (4H, m), 1.84-2.21 (total 14H, series of m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.24-3.56 (8H, m), 3.77-3.96 (5H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 9.85 (1H, broad s), 12.06 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 609 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁FN₄O₆・3H₂O: C, 59.81; H, 7.15; N, 8.45; F, 2.87. Found: C, 59.96; H, 6.74; N, 8.38; F, 2.77.

実施例１５
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１３の（工程３）と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率87%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-1.48 (4H, m), 1.75-1.80 (5H, m), 1.90-2.28 (9H, m), 2.43-2.66 (5H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.30-3.88 (7H, m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.01-7.12 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１３の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率76%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.15-1.38 (4H, m), 1.86-2.19 (total 14H, series of m), 3.10-3.54 (9H, m), 3.66-3.98 (5H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07-7.08 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.54 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 591 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₂N₄O₆・3H₂O: C, 61.47; H, 7.50; N, 8.69. Found: C, 61.69; H, 7.23; N, 8.60.

実施例１６
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１３の（工程３）と類似の方法で、[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率52%）を淡黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.48 (4H, m), 1.78-2.31 (total 14H, series of m), 2.43-2.65 (5H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.33-3.68 (5H, m), 3.73-3.88 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 639 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１３の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率72%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09-1.38 (4H, m), 1.70-2.19 (total 14H, series of m), 2.56-2.66 (5H, m), 3.09-3.54 (4H, m), 3.66-4.17 (6H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.14-7.15 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.72 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1574, 1406, 1250, 1095.
MS (LC-ESI) m/z: 625 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁ClN₄O₆・2H₂O: C, 59.95; H, 6.86; N, 8.47. Found: C, 59.93;
H, 6.79; N, 8.38.

実施例１７
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
実施例１３の（工程３）と類似の方法で、［2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率81%）を褐色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.52 (4H, m), 1.76-2.31 (14H, m), 2.48-2.68 (5H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.37-3.69 (5H, m), 3.76-3.94 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.07-4.24 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 657 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１３の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率82%）を無色アモルファス状物として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.40 (4H, m), 1.77-2.20 (total 14H, series of m), 3.09-3.55 (9H, m), 3.80-4.21 (total 6H, series of m, including 3H, s, at δ 3.88), 7.07-7.12 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 10.01 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1577, 1406, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀ClFN₄O₆・5/2H₂O: C, 57.59; H, 6.59; N, 8.14.
Found: C, 57.75; H, 6.45; N, 7.95.

実施例１８
トランス4-[1-[[(7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(CN,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
tert-ブチル (2S,5S)-2-({[トランス-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)-5-ホルミル-1-ピロリジンカルボキシレートの合成
塩化オキサリル(3.74 ml, 42.9 mmol) をジクロロメタン（90 ml）に溶解し、窒素ガス雰囲気下にDMSO (6.09 ml, 85.8 mmol) とジクロロメタン（10 ml）の混合溶液を-78℃にて滴下した。30分間攪拌した後に、ジクロロメタン(40 ml) に溶解したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (8.27 g, 21.5 mmol) を-78℃にて加え、60分間同温にて攪拌し、トリエチルアミン (17.9 ml, 128 mmol) を加えて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温し、ジクロロメタンと分液して得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40 M+, ヘキサン／酢酸エチル、3:1から1:3）にて精製し、無色油状の標記化合物 (7.55 g, 92%) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.33 (6H, m), 1.42 (9H, s), 1.81-2.33 (10H, m), 3.16-3.65 (3H, m), 3.98-4.29 (4H, m), 9.55 (1H, dd, J = 27.0, 2.0 Hz).

（工程２）
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (660 mg, 1.72 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (503 mg, 5.16 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (20 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.18 g, 10.3 mmol) を加え14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO₂50 g, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝4:1v/v)、標記化合物 (490 mg, 67%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.32 (5H, m), 1.39-1.52 (12H, m), 1.89-2.51 (9H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.81-3.41 (3H, m), 3.46 and 3.47(total 3H,each m, amide isomers), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 429 (M⁺+1).

（工程３）
トランス4-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (490 mg, 1.14 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 ml) に、室温にてTFA (2 ml) を加え15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液にてpHを10に調整し、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し標記化合物 (370 mg, 99%) を褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.31 (5H, m), 1.37-1.52 (3H, m), 1.54-2.34 (9H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.18-3.48 (5H, m), 3.52 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 329 (M⁺+1).

（工程４）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (169 mg, 0.563 mmol), トランス4-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (185 mg, 0.563 mmol), EDC・HCl(154 mg, 0.804 mmol) およびHOBt (109 mg, 0.804 mmol) のジクロロメタン溶液 (6 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.39 ml, 2.82 mmol)を加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣薄層クロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル：n-ヘキサン＝ 4:1 v/v)、標記化合物 (274 mg, 80%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-1.69 (8H, m), 1.89-2.33 (7H, m), 2.43-2.67 (3H, m), 2.70
(4H, s), 2.80 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.04-4.26 (13H, m), 7.00-7.36 (6H, m), 8.05-8.12 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 611 (M⁺+1).

（工程５）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (274 mg, 0.449 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml, 4 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム/メタノール = 20/1 v/v)、標記化合物 (181 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し178 mg(68%)を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.83-2.27 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.53-2.61 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.06-3.31 (1H, m), 3.34-3.51 (3H, m), 3.52 (3H, s), 3.64-4.00 (2H, m), 4.03-4.32 (3H, m), 4.04-4.04 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.25 (5H, m), 8.04-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 583 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2860, 1724, 1697, 1637, 1577, 1500.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₉FN₄O₆・0.5H₂O: C, 62.93; H, 6.81; F, 3.21; N, 9.47.
Found: C, 62.86; H, 6.80; F, 3.11; N, 9.05.

実施例１９
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 81%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.52 (7H, m), 1.83-2.27 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.53-2.61(1H, m), 2.62 (3H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.06-3.31 (1H, m), 3.34-3.51 (3H, m),3.52 (3H, s), 3.64-4.00 (2H, m), 4.03-4.32 (3H, m), 4.04-4.04 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.25 (4H, m), 8.04-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 629 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 66%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.54 (4H, m), 1.87-2.47 (12H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 2.76 and 2.79 (total 1H, each d, J = 12.7 and 13.1 Hz respectively, amide isomers),
3.02-3.30 (1H, m), 3.33-4.05 (7H, m), 4.10-4.29 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.09-7.24 (4H, m), 7.78 and 7.87 (total 1H, dd and d, J = 10.5, 2.4 and 11.0Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 601 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2862, 1701, 1639, 1610, 1577, 1550.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・0.5H₂O: C, 61.07; H, 6.46; F, 6.23; N, 8.99.
Found: C, 61.15; H, 6.46; F, 6.23; N, 8.99.

実施例２０
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 81%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00-1.57 (7H, m), 1.84-2.34 (9H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.02-3.31 (2H, m), 3.35-3.58 (4H, m), 3.62-3.98 (5H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 6.70 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 6.80 and 6.83(total 1H, each d, J = 10.0 and 4.6 Hz respectively, amide isomers), 7.16 (1H, dd, J = 14.7, 6.4
Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.28 (1H, dt, J = 10.3, 2.5Hz).
MS (ESI) m/z : 645 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル用いて行うことにより標題物（収率 90%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.57 (4H, m), 1.88-2.46 (9H, m), 2.52-2.67 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.03-3.57 (6H, m), 3.61-4.00 (6H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 7.14 and 7.16 (total 1H, each t, each J = 6.4 Hz, amide isomers), 7.23 (1H, s), 7.25 and 7.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.20 (1H, dt, J = 10.1, 2.6 Hz).
MS (ESI) m/z : 617 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2934, 2860, 1724, 1641, 1577, 1533.

実施例２１
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 64%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.82-2.29 (8H, m), 2.51-2.65 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.30 (1H, m), 3.36-3.58 (4H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 4.04-4.32 (5H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.73 (1H, s), 8.35-8.42 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 627 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 99%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.56 (4H, m), 1.84-2.45 (9H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.03-3.58 (6H, m), 3.65-4.00 (6H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.21 and 7.23 (total 1H, each s, amide isomers), 8.35-8.27 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 599 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2860, 1724, 1637, 1604, 1577, 1529.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₉FN₄O₇・0.5H₂O: C, 61.27; H, 6.63; F, 3.13; N, 9.22.
Found: C, 60.99; H, 6.64; F, 3.20; N, 8.82.

実施例２２
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(5-クロロピリジルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 59%）を黄色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.51 (7H, m), 1.92-2.27 (8H, m), 2.55-2.63(4H, m), 2.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.16 (1H, td, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.40-3.59 (4H, m), 3.69-4.23 (7H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.26 (2H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.39 (1H, q, J = 4.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 632 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 82%）を黄色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.82-1.17 (4H, m), 1.41-2.19 (8H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.53-2.67 (4H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.07-3.67 (6H, m), 3.74-3.97 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.28 and 7.30 (total 1H, each s, amide isomers), 7.35 and 7.37 (total 1H, each d, each J = 6.4 Hz, amide isomers), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.50-8.34 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 604 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2862, 1726, 1637, 1610, 1579, 1547.
Anal. Calcd for C₂₉H₃₅ClFN₅O₆・0.5H₂O: C, 56.81; H, 5.92; Cl, 5.78; F, 3.10; N, 11.42. Found: C, 56.51; H, 5.96; Cl, 5.71; F, 3.11; N, 11.12.

実施例２３
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）の類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 61%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.55 (7H, m), 1.87-2.33 (8H, m), 2.50-2.66 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.08-3.31 (1H, m), 3.34-3.60 (4H, m), 3.70 and 3.72 (total 1H, each d, J = 2.9 and 3.4 Hz respectively, amide isomers), 3.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 and 3.96 (total 1H, each d, J = 16.2 and 15.7 Hz respectively, amide isomers), 4.03-4.32 (4H, m), 7.00-7.25 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.36-8.43 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 615 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 89%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05-1.56 (4H, m), 1.85-2.48 (9H, m), 2.51-2.67 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.31 (1H, m), 3.43-3.58 (4H, m), 3.61-4.03 (3H, m), 4.09-4.34 (2H, m), 7.00-7.23 (5H, m), 8.26-8.17 (1H, m), 8.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 587 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2860, 1724, 1637, 1576, 1495.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₆F₂N₄O₆・0.75H₂O: C, 60.04; H, 6.30; F, 6.33; N, 9.34.
Found: C, 60.29; H, 6.28; F, 6.12; N, 8.92.

実施例２４
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 52%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.57 (7H, m), 1.76-2.37 (9H, m), 2.47-2.69 (4H, m), 2.86 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.14-3.35 (1H, m), 3.42-3.63 (5H, m), 3.67-3.90 (4H, m),
3.93-4.18 (3H, m), 4.22-4.43 (2H, m), 6.77-7.01 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 9.00 and 9.12 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 645 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 75%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.56 (4H, m), 1.84-2.35 (9H, m), 2.45-2.66 (4H, m), 2.82(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.14-3.14 (1H, m), 3.37-3.60 (5H, m), 3.66-3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.90-4.05 (1H, m), 4.17-4.41 (3H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 6.97-7.07
(1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.32-7.45 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 617 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2934, 2860, 1724, 1641, 1577, 1533.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₈F₂N₄O₇・H₂O: C, 58.67; H, 6.35; F, 5.99; N, 8.83.
Found: C, 58.94; H, 6.24; F, 5.87; N, 8.53.

実施例２５
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 58%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.82-2.45 (7H, m), 2.47-2.70 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.12-3.30 (1H, m), 3.33-3.59 (4H, m), 3.63-3.87 (2H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 4.03-4.31 (5H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.50 and 8.52 (total 1H, each d, J = 2.0 and 2.5 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 661 (M⁺+1), 663 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 80%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.58 (4H, m), 1.81-2.48 (9H, m), 2.49-2.88 (5H, m), 3.01-3.30 (1H, m), 3.34-3.60 (5H, m), 3.61-4.03 (6H, m), 4.08-4.33 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.25 and7.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.42 and 8.43 (total 1H, each d, J = 2.4 and 2.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 633 (M⁺+1), 635 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3406, 2939, 2858, 1724, 1637, 1601, 1574.

実施例２６
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 36%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.56 (7H, m), 1.74-2.48 (7H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.48-2.87 (5H, m), 3.06-3.29 (1H, m), 3.32-3.60 (5H, m), 3.63-4.01 (2H, m),4.04-4.32 (5H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.26 (4H, m), 7.82 and 7.84 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 625 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 68%）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99-1.58 (4H, m), 1.85-2.26 (7H, m), 2.29 and 2.30 (total 3H, each s, amide isomers), 2.37 and 2.38 (total 3H, each s, amide isomers), 2.51-2.82 (6H, m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (6H, m), 3.64-3.89 (2H, m), 4.07-4.31(2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.23 (3H, m), 7.67 and 7.76 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 597 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2860, 1724, 1697, 1639, 1616, 1579.
Anal. Calcd for C₃₂H₄₁FN₄O₆・0.5H₂O: C, 63.46; H, 6.91; F, 3.14; N, 9.25.
Found: C, 63.39.15; H, 7.01; F, 3.11; N, 8.96.

実施例２７
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率97%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.86-2.28 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.85(5H, m), 3.07-3.31 (1H, m), 3.35-3.61 (5H, m), 3.64-4.00 (3H, m), 4.03-4.31 (5H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.18 and 7.20 (total 1H, each d, J = 8.8 and 7.8 Hz respectively, amide isomers), 7.38 (1H, s), 8.19 and 8.21 (total 1H, each d, each J = 2.0 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 645 (M⁺+1), 647 (M⁺+3).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 83%）を無色ガラス状固体として製造した。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04-1.57 (4H, m), 1.87-2.34 (10H, m), 2.52-2.83 (5H, m), 3.01-3.31 (2H, m), 3.33-3.65 (6H, m), 3.68-4.04 (2H, m), 4.06-4.32 (3H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.22 (3H, m), 7.92 and 7.97 (total 1H, each d, each J = 2.0 Hz,
amide isomers).
MS (ESI) m/z : 617 (M⁺+1), 619 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2860, 1724, 1701, 1637, 1576, 1541.

実施例２８
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 93%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.57 (7H, m), 1.84-2.35 (9H, m), 2.42-2.66 (4H, m), 2.83(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.11-3.32 (1H, m), 3.36-3.63 (4H, m), 3.68-4.01 (2H, m), 4.03-4.38 (5H, m), 6.65-6.73 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.12 and 7.14 (total 1H, each s, amide isomers), 8.22-8.30 (1H, m), 8.44 (1H, br s).
MS (ESI) m/z : 633 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率定量的.）を無色ガラス状固体として製造した。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.58 (4H, m), 1.86-2.46 (9H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.06-3.32 (1H, m), 3.36-3.59 (5H, m), 3.60-4.03 (3H, m), 4.07-4.32 (2H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 7.03-7.24 (3H, m), 8.14-8.24 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 605 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2860, 1724, 1701, 1633, 1576, 1495.

実施例２９
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）と類似の方法で、3-メトキシ-3-メチルアゼチジンを用いて行うことにより標題物（収率 61%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.33 (5H, m), 1.41-1.50 (12H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-2.09 (7H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.38-2.73 (1H, m), 2.99-3.43 (8H, m), 3.53-3.80 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.04-4.16 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 469 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 2塩酸塩の合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.40g, 2.99 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (30 ml) に溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた淡褐色固体を次の反応に供した。

（工程３）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159mg, 0.50 mmol), トランス4-[(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸２塩酸塩 (221 mg, 0.50 mmol), EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol) およびHOBt (101 mg, 0.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (349 μl, 2.50 mmol)を加え19時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 25S, メタノール：酢酸エチル＝ 0-30%)、標記化合物 (138 mg, 41%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.05-1.54 (10H, m), 1.71-2.35 (10H, m), 2.40-2.79 (2H, m), 3.04-3.57 (10H, m), 3.59-4.35 (8H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.03-7.39 (4H, m), 8.03-8.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 669 (M⁺+1).

（工程４）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (138 mg, 0.21 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム：エタノール＝ 10/1 v/v)、低極性画分として80 mgおよび高極性画分として19 mgをそれぞれ無色ガラス状固体として得、それぞれをジオキサンより凍結乾燥して、それぞれ74 mg (60%) および20 mg (14%) を無色ガラス状固体として得た。
低極性画分 (74 mg, 60 %):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.55 (7H, m), 1.82-2.15 (7H, m), 2.16-2.34 (5H, m), 2.58-2.81 (1H, m), 3.67-3.68 (16H, m), 6.74 (1H, ddd, J = 15.5, 8.0, 2.6 Hz), 7.05-7.22 (3H, m), 7.85 and 7.98 (total 1H, each dd, J = 10.8, 2.7 and 10.8, 2.5 Hz respectively, amide isomer).
MS (ESI) m/z : 641 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2858, 1712, 1637, 1610, 1577, 1552.
Anal. Calcd for C₃₄H₄₂F₂N₄O₆・H₂O: C, 61.99; H, 6.73; F, 5.77; N, 8.51.
Found: C, 62.17; H, 6.57; F, 5.73; N, 8.22. (CH836801)
高極性画分 (20 mg, 14 %):
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.35 (2H, m), 1.38-1.56 (5H, m), 1.76-2.15 (7H, m), 2.15-2.34 (4H, m), 2.71-4.31 (19H, m), 6.70-6.79 (1H, m), 7.04-7.16 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.90 and 8.01 (total 1H, each dd, J = 10.5, 2.5 and 10.8, 2.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 641 (M⁺+1).

実施例３０
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
イソキサゾリジン-2-カルボン酸エチルエステルの合成
ウレタン(東京化成) (5.0g, 47.6 mmol) のエタノール溶液 (21 ml) に、室温にて水酸化カリウム (2.67 g, 47.6 mmol) および1,3-ジブロモプロパン (2.33 ml, 23.0 mmol) を加え90 ℃に加温し6時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水酸化カリウム (1/34 g, 24.0 mmol) および1,3-ジブロモプロパン (1.21 ml, 12.0 mmol) を加え再び90 ℃にて15時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エーテルを加え超音波洗浄した。析出した不溶物を濾去し、母液を濃縮し得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 40S, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝ 10-100%)、標記化合物 (860 mg, 14%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.35 (3H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.94(2H, td, J = 7.1, 2.9 Hz), 4.23 (2H, dq, J = 14.2, 3.5 Hz).

（工程２）
イソキサゾリジン塩酸塩の合成
イソキサゾリジン-2-カルボン酸エチルエステル (370 mg, 2.55 mmol) と濃塩酸 (1 ml) を100 ℃に加温し1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エーテルを加え、有機層を分離した。得られた水層を減圧下にて濃縮し、標記化合物を一部油状物を含む固体を得、引き続き次の反応に供した。

（工程３）
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）と類似の方法で、イソキサゾリジン塩酸塩を用いて行うことにより標題物（収率 39% (2 工程)）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.32 (6H, m), 1.34-1.57 (11H, m), 1.75-2.42 (14H, m), 2.83-3.13 (1H, m), 3.13-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.54-3.72 (1H, m), 3.71-4.02 (3H, m), 4.21-4.02 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 441 (M⁺+1).

（工程４）
トランス4-[(5S)-( 2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(２-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (110 mg, 0.25 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (10 ml) に溶解し、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた褐色油状物を次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 341 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(２-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (80 mg, 0.25 mmol)、トランス4-[(5S)-(1-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 (94 mg, 0.25 mmol), EDC・HCl (72 mg, 0.38 mmol) およびHOBt (51 mg, 0.38 mmol) のDMF溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン(174 μl, 1.25 mmol)を加え、22時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 25S, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝ 50-100%)、標記化合物 (101 mg, 63%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06-1.56 (8H, m), 1.85-2.37 (14H, m), 2.88 and 2.96 (total 3H, each s, amide isomers), 3.09-3.60 (2H, m), 3.66-4.02 (4H, m), 4.04-4.40 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 6.98-7.24 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.00-8.09 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 641 (M⁺+1).

（工程６）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(２-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (101 mg, 0.16 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (2 ml/1 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml, 1 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調整し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル：酢酸＝ 100/1 v/v)、標記化合物 (77 mg) を無色油状物として得、ジオキサンより凍結乾燥して66 mg (67%)を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03-1.60 (4H, m), 1.87-2.36 (17H, m), 2.89 and 2.96 (total 3H, each s, amide isomers), 3.33-3.71 (2H, m), 3.74-4.02 (4H, m), 4.08-4.39 (2H, m), 6.76 (1H, tt, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.18-7.08 (3H, m), 7.84-7.74 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 613 (M⁺+1).

実施例３１
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.54 g, 4.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、０℃でイソシアヌル酸 (1.02 g, 4.4 mmol)、およびTEMPO (62.5 mg, 0.4 mmol)を加えた。室温で３０分攪拌後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン(20 ml)に溶解し、モルフォリン(0.7 ml, 8.0 mmol)、酢酸(0.48 ml, 8.0 mmol)、およびトリアセトキシボロハイドライド (1.7 g, 8.0 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に重曹水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(95:5)溶出部分より標記化合物(1.4 g, 77%)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22-1.26 (5H, m), 1.40-1.46 (11H, m), 1.85-2.62 (13H, m), 3.20-3.90 (11H, m), 4.10-4.13 (2H, m).

（工程２）
トランス-4-[(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.4 g, 3.1 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(20 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

（工程３）
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 (0.5 mmol)、[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=6:94にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(260 mg, 80%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.55 (7H, m), 1.90-2.75 (16H, m), 3.15-4.22 (15H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 7.13-7.27 (3H, m), 8.09-8.12 (1H, m).

（工程４）
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (260 mg, 0.40 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N
水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、メタノールで共沸させながら水を減圧下留去した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層にて溶出)で精製した後、少量の塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルとn-ヘキサンを加えてソニケーションすることで固体化させ、標記化合物(170 mg, 69%)を白色個体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.75-2.28 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.09-7.28 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.7, 11.3 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3224, 1716, 1637, 1610, 1577, 1452.
MS (LC-ESI) m/z : 627 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・0.7H₂O: C, 62.00; H, 6.53; N, 8.76.
Found: C, 61.79; H, 6.25; N, 8.72.

実施例３２
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例３１の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.56 (7H, m), 1.88-2.68 (16H, m), 3.12-4.21 (15H, m), 6.80-7.35 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.72-2.26 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.79-7.81 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 1720, 1635, 1577, 1452.
MS (LC-ESI) m/z : 609 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁FN₄O₆・0.6H₂O: C, 63.79; H, 6.88; N, 9.02.
Found: C, 63.55; H, 6.58; N, 8.95.

実施例３３
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.53 (7H, m), 1.88-2.70 (13H, m), 3.10-4.21 (18H, m), 6.90-7.28 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m).

（工程２）
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.39 (4H, m), 1.78-2.28 (9H, m), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (16H, m), 7.00-7.11 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz). IR (ATR) cm^-1: 2937, 1720, 1637, 1604.
MS (LC-ESI) m/z : 625 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₁FN₄O₇・0.5H₂O: C, 62.55; H, 6.68; N, 8.84.
Found: C, 62.28; H, 6.48; N, 8.66.

実施例３４
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.55 (3H, m), 1.89-2.72 (13H, m), 3.12-4.21 (18H, m), 6.71-6.83 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.75 (1H, br s), 8.28-8.30 (1H, m).

（工程２）
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.80-2.28 (9H, m), 2.31-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (16H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 3.2, 11.0 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1720, 1641, 1577, 1448.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₇・0.5H₂O: C, 60.82; H, 6.34; N, 8.60.
Found: C, 60.53; H, 6.12; N, 8.51.

実施例３５
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程３）と類似の方法で、[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.54 (7H, m), 1.88-2.74 (16H, m), 3.13-4.24 (15H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.96-7.40 (3H, m), 8.08-8.16 (1H, m).

（工程２）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-{[(2S,5S)-1-{2-[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.78-2.30 (12H, m), 2.32-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85-7.95 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 1720, 1639, 1608, 1569, 1434.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₇・0.5H₂O: C, 60.82; H, 6.34; N, 8.60.
Found: C, 60.53; H, 6.12; N, 8.51.

実施例３６
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程３）と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-1.56 (7H, m), 1.86-2.84 (13H, m), 3.17-4.35 (15H, m), 6.79-6.98 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.73-7.74 (1H, m).

（工程２）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.39 (4H, m), 1.75-2.28 (9H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 3.10-4.22 (13H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 8.10 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 1724, 1639, 1573, 1475.
MS (LC-ESI) m/z : 663 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₇Cl₂FN₄O₆・0.7H₂O: C, 56.84; H, 5.72; N, 8.29.
Found: C, 56.60; H, 5.45; N, 8.37.

実施例３７
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（工程１）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）の類似の方法で、3-メトキシアゼチジンを用いて行うことにより標題物（収率 85%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.31 (6H, m), 1.42-1.51 (11H, m), 1.74-2.30 (9H, m), 2.35-2.78 (1H, m), 2.88-3.27 (5H, m), 3.28-3.93 (7H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.06-4.16 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 455 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.01 g, 2.22 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (100 ml) に溶解し、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた淡褐色固体を次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 355 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159 mg, 0.50 mmol), トランス-4-[(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 (214 mg, 0.50 mmol), EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol) およびHOBt (101 mg, 0.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (349 μl, 2.50 mmol)を加え19時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Biotage 25S, メタノール：酢酸エチル＝ 5%)、続いて薄層クロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール = 10/1 v/v) にて精製し、標記化合物 (182 mg, 56%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.55 (8H, m), 1.83-2.67 (10H, m), 2.77-4.40 (20H, m), 6.74 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.20 and 7.21 (total 1H, each t, each J = 2.2 Hz, amide isomers), 7.41 (1H, s), 8.00-8.07 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 656 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (182 mg, 0.278 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム：エタノール＝ 5/1 v/v)、標記化合物 (130 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し129 mg (74%) を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.54 (4H, m), 1.81-2.13 (7H, m), 2.13-2.39 (5H, m), 2.54-2.74 (2H, m), 2.92-3.29 (7H, m), 3.34-4.23 (10H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.04-7.23 (3H, m), 7.85 and 7.95 (total 1H, each dd, each J = 10.8, 2.5 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 627 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2858, 1712, 1637, 1610, 1576, 1552.
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・H₂O: C, 61.48; H, 6.57; F, 5.89; N, 8.69.
Found: C, 61.44; H, 6.53; F, 5.65; N, 8.30.

実施例３８
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例３７の（工程３）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 37%）を黄色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.54 (7H, m), 1.84-2.49 (10H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.79-3.05 (2H, m), 3.08-3.32 (5H, m), 3.35-3.84 (5H, m), 3.84-4.30 (6H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.33-8.25 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 659 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例３７の（工程４）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率定量的）を無色ガラス状固体として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.56 (4H, m), 1.78-2.38 (8H, m), 2.60-2.88 (1H, m), 3.03-3.30 (5H, m), 3.33-3.57 (6H, m), 3.60-3.91 (3H, m), 3.92-4.32 (5H, m), 6.63-6.75 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-6.98 (2H, m), 8.28-8.16 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 631 (M⁺+1).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2858, 1712, 1633, 1577, 1495, 1444.
(CH8325)

実施例３９
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(ジメチルアミノメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）と類似の方法で、ジメチルアミンを用いて行うことにより標題物（0.81 g, 75%）を無色油状物として製造した。
MS (ESI) m/z: 413 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(ジメチルアミノメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (270 mg, 0.654 mmol) をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、室温にてTFA（5 ml）を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF（4 ml）に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸 (232 mg, 0.650 mmol)、EDC (0.135 mL, 0.980 mmol)、TEA (0.274 mmol, 1.96 mmol) およびHOBt (17.7 mg, 0.130 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（20 ml）と飽和食塩水（20 ml）の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール、99:1 から 9:1）にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（30 ml、2 : 1）に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（20 ml）で希釈し、1規定塩酸水溶液（10 ml）を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム／メタノール（9:1）の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール／水、99 : 0.9:0.1から 90 : 9 : 1、流速20 ml/min）にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム／ヘキサン／ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (306 mg, 75%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.74-2.43 (15H, m), 3.04-3.59 (7H, m), 3.73-4.21 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz),11.33 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1637, 1571, 1475.
MS (ESI) m/z: 621 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 621 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 621.2091 (Calcd. for C₃₀H₃₆Cl₂FN₄O₅: 621.2047).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₅Cl₂FN₄O₅・0.75HCl・H₂O: C, 54.03; H, 5.71; Cl, 14.62; F, 2.85; N, 8.40.
Found: C, 53.89; H, 5.39; Cl, 14.51; F, 3.03; N, 8.14.

実施例４０
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ) -1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（282 mg, 71%）を無色非晶質固体として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.74-2.43 (15H, m), 3.04-3.59 (6H, m), 3.73-4.21 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz),
11.33 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2859, 1635, 1567, 1475.
MS (ESI) m/z: 603 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 603 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 603.2154 (Calcd. for C₃₀H₃₇Cl₂N₄O₅: 603.2141).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₆Cl₂N₄O₅・0.45HCl・1.75H₂O: C, 55.31; H, 6.18; Cl, 13.33; N, 8.60.
Found: C, 54.99; H, 5.70; Cl, 12.92; N, 8.35.

実施例４１
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（145 mg, 35%）を無色非晶質固体として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.77-2.46 (16H, m), 3.11-4.18 (8H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.66-7.67 (2H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 11.44 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1639, 1577, 1128.
MS (ESI) m/z: 639 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 639 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 639.1953 (Calcd. for C₃₀H₃₅Cl₂F₂N₄O₅). Found: 639.1946.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₄Cl₂F₂N₄O₅・0.5HCl・2.0H₂O: C, 51.94; H, 5.59; Cl, 12.78; F, 5.48; N, 8.08.
Found: C, 51.51; H, 5.15; Cl, 13.09; F, 5.10; N, 7.76.

実施例４２
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（174 mg, 42%）を無色非晶質固体として製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.40 (4H, m), 1.77-2.39 (16H, m), 3.09-4.19 (8H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 11.21 (1H,br s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1639, 1581, 1492.
MS (ESI) m/z: 605 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 605 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 605.2342 (Calcd. for C₃₀H₃₆ClF₂N₄O₅). Found: 605.2359.
Anal. Calcd for C₃₀H₃₅ClF₂N₄O₅・0.5HCl・1.75H₂O: C, 55.03; H, 6.00; Cl, 8.12; F,
5.80; N, 8.56.
Found: C, 55.38; H, 5.53; Cl, 7.87; F, 5.91; N, 8.37.

実施例４３
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]-5-(1-ジメチルアミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（207 mg, 76%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-1.38 (6H, m), 1.75-2.36 (10H, m), 3.07-4.11 (12H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.38 (2H, dd, J = 4.4, 3.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.77 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2857, 1637, 1569, 1490.
MS (ESI) m/z: 569 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₇ClN₄O₅・H₂O・0. 5Et₂O: C, 61.58; H, 7.11; Cl, 5.68; N, 8.98.
Found: C, 61.51; H, 6.87; Cl, 5.54; N, 8.79.

実施例４４
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（154 mg, 68%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.42 (4H, m), 1.77-2.22 (9H, m), 2.42-3.14 (7H, m), 3.43-4.23 (8H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 10.90 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1639, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 571 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₆F₂N₄O₅・1.4HCOOH・0.1TFA: C, 58.71; H, 6.07; F, 6.76; N, 8.67.Found: C, 58.47; H, 6.28; F, 6.60; N, 8.95.

実施例４５
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（162 mg, 71%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.38 (4H, m), 1.77-2.20 (9H, m), 2.38-4.22 (15H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.2, 4.3 Hz), 7.21-7.28 (4H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 10.82-10.84 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1714, 1643, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 571 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₆F₂N₄O₅・1.3HCOOH・0.1TFA: C, 58.94; H, 6.08, F, 6.81; N, 8.73. Found: C, 58.64; H, 6.26; F, 6.51; N, 8.98.

実施例４６
トランス 4-[((2S,5S)-1-{2-[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［4-フルオロ-2-（5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（171 mg,41%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08-1.38 (4H, m), 1.76-2.44 (11H, m), 2.54-4.25 (16H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 10.7, 2.6 Hz), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 3407, 2938, 2861, 1643, 1583.
MS (ESI) m/z: 601 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・0.35HCOOH・0.65TFA: C, 56.76; H, 5.74; F, 10.86; N, 8.11. Found: C, 56.84; H, 5.65; F, 10.65; N, 7.97.

実施例４７
トランス-4-[((2S,5S)-5-(1- アゼチジニルメチル)-1-{2-[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-[1-（(5S)-( 1-アゼチジニルメチル) - tert-ブトキシカルボニル）- (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(1-アゼチジニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.00 g, 2.61 mmol) とアゼチジン塩酸塩 (1.22 g, 13.1 mmol)をトルエンに懸濁し、3回共沸した。残渣をTHF（20 ml）に懸濁し、NaBH(OAc)₃(1.66 g, 7.83 mmol) を室温にて加えて24時間攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液して得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 40S⁺、流速30ml/min、ジクロロメタン／酢酸エチル、10:0から0:10、ジクロロメタン／メタノール、9:1から1:1）にて精製して無色油状の標題化合物（0.62 g, 56%) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.28 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.49-1.51 (1H, m), 1.85-1.87
(24H, m), 4.08-4.15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 425 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[((2S,5S)-5-(1- アゼチジニルメチル)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-( 1-アゼチジニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［2-（4-クロロフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（160 mg, 59%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.38 (6H, m), 1.68-2.53 (14H, m), 3.01-4.13 (7H, m), 7.10 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.36-7.44 (4H, m), 7.79 (2H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2931, 2857, 1637, 1569, 1490.
MS (ESI) m/z: 581 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₇ClN₄O₅・H₂O・0.25Et₂O: C, 62.23; H, 6.77; Cl, 5.74; N, 9.07.
Found: C, 62.29; H, 6.69; Cl, 6.14; N, 8.86.

実施例４８
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［4,7-ジフルオロ-2-（2-メチルフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（197 mg, 82%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.39 (5H, m), 1.79-2.19 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.46-2.89 (7H, m), 3.08-4.15 (10H, m), 7.02 (1H, dt, J = 5.4, 10.8 Hz), 7.13 (1H, dt, J= 1.0, 7.8 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.11 (1H, br s), 12.06 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1637, 1587, 1432.
MS (ESI) m/z: 601 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・0.5H₂O・0.25Et₂O: C, 61.18; H, 6.66; F, 6.05; N, 8.92.
Found: C, 61.07; H, 6.51; F, 5.82; N, 8.71.

実施例４９
トランス-4-[((2S,5S)-1-[(2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-（フェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（134 mg, 61%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.04-1.38 (4H, m), 1.73-2.34 (9H, m), 2.43-3.13 (7H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 3.51-4.13 (5H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.06-7.10 (1H, m),7.34-7.39 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.58 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1641, 1602, 1571.
MS (ESI) m/z: 551 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₈N₄O₆・0.25HCOOH: C, 64.63; H, 6.90; N, 9.97.
Found: C, 64.41; H, 6.98; N, 9.83.

実施例５０
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸の合成
(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)-酢酸メチルエステル (3.00 g, 16.6 mmol) と 4-フルオロフェニルイソチオシアネート (2.79 g, 18.2 mmol) をTHF（50 ml）に溶解し、室温で24時間攪拌した。酸化第二水銀 (4.66 g, 21.5 mmol) を加えて70℃で30分間攪拌し、室温に放冷し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Φ50×150 mm, ヘキサン／酢酸エチル、4:1, 流速40ml/min）にて精製して得られたエステル体をTHF/MeOH/1M-NaOH (14/7/7 ml)の混合溶媒に溶解して室温で2時間攪拌して濃縮した。得られた残渣に1規定塩酸水溶液を加えて溶液を酸性にして得られた析出物をろ取し、無色固体の標記化合物 (3.53 g, 74%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s), 12.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 287 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（ 134 mg, 59% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-1.38 (4H, m), 1.75-2.33 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.12 (5H, m), 3.20-4.16 (9H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.3, 3.2, 1.0 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s)
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1639, 1577, 1508.
MS (ESI) m/z: 551 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₇FN₄O₆・0.25HCOOH: C, 62.23; H, 6.52; F, 3.27; N, 9.66.
Found: C, 62.47; H, 6.60; F, 3.23; N, 9.51.

実施例５１
トランス-4-[((2S,5S)-1-[(7-フルオロ-2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［7-フルオロ-2-（フェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（ 134 mg, 59% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.40 (4H, m), 1.79-2.35 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.14 (5H, m), 3.21-4.14 (9H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.22(1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.36-7.41 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.82 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2938, 2859, 1641, 1577 1450.
MS (ESI) m/z: 569 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₇FN₄O₆・0.25HCOOH: C, 62.63; H, 6.52; F, 3.27; N, 9.66.
Found: C, 62.51; H, 6.60; F, 3.23; N, 9.53.

実施例５２
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［7-フルオロ-2-（4-フルオロフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（121 mg, 51%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.40 (4H, m), 1.79-2.35 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.61-3.14 (5H, m), 3.21-4.14 (9H, m), 7.06-7.27 (4H, m), 7.73-7.77 (3H, m), 10.87 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1643, 1581, 1508.
MS (ESI) m/z: 587 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₆F₂N₄O₆・0.25HCOOH: C, 60.74; H, 6.15; F, 6.35; N, 9.37. Found: C, 60.62; H, 6.24; F, 6.23; N, 9.17.

実施例５３
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［4-フルオロ-2-（4-フルオロフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（63 mg, 27%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.04-1.38 (4H, m), 1.76-2.34 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.19 (5H, m), 3.50-4.18 (9H, m), 6.99 (1H, dd, J = 11.2, 7.0 Hz), 7.26 (4H, dt, J = 16.4, 9.6 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 10.82 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 1643, 1587, 1508, 1209.
MS (ESI) m/z: 587 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₆F₂N₄O₆・0.40HCOOH: C, 60.35; H, 6.13; F, 6.28; N, 9.26. Found: C, 60.48; H, 6.16; F, 6.34; N, 9.31.

実施例５４
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［2-（2-メチルフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（69 mg, 31%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.01-1.37 (5H, m), 1.76-2.20 (9H, m), 2.29 (3H, s), 2.46-4.07 (14H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.44 (2H, q, J = 3.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 9.61 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1637, 1573, 1438.
MS (ESI) m/z: 565 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₄₀N₄O₆・0.2HCOOH: C, 65.30; H, 7.10; N, 9.76.
Found: C, 65.31; H, 6.91; N, 9.73.

実施例５５
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［2-（2-メトキシフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（134 mg, 58%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.38 (4H, m), 1.75-2.33 (10H, m), 2.46-4.09 (17H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 8.16 (1H, q, J = 4.0 Hz), 9.54 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 3417, 2937, 2859, 1724, 1602, 1573.
MS (ESI) m/z: 581 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₄₀N₄O₇・0.2HCOOH: C, 63.53; H, 6.90; N, 9.50.
Found: C, 63.56; H, 6.96; N, 9.45.

実施例５６
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［4-フルオロ-2-（2-メトキシフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（118 mg, 50%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-1.39 (4H, m), 1.76-2.32 (9H, m), 2.46-4.14 (18H, m), 6.92-7.21 (5H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 3415, 2937, 2859, 1704, 1644, 1583.
MS (ESI) m/z: 599 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₉FN₄O₇・0.2HCOOH: C, 61.65; H, 6.53; F, 3.13; N, 9.22.
Found: C, 61.67; H, 6.53; F, 3.15; N, 9.22.

実施例５７
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[４-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（44 mg, 17%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.02-1.50 (4H, m), 1.82-2.46 (9H, m), 2.65-4.22 (18H, m), 6.76 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 6.98 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 13.5, 1.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 10.4, 1.3 Hz), 8.24 (1H, ddd, J = 10.7, 5.0, 3.1 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3407, 2937, 2859, 1704, 1641, 1573.
MS (ESI) m/z: 633 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈ClFN₄O₇・0.5H₂O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 2.96; N,8.73.
Found: C, 57.98; H, 6.01; Cl, 5.44; F, 2.96; N, 8.54.

実施例５８
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（93 mg, 37%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.05-1.50 (4H, m), 1.86-2.45 (9H, m), 2.53-4.24 (18H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 12.0, 1.2 Hz),8.37 (1H, dd, J = 4.9, 2.5 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3407, 2937, 2861, 1704, 1643, 1598, 1577.
MS (ESI) m/z: 633 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈ClFN₄O₇・0.5H₂O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 3.06; N,8.60. Found: C, 58.15; H, 6.02; Cl, 5.37; F, 3.06; N, 8.60.

実施例５９
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（77 mg, 32%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06-1.46 (4H, m), 1.81-2.24 (10H, m), 2.31 (3H, s), 2.54-4.19 (14H, m), 6.83 (1H, dt, J = 2.5, 8.1 Hz), 6.96 (1H, t, J = 10.8 Hz), 7.20 (1H,d, J = 11.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 10.9, 3.6 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1698, 1644, 1606, 1583.
MS (ESI) m/z: 601 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・0.5H₂O: C, 61.07, H, 6.45; F, 6.23; N, 9.19.
Found: C, 61.29; H, 6.36; F, 6.48; N, 9.00.

実施例６０
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(４-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（74 mg, 29%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.11-1.49 (4H, m), 1.91-2.28 (10H, m), 2.52-4.30 (17H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3409, 2937, 2861, 1724, 1700, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 633 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈ClFN₄O₇・0.5H₂O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 2.96; N,8.73.
Found: C, 58.12; H, 6.01; Cl, 5.30; F, 3.26; N, 8.57.

実施例６１
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（97 mg, 39%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.04-1.50 (4H, m), 1.85-2.45 (10H, m), 2.53-4.23 (17H, m), 6.76 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 9.4, 5.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.19 (1H, ddd, J = 10.7, 4.4, 3.1 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3409, 2937, 2861, 1704, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 617 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈F₂N₄O₇・0.5H₂O: C, 59.51; H, 6.28; F, 6.07; N, 8.95.
Found: C, 59.69; H, 6.17; F, 6.38; N, 8.72.

実施例６２
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（65 mg, 25%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.02-1.49 (4H, m), 1.83-2.43 (9H, m), 2.53-4.36 (21H, m), 6.79 (1H, dd, J = 14.0, 1.0 Hz), 6.95-7.03 (3H, m), 8.37 (1H, t, J = 2.7 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3415, 2935, 2859, 1722, 1704, 1637, 1598, 1577.
MS (ESI) m/z: 645 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₄₁ClN₄O₈・0.5H₂O: C, 58.76; H, 6.47; Cl, 5.42; N, 8.56.
Found: C, 58.47; H, 6.24; Cl, 5.74; N, 8.33.

実施例６３
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（87 mg, 35%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.94-2.28 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-4.31(15H, m), 6.82 (1H, dt, J = 2.7, 8.1 Hz), 7.14-7.28 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1639, 1608, 1569.
MS (ESI) m/z: 617 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈ClFN₄O₆・0.5H₂O: C, 59.47; H, 6.28; Cl, 5.66; F, 3.03; N,8.95.
Found: C, 59.69; H, 6.14; Cl, 5.56; F, 3.14; N, 8.86.

実施例６４
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［7-クロロ-2-（2-メトキシフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（70 mg, 28%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.94-2.46 (9H, m), 2.53-4.30 (18H, m), 7.00 (1H, dt, J = 1.7, 7.1 Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, dd,
J = 10.8, 8.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3416, 2935, 2861, 1724, 1639, 1571.
MS (ESI) m/z: 615 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₉ClN₄O₇・0.5H₂O: C, 59.66; H, 6.46; Cl, 5.68; N, 8.98.
Found: C, 59.79, H, 6.37; Cl, 5.47; N, 8.89.

実施例６５
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［2-（5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ）-4-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（69 mg, 28% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.03-1.49 (4H, m), 1.82-2.28 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.40-4.25(15H, m), 6.96 (1H, t, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.4, 2.2 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1700, 1635, 1581.
MS (ESI) m/z: 617 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₁H₃₈ClFN₄O₆・0.5H₂O: C, 59.47; H, 6.28; Cl, 5.66; F, 3.03; N,8.95.
Found: C, 59.63; H, 6.20; Cl, 5.44; F, 3.12; N, 8.80.

実施例６６
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［7-フルオロ-2-（4-クロロフェニルアミノ）-6-ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（71 mg, 29%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.08-1.52 (4H, m), 1.88-2.47 (9H, m), 2.53-4.29 (15H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1700, 1639, 1575, 1492.
MS (ESI) m/z: 603 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₆ClFN₄O₆・0.5H₂O: C, 58.87; H, 6.09; Cl, 5.79; F, 3.10; N,9.15.
Found: C, 58.88; H, 5.87; Cl, 6.06; F, 3.31; N, 9.21.

実施例６７
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例１８の（工程２）で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例３９の（工程２）と類似の方法で、［4,7-ジフルオロ-2-（3,4-ジフルオロフェニルアミノ）ベンゾオキサゾリル］酢酸を用いて行うことにより標題物（74 mg, 30%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.09-1.53 (4H, m), 1.93-2.28 (9H, m), 2.42-4.27 (15H, m), 6.95 (1H, dq, J = 20.7, 5.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 19.1, 9.1 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.78-7.88 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 3060, 2938, 2863, 1594, 1513.
MS (ESI) m/z: 623 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₀H₃₄F₄N₄O₆・0.35H₂O: C, 57.29; H, 5.56; F, 12.08; N, 8.91.
Found: C, 56.95; H, 5.43; F, 12.45; N, 8.87.

実施例６８
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
2,4,5-トリフルオロアニリン (2.00 g, 13.6 mmol)とチオカルボニルジイミダゾール (2.83 g, 14.3 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、室温にて17時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール (50 ml)に溶解し、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル (2.34 g, 12.9 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。その反応液に酸化水銀(II) (3.53 g, 16.3 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライト濾過して濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1~1:1)で精製し、標記化合物 (1.23 g, 27%)を橙赤色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.71 (5H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.33-7.34 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49-8.56 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 337 (M⁺+1).

（工程２）
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステル(1.23 g, 3.66 mmol)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (14.6 ml, 7.30 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を氷―1 N 塩酸に注ぎ、析出した固体を吸引濾過で濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物 (1.17 g, 99%)を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.65 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 8.38-8.45 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 323 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(2,4,5-トリフルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 89%）を淡黄色油状物、として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.51 (7H, m), 1.88-2.26 (9H, m), 2.48-2.61 (total 4H, m,inclulding 3H, s, at δ 2.61), 2.70-2.78 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.31-3.67 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.54), 3.74-3.93 (2H, m), 4.06-4.17 (4H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 8.50-8.57 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 633 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 52%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.33 (4H, m), 1.74-2.08 (9H, m), 2.29-3.83 (total 13H,series of m, including 3H, s, at δ 2.55 and including 3H, s, at δ 3.44), 3.96-4.06 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.36-8.43 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1577, 1435, 1248, 1200, 872.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₅F₃N₄O₆・1/2H₂O: C, 58.72; H, 5.91; N, 9.13; F, 9.29.
Found: C, 58.88; H, 5.82; N, 9.07; F, 9.27.

実施例６９
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
2,3,4-トリフルオロアニリンの合成
2,3,4-トリフルオロニトロベンゼン (5.00 g, 28.2 mmol)をメタノール (50 ml)に溶解し、10% Pd(OH)₂/C (1.00 g)を加え、室温にて16時間水素添加した。吸引濾過で触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝7:1~3:1)で精製し、標記化合物
(2.70 g, 65%)を淡褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.66 (2H, broad s), 6.41-6.47 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m).

（工程２）
[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
2,3,4-トリフルオロアニリン (2.10 g, 14.3 mmol)とチオカルボニルジイミダゾール (2.97 g, 15.0 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール (50 ml)に溶解し、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル (2.46 g, 13.6 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。その反応液に酸化水銀(II) (3.71 g, 17.1 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライト濾過して濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:1)で精製後、再結晶 (酢酸エチル-アセトン-n-ヘキサン系)して標記化合物 (1.24 g, 26%)を淡黄色針状結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.71 (5H, s), 7.02-7.18 (3H, m), 7.33-7.34 (1H, m), 7.45 (1H,d, J = 8.1 Hz), 8.18-8.24 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 337 (M⁺+1).

（工程３）
[2-(2,3,4,-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステル (1.24 g, 3.69 mmol)をテトラヒドロフラン (13 ml)に溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.40 ml, 7.40 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷―1 N 塩酸に注ぎ、析出した固体を吸引濾過で濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物 (1.15 g, 97%)を無色粉末状固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.63 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 8.02 (1H, broad s), 10.84 (1H, broad s).
MS (LC-ESI) m/z: 323 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程４）と類似の方法で、[2-(2,3,4,-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物（収率 75%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.44 (total 7H, series of m), 1.88-2.21 (total 9H, series of m), 2.48-2.78 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 2.61), 3.11-3.67 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.53), 3.74-3.94 (2H, m), 4.06-4.17 (4H, m), 7.01-7.19 (2H, m), 7.39-7.55 (3H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 633 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１８の（工程５）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物（収率 64%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-1.33 (4H, m), 1.74-2.08 (total 9H, series of m), 2.45-2.85 (total 5H, series of m), 3.06-3.83 (total 8H, series of m), 3.96-4.06 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.31-7.33 (3H, m), 8.02 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1581, 1512, 1439, 1248, 953.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₅F₃N₄O₆・1/2H₂O: C, 58.72; H, 5.91; N, 9.13; F, 9.29.
Found: C, 58.95; H, 5.93; N, 8.77; F, 8.90.

実施例７０
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(1-ピペリジニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-ホルミル - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(383 mg, 0.803 mmol) をエタノール（10 mL）に溶解し、ピペリジン (0.177 ml, 2.41 mmol) を加えて攪拌し、トルエンで共沸した。残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、トリアセトキシボロヒドリド（511 mg, 0.511 mmol）を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage社製 25M+:クロロホルム／メタノール、99 : 1 から 9 : 1、10 ml/min）にて精製し、無色油状の標題化合物 (335 mg, 92%) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.62 (20H, m), 1.88-2.54 (17H, m), 3.16-3.38 (2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 32.4, 9.3, 3.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.07-4.14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 453 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(1-ピペリジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (335 mg, 0.74 mmol) をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、室温にてTFA（5 ml）を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF（4 ml）に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸 (263 mg, 0.740 mmol)、EDC (0.195 mL, 1.11 mmol)、TEA (0.309 mmol, 3.22 mmol) およびHOBt (20.0 mg, 0.150 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（20 ml）と飽和食塩水（20 ml）の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール、99:1 から 9:1）にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（30 ml、2:1）に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム（20 ml）で希釈し、1規定塩酸水溶液（10 ml）を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム／メタノール（9:1）の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善株式会社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール／水、99 : 0.9: 0.1から 90 : 9 : 1、流速20 ml/min）にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム／ヘキサン／ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (380 mg, 78%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.84-2.33 (21H, m), 2.69-3.17 (2H, m), 3.23-3.59 (7H, m), 3.81-4.34 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.66 (2H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 9.45-9.72 (1H, m), 11.25-11.32 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1635, 1571, 1450.
MS (ESI) m/z: 661 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 661 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 661.2383 (Calcd. for C₃₃H₄₀Cl₂FN₄O₅: 661.2360).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₉Cl₂FN₄O₅・HCl・1.5H₂O: C, 54.66; H, 5.98; Cl, 14.67; F, 2.62; N, 7.73.
Found: C, 54.50; H, 5.70; Cl, 14.33; F, 2.68; N, 7.62.

実施例７１
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７０の（工程２）と類似の方法で、[2-(４-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（205 mg, 72%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.61 (7H, m), 1.72-2.42 (16H, m), 3.03-3.05 (5H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94-4.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.35-7.49 (5H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.76 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2857, 1712, 1637, 1569.
MS (ESI) m/z: 609 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 609.2823 (calcd. for C₃₃H₄₂ClN₄O₅: 609.2844).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₁ClN₄O₅・0.9H₂O・0.1hexane・0.1HCl: C, 63.31; H, 6.97; Cl,
6.12; N, 8.99. Found: C, 63.42; H, 7.01; Cl, 6.12; N, 8.46.

実施例７２
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７０の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(４-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（164 mg, 67%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11-2.22 (15H, m), 2.77-4.24 (17H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.14 (1H, s), 10.90 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2938, 1716, 1637, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 611 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₅・1.6HCOOH・0.1TFA: C, 60.06; H, 6.27; F, 6.28; N, 8.05.Found: C, 59.80; H, 6.42; F, 6.25; N, 8.30.

実施例７３
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７０の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(４-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（119 mg, 49%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-2.20 (20H, m), 2.75-4.23 (12H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 6.1 Hz), 7.22-7.28 (3H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 10.81-10.83 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1712, 1641, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 611 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₅・HCOOH・H₂O: C, 60.52; H, 6.57; F, 5.63; N, 8.30.
Found: C, 60.30; H, 6.49; F, 5.92; N, 8.42.

実施例７４
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７０の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（144 mg, 47%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-2.19 (15H, m), 2.55-4.27 (20H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.6 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.13-8.17 (1H, m), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 3411, 2940, 2859, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 641 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₄H₄₂F₂N₄O₆・0.35HCOOH・0.65TFA: C, 58.58; H, 5.98; F, 10.27; N, 7.66. Found: C, 58.59; H, 5.72; F, 10.06; N, 7.57.

実施例７５
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(1-ピロリジニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）と類似の方法で、ピロリジンを用いて行うことにより標題物（294 mg, 84%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.31 (6H, m), 1.42-1.48 (9H, m), 1.60 (4H, br s), 1.75 (4H, br s), 1.87-2.08 (6H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.41-2.66 (6H, m), 3.15-3.38 (2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 33.5, 9.1, 2.9 Hz), 3.75-3.83 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.11 (2H, ddd, J = 14.2, 7.1, 2.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 439 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(1-ピロリジニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (294 mg, 0.670 mmol) をジクロロメタン（10 ml）に溶解し、室温にてTFA（5 ml）を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF（4 ml）に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸(238 mg, 0.670 mmol)、EDC (0.176 mL, 1.01 mmol)、TEA (0.280 mmol, 2.01 mmol)およびHOBt (18.1 mg, 0.130 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（20 ml）と飽和食塩水（20 ml）の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール、99:1 から 9:1）にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（30 ml、2 : 1）に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（20 ml）で希釈し、1規定塩酸水溶液（10 ml）を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム／メタノール（9:1）の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社製のHighFlash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム／メタノール／水、99 : 0.9:0.1から 90:9:1、流速20 ml/min）にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム／ヘキサン／ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (335 mg, 77%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.88-2.21 (12H, m), 3.08-4.24 (15H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, s), 8.11-8.13 (1H, m), 11.27 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1637, 1571, 1450.
MS (ESI) m/z: 647 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 647 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 647.2236 (Calcd. for C₃₂H₃₈Cl₂FN₄O₅: 647.2203).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₇Cl₂FN₄O₅・HCl・1.5H₂O: C, 54.05; H, 5.81; Cl, 14.96; F, 2.67; N, 7.88.
Found: C, 53.68; H, 5.42; Cl, 15.20; F, 3.43; N, 7.62.

実施例７６
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[2-(４-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（217 mg, 76%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.00-1.41 (4H, m), 1.59-2.20 (8H, m), 2.34-2.64 (5H, m), 3.16-3.48 (9H, m), 3.68 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94-4.18
(2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.75 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 2933, 2857, 1637, 1569, 1236.
MS (ESI) m/z: 595 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₉ClN₄O₅・2.0H₂O・0.1hexane・0.2Et₂O: C, 61.30; H, 7.12; Cl, 5.42; N, 8.56.
Found: C, 61.51; H, 6.75; Cl, 5.31; N, 8.16.

実施例７７
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（154 mg, 68%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08-1.41 (4H, m), 1.74-2.22 (13H, m), 2.66-4.27 (13H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 10.91 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1639, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 597 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₈F₂N₄O₅・1.6HCOOH・0.1TFA: C, 59.55; H, 6.11; F, 6.41; N, 8.22. Found: C, 59.71; H, 6.31; F, 6.21; N, 8.51.

実施例７８
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（127 mg, 53%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.38 (4H, m), 1.76-2.20 (16H, m), 2.80-4.21 (10H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.3, 3.7 Hz), 7.22-7.28 (4H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 10.80-10.84 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1716, 1641, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 597 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₈F₂N₄O₅・1.5HCOOH・0.1TFA: C, 59.78; H, 6.12; F, 6.45; N, 8.27. Found: C, 59.60; H, 6.28; F, 6.49; N, 8.54.

実施例７９
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4,7-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（116 mg, 47%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08-1.41 (3H, m), 1.61-2.24 (16H, m), 2.50-4.19 (11H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 8.14 (1H, s), 11.05 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2859, 1643, 1592, 1508.
MS (ESI) m/z: 615 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₇F₃N₄O₅・0.75HCOOH・0.2TFA: C, 59.25; H, 5.80; F, 10.18; N, 8.34. Found: C, 59.26; H, 5.99; F, 10.03; N, 8.24.

実施例８０
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（129 mg, 51% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.41 (4H, m), 1.68-2.21 (13H, m), 2.49-4.21 (13H, m), 7.09 (1H, dq, J = 10.4, 2.5 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.14 (1H,s), 11.29 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2938, 2861, 1644, 1594, 1513.
MS (ESI) m/z: 633 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₆F₄N₄O₅・0.5HCOOH・0.4TFA: C, 57.03; H, 5.38; F, 14.09; N,7.99.
Found: C, 57.09; H, 5.41; F, 13.82; N, 7.93.

実施例８１
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(5-メチル-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（120 mg, 48%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.38 (4H, m), 1.71-2.20 (13H, m), 2.30 (3H, s), 2.49-4.19 (16H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.67-9.71 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 3407, 2938, 2861, 1643, 1587.
MS (ESI) m/z: 623 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₄H₄₃F₁N₄O₆・0.5HCOOH・0.4TFA: C, 61.33; H, 6.47; F, 6.05; N, 8.10. Found: C, 61.38; H, 6.48; F, 5.88; N, 8.05.

実施例８２
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{2-[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１８の（工程２）の類似の方法で、チアモルフォリンを用いて行うことにより標題物（80%）を無色油状物として製造した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.29 (5H, m), 1.40-1.50 (11H, m), 1.60 (2H, s), 1.82-2.27 (10H, m), 2.50-2.91 (8H, m), 3.16-3.39 (2H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 29.4, 9.6, 3.7 Hz), 3.69-3.90 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 471 (M⁺+1).

（工程２）
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（65 mg, 25%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.41 (5H, m), 1.76-2.36 (11H, m), 2.54-4.16 (14H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H,d, J = 9.1 Hz), 10.99 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1637, 1575, 1492.
MS (ESI) m/z: 645 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₂H₃₈ClFN₄O₅S・0.25HCOOH・0.15TFA: C, 58.02; H, 5.78; Cl, 5.26; F, 4.09; N, 8.32; S, 4.76.
Found: C, 57.75; H, 5.54; Cl, 5.53; F, 3.96; N, 8.28; S, 4.83.

実施例８３
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（134 mg, 53%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.09-1.39 (5H, m), 1.76-2.20 (11H, m), 2.30 (3H, s), 2.54-4.16 (14H, m), 6.90 (1H, dt, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.10 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 10.8 Hz), 10.03 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2861, 1718, 1637, 1610, 1577.
MS (ESI) m/z: 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₅S・0.25HCOOH・0.15TFA: C, 60.02; H, 6.10; F, 6.93; N, 8.35; S, 4.78.
Found: C, 59.88; H, 5.89; F, 6.77; N, 8.43; S, 4.77.

実施例８４
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（112 mg, 42%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.41 (4H, m), 1.74-2.38 (13H, m), 3.22-3.54 (16H, m), 6.89 (1H, dt, J = 3.4, 8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.1, 9.1 Hz), 7.13 (1H, t, J =
6.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 10.15 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 3403, 2935, 2859, 1641, 1579.
MS (ESI) m/z: 659 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₆S・0.75HCOOH: C, 58.47; H, 6.03; F, 5.48; N, 8.08; S, 4.63. Found: C, 58.59; H, 5.78; F, 5.62; N, 8.18; S, 4.73.

実施例８５
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（93 mg, 36%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.41 (4H, m), 1.76-2.46 (10H, m), 2.56-4.20 (19H, m), 6.99-7.14 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.84 (1H,
s).
IR (ATR) cm^-1: 3413, 2935, 2859, 1720, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 641 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₁FN₄O₆S・0.5HCOOH・0.5TFA: C, 59.95; H, 6.28; F, 3.66; N, 8.30; S, 4.75.
Found: C, 60.13; H, 6.07; F, 3.84; N, 8.41; S, 4.82.

実施例８６
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物（110 mg, 43%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.39 (4H, m), 1.76-2.20 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.54-4.15 (17H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2859, 1637, 1589.
MS (ESI) m/z: 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₅S・0.75HCOOH: C, 59.85; H, 6.18; F, 5.61; N, 8.27; S, 4.73. Found: C, 60.04; H, 5.93; F, 5.60; N, 8.47; S, 4.82.

実施例８７
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[2-(４-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（107 mg, 40% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11-1.39 (5H, m), 1.78-2.33 (10H, m), 2.54-4.17 (18H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H,d, J = 8.6 Hz), 10.01 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 3415, 2938, 2859, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 675 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀ClFN₄O₆S・0.4HCOOH・0.2TFA: C, 56.67; H, 5.61; Cl, 4.93; F, 4.20; N, 7.82; S, 4.48.
Found: C, 56.88; H, 5.61; Cl, 4.93; F, 4.20; N, 7.90; S, 4.54.

実施例８８
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[４-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（102 mg, 40% ）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.37 (4H, m), 1.75-2.18 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.44-4.14 (16H, m), 6.91 (1H, dt, J = 2.7, 8.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 9.98 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2861, 1714, 1643, 1583.
MS (ESI) m/z: 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₅S・0.5HCOOH・0.1TFA: C, 59.77; H, 6.12; F, 6.45; N,8.27; S, 4.74.
Found: C, 59.86; H, 5.91; F, 6.42; N, 8.45; S, 4.82.

実施例８９
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-（ tert-ブトキシカルボニル）- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (２S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを実施例７５の（工程２）と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物（132 mg, 50%）を無色アモルファスとして製造した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.03-1.39 (4H, m), 1.75-2.38 (11H, m), 2.54-4.14 (18H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.27 (1H, s), 8.15 (1H, dq, J = 10.9, 1.6 Hz), 10.08 (1H, d, J = 6.1 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 3413, 2937, 2861, 1718, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 659 (M⁺+1).
Anal. Calcd for. C₃₃H₄₀F₂N₄O₆S・0.5HCOOH: C, 59.02; H, 6.00; F, 5.57; N, 8.22; S, 4.70. Found: C, 58.72; H, 5.81; F, 5.86; N, 8.20; S, 4.81.

実施例９０
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-フルオロピロリジンの合成
窒素気流下、200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-ピロリジノール (市販：ランカスター社など) (4.31 g, 23.0 mmol) を入れ、ジクロロメタン (40ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて [ビス(2-メチルトキシエチル)アミノ]サルファ− トリフルオライド（DAST）(市販、アルドリッチ) (5.0 ml, 27.1 mmol) を滴下した。反応混合液はさらに同温度で冷攪拌下で3 時間攪拌した。反応混合液をゆっくりと室温まで昇温させ、室温でされに15時間攪拌した後、反応液に氷水を加えてジクロロメタンにて抽出した。抽出液を水洗した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (5:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.87 g, 15.2 mmol, 66%) を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.85-2.08 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 3.76-3.39 (total 4H, series of m), 5.13-5.28 (1H, m).

（工程２）
(3R)-フルオロピロリジン塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-フルオロピロリジン (2.87 g, 15.2 mmol) を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (16.0 ml, 64.0 mmol) を加えて室温で 5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (1.95 g,quant) を褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.98-2.27 (total 2H, m), 3.20 (1H, td, J = 11.2, 7.2 Hz), 3.27-3.47 (total 3H, series of m), 5.36 and 5.50 (total 1H, each t, each J = 3.8 Hz), 9.78 (2H, s).

（工程３）
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (実施例１８の工程１で製造した化合物) (1.00 g, 2.61 mmol) および (3R)-フルオロピロリジン塩酸塩 (1.27 g, 10.18 mmol) を入れ、トルエン (50 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (32 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.66 g, 7.82 mmol) を加え、メタノール (1 ml) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、飽和重曹水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100 ml×3) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で流した後、クロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (1.10 g, 2.40 mmol, 93%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17-1.29 (total 5H, series of m), 1.41-1.55 (total 11H, series of m), 1.55-2.27 (total 12H, series of m), 2.41-3.07 (total 5H, series of m), 3.15-4.05 (total 5H, series of m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.04-5.24 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 457 (M⁺+1).

（工程４）
トランス4-[(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル二塩酸塩の合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.10 g, 2.40 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (4.0 ml, 16.0 mmol) を加えて室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.02 g, 2.37 mmol, 99%) を暗褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.22-1.52 (total 7H, series of m, including 3H, t, J= 7.1 Hz, δ 1.24), 1.79-2.86 (total 12H, series of m), 3.33-4.60 (total 13H, series of m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, δ 4.11), 5.37-5.69 (1H, m), 8.96-9.58 (1H, m), 9.82-10.75 (1H, m), 11.23-12.00 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 357 (M⁺-2HCl).

（工程５）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (161 mg, 0.51 mmol) とトランス4-[(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・2塩酸塩 (218 mg, 0.51 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) を加えて溶解後、EDC・HCl (145 mg, 0.76 mmol), HOBt・H₂O (116 mg, 0.76 mmol), およびトリエチルアミン (247 μl, 1.77 mmol) を加えて室温で 19 時間攪拌した。反応液に氷水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (100 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F²⁵⁴, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で展開した後、クロロホルム-メタノール (30:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (150 mg, 0.23 mmol, 45%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1610, 1576 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.89-2.32 (total 13H, series of m, including total 3H, each s, δ 2.29 and 2.30), 2.42-3.07 (total 6H, series of m), 3.09-3.31 (1H, m), 3.38-3.94 (total 5H, series of m), 4.05-4.26 (total 4H, series of m), 5.00-5.27 (1H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.05-7.24 (total 3H, series of m), 7.49 (1H, br s), 7.99-8.05 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₅・0.75 H₂O: C, 62.72; H, 6.69; N, 8.36. Found: C, 62.77; H, 6.51; N, 8.45.
MS (LC-MS) m/z: 657 (M⁺+1).

（工程６）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (121 mg, 0.18 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(2.5 ml) を加えて溶解後、 0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml, 0.62 mmol) を加え，室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち1 N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F₂₅₄, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール-水 (7:3:1, v/v,下層) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム1 mlに溶解し、酢酸エチル2 mlを加えて希釈した後n-ヘキサン50 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (78 mg, 0.12 mmol, 69%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1639, 1610, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.53 (total 5H, series of m), 1.91-2.31 (total 14H, series of m, including 3H, s, δ 2.27), 2.55-3.98 (total 10H, series of m),
4.08-4.30 (2H, m), 5.02-5.26 (1H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.01-7.16(total 3H, series of m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.28 (2H, br s).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₉F₃N₄O₅・0.5 H₂O: C, 62.16; H, 6.32; N, 8.79. Found: C, 62.08; H, 6.25; N, 8.61.
MS (LC-MS) m/z: 629 (M⁺+1).

実施例９１
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９０の（工程５）と類似の方法で、 [2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (267 mg, 0.42 mmol, 93%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1608, 1572 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.98-1.43 (total 7H, series of m), 1.62-4.32 (total 29H, series of m), 4.89-5.16 (1H, m), 6.63 (1H, td, J = 8.1, 2.7 Hz), 6.96-7.31 (total 4H, series of m), 7.46-7.66 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₄F₂N₄O₅・0.5 H₂O: C, 64.90; H, 7.00; N, 8.65.
Found: C, 64.73; H, 6.76; N, 8.42.
MS (LC-MS) m/z: 639 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９０の（工程６）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (130 mg, 0.21 mmol, 53%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1637, 1608, 1572 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.05-1.52 (total 5H, series of m), 1.71-2.31 (total 14H, series of m), 2.48-3.95 (total 10H, series of m), 4.00-4.26 (total 2H, series of m), 5.02-5.27 (1H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.27-7.37 (total 3H, series of m), 7.64-7.74 (1H, m), 9.49 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₉F₃N₄O₅・0.5 H₂O: C, 62.16; H, 6.32; N, 8.79. Found: C, 62.08; H, 6.25; N, 8.61.
MS (LC-MS) m/z: 611 (M⁺+1). (CH851401)

実施例９２
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９０の（工程５）と類似の方法で、 [2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (225 g, 0.36 mmol, 76%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1639, 1608, 1575 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
0.86-1.52 (total 7H, series of m), 1.72-3.25 (total 17H, series of m), 3.32-4.30(total 9H, series of m), 4.96-5.26 (1H, m), 6.98-7.06 (total 3H, series of m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 9.36 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₄H₄₂F₂N₄O₆・ 0.5 H₂O: C, 64.44; H, 6.84; N, 8.84. Found: C, 64.79; H, 6.64; N, 8.46.
MS (LC-MS) m/z: 625 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９０の（工程６）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (120 mg, 0.20 mmol, 57%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937,1639,1575, 1508 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.95-1.49 (total 5H, series of m), 1.75-2.27 (total 11H, series of m), 2.47-3.95 (total 10H, series of m), 4.02-4.27 (2H, m), 5.01-5.26 (1H, m), 6.97-7.10 (total 4H, series of m), 7.22-7.41 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₈F₂N₄O₅・ H₂O: C, 62.53; H, 6.56; N, 9.11.
Found: C, 62.78; H, 6.36; N, 8.91.
MS (LC-MS) m/z: 597 (M⁺+1).

実施例９３
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９０の（工程５）と類似の方法で、 [2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (138 mg, 0.22 mmol, 42%)を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1601, 1572 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.04-1.53 (total 7H, series of m), 1.74-3.68 (total 20H, series of m), 3.72-3.95 (2H, m), 4.02-4.27 (total 4H, series of m), 4.95-5.26 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.25-7.34 (3H, series of m), 7.42 (1H, s),
7.61 (2H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 9.25 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₄H₄₂ClFN₄O₅・ 0.75 H₂O: C, 62.38; H, 6.70; N, 8.56.
Found: C, 62.30; H, 6.56; N, 8.27.
MS (LC-MS) m/z: 641 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 642 (M⁺+2).

（工程２）
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９０の（工程６）と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (86 mg, 014 mmol, 74%) を白色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939,1637,1601, 1571 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.00-1.50 (total 4H, series of m), 1.78-2.32 (total 10H, series of m), 2.52-4.30 (total 12H, series of m), 5.01-5.27 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.24-7.32 (total 5H, series of m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 8.50 (1H, s).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₈ClFN₄O₅・ 0.75 H₂O: C, 61.34; H, 6.35; N, 8.94.
Found: C, 61.34; H, 6.35; N, 8.94.
MS (LC-MS) m/z: 613 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 614 (M⁺+2).

実施例９４
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９０の（工程５）と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (190 mg, 0.29 mmol, 66%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.70-3.07 (total 16H, series of m), 3.09-3.29 (1H, m), 3.35-3.97 (total 8H, series of m), 4.00-4.23 (total 4H, series of m), 5.01-5.25 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00-7.19 (total 3H, series of m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.77 (1H, br s), 8.41-8.36 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₄F₂N₄O₆・ H₂O: C, 62.49; H, 6.89; N, 8.33.
Found: C, 62.33; H, 6.59; N, 8.02.
MS (LC-MS) m/z: 655 (M⁺+1).

（工程２）
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９０の（工程６）と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (98 mg, 0.15 mmol, 56%) を白色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1714, 1637, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.11-1.54 (total 5H, series of m), 1.90-2.32 (total 11H, series of m), 2.46-3.28 (total 6H, series of m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.52-4.25 (total 8H, series of m, including 3H, s, δ 3.93), 5.03-5.26 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.18 (total 3H, series of m), 7.22-7.27 (2H, m), 8.37-8.32 (1H,m).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・0.25 H₂O: C, 62.79; H, 6.47; N, 8.88.
Found: C, 62.64; H, 6.47; N, 8.63.
MS (LC-MS) m/z: 627 (M⁺+1).

実施例９５
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジンの合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ヒドロキシメチルピロリジン (中山ら、WO 2001-000206およびWO 2002-053534に記載) (2.01 g,9.18 mmol) を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) を加えて溶解後、ヨウ化メチル (市販) (857 μl, 13.8 mmol) を加え、氷冷攪拌下にて水素化ナトリウム (市販、55％) (801 mg, 18.3 mmol) を加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に水(80 ml) を加えてトルエン (80 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (60 ml) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.00 g, 8.59 mmol, 94%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.98-2.17 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 20.3, 15.0 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 9.8, 8.6, 1.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.53-3.73 (total 3H, series of m), 4.02-4.15 (1H, m), 5.13-5.29 (1H, m).

（工程２）
(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン (2.00 g, 8.59 mmol)を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (10.0 ml, 40.0 mmol) を加えて室温で 3.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (1.46 g, quant) を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.20 (1H, dd, J = 21.7, 15.4 Hz), 2.57-2.40 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.54-3.90 (total 4H, series of m), 4.07-4.16 (1H, m), 5.30-5.47(1H, m), 9.51 (1H, br s), 10.51 (1H, br s).

（工程３）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.00 g, 2.61 mmol)および(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン塩酸塩 (2.21 g, 13.05 mmol) を入れ、トルエン(50 ml×3)を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (20 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.66 g, 7.82 mmol) を加え、メタノール (1 ml) を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、水 (70ml) を加えて酢酸エチル (100ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン：酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.13 g, 2.25 mmol, 86%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.03-1.31 (total 6H, series of m, including 3H, td, J = 7.1, 2.0 Hz, δ 1.24), 1.39-1.53 (total 11H, series of m), 1.74-2.09 (total 8H, series of m), 2.19-2.71 (total 6H, series of m), 3.16-3.50 (total 9H, series
of m), 3.64 (1H, ddd, J = 34.2, 9.0, 3.4 Hz), 3.70-3.91 (2H, m), 4.11 (2H, ddd,J = 14.2, 7.1, 2.9 Hz), 5.01-5.20 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 501 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル 2塩酸塩の合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.13 g, 2.25 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (6.0 ml, 24.0 mmol) を加えて室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.08 g, quant) を暗褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程５）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (135 mg, 0.43 mmol) とトランス-4-[(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル 2塩酸塩 (202 mg, 0.43 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (4 ml)を加えて溶解後、EDC・HCl (122 mg, 0.64 mmol), HOBt・H₂O (98 mg, 0.64 mmol), およびトリエチルアミン (208 μl, 1.49 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌した。反応液に水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (100ml×2) にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F²⁵⁴, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル(5:1, v/v)で展開した後、クロロホルム-メタノール(50:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール(5:1, v/v)で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (217 g, 0.31 mmol, 73%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1726, 1637, 1610, 1575 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.11-1.54 (total 7H, series of m), 1.71-1.89 (1H, m), 1.91-2.82 (total 14H, series of m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.31-3.92 (total 10H, series of m), 4.00-4.22 (total 4H, series of m), 4.98-5.23 (1H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.95-7.07 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, dt, J = 10.9, 2.7 Hz).
Anal. Calcd for C₃₇H₄₇F₃N₄O₅・0.75 H₂O: C, 62.21; H, 6.84; N, 7.84.
Found: C, 62.28; H, 6.64; N, 7.93.
MS (LC-MS) m/z: 701 (M⁺+1).

（工程６）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (167 mg, 0.24 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(2.5 ml) を加えて溶解後、
0.25N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml, 0.62 mmol) を加え，室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち1N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F₂₅₄, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で展開した後、クロロホルム-メタノール (50:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した。これをクロロホルム1mlに溶解し、酢酸エチル3mlを加えて希釈した後n-ヘキサン100 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (104 mg, 0.15 mmol, 64%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1701, 1639, 1610, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.57 (total 5H, series of m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.89-2.40 (total 14H, series of m), 2.41-2.83 (total 3H, series of m), 2.88-3.59 (total 9H, series of m), 3.63-4.24 (total 4H, m), 4.95-5.25 (1H, m), 6.76 (1H, td, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.06-7.20 (total 3H, series of m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.54 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₅・0.25 H₂O: C, 62.07; H, 6.47; N, 8.27. Found: C, 61.96; H, 6.59; N, 8.10.
MS (LC-MS) m/z: 673 (M⁺+1).

実施例９６
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９５の（工程５）と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (219 mg, 0.31 mmol, 75%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1635, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.71-1.89 (total 2H, series of m), 1.90-2.81 (total 14H, series of m), 2.95-3.59 (total 10H, series of m), 3.66-3.90 (total 3H, series of m), 3.94 (3H, s), 3.97-4.22 (total 3H, series of m), 4.98-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23 and 7.25 (total 1H, each d, each J = 2.9 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₇H₄₈F₂N₄O₇・ H₂O: C, 62.21; H, 6.84; N, 7.84.
Found: C, 61.86; H, 6.76; N, 7.87.
MS (LC-MS) m/z: 699 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９５の（工程６）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (147 mg, 0.22 mmol, 73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1724, 1701, 1637, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.08-1.55 (total 4H, series of m), 2.80-1.72 (total 15H, series of m), 2.95-3.58 (total 9H, series of m), 3.66-4.05 (total 6H, series of m), 4.08-4.23 (2H, m), 4.98-5.22 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.02-7.24 (total 4H, series of m), 7.98 (1H, br s), 8.29-8.33 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₅・0.25 H₂O: C, 62.26; H, 6.64; N, 8.30.
Found: C, 62.23; H, 6.77; N, 8.11.
MS (LC-MS) m/z: 671 (M⁺+1).

実施例９７
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９５の（工程５）と類似の方法で、 [2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (193 g, 0.29 mmol, 66%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1641, 1608, 1508 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.06-1.54 (total 7H, series of m), 1.67-2.82 (total 14H, series of m), 2.98-3.91 (total 12H, series of m), 3.98-4.26 (total 3H, series of m), 4.91-5.24 (1H, m), 6.99-7.07 (tota 3H, series of m), 7.32 (1H, dd, J =
8.0, 4.8 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 8.92 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₆H₄₆F₂N₄O₆・ 0.5 H₂O: C, 63.80; H, 6.99; N, 8.27.
Found: C, 63.52; H, 6.88; N, 7.99.
MS (LC-MS) m/z: 669 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９５の（工程６）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (126 mg, 0.20 mmol, 73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1639, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.94-1.54 (total 4H, series of m), 1.70-2.81 (total 14H, series of m), 2.95-3.88 (total 12H, series of m), 4.00-4.23 (2H, m), 4.97-5.24 (1H, m), 6.98-7.10 (total 3H, series of m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.41-7.50 (total 3H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₅・0.25 H₂O: C, 63.29; H, 6.64; N, 8.68.
Found: C, 63.11; H, 6.67; N, 8.55.
MS (LC-MS) m/z: 641 (M⁺+1).

実施例９８
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジノールの合成
200 mlのナス型フラスコに1-ベンジル-3-ピロリジノール (市販、東京化成) (9.06 g, 51.1 mmol) を入れ、エタノール (50 ml) を加えて溶解後、10％水酸化パラジウム (2.00g)を加えて一気圧の水素ガスを導入しながら16 時間攪拌した。触媒をセライト濾過して除き、反応溶液を減圧濃縮・乾燥して得られた残渣をジクロロメタン (50 ml) に溶解し、氷冷攪拌下にてジ-tert-ブチルジカルボナート (市販, 国産化学) (11.1 g, 51.1 mmol) を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和食塩水-酢酸エチル系で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(75s) に付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物 (8.56 g, 45.7 mmol, 89%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 1.87-2.05 (total 2H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 3.29-3.52 (total 4H, series of m), 4.41-4.46 (1H, m).

（工程２）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリドンの合成
窒素気流下-78℃のドライアイス-アセトン浴中で200 mlの三口フラスコにジクロロメタン(40 ml) を入れ、塩化オキサリル (6.99 ml, 80.1 mmol) を加え、ジクロロメタン (5 ml) に溶解したジメチルスルホキシド (11.4 ml, 160 mmol)を10分間かけて滴下した。20分攪拌した後、ジクロロメタン (5 ml) に溶解した1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジノール (5.00 g, 26.7 mmol)を10分間かけて滴下し一時間攪拌した。トリエチルアミン (33.5 ml, 240 mmol) を滴下し、反応系を室温まで徐々に昇温した。反応溶液を氷水にあけ、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解しをシリカゲル(20 g)を加えて濃縮・乾燥させた。これをプレカラムに充填してBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(40M) に接続し、n-ヘキサン-酢酸エチル (9:1, v/v)で流した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (4.00 g, 21.6 mmol, 81%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.73-3.80 (total 4H, series of m).

（工程３）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3, 3-ジフルオロピロリジンの合成
窒素気流下、200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリドン (2.98 g, 16.1 mmol) を入れ、ジクロロメタン (50 ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて[ビス(2-メトキシメチル)アミノ]サルファ− トリフルオライド (市販、アルドリッチ) (6.52 ml, 35.4 mmol) をゆっくりと加え、冷攪拌下で2 時間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温しながらさらに14時間攪拌し、反応液に氷水 (100 ml) を加えてジクロロメタン (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (200 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.48 g, 12.0 mmol, 74%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.26-2.37 (2H, m), 3.52-3.73 (4H, m).).
MS (LC-MS); m/z: 208(M+H).

（工程４）
3, 3-ジフルオロピロリジントリフルオロ酢酸塩の合成
200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-3, 3-ジフルオロピロリジン(2.48 g, 12.0 mmol) を入れ、ジクロロメタン (30.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5.0 ml) を加えて室温で 15 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (4.05 g, quant) を暗褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.46-2.59 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.66 (2H, t, J = 12.2 Hz), 7.34 (1H, br s), 10.55 (1H, br s).

（工程５）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (3.20 g, 8.34 mmol) および 3,3-ジフルオロピロリジントリフルオロ酢酸塩 (1.27 g, 18.6 mmol相当) を入れ、トルエン (100 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (50 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.30 g, 25.0 mmol) を加え、室温で14.5時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v)で流した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (3.32 g, 6.99 mmol, 84%) を褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.19-1.30 (total 5H, series of m), 1.35-1.56 (total 11H, series of m), 1.86-2.08 (total 8H, series of m), 2.16-2.29 (total 3H, series of m), 2.37-3.94 (total 10H, series of m), 4.07-4.15 (total 2H, m)..
MS (ESI) m/z: 475 (M⁺+1).

（工程６）
トランス-4-[(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル 2×トリフルオロ酢酸塩の合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (3.32 g, 6.99 mmol) をジクロロメタン(20 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5.0 ml) を加えて室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (5.35 g, quant) を暗褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.16-1.29 (total 5H, series of m,including 1.25, 3H,t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.89-2.08 (total 6H, series of m), 2.13-2.70(total 6H, series of m), 3.21-3.45 (2H, m), 3.49-3.91 (8H, series of m), 3.96-4.16 (total 3H, series of m, including 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 9.81 (2H, br s).

（工程７）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに [7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (207 mg, 0.65 mmol) とトランス-4-[(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル 2トリフルオロ酢酸塩 (500 mg, 0.65 mmol 相当)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (6.0 ml)を加えて溶解後、EDC・HCl (280 mg, 1.46 mmol), HOBt・H₂O (221 mg, 1.46 mmol), およびトリエチルアミン (477 μl, 3.42 mmol)を加えて室温で 42 時間攪拌した。反応液に氷水 (40 ml) を加えて酢酸エチル (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Watman) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (4:1, v/v) で展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (336 mg, 0.50 mmol, 77%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1724, 1637, 1610, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.12-1.53 (total 7H, series of m), 1.79-3.28 (total 21H, series of m), 3.34-3.98 (total 4H, series of m), 4.00-4.24 (total 4H, series of m), 6.72 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.02-7.23 (total 4H, series of m), 8.02-8.05 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₂F₄N₄O₅・ H₂O: C, 60.68; H, 6.40; N, 8.09.
Found: C, 60.67; H, 6.03; N, 8.21.
MS (LC-MS) m/z: 675 (M⁺+1).

（工程８）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (336mg, 0.50 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(4.0 ml) を加えて溶解後、 0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml, 1.0 mmol) を加え，室温にて21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄し、水層を1 N 塩酸水溶液で中和し、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Watman社) に付した。これをクロロホルム-メタノール (15:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム1 mlに溶解し、酢酸エチル3 mlを加えて希釈した後n-ヘキサン100 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (202 mg, 0.31 mmol, 62%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1639, 1610, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.84-1.55 (total 5H, series of m), 1.67-2.47 (total 14H, series of m, including 3H, s, δ 2.26), 2.53-3.04 (total 6H, series of m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.35-4.25 (total 6H, series of m), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.00-7.17 (total 3H, series of m), 7.69-7.76 (1H, m), 9.28 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₈F₄N₄O₅・0.75 H₂O: C, 60.04; H, 6.03; N, 8.49.
Found: C, 60.05; H, 5.88; N, 8.44.

実施例９９
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９８の（工程７）と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (281 mg, 0.42 mmol,85%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1604, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.11-1.53 (total 7H, series of m), 1.70-2.40 (total 11H, series of m), 2.52-3.30 (total 6H, series of m), 3.35-4.21 (total 11H, series of m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.37-8.41 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₆・1.25 H₂O: C, 60.46; H, 6.60; N, 8.06.
Found: C, 60.27; H, 6.26; N, 7.98.
MS (LC-MS) m/z: 673 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９８の（工程８）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (78 mg, 0.12 mmol, 40%)を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2940, 2860, 1637, 1604, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.11-1.57 (total 4H, series of m), 1.92-2.41 (total 11H, series of m), 2.69-3.10 (total 6H, series of m), 3.12-3.29 (1H, m), 3.36-3.66 (2H, m), 3.71-3.89 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.21 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23-7.26 (2H,
m), 7.80 (1H, br s), 8.34-8.38 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₃₉F₃N₄O₆・0.5 H₂O: C, 60.63; H, 6.17; N, 8.57.
Found: C, 60.64; H, 6.11; N, 8.47.
MS (LC-MS) m/z: 645 (M⁺+1).

実施例１００
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９８の（工程７）と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(300 mg, 0.43 mmol, 67%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1639, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.09-1.53 (total 7H, series of m), 1.81-2.41 (total 11H, series of m), 2.52-3.30 (total 6H, series of m), 3.37-4.21 (total 12H, series of m, including δ 3.90, 3H, s), 6.69 (1H, td, J = 8.4, 2.9 Hz), 6.80 and 6.82 (total 1H, each d, J = 4.6 Hz, amide isomers), 7.05-7.19 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 10.3, 2.9 Hz).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₂F₄N₄O₆・ 1,25 H₂O: C, 58.94; H, 6.29; N, 7.86.
Found: C, 58.90; H, 5.95; N, 7.79.
MS (LC-MS) m/z: 691 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９８の（工程８）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (191 mg, 029 mmol, 68%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1709, 1641, 1579 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.03-1.50 (total 5H, series of m), 1.78-2.40 (total 11H, series of m), 2.51-3.27 (total 6H, series of m), 3.34-3.93 (total 7H, series of m, including 3H, s, δ 3.88), 3.98-4.19 (2H, m), 6.68 (1H, td, J = 8.3, 2.6
Hz), 6.78 and 6.80 (total 1H, each d, each J = 4.9 Hz, amide isomers), 7.02-7.18 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.90 (2H, br s), 8.16-8.24 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₈F₄N₄O₆・ H₂O: C, 58.23; H, 5.92; N, 8.23.
Found: C, 58.05; H, 5.67; N, 8.16.
MS (LC-MS) m/z: 663 (M⁺+1).

実施例１０１
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９８の（工程７）と類似の方法で、 [7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (258 mg, 0.37 mmol, 57%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1570 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.05-1.56 (total 7H, series of m), 1.64-2.49 (total 14H, series of m), 2.53-3.09 (total 6H, series of m), 3.14-3.33 (1H, m), 4.27-3.37 (total 8H, series of m, including δ 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 6.74-6.68 (1H,
m), 7.05-7.13 (total 2H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.71-8.07 (total 2H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₂ClF₃N₄O₅・0.75 H₂O: C, 59.65; H, 6.22; N, 7.95.
Found: C, 59.61; H, 6.12; N, 8.01.
MS (LC-MS) m/z: 691 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 693 [(M⁺+3), ³⁷Cl].

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９８の（工程８）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (180 mg, 0.27 mmol, 75%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1641, 1608, 1570 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1.12-1.51 (total 4H, series of m), 1.83-2.46 (total 15H, series of m, including 3H, s, δ 2.30), 2.55-3.06 (6H, series of m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.36-4.25 (total 6H, series of m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.16 (total 2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.62 (1H, br s).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₈ClF₃N₄O₅・0.5 H₂O: C, 58.97; H, 5.85; N, 8.34.
Found: C, 58.79; H, 5.74; N, 8.29.
MS (LC-MS) m/z: 663 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 665 [(M⁺+3), ³⁷Cl].

実施例１０２
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例９８の（工程７）と類似の方法で、 [7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (188 mg, 0.28 mmol, 43%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1728, 1637, 1610, 1570 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17-1.55 (total 7H, series of m), 1.79-2.49 (total 13H, series of m), 2.54-3.07 (total 6H, series of m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.33-4.26 (total 9H, series of m, including δ 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.30 (total 5H, series of m), 7.59-7.79 (1H, m), 7.93-8.04 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃ClF₂N₄O₅・0.5 H₂O: C, 61.62; H, 6.50; N, 8.21.
Found: C, 61.80; H, 6.65; N, 7.86.
MS (LC-MS) m/z: 673 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 675 [(M⁺+3), ³⁷Cl].

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例９８の（工程８）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (127 mg, 0.20 mmol,73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1637, 1601, 1570 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17-1.54 (total 5H, series of m), 1.78-2.37 (total 14H, series of m), 2.53-3.05 (total 5H, series of m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.34-4.23 (total 6H, series of m), 7.06-7.14 (total 2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.26-7.31 (total 3H, series of m), 7.92 (1H, t, J = 7.1 Hz).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₉ClF₂N₄O₅・0.75 H₂O: C, 60.18; H, 6.20; N, 8.51.
Found: C, 59.98; H, 6.06; N, 8.43.
MS (LC-MS) m/z: 645 [(M⁺+1), ³⁵Cl], 646 (M⁺+2).

実施例１０３
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-ヒドロキシピロリジンの合成
100 mlのナス型フラスコに(3R)-ヒドロキシピロリジン (市販、アルドリッチ) (476 mg, 5.46 mmol) を入れ、ジクロロメタン (20 ml) に溶解し、氷冷攪拌下にてジ-tert-ブチルジカルボナート (市販, 国産化学) (1.19 g, 5.46 mmol) を加えた。これを室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物 (815 mg, 4.35 mmol, 80%) を白色油状物として得た。
MS (LC-MS) m/z: 188 (M⁺+1).

（工程２）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-フルオロピロリジンの合成
窒素気流下、100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-ピロリジノール (811 mg, 4.33 mmol) を入れ、ジクロロメタン (10 ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて (ジエチルアミノ)サルファ− トリフルオライド (市販、アルドリッチ) (687 μl, 5.20 mmol) をゆっくりと加え、冷攪拌下で2.5 時間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温しながらさらに16時間攪拌し、反応液に氷水 (50 ml) を加えてジクロロメタン (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (490 mg, 2.59 mmol, 60%) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.85-2.27 (2H, m), 3.39-3.76 (total 4H, series of m), 5.13-5.29 (1H, m).
MS (LC-MS) m/z: 190 (M⁺+1).

（工程３）
(3S)-フルオロピロリジン塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-フルオロ-ピロリジン (490 mg, 2.59 mmol) を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (4.0 ml, 16.0 mmol) を加えて室温で 3 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (6) (328mg, quant) を褐色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程４）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.24 g, 3.23 mmol) および (3S)-フルオロピロリジン塩酸塩 (1.21 g, 9.62 mmol) を入れ、トルエン (30 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (30 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.05 g, 9.69 mmol) を加えて室温で11.5時間攪拌した。反応に飽和食塩水を加えて酢酸エチル (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(カラムサイズ40s)に付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3:2, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (701 mg, 1.53 mmol, 47%) を無色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.15-1.29 (total 5H, series of m), 1.39-1.49 (total 11H, series of m), 1.88-2.29 (total 12H, series of m), 2.43-3.04 (total 5H, series of m), 3.16-3.40 (total 2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 31.3, 9.1, 3.0 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.05-5.23 (1H, m).
MS (LC-MS) m/z: 457 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (701 mg, 1.53 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (3.0 ml, 12.0 mmol) を加えて室温で 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて塩基性とし、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (590 mg, quant) を暗褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.20-1.30 (total 5H, series of m), 1.39-1.61 (total 4H, series of m), 1.90-2.28 (total 9H, series of m), 2.33-2.55 (2H, m), 2.63 and 2.66 (total 1H, each d, each J = 8.6 Hz), 2.95-2.74 (total 3H, series of m), 3.25 (1H, tt, J = 10.5, 4.1 Hz), 3.39-3.51 (total 4H, series of m), 4.11 (2H, td, J = 7.6, 6.1 Hz), 4.37 (1H, br s), 5.24-5.06 (1H, m).

（工程６）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (188 mg, 0.59 mmol) とトランス-4-[(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (210 mg, 0.59 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (4.0 ml) を加えて溶解後、EDC・HCl (169 mg, 0.88 mmol), HOBt (135 mg, 0.88 mmol), およびトリエチルアミン (123 μl, 0.88 mmol) を加えて室温で 13.5 時間攪拌した。反応液に氷水 (40 ml) を加えて酢酸エチル (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silicagel 60 F²⁵⁴, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (30:1, v/v) にて3回展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (308 mg, 0.47 mmol, 80%) を黄色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1610, 1575 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.55 (total 7H, series of m), 1.88-2.32 (total 14H, series of m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.54-2.91 (total 4H, series of m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.11-3.29 (1H, m), 3.41 and 3.47 (total 1H, each dd, each J = 9.3, 7.3 Hz), 3.54-3.95 (total 3H, series of m), 4.05-4.26 (total 4H, series of m), 4.98-5.26 (1H, m), 6.72 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.18-7.00 (total 3H, series of m), 8.04-7.77 (2H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₃F₃N₄O₅・1.25 H₂O: C, 61.89; H, 6.75; N, 8.25.
Found C,61.95: H,6.59; N,8.13.
MS (LC-MS) m/z: 657 (M⁺+1).

（工程７）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (301 mg, 0.46 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(4.0 ml) を加えて溶解後、0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml, 1.0 mmol) を加え，室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのちジエチルエーテエル洗浄し、水層を1 N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F₂₅₄, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) にて展開した後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム-酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えて沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (213 mg, 0.34 mmol, 74%) を淡黄色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1639, 1610, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:
1.08-1.61 (total 5H, series of m), 1.84-2.33 (total 13H, series of m), 2.53-3.96(total 11H, series of m), 4.07-4.26 (2H, m), 5.00-5.26 (1H, m), 6.71-6.77 (1H, m), 7.02-7.15 (total 3H, series of m), 7.75-7.83 (1H, m), 8.54 (2H, br s).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₉F₃N₄O₅・0.25 H₂O: C, 62.60; H, 6.29; N, 8.78.
Found C,62.44: H,6.09; N,8.78.
MS (LC-MS) m/z: 629 (M⁺+1).

実施例１０４
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１０３の（工程６）と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (331 mg, 0.51 mmol, 82%) を黄色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-1.53 (total 7H, series of m), 1.89-2.30 (total 11H, series of m), 2.38-3.06 (total 6H, series of m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.35-3.95 (total 7H, series of m, including 3H, s, δ 3.91), 4.23-4.02 (total 4H, series of m), 5.00-5.25 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.00-7.08 (total 2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.77 (1H, br s), .36-8.40 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₅H₄₄F₂N₄O₆・1.5 H₂O: C, 61.66; H, 6.95; N, 8.22.
Found: C, 61.40; H, 6.67; N, 8.02.
MS (LC-MS) m/z: 655 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例１０３の（工程７）と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸を用いて行うことにより標題物 (278 mg, 0.44 mmol, 91%) を淡黄色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1716, 1637, 1577 cm^-1.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.13-1.63 (total 4H, series of m), 1.91-2.27 (total 11H, series of m), 2.54-3.28 (total 7H, series of m), 3.33-3.56 (2H, m), 3.62-3.97 (total 5H, series of m), 3.99-4.28 (2H, m), 5.04-5.26 (1H, m), 7.48-6.86 (total 7H, series of m), 8.28-8.32 (1H, m).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₀F₂N₄O₆・0.5 H₂O: C, 62.35; H, 6.50; N, 8.81.
Found C, 62.74: H, 6.48; N, 8.44.
MS (LC-MS) m/z: 627 (M⁺+1).

実施例１０５
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (7.12 g, 22.87 mmol)をエタノール (100 ml)に溶解し、3規定水酸化ナトリウム水溶液 (38 ml, 114 mmol)を加え、21時間加熱還流した。室温まで放冷後、4規定塩酸―ジオキサン溶液を加えて中性にし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエンで2度共沸して白色固体を得た。この白色固体をエタノール (100ml)に溶解し、濃硫酸 (1.5 ml)を加え、16時間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン共沸して淡黄色油状物を得た。この淡黄色油状物をテトラヒドロフラン (100 ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 ml)の混合溶液に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート (7.49 g, 34.30 mmol)を加えて室温にて18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40 M, n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (8.64 g, 98%, シス：トランス＝7:3)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.34 (4H, m), 1.42-1.67 (total 13H, series of m, including 9H, s, at δ 1.47), 1.78-2.35 (8H, m), 3.19-3.72 (5H, m), 3.90-4.17 (4H, m), 4.23-4.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 286 (M⁺+1-Boc).

（工程２）
シス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (8.64 g, 22.4 mmol, シス：トランス＝7:3)をジクロロメタン (80 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (5.80 ml, 33.30 mmol)およびベンジルクロロメチルエーテル (4.61 ml, 33.30 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液の濃縮し、1規定塩酸で弱酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M, n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1〜3:1, v/v)で精製し、ジアステレオマー混合物 (11.0 g)を無色油状物として得た。このジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ75M, n-ヘキサン：酢酸エチル＝7:1, v/v)で精製し、標記化合物 (4.80 g, 44%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22-1.66 (total 16H, m, including 9H, each s, at δ 1.44 and 1.45), 1.79-2.15 (8H, m), 2.30-2.31 (1 H, m), 3.23-3.59 (4H, m), 3.70-3.99 (3H,m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.71-4.77 (2H, m), 7.29-7.35 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 406 (M⁺+1-Boc), 528 (M⁺+23).

（工程３）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
シス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (4.80 g, 9.49 mmol)をメタノール (50 ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素触媒 (1 g)を加え、室温にて18時間水素添加を行った。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (3.55 g, 97%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.66 (total 15H, m, including 3H, t, J = 7.1 Hz, at δ 1.25 and including 9H, s, at δ 1.47), 1.78-2.33 (9H, m), 3.30-3.72 (6H, m), 3.90-4.30 (5H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.12).
MS (LC-ESI) m/z: 286 (M⁺+1-Boc), 408 (M⁺+23).

（工程４）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、-78^oCにて、塩化オキザリル (0.62 ml, 7.06 mmol)のジクロロメタン溶液 (30 ml)にジメチルスルホキシド (0.75 ml, 10.58 mmol)を滴下した。この反応液に、シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.36 g, 3.53 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)を滴下し、-78^oCに保ちつつ2時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン (2.46 ml, 17.64 mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1〜3:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.14 g, 84%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.67 (total 13H, m, including 9H, each s, at δ 1.42 and 1.48), 1.74-2.05 (7H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.37-3.67 (3H, m), 4.02-4.31 (4H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.12), 9.52-9.60(1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 284 (M⁺+1-Boc), 406 (M⁺+23).

（工程５）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.14 g, 2.97 mmol)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.72 g, 7.43 mmol)を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.15 g, 14.86 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.01 g, 79%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.66 (total 13H, m, including 9H, s, at δ 1.46), 1.80-2.09 (7H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s), 2.81-3.56 (total 8H, series of m, including 3H, s, at δ 3.47), 3.82-3.90 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 429 (M⁺+1).

（工程６）
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
シス-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.01 g, 2.36mmol)を4規定塩酸―ジオキサン (15 ml)に溶解し、室温にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をトルエンで2回共沸してシス-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩を白色固体として得た。この白色固体 (2.36 mmol)、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (0.75 g, 2.36 mmol)、EDC・HCl (0.68 g,3.54 mmol)、HOBt (0.32 g, 2.36 mmol)およびトリエチルアミン (1.64 ml, 11.80 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に溶解し、室温にて3日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40 M, n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.31 g, 88%)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
[α]²⁰ _D= -56.5 (c 1, THF)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-2.44 (total 16H, series of m, including 3H, s, at δ 2.30), 2.56-2.62 (4H, m), 2.79-2.83 and 3.09-3.11 (total 1H, each m), 3.33-3.56 (6H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.07-4.26 (4H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.13), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1726, 1637, 1610, 1576, 1450, 1421, 1068, 1041.
MS (FAB) m/z: 629 (M⁺+1).
MS (LC-ESI) m/z: 629 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₄₂F₂N₄O₆: C, 63.04; H, 6.73; N, 8.91; F, 6.04. Found: C, 62.84; H, 6.78; N, 8.79; F, 6.16.

（工程７）
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.31 g, 2.08 mmol)をテトラヒドロフラン (4 ml)とメタノール (1 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml, 4.00 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に1規定塩酸 (4 ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝50:150:1, v/v)で精製し、無色油状物を得た。トルエンで2度共沸した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝60:1〜30:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.02 g, 82%)を無色アモルファス状固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.38-2.35 (total 16H, series of m, including 3H, s, at δ 2.30), 2.47-2.91 (total 5H, m, including 3H, each s, at δ 2.47 and 2.57), 3.32-3.48 (6H, m), 3.75-4.19 (4H, m), 6.89 (1H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 10.05 (1H, broad s), 12.02 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1639, 1610, 1577, 1450, 1423, 1281, 1201, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 601 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 601 (M⁺+1).
MS (FAB) m/z: 601.2845 (Calcd for C₃₁H₃₉N₄F₂O₆: 601.2838).

実施例１０６ａ
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
1-ベンジルオキシ-(2S)-ヒドロキシ-5-ヘキセンの合成
(S)-ベンジルグリシジルエーテル (ダイソー, SBG01927) (16.42 g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (500 ml) に、窒素雰囲気下、0 ℃にて2 M アリルマグネシウムクロリド-テトラヒドロフラン溶液 (55 ml, 110 mmol) を20分間かけて滴下し、同温にて1.5時間攪拌した。同温にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく静置した。有機層を分離後、水で洗浄した。洗浄した水溶液を上記の不溶性沈殿物に加え溶解させ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (21.5 g, over yield) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50-1.63 (2H, m), 2.07-2.32 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 9.4, 7.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 9.4, 3.1 Hz), 3.63 (1H, dq, J = 20.4, 4.6 Hz), 3.80-3.88 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 5.03 (1H, dq, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.77-5.88 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 207 (M⁺+1).

（工程２）
1-ベンジルオキシ-(2R)-フタルイミジル-5-ヘキセンの合成
1-ベンジルオキシ-(2S)-ヒドロキシ-5-ヘキセン (20.6 g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (400 ml) に、室温にてフタルイミド (16.2 g, 110 mmol) およびトリフェニルホスフィン (31.5 g, 120 mmol) を加えしばらく攪拌した。この反応液を0 ℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (24.9 ml, 120 mmol) を10分間かけて滴下し、徐々に室温に戻しながら15時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/2 (v/v)混合溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、得られた母液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO₂500 g, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:5 v/v)、標記化合物 [31.0 g, 92 %(2 steps)] を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.75-1.85 (1H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.69(1H, dd, J = 9.8, 5.1 Hz), 4.00 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.0 Hz),4.49-4.60 (2H, m), 4.89-5.00 (2H, m), 5.70-5.81 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 336 (M⁺+1).

（工程３）
(2R)-アミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセンの合成
1-ベンジルオキシ-(2R)-フタルイミジル-5-ヘキセン (31.0 g, 92.3 mmol) のエタノール溶液 (200 ml) に、室温にてヒドラジン1水和物 (13.7 ml, 276.8 mmol) を加え80 ℃に加温し1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、析出した固体を濾去した。得られた母液を水で希釈し、クロロホルム/メタノール [= 10/1(v/v)] 混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (14.6 g, 78%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26-1.42 (1H, m), 1.26 (1H, s), 2.00-2.24 (2H, m), 2.97-3.05(1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.1, 7.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 4.53 (2H, s), 4.94-4.98 (1H, m), 5.03 (1H, ddd, J = 17.2, 3.4, 1.7 Hz), 5.75-5.87 (1H,m), 7.38-7.26 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 206 (M⁺+1).

（工程４）
(2R)-N-ベンゾイルアミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセンの合成
(2R)-アミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセン (14.6 g, 71.3 mmol) のジクロロメタン溶液 (500 ml) に、0 ℃にてトリエチルアミン (14.9 mml, 107.0 mmol) およびベンゾイルクロリド (9.93ml, 85.6 mmol) を加え21時間攪拌した。反応液に1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌し、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (22.3 g, over yield) を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.79 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.10-2.18 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.94-5.07 (2H, m), 5.78-5.90 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.55 (8H, m), 7.72-7.77 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 310 (M⁺+1).

（工程５）
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの合成
(2R)-N-ベンゾイルアミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセン (22.6 g, 71.3 mmol) のアセトニトリル/水 (300 ml/300 ml) 混合溶液に、室温にてヨウ素 (54 g, 213.9 mmol) を加え2.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌しさらに飽和重曹水を加え攪拌した。クロロホルム/メタノール [= 10/1(v/v)] 混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの粗生物を得た。
(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの粗生成物のジクロロメタン溶液 (500 ml) にBoc₂O (23.4 g, 107 mml)、トリエチルアミン (12.9 ml, 92.7 mmol) およびDMAP （4.36 g, 35.7 mmol）を加え15時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO₂500 g, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:5 v/v)、標記化合物 [8.8 g, 29 %(2 steps)] を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39-1.61 (9H, m), 1.80-2.35 (3H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.51-3.75 (2H, m), 3.88-4.34 (2H, m), 4.35-4.67 (4H, m), 7.22-7.57 (8H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 426 (M⁺+1).

（工程６）
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンジルオキシメチル-(5R)-ヒドロキシメチルピロリジンの合成
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジン (8.80 g, 20.68 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール(60 ml/60 ml) 混合溶液に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (60 ml) を加え18時間攪拌した。反応液を濃縮し、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝30%〜80%)、標記化合物 (6.24 g, 94%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 and 1.44 (total 9H, each s, amide isomers), 1.79-2.01 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.48-3.76 (3H, m), 3.90-4.08(2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 7.6, 2.9 Hz), 4.47-4.56 (3H, m), 7.27-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 322 (M⁺+1).

（工程７）
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ベンジルオキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステルの合成
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンジルオキシメチル-(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン (6.24 g, 19.41 mmol)、p-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル (4.84 g, 29.1 mmol) およびトリフェニルホスフィン (7.64 g, 29.1 mmol) のテトラヒドロフラン (200 ml)溶液に、0 ℃にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート (6.04 ml, 29.1 mmol) を5分間かけて滴下し、70 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO₂200 g, 酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:3 v/v) に引き続き、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝8%〜60%)、標記化合物 (7.69 g, 85%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.53-3.62 (1H, m), 3.81-4.22 (3H, m), 4.22-4.41 (3H, m),4.44-4.60 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.27-7.34 (5H, m), 7.94-8.01 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 470 (M⁺+1).

（工程８）
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ベンジルオキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステル (7.69 g, 16.4 mmol) および10% 水酸化パラジウム炭素 (3.5 g) のエタノール懸濁液 (100 ml)を、1気圧の水素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝30%〜60%)、標記化合物 (5.10 g, 82%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.97-2.26 (4H, m), 3.54-3.80 (2H, m), 3.93 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.00-4.29 (5H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 380 (M⁺+1).

（工程９）
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステル (5.10 g, 13.4 mmol) のジクロロメタン溶液 (50 ml) に、室温にてトリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え15時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程１０）
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩の合成
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩 (13.4 mmol)、5% ロジウムアルミナ (1.0 g) および酢酸 (10 ml) のエタノール懸濁溶液 (50 ml) に、10気圧の水素雰囲気下、室温にて1日間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮し、標記化合物を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

（工程１１）
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩 (13.4 mmol) のジオキサン溶液 (200 ml) に、飽和重曹水 (100 ml) を加え23時間攪拌した。不溶物を濾別後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝30%〜100%)、標記化合物 [4.15 g, 80%(3teps)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 386 (M⁺+1).

（工程１２）
シス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (CH926201) (4.15 g, 10.77 mmol) のジクロロメタン溶液 (100 ml) に、窒素雰囲気下、室温にてジイソプロピルエチルアミン (5.63ml, 32.3mmol) およびベンジルオキシメチルクロリド (2.24 ml, 16.15 mmol) を加え3日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝20%)、標記化合物 (1.76 g, 32%) を無色油状物として得た。また、さらなる流分よりトランス-異性体を多く含む異性体混合画分として2.75 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 and 1.45 (total 9H, each s, amide isomers), 1.45-1.54 (2H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 1.96-2.23
(2H, m), 2.26-2.38 (2H, m), 3.16-3.61 (4H, m), 3.63-4.05 (4H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 7.18-7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 505 (M⁺+1).

（工程１３）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
シス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.76 g, 3.48 mmol) および10% 水酸化パラジウム炭素 (1.0 g) のエタノール懸濁溶液 (100 ml) に、水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝50%)、標記化合物 (1.51 g, 100%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.28 (4H, m), 1.45-1.49 (11H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.73-2.02 (5H, m), 2.09-2.45 (2H, m), 3.22-3.77 (5H, m), 3.80-4.07 (2H, m), s4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 7.5, 3.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 386 (M⁺+1).

（工程１４）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
オキザリルクロリド(1.03 ml, 11.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 ml) に、窒素雰囲気下、-78 ℃にてジメチルスルホキシド (1.67 ml, 23.5 mol) のジクロロメタン溶液 (5 ml) を5分間かけて滴下し同温にて35分間攪拌した。この反応液にシス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.51 g, 3.92 mmol) のジクロロメタン溶液 (15 ml) を10分間かけて滴下し、-40 ℃まで徐々に昇温しながら1時間攪拌した。-40 ℃にてトリエチルアミン (4.91 ml, 35.25 mmol) を滴下し-10 ℃まで昇温しながら1時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝20%-40%)、標記化合物 (0.96 g, 64%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.30 (4H, m), 1.41 and 1.48 (total 9H, each s, amide isomers), 1.59-2.05 (8H, m), 2.13-2.41 (1H, m), 3.31-3.53 (3H, m), 3.62 (1H, dd, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.98-4.22 (4H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.53 and 9.59 (total 1H, d, J = 2.5 and 1.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 406 (M⁺+Na).

（工程１５）
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (960 mg, 2.50 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (611 mg, 6.26 mmol) のジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.65 g, 12.5 mmol) を加え17時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝30%-60%)、標記化合物 (0.74 g, 69%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.32 (5H, m), 1.46 and 1.46 (total 9H, each s, amide isomers), 1.49-1.69 (4H, m), 1.69-2.15 (7H, m), 2.22-2.50 (2H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.71-3.03 (1H, m), 3.14-3.57 (5H, m), 3.71-4.00
(2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z : 429 (M⁺+1).

（工程１６）
シス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (740 mg, 1.73mmol) を4 N 塩酸ジオキサン溶液 (20 ml) に溶解させ、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 329 (M⁺+1).

（工程１７）
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (550mg, 1.73 mmol), シス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 (690 mg, 1.73 mmol), EDC・HCl (500 mg, 2.60 mmol) およびHOBt (350 mg, 2.60 mmol) のDMF溶液 (20 ml) に、室温にてトリエチルアミン (1.21 ml, 8.65 mmol)を加え、3日間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝50%、に続きBiotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝40%-70%)、標記化合物 (810 mg, 75%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.33 (5H, m), 1.32-1.92 (6H, m), 1.92-2.18 (3H, m), 2.20-2.46 (4H, m), 2.50-2.69 (4H, m), 2.81 and 3.10 (total 1H, d and dd, J = 13.0 and 12.0, 1.7 Hz respectively, amide isomers), 3.31-3.60 (6H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.05-4.32 (5H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.09-7.25 (4H, m), 8.02-8.11 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 629 (M⁺+1).
HR-MS (FAB). Calcd for C₃₃H₄₃F-₂N₄O₆: 629.3151. Found: 629.3127.

（工程１８）
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (810 mg, 1.29 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル/n-ヘキサン/酢酸= 150/50/1 v/v)、標記化合物 (730 mg) を無色油状物として得、ジオキサンから凍結乾燥することにより標記化合物 (547 mg, 71%)を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34-2.18 (12H, m), 2.18-2.64 (9H, m), 2.80 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.31-3.55 (5H, m), 3.60 (1H, dd, J = 9.3, 5.9 Hz), 3.75-3.99 (2H, m), 4.10-4.31 (2H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 7.87-7.81 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 601 (M⁺+1)
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2862, 1701, 1639, 1610, 1576, 1550.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・0.75H₂O: C, 60.62; H, 6.48; F, 6.19; N, 9.12.
Found: C, 60.79; H, 6.49; F, 5.95; N, 8.70.

実施例１０６ｂ
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
（工程１）
トランス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例１０６ａの（工程１２）で得られた、4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (シス/トランス混合画分) (2.75 g, 5.44 mmol) のDMF溶液 (30 ml) に、窒素雰囲気下、0 ℃にて60% 水素化ナトリウム (566 mg, 14.1 mmol) およびエタノール (0.76 ml, 13.1 mmol) を加え徐々に室温に戻しながら1.5時間攪拌した。この反応液に水 (0.137 ml, 7.62 mmol) を加え19時間攪拌した。さらに、この反応液に炭酸カリウム (3.76 g, 27.2 mmol) およびヨウ化エチル (2.18 ml, 27.2 mmol) を加え20時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた反応液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を得、目的物を含む別途合成品 (CH926703) とともに、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝20%-30%)、標記化合物 (1.69 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.31 (5H, m), 1.44 and 1.46 (total 9H, each s, amide isomers), 1.47-1.60 (4H, m), 1.81-2.11 (6H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 3.00-4.05 (7H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 7.23-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 528 (M⁺+1).

（工程２）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.69 g, 3.34 mmol)および10% 水酸化パラジウム炭素 (800 mg) のエタノール懸濁溶液 (50 ml) に、水素雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝40%)、標記化合物 (1.38 g, 100%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.33 (5H, m), 1.38-1.54 (11H, m), 1.72-2.32 (7H, m), 3.12-3.38 (2H, m), 3.37-3.76 (3H, m), 3.76-4.06 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz).
MS (ESI) m/z : 386 (M⁺+1).

（工程３）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
オキザリルクロリド(0.92 ml, 10.74 mmol) のジクロロメタン溶液 (30 ml) に、窒素雰囲気下、-78 ℃にてジメチルスルホキシド (1.52 ml, 21.48 mol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) を5分間かけて滴下し同温にて35分間攪拌した。この反応液にトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.38 g, 3.58 mmol) のジクロロメタン溶液 (15 ml)を10分間かけて滴下し、-40 ℃まで徐々に昇温しながら30分間攪拌した。-20 ℃にてトリエチルアミン (4.49 ml, 32.22 mmol) を滴下し-5 ℃まで昇温しながら40分間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝20%-50%)、標記化合物 (0.53 g, 39%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.31 (5H, m), 1.37-1.69 (11H, m), 1.76-2.09 (7H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 9.52 and 9.59 (total 1H, each d, J = 2.5 and 1.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 384 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (530 mg, 1.38 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (337 mg, 3.46 mmol) のジクロロエタン溶液 (30 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.46 g, 6.90 mmol) を加え2日間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40S, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝20%-60%)、標記化合物 (0.40 g, 68%) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.33 (5H, m), 1.39-1.54 (11H, m), 1.88-2.51 (9H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.82 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 3.60 and 3.68 (total 1H, each dd, J = 9.3, 2.7 and 9.1, 2.9 Hz respectively, amide isomers), 3.95-4.02 (2H, m), 4.07-4.16 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 429 (M⁺+1).

（工程５）
トランス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (400 mg, 0.933 mmol) を4 N 塩酸ジオキサン溶液 (20 ml) に溶解させ、室温にて4日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物を含む混合物を得、(一部加水分解されたため) 別途エタノール (50 ml)および塩化チオニル (5 ml)より調製した反応液に加え7時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物を無色固体として得、引き続き次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 329 (M⁺+1).

（工程６）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (300mg, 0.93 mmol), トランス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩 (370 mg, 0.93mmol), EDC・HCl (270 mg, 1.40 mmol) およびHOBt (190 mg, 1.40 mmol) のDMF溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.65 ml, 4.67 mmol) を加え、22時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン＝30%-70%)、標記化合物 (600 mg, over yield) を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07-1.58 (7H, m), 1.87-2.47 (12H, m), 2.50-2.64 (4H, m), 2.81 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.31 (1H, m), 3.33-3.59 (5H, m), 3.65-3.99 (2H, m),4.03-4.31 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.06-7.38 (4H, m), 8.01-8.12(1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2937, 2862, 1726, 1637, 1610, 1576, 1550.
Anal. Calcd for C₃₃H₄₂F₂N₄O₆・0.25H₂O: C, 62.59; H, 6.77; F, 6.00; N, 8.85.
Found: C, 62.61; H, 6.86; F, 6.01; N, 8.87.
MS (FAB) m/z : 629 (M⁺+1).
HR-MS (FAB). Calcd for C₃₃H₄₃F-₂N₄O₆: 629.3151.
Found: 629.3177.

（工程７）
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (600 mg, 0.95 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル/n-ヘキサン/酢酸= 150/50/1v/v)、標記化合物 (432 mg) を無色油状物として得、ジオキサンから凍結乾燥することにより標記化合物 (425 mg, 75%)を無色ガラス状固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00-1.58 (4H, m), 1.89-2.27 (10H, m), 2.29 and 3.32 (total 3H, each s, amide isomers), 2.52-2.65 (4H, m), 2.79 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.01-3.30 (1H, m), 3.34-4.04 (8H, m), 4.09-4.30 (2H, m), 6.73-6.81 (1H, m), 7.10-7.23 (3H, m), 7.76-7.90 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 601 (M⁺+1)
IR (ATR) cm^-1: 2935, 2861, 1724, 1701, 1639, 1610, 1577, 1550.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₈F₂N₄O₆・H₂O: C, 60.18; H, 6.52; F, 6.14; N, 9.06.
Found: C, 60.17; H, 6.37; F, 5.83; N, 8.85.

実施例１０７
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
７−フルオロ−２−メルカプト−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルの合成
［A法：ジチオ炭酸O-エチルカリウムを用いる合成法］
４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（１３．２ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１３０ｍｌ）溶液に、ジチオ炭酸O-エチルカリウム（１１．７ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷下１０％塩酸水溶液に注ぎ（約ｐＨ＝２．０付近）、反応混合物を０．５時間攪拌後、析出結晶をろ取、水洗した後、乾燥して標題物（１５．８ｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.62 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 703 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 7.2 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 242 (M+H)⁺.
［Ｂ法：二硫化炭素を用いる合成法］
スクリュー管（ガラス製チューブおよびプラスチック製キャップ；２０ｍｌ）にメタノール（５ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（８１４ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加え、二硫化炭素（１）（４５３μｌ，７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて５分間撹拌した。４−アミノ−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（１g，５．０２ｍｍｏｌ）を粉のまま加えた。反応液を室温で１０分間攪拌後、封管して９５℃で３０分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、メタノールを５ｍｌ加え、氷冷攪拌下に濃硫酸 (1.5ml)を徐々に加え、酸性にしてから再度封管で5分間、９５℃で加熱撹拌した。反応液を放冷後、氷冷攪拌下に、氷（２０ｍｌ）および1規定塩酸水溶液 (20ml)に注ぎ、析出結晶をろ取、乾燥して目的物を１．０ｇ（８３％）を白色結晶性粉末として得た。ここで得られた化合物のＴＬＣでの挙動、および各種機器スペクトルデータは上記［Ａ法］で得られた標品と完全に一致した。

（工程２）
２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルの合成
［Ｃ法：塩化チオニルを溶媒に用いる合成法］
７−フルオロ−２−メルカプト−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステル（１５ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１００ｍｌ）を加えて溶解後、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（数滴）を添加して内温７０〜７３℃で４時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下に乾固した。残渣にトルエン（１００ｍｌ×３回）を加え、再濃縮乾固して残渣（２３．４ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より得られる主流出分画を減圧濃縮後、減圧乾燥して標題物（８．４ｇ，５５．７％）を淡黄色結晶性固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.63 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J = 1.4 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 6.6 and 8.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 244 [ (M+H)⁺, ³⁵Cl], 246 [ (M+H)⁺, ³⁷Cl].

［Ｄ法：トルエンを溶媒に用いる合成法］
７−フルオロ−２−メルカプト−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステル（４６．７ｇ，１９３．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｌ）中、室温攪拌下に塩化チオニル（４２ｍｌ，５８０．８ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（数滴）を添加し、内温５５〜７５℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下に乾固した。残渣にトルエン（５００ｍｌ×２回）を加え、再濃縮乾固して残渣（５４ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）溶出部より得られる主流出分画を減圧濃縮後、減圧乾燥して標題物（３１．４ｇ，６６．５％）を淡黄色結晶性固体として得た。ここで得られた化合物のＴＬＣでの挙動、および各種機器スペクトルデータは上記［Ｃ法］で得られた標品と完全に一致した。

（工程３）
[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステル（９．９０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルアニリン（１５．３ｇ，１２２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた混合液を攪拌下に２０時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、１ＮＨＣｌを加えて弱酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチルを加えて固化させ、結晶性粉末を減圧ろ取、乾燥して標題物（１１．５８ｇ，８６％）を白色結晶性粉末として得た。さらに、上記の結晶ろ取後のろ液を減圧下に乾固する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜１：１，ｖ／ｖ）流分を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチルを加えて固化させ、結晶性粉末を減圧ろ取、乾燥して標題物（１．０６ｇ）を得、先の結晶性粉末と合わせて標題物（１２．６４ｇ，９４％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ : 2.32 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.75 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.87 (br, 1 H), 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z : 333 (M+Ｈ)⁺.

（工程４）
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステル（１２．６４ｇ，３８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（８０ｍｌ）および１Ｎ−ＮａＯＨ（７６ｍｌ，７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を氷冷攪拌下に１Ｎ−ＨＣｌ（８５ｍｌ，８５ｍｍｏｌ）に注ぐ。析出結晶を減圧下にろ取後、粗結晶を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をメタノール／クロロホルム／エーテル／ｎ−ヘキサンを加えて固化させ、乾燥後、標題物（１１．５ｇ，９５％）を淡紫色結晶性粉末として得た。
¹H NMR (DMSO) δ : 2.29 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 6.89 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.20 and 7.22 (each s, total 1 H, amide isomers), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 10.06 (br, 1H).
MS (ESI) m/z : 319 (M+H)⁺.
Anal. Calcd for C₁₆H₁₂F₂N₂O₃: C, 60.38; H, 3.80; N, 8.80.
Found: C, 60.23; H, 3.78; N, 8.59.

実施例１０７ａ
[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび５−フルオロ−２−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物( 2.55 g, 89%)を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.63 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.88 (1 H, dt, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 7.17 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 8. 0 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 10.0, 3.0 Hz), 10.18 (1 H, s).
MS (ESI) m/z: 349 (M + H)⁺.

（工程２）
[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 1.13 g, 98%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.70 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.88 (1 H, dt, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1 H, dd, J = 10.0, 3.0 Hz), 10.17 (1 H, s), 12.47 (1 H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 3326, 1704, 1646, 1587, 1511.
MS (FAB) m/z: 335 (M + H)⁺.

実施例１０７ｂ
[２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび３−フルオロ−４−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物 (730 mg, 2.10 mmol, 85%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 349 (M + H)⁺.

（工程２）
[２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して[２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

実施例１０７ｃ
[７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび２，５−ジメチルアニリンを用いて行うことにより標題物 ( 870 mg, 2.65 mmol, 81%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 329 (M + H)⁺.

（工程２）
[７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して標題物のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

実施例１０７ｄ
[７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび２，５−ジメチルアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 1.21 g, 3.60 mmol, 73%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 337 (M + H)⁺.

（工程２）
[７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して標題物のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

実施例１０７ｅ
[２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステル
実施例１０７の（工程２）と類似の方法で合成した、２−クロロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルを、（実施例１０７）の［工程３］と類似の方法で４−クロロアニリンを用いて行うことにより、標題物 (500 mg, 1.58 mmol, 74%) を無色アモルファスパウダーとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.70 (2 H, s), 3.71 (3 H, s), 7.10-7.20 (1 H, m), 7.25-7.45 (5 H, m), 7.50-7.60 (2 H, m).
IR (ATR) cm^-1: 2921, 2852, 1731, 1671, 1573, 1486, 1434, 1240, 1139, 1093, 1010,975, 821, 802.
MS (FAB) m/z: 317 [(M + H)⁺, Cl³⁵], 319 [(M + H)⁺, Cl³⁷].
HRMS (FAB) Calcd for C₁₆H₁₄ClN₂O₃: 317.0693. Found: 317.0679.

（工程２）
[２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[２−（４−クロロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 476 mg, 1.57 mmol, 99%) を淡黄色アモルファスパウダーとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 3.64 (2 H, s), 7.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.45 (4 H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.76 (1 H, s), 12.31 (1 H, s).
IR (ATR) cm^-1: 3073, 1681, 1575, 1492, 1265, 1243, 1091, 985, 819, 804.
MS (FAB) m/z: 303 [(M + H)⁺, Cl³⁵], 305 [(M + H)⁺, Cl³⁷].
HRMS (FAB) Calcd for C₁₅H₁₂ClN₂O₃: 303.0536. Found: 303.0541.

実施例１０７ｆ
[７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび４−フルオロアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 0.370 g, 95%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.63 (3 H, s), 3.81 (2 H, s), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (3 H, m), 7.73 (2 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 10.90 (1 H, br s).
MS (ESI) m/z: 319 (M + H)⁺.

（工程２）
[７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、 [７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 0.332 g, 94%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.69 (2 H, s), 7.14 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (3 H, m), 7.73 (2 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 10.88 (1 H, br s), 12.50 (1 H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 3072, 1685, 1654, 1592, 1508.
MS (FAB) m/z: 305 (M + H)⁺.

実施例１０７ｇ
[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび４−クロロ−２−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 0.367 g, 82%) を紫色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.72 (3 H, s), 3.75 (1 H, s), 3.76 (1 H, s), 3.94 (3H, s), 6.91 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1 H, br s), 8.35 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 365 [(M + H)⁺, ³⁵Cl], 367 [(M + H)⁺, ³⁷Cl].

（工程２）
[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 0.340 g, 96%) を淡紫色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.69 (2 H, s), 3.87 (3 H, s), 7.07 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.11-7.15 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1 H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 3382, 1720, 1646, 1583, 1521.
MS (FAB) m/z: 351 [(M + H)⁺, ³⁵Cl], 353 [(M + H)⁺, ³⁷Cl].

実施例１０７ｈ
[２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸
（工程１）
[２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルの合成
実施例１０７の（工程３）と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾール酢酸メチルエステルおよび４−クロロアニリンを用いて行うことにより、標題物 (0.422 g, quantitative yield) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.62 (3 H, s), 3.81 (2 H, s), 7.16 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 11.03 (1 H, br s).
MS (ESI) m/z: 335 [(M + H)⁺, ³⁵Cl], 337 [(M + H)⁺, ³⁷Cl].

（工程２）
[２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例１０７の（工程４）と類似の方法で、[２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−６−ベンゾオキサゾリル]酢酸メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 (0.381 g, 94%) を白色粉末として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.70 (2 H, s), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 11.02 (1 H, br s), 12.52 (1 H, br s).
IR (ATR) cm^-1: 3316, 1683, 1654, 1600, 1575.
MS (FAB) m/z: 321 [(M + H)⁺, ³⁵Cl], 323 [(M + H)⁺, ³⁷Cl].

実施例１０７ｉ
[2-(3,4-ジクロロアニリノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.71 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, s), 8.09 (1H, s), 11.24 (1H, s), 12.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 355 (M⁺+1).

実施例１０７ｊ
[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.42 (1H, s),
7.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.02 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 338 (M⁺+1).

実施例１０７ｋ
[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.73 (2H, s), 7.17 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.66 (2H, s), 8.04 (1H, s), 11.39 (1H, s). MS (ESI) m/z: 373 (M⁺+1).

実施例１０７ｌ
[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.72 (2H, s), 7.15 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.19 (2H, s).MS (ESI) m/z: 338 (M⁺+1).

実施例１０７ｍ
[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.30 (3H, s), 3.70 (2H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.12 (1H, s), 12.56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 319 (M⁺+1).

実施例１０７ｎ
(2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.37 (4H, tt, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 10.60 (1H, s), 12.33 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 269 (M⁺+1).

実施例１０７ｏ
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s), 12.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 287 (M⁺+1).

実施例１０７ｐ
[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.67 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.24 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.74-7.78 (2H, m), 10.82 (1H, s), 12.42 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 305 (M⁺+1).

実施例１０７ｑ
[4-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.66 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.81 (1H, s), 12.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 317 (M⁺+1).

実施例１０７ｒ
[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.68 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.91 (1H, dt, J = 2.9, 8.3 Hz),7.09 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 10.17 (1H, s).
ESI-MS m/z: 351 (M⁺+1).

実施例１０７ｓ
[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.70 (2H, d, J = 14.7 Hz), 3.87 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.15 (1H, m), 7.30 (1H, s), 8.32 (1H, d,
J = 2.2 Hz), 10.09 (1H, s). ESI-MS m/z: 351 (M⁺+1).

実施例１０７ｔ
[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 6.91 (dt, 1H, J = 3.2, 8.6 Hz),7.04 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 11.3, 2.7 Hz), 9.99 (s, 1H).ESI-MS m/z: 319 (M⁺+1).

実施例１０７ｕ
[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.67 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 10.11 (1H, s).
ESI-MS m/z: 335 (M⁺+1)

実施例１０７ｖ
[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.64 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 8.41 (1H, s).
ESI-MS m/z: 363 (M⁺+1)

実施例１０７ｗ
[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz),7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 10.11 (1H, br s).
ESI-MS m/z: 335 (M⁺+1)

実施例１０７ｘ
[7-クロロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.53 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.96 (1H, s), 12.44 (1H,br s).
MS (ESI) m/z: 333 (M⁺+1).

実施例１０７ｙ
[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 7.14(dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,J = 2.2 Hz), 1¹(s, 1H), 12.38 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 335 (M⁺+1).

実施例１０７ｚ
[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例１０７と類似の方法で、標題物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.72 (2H, s), 7.16 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, J = 13.0, 7.1, 2.5 Hz), 11.29 (1H, s), 12.58 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 340 (M⁺+1).

実施例１０８
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（工程１）
ジメチル−２，５−ジブロモアジペートの合成
アジポイドクロリド（４．２Ｌ，２８．４ｍｏｌ）を１０Ｌのコルベンに入れ、内温が８０℃以上になるまで加熱した。昇温後、無水臭素（１００ｋｇ，２．２当量）を反応容器内に１０時間をかけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を２時間加熱還流した。反応終了を確認した後、反応混合液を室温まで放冷し、攪拌下にメタノール（５．８Ｌ）中に滴下した。滴下終了後、反応混合液を室温で終夜攪拌した。酢酸エチル（５．２Ｌ，１０倍ｖ／Ｗ）、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液（２６．９Ｌ，５倍ｖ／Ｗ）を連続的に入れて攪拌し、分液操作を行い有機層を集めた。集めた有機層をさらに飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２６．９Ｌ，５倍ｖ／Ｗ）で洗浄した。洗浄した有機層の溶媒を留去し、上記化合物を濃縮残渣として７．９８Ｋｇ（含量考慮収率９１％）を得た。

（工程２）
（２Ｓ，５Ｓ）−１‐[（Ｒ）−１−フェニルエチル]]−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジンの合成
反応容器１のジメチルアセトアミド（１０５L）中に、（Ｒ）―フェニルエチルアミン（１７．５L）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９ｋｇ、１０mol%）と炭酸ナトリウム（１９．１ｋｇ）を連続的に入れ、４０℃で攪拌した。反応容器２でジメチルアセトアミド（４５L）にジメチル−２，５−ジブロモアジペート（３０ｋｇ）を溶解させ、反応容器１に７時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル（９０L）を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。酢酸エチル（１２０L）を追加し、有機層を水（１５０Ｌ）で２回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、１Ｎ−塩酸（１５０Ｌ）と酢酸エチル（６０Ｌ）を入れ、分液操作を行なった。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（６０Ｌ）で洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にＩＰＥ（１５０Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水槽のｐＨが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。以上の操作を連続3バッチ行った。3バッチ分の溶媒留去残渣をあわせ、メタノール（５６．５Ｌ）、を入れ、１０℃以下まで冷却した。そこに４Ｎ−ＬｉＯＨ（１７．７Ｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後４時間攪拌をした。反応終了後１Ｎ塩酸でｐＨが８〜１０になるまで中和をした。中和後、メタノールを留去し、ＩＰＥ（７５Ｌ）、水（５６L）を添加し、分液操作を行った。分液操作後の有機層を活性炭（２．１ｋｇ）で処理をし、活性炭をろ去した後、有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にＩＰＥ（５．５Ｌ）、ヘプタン（５５Ｌ）を入れ、徐々に冷却した。‐１０℃まで冷却をした後、１時間攪拌をして、結晶をろ取し、表記化合物（12.0ｋｇ、１８％）を無色結晶として得た。得られた結晶の光学純度はＨＰＬＣ分析より９９％ｄｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，３Ｈ），７．１８―７．３３（ｍ，５Ｈ）

（工程３）
(２S,５S)-１-[(R)−１−フェニルエチル]]−２、５−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジンの合成
（２Ｓ，５Ｓ）−１‐[（Ｒ）−１−フェニルエチル]]−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン（１００ｇ、３４３mmol）をジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させ、１０℃以下に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌの６５％トルエン溶液（２４５ｇ、７８９mmol）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させ、２時間攪拌した。攪拌終了後、１０Ｎ−ＮａＯＨ（３００ｍｌ）を滴下し、反応を停止させた。飽和食塩水１００ｍｌを加え分液操作を行った。有機層を再び昭和食塩水３００ｍｌで洗浄後、有機層の溶媒を留去した。溶媒留去後、トルエン１Ｌ、ヘプタン５００ｍｌを入れ、１０℃以下に冷却して晶析を行った。決勝をろ取した後、表題化合物（６８．７ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）

（工程４）
（２Ｓ，５Ｓ）−２、５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジンの合成
(２S,５S)-１-[(R)−１−フェニルエチル]−２，５−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン（１．７２Kg）をエタノール（８．６L）に溶解した。この溶液に7.5%Pd/C(３４４g)を入れ，水素圧２０ｋｇ/cm²で１５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過により触媒をろ去し、有機層を濃縮乾固し、表題化合物を油状物質として９１１ｇ(収率９５％)で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）

（工程５）
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２、５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジンの合成
DOH（９１１ｇ）を含有した95％エタノール溶液（７．７Ｌ，８．５ｖ/ｗ）にＢｏｃ₂Ｏのエタノール溶液（１．９８ｋｇを８００ｍｌのエタノールに溶解させて調整）を滴下した。滴下終了後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（17.8Ｌ）と１０％−ＫＨＣＯ_３水溶液（７．１２L）、飽和食塩水（３．５６Ｌ）を入れ30分攪拌した後に、分液操作を行なった。水層を酢酸エチル（５．３４L）で再抽出を行い、有機層をあわせ、飽和食塩水（５．３４L）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（３．５６kg）で乾燥した後、溶媒留去を行なった。酢酸エチル（５．３４L）での共沸操作を2回行い、減圧乾燥後、表題化合物を白色結晶として７６３ｇを得た。ここで得られた化合物のスペクトルデータは文献の報告値〔Ｎ．Ａ．Ｓａｓａｋｉ，Ｉ．Ｓａｇｎａｒｄ,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（２４），７０９３−７１０８（１９９４）．およびＳ．Ｔａｋａｎｏ，Ｍ．Ｍｏｒｉｙａ，Ｙ．Ｉｗａｂｕｃｈｉ，Ｋ．Ｏｇａｓａｗａｒａ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３０〔２９〕，３８０５−３８０６（１９８９）．〕と一致した。

実施例１０９
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（工程１）
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,5S)-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)ピロリジンの合成
1-（tert-ブトキシカルボニル）-（2S,5S）-ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン（2.32 g, 10.0 mmol）を塩化メチレン（50 ml）に溶解し、攪拌下、０℃にてトリエチルアミン (4.2 ml, 30.0 mmol)、次いで塩化メタンスルホニル (1.8 ml, 24.0 mmol) を加えた。30分間、同温度にて攪拌を続けた後、1規定の塩酸水溶液 (50 ml) に注いで、反応を終了させた。次いで、混合液をクロロホルムで抽出し (2 × 100 ml)、抽出液をNa₂SO₄乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=4:1) にて精製し、目的とする標題化合物 (3.11 g, 80%) を無色結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 1.91-2.02 (2H, m), 2.09-2.30 (2H, m), 3.00 and 3.02 (total 6H, s, each, due to double bond character of the C(O)-N bond in amide), 4.02-4.14 (2H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz).
MS (ESI) m/z, 288 (M⁺-99).

（工程２）
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]安息香酸エチルエステル
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,5S)-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)ピロリジン (500 mg, 1.39 mmol), 4-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（257 mg, 1.55 mmol）, 炭酸カリウム (428 mg, 3.10 mmol), 及びN,N-ジメチルホルムアミド (15 ml) を混合し、90 ℃にて5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水 (100 ml)とEtOAc (300 ml) を加えて溶解させ、有機層を分取した。有機層はを飽和食塩水 (100 ml) で洗浄後、Na₂SO₄乾燥し、エバポレーターで溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、目的とする標題化合物 (327 mg, 82%) を無色結晶性固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.97-2.09 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.27-2.38 (1H, m), 3.97-4.57 (8H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 8.02-7.96 (2H, m).

（工程３）
シス and トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]安息香酸エチルエステル (1.59 g, 5.21 mmol) をEtOH-酢酸 (10:1, 44 ml) に溶解し、10% Rh/Al₂O₃(1.6 g) 共存下、オートクレーブ中で攪拌しながら4時間接触水素化 (15 atm) を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、標題化合物のシス-トランス異性体の混合物 (1.01 g, 62%) を無色油状物質として得た。
次いで、本化合物 (1.01 g, 3.24 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) に溶解し、攪拌下、0 ℃にて水素化ナトリウム (259 mg, 6.49 mmol) を加え、次いで、EtOH (457μl, 8.10 mmol) を加えた。1時間攪拌後、1 規定塩酸水溶液 (100 ml) 注ぎ、酢酸エチル (200 ml) で抽出した。抽出液は飽和食塩水 (100 ml) で洗浄後、Na₂SO₄乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (7 ml) に溶解し、炭酸カリウム (448 mg, 3.24 mmol)とヨードエタン (777 μl, 9.72 mmol) を加え、2 時間70 ℃で攪拌した。反応液を放冷後、EtOAc (200 ml) 希釈し、飽和食塩水 (100 ml) 洗浄、Na₂SO₄乾燥、エバポレータで溶媒留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、標題化合物のシス-トランス異性体約1:1混合物 (1.01 g, 62%) を無色油状物質として得た。
シス-トランス1:1混合物：
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.32 (10H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 1.75-2.39 (17H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 3.89-4.19 (11H, m), 4.53-4.45 (2H, m).
MS (ESI) m/z, 312 (M⁺+1).

（工程４）
トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのシス-トランス1:1混合物(3.30 g)をBiotage社カラムシステム (75M, ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて異性体の分離を行い、トランス体 (1.47 g)とシス体 (1.80 g) を得た。
トランス体：
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.34 (5H, m), 1.40-1.57 (3H, m), 1.78-2.32 (8H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.89-4.20 (5H, m), 4.54-4.45 (1H, m).

（工程５）
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル (1.47 g, 4.72 mmol) をEtOH (20 ml) に溶解し、攪拌下に4規定の水酸化ナトリウム水溶液 (9.4 ml, 37.6 mmol)を加え、19時間加熱還流した。放冷後、4規定の塩酸/ジオキサン溶液で中和し、エバポレーターで濃縮して、白色粉末を得た。次いで、EtOH (100 ml) で希釈し、濃硫酸 (0.5 ml) を加え、攪拌下に26時間加熱還流した。放冷後、エバポレーターで濃縮し、飽和重曹水でアルカリ性とした。次いで、THF (100 ml)、Boc₂O (2.06 g, 9.44 mmol) を加え、12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (300 ml) で希釈し、飽和食塩水 (100 ml) で洗浄、Na₂SO₄乾燥、エバポレーターで溶媒留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=4:1 to 1:1) にて精製し、目的とする標題化合物
(1.80 g, 99%) を無色油状物質として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.30 (5H, m), 1.39-1.66 (11H, m), 1.86-2.17 (8H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.56-3.63 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.06-3.98 (1H, m), 4.12 (2H, ddd, J = 14.3, 7.1, 2.3 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz).
MS (ESI) m/z, 386 (M⁺+1).

実施例１１０
トランス 4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（工程１）
(5S)-トリエチルシリルオキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オンの合成
(5S)-ヒドロキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン (10.6g, 67.4 mmol)とイミダゾール (11.5 g, 168.6 mmol)をDMF (120 ml)に溶解し、クロロトリエチルシラン (17.0 ml, 101.2 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1〜6:1)にて精製し、標記化合物 (16.2 g, 89%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.43-1.53
(1H, m), 1.91-2.17 (3H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.89-3.98 (2H, m), 4.13-4.15 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 272 (M⁺+1).

（工程２）
トランス 4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
(5S)-トリエチルシリルオキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン (16.2 g, 59.8 mmol)をアセトニトリル (100 ml)に溶解し、0℃でトリエチルシラン (14.3 ml, 89.7 mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス (III) (2.68 g, 5.98 mmol)を加え、3分間攪拌した。その懸濁液に4-シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル (11.2 g, 65.8 mmol)のアセトニトリル溶液 (10 ml)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ40M、溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:1)にて精製し、ジアステレオマー混合物 (17.4 g, 93%, cis:trans = 3:5)を得た。得られたジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ75L、溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、標記化合物 (9.05 g, 49%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.31 (5H, m), 1.42-1.56 (3H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.28 (7H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.89-4.03 (2H, m), 4.09-4.16 (3H, m), 4.48 (1H, dd, J = 8.9, 7.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 312 (M⁺+1).

試験例１
被験物質のin vitro評価：
4B4細胞（CHO K1細胞にVLA-4分子（α鎖、β鎖）を発現するように遺伝子導入した細胞）をCostar 3599プレートに播種 (3×10⁴細胞/100 μl/well)し、2日間培養した。培地を buffer A^＊で2回洗浄後、assay buffer^＊＊で2 nMに希釈した Eu³⁺-D1D7-IgG を50 μl/well加えた。 2% DMSO - assay buffer ( 6% のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存)に希釈した被験物質を50 μl/well加え（Scatchard analysisを実施するwellは別途希釈した溶液を添加した。）、プレートミキサーで5分間攪拌後、さらに室温で1時間静置した。その後、buffer Aで4回洗浄し、増強試薬(DELFIA)を100 μl/well添加し、プレートミキサーを用いて5分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計(DELFIA Wallac)で蛍光強度を測定した。結合の強さを示すKd値およびBmax(最大結合量)は、Scachard analysis法に従い、0.06〜20nMの範囲で求めた。結果を表１〜表６に示す。
Ki値は、次式に従い計算した。

{ ＊ buffer A ：25 mM HEPES (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Ca²⁺、1 mM Mg²⁺、4 mM Mn²⁺；＊＊ assay buffer：25 mM HEPES (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Ca²⁺、1 mM Mg²⁺、4 mM Mn²⁺、0.1% BSA、20 μM DTPA（diethylenetriaminepentaacetic acid）、with/without 6% ALBUMIN, HUMAN SERUM (C/N A-1653 ,SIGMA}

¹：ＷＯ００／６８２１３の化合物、（Ｒ）−３−［（アセチルメチル）アミノ］−３−［４−［メチル−［（２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル）］アセチル］アミノフェニル］プロピオン酸

上記実施例化合物は高いVLA-4/VCAM-1結合阻害活性を示した。一方、（Ｒ）−３−［（アセチルメチル）アミノ］−３−［４−［メチル−［（２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル）］アセチル］アミノフェニル］プロピオン酸（ＷＯ００／６８２１３の化合物）のKi値は１６３ｎＭであった。

試験例２
被験物質のin vivo評価
アスカリス (ブタ回虫抗原)能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験：
アスカリス能動感作惹起により好酸球性の細胞浸潤が誘導されることが報告されている
{Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０８，１１−１８，（１９９５）}。本評価法で被験化合物の評価を実施した。被験物質は、２回／１日の経口投与を行い、惹起４８時間後のＢＡＬＦ中の総細胞数、好酸球数を算出し、被験物質非投与群とで効果を判定した。

マウス好酸球浸潤試験の結果、上記実施例化合物は被験部物質非投与群と比較して有意な抑制効果を示し、その効果はVLA-4抗体の抑制効果に匹敵するものであった。

試験例３
体内動態および経口吸収性試験：
被験物質をイヌに0.5 mg/kgカセット経口投与したときの薬物動態パラメータは次の通りであった。結果を表１３に示す。

イヌ体内動態試験の結果、上記実施例化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇの経口投与でＷＯ０２／０５３５３４の代表化合物トランス-4-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸を上回るＡＵＣを示し、全身クリアランス値も低く、血中滞留性が良好であるとの結果であった。

試験例４
溶解性およびＣａｃｏ−２膜透過性試験
被験物質の日局第１液(JP1, pH 1.2)および日局第２液(JP2, pH6.8)での溶解性を評価した。また、Ｃａｃｏ−２膜を用いた透過性評価（ｐＨ＝７．４）を実施し、数値はAtenolol^ＴＭとの相対透過比で示す。結果を表１４に示す。

上記実施例化合物の溶解性測定の結果、酸性水溶液（日局第一液）および中性水溶液（日局第二液）ともにＷＯ０２／０５３５３４の代表化合物トランス-4-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]
-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸を大きく上回る水溶性を示す結果であった。また、Ｃａｃｏ−２膜透過性も良好であった。

Claims

下記の一般式（Ｉ）

（式中、Ｗ^ａは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；
Ｗ^ｂは置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環または置換基を有していてもよい１，３−ベンゾチアゾール環からなる２価の基を示し；
Ｒ¹は水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ²は下記式（II）

（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基または置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基を示すか、Ｒ³、Ｒ⁴および窒素原子が一緒になって４から７員環のヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルキレン基、環状アミノ基から選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいことを示す。）
の基を示し；
Ｙは−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−の基を示し、ｎは１または２の整数を示し；
Ｚはシクロヘキサン環を示す。）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）におけるＷ^ａが置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）におけるＷ^ａが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）におけるＷ^bが置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環である請求項１から３のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）におけるＷ^bが置換基を有していてもよい１，３−ベンゾオキサゾール環であり、１，３−ベンゾオキサゾール環の２位でＷ^ａ−ＮＨ−と結合し、６位で式（III）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＹおよびＺは前記と同義を示す。）の基と結合している、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）における、

のいずれかである請求項１から５のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉ）におけるｎが１である請求項１から６のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
下記の一般式（Ｉａ）

（式中、Ｗ^ａ、Ｗ^ｂ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義を示す。）で表される化合物である請求項１から７のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
下記の一般式（Ｉb）

（式中、Ｗ^ａ、Ｗ^ｂ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義を示す。）で表される化合物である請求項１から８のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物であって、（Ｗ^ａ−ＮＨ−Ｗ^ｂ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−の基が次の、
［７−フルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−ピリジニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチル）−７−フルオロフェニルアミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−フルオロ−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４，７−ジフルオロ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、（７−フルオロ−２−フェニルアミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［４−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［７−クロロ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（４−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−４，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、［２−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］アセチル基、のいずれかである請求項１から９に記載の化合物、その塩またはその溶媒和物。
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する細胞接着に起因する疾患の防止剤および／または治療剤。
細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項１２に記載の防止剤および／または治療剤。
医薬を製造するための請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用。
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法および／または治療方法。
細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項１５に記載の防止方法および／または治療方法。
式（４Ｂ−１）

（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表される化合物に塩化又は臭化スルフォニル誘導体（Ｒ⁹−Ｃｌ又はＲ⁹−Ｂｒ）を反応させて式（４Ｂ−２）

（式中、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示し、Ｒ⁸は前記と同義である。）
で表される化合物を得、これに４−ヒドロキシ安息香酸低級アルキルエステルを塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（４Ｂ−４）

（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物の製造法。
式（４Ｂ−２）

（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（４Ｂ−４）

（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（４Ｂ−４）

（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物を還元して式（４Ｂ−５）

（式中、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物とし、これを異性化して式（４Ｂ−５−トランス）

（式中、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物とし、次いでオキサゾリジノン環を開環させることを特徴とする、式（４Ｂ−６−トランス）

（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁵は前記と同義である。）
で表される化合物の製造法。
式（４Ｂ−５）

（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（４Ｂ−６−トランス）

（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示し、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（４Ｂ−２）

（式中、Ｒ⁸は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ⁹は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示す。）
で表される化合物に、式（４Ｃ−１）

（Ｒ¹¹ＣＯ）_nＯ−Ｍ（４Ｃ−１）
（式中、Ｒ¹¹は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、ｎは１または２の整数を示す。）
で表される化合物を反応させて式（４Ｃ−２）

（式中、Ｒ¹¹は前記と同義である。）
で表される化合物を得、これを加水分解することを特徴とする式（４Ｃ−３）

で表される化合物の製造法。
式（４Ｃ−２）

（式中、Ｒ¹¹は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を示す。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
式（４Ｃ−３）

で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。