JP2006160701A - チロシナーゼ活性抑制剤、及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた効果を有するチロシナーゼ活性抑制剤、またかかるチロシナーゼ活性抑制剤を美白有効成分として含有する皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】アルデヒドＣ−１４、アルデヒドＣ−１６、イソプロピルキノリン、β−ナフチルメチルエーテル、ギ酸フェニルエチル、クマリン、桂皮酸メチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジメチルベンジルカルビノール、ヌートカトン、及びメチルアトラレートから選択される１種もしくは２種以上の化合物をチロシナーゼ活性抑制剤、またかかるチロシナーゼ活性抑制剤を美白有効成分として皮膚外用剤に配合する。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れた効果を有するチロシナーゼ活性抑制剤、並びにかかるチロシナーゼ活性抑制剤を美白有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。

チロシナーゼは、種々のカテコール誘導体を基質とする酸化酵素である。そのほとんどがモノフェノールモノオキシゲナーゼ活性を有し、モノフェノールを基質として、オルト−ジフェノールを生じ、さらにオルト−キノン類に酸化する。この酸化酵素は広く自然界に分布し、キノコやジャガイモ、リンゴなどの植物、動物の色素細胞に存在する。動物中酸化酵素は、特にチロシン、ドーパに対して高い活性を示し、メラニンの生合成に深く関与する。メラニンは、チロシンからＬ−ドーパ、ドーパキノン、ドーパクロム、５，６ジヒドロキシインドール、インドール−５，６−キノン、メラニンの過程で生成され、チロシナーゼは、チロシンからＬ−ドーパ、ドーパキノンの酸化過程に関与している。メラニンは毛髪や肌の色を決定している色素である。この色素は、皮膚では表皮基底層に存在するメラノサイトにおいて、光や紫外線に反応して生成される。皮膚におけるメラニン生成は、紫外線等による悪影響から人間を防御する役目を担っている。しかしながら、大量に光や紫外線を浴びるなどの刺激があると、メラニン生成機能が局部的に持続し、その部分の皮膚が黒化してしまう。その結果、色素が沈着するなど、しみ・そばかすを形成して、やがては皮膚の老化を促進してしまう。美白を促進する目的で、従来、チロシナーゼの活性抑制剤が使用されてきている。チロシナーゼの活性抑制剤としては、例えば、ビタミンＣ（特許文献１参照）、アルブチン、植物などから抽出されたエキス（特許文献２参照）、および亜硫酸塩類などが知られている。

特開平２−４５４０８号公報 特開平６−４０８９６号公報

しかしながら、ビタミンＣは自身の還元作用から酸化されやすく不安定で、保存上の問題がある。また、アルブチンは、耐熱安定性などに問題があり、これも取扱い上の問題がある。植物抽出物は、化学組成の同定が難しく、ロット間での品質のばらつきが懸念されている。亜硫酸塩類は、人体への皮膚刺激性が認められ、安全上の問題がある。本発明においては、上記のような問題点を解決し、人体への安全性が高く、高い効果を発揮するチロシナーゼ活性阻害剤を提供することにある。

即ち、本発明はアルデヒドＣ−１４、アルデヒドＣ−１６、イソプロピルキノリン、β―ナフチルメチルエーテル、ギ酸フェニルエチル、クマリン、桂皮酸メチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジメチルベンジルカルビノール、ヌートカトン、及びメチルアトラレートから選択される１種もしくは２種以上の化合物を含有するチロシナーゼ活性抑制剤、並びにかかるチロシナーゼ活性抑制剤を、美白有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。

本発明によれば、チロシナーゼ活性抑制剤、並びにかかるチロシナーゼ活性抑制剤を、美白有効成分として含有する皮膚外用剤を提供することができる。

本発明のチロシナーゼ活性抑制剤は、アルデヒドＣ−１４、アルデヒドＣ−１６、イソプロピルキノリン、β―ナフチルメチルエーテル、ギ酸フェニルエチル、クマリン、桂皮酸メチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジメチルベンジルカルビノール、ヌートカトン、及びメチルアトラレートから選択される１種もしくは２種以上の化合物を有効成分とする。

また上述のチロシナーゼ活性抑制剤を美白有効成分として、皮膚外用剤に配合する。皮膚外用剤に配合するチロシナーゼ活性抑制剤の配合量は、その美白効果を発揮する量目であれば、特に限定されないが、概ね０．０００１〜０．５重量％の範囲とすることが好ましい。０．０００１重量％未満では、有効な美白効果を発揮することが困難となる場合があり、また０．５重量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになるので、上記範囲で配合することが好ましい。

本発明の皮膚外用剤の剤型としては、クリーム状、乳液状、ゲル状、溶液状、スティック状等がある。また、これらには適宜の成分、例えば、油剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、顔料、ｐＨ調製剤、他の薬効成分、紫外線吸収剤、香料等など一般に用いられる各種成分を配合することもできる。

なお、本願発明における皮膚外用剤において，他の美白有効成分を併用して用いることも可能である。

さらに本発明の詳細について、実施例を用いて説明する。

本願発明のチロシナーゼ活性抑制剤の効果を以下の方法にて測定した。
＜ヒト表皮メラニン細胞チロシナーゼ活性阻害評価＞
クラボウ社製正常ヒト表皮メラニン細胞を１ウェル当り３．０×１０^４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはクラボウ社製Ｍｅｄｉｕｍ１５４Ｓを用いた。２４時間後Ｍｅｄｉｕｍ１５４Ｓによって各濃度に調整したサンプル液に交換しさらに４８時間培養した。次に１重量％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ含有リン酸緩衝液７５μＬに交換し細胞を完全に溶解させ内５０μＬを粗酵素液として使用した。粗酵素液に基質となる５０μＬの０．０５重量％Ｌ−ドーパ含有リン酸緩衝液を加え３７℃で２時間静置した。マイクロプレートリーダーにて基質添加直後と反応終了時の４０５ｎｍの吸光度を測定し生成されたドーパメラニン量は両測定値の差を次式に導入して求めた。
生成されたドーパメラニン量＝｛（反応後４０５ｎｍ値−反応前４０５ｎｍ値）−２．１６６｝÷５．２３８
又、ＰＩＥＲＣＥ社製ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔにて各ウェルのタンパク量を測定し単位タンパク量当りのドーパメラニン生成量を求めた。コントロールとして試料を添加しなかった場合のドーパメラニン生成量を１００とした相対値を表１に示す。

表１に示したように、本願発明の化合物は、全て高いヒト表皮メラニン細胞チロシナーゼ活性阻害効果を発揮した。

次に各チロシナーゼ活性抑制剤を配合した処方例を示す。

（実施例１〜１１，比較例） 美白美容液
（１） トリ2-エチルヘキサン酸グリセリル ７．８（重量％）
（２） ジステアリン酸ポリグリセリル ２．４
（３） 水素添加大豆リン脂質 ０．４
（４） バチルアルコール ０．１
（５） 精製水 １００とする残部
（６） グリセリン ７．５
（７） キサンタンガム ０．４
（８） ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム ０．２
（９） １，３−ブチレングリコール ２．５
（１０） パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（１１） エタノール ４．０
（１２） 香料 ０．１
（１３）表２に示すチロシナーゼ活性抑制剤 表２に示す量
製法：(１)〜(４)の油相成分を混合、溶解して７５℃に加熱する。一方、(５)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化する。撹拌しながら冷却し、４０℃で（１１）〜（１３）を添加して、混合、均質化する。

（実施例１２） 美白用クリーム
（１） １，３−ブチレングリコール １０．００（重量％）
（２） パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（３） ショ糖ステアリン酸エステル ０．３５
（４） Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．３５
（５） カルボキシビニルポリマー（１重量％水溶液） ２．００
（６） アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩 ０．５０
（７） クエン酸ナトリウム ０．５０
（８） 精製水 １００とする残部
（９） スクワラン ３．００
（１０） ミリスチン酸オクチルドデシル ３．００
（１１） 親油型モノステアリン酸グリセリン ３．００
（１２） ミツロウ １．００
（１３） ステアリン酸 １．００
（１４） ベヘニルアルコール ２．５０
（１５） パーム硬化油 ２．００
（１６） ホホバ油 ０．１０
（１７） グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
（１８） エタノール ３．００
（１９） アルデヒドＣ−１４ ０．０１
（２０） イソプロピルキノリン ０．０１
（２１） β−ナフチルメチルエーテル ０．０１
（２２） アルデヒドＣ−１６ ０．０１
（２３） 香料 ０．０５
製法：（１）〜（８）の水性成分、及び（９）〜（１７）の油性成分をそれぞれ７５℃に加熱混合均一化する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化する。撹拌しながら冷却し、４０℃で（１８）〜（２３）を添加して、混合，均質化する。

（実施例１３） 美白用乳液
（１） スクワラン ６．００（重量％）
（２） メチルフェニルポリシロキサン ４．００
（３） 水素添加パーム核油 ０．５０
（４） モノステアリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １．５０
（５） モノステアリン酸ソルビタン １．００
（６） グリセリン １０．００
（７） パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８） １重量％カルボキシビニルポリマー水溶液 １５．００
（９） １０重量％Ｌ−アルギニン水溶液 １．００
（１０） クマリン ０．１０
（１１） 桂皮酸メチル ０．１０
（１２） ヌートカトン ０．１０
（１３） メチルアトラレート ０．１０
（１４） 精製水 １００とする残部
製法：（１）〜（５）の油相成分、及び（６）〜（８）を（１４）に加えた水相成分をそれぞれ８０℃に加熱混合均一化する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して均一に攪拌する。次いで、（９）を加え、ホモジナイザーにより均一に乳化した後、冷却し、４５℃にて（１０）〜（１３）を加えて混合均一化する。

（実施例１４） 美白用ローション
（１） 精製水 １００とする残部
（２） グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
（３） ポリエチレングリコール（４０００） １．００
（４） トリメチルグリシン １．００
（５） 紅藻抽出物 １．５０
（６） アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩 ２．００
（７） 水酸化ナトリウム（１０重量％水溶液） ２．２０
（８） クエン酸ナトリウム ０．３０
（９） ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム（４０重量％水溶液）０．２０
（１０）ギ酸フェニルエチル ０．０１
（１１）ジヒドロジャスモン酸メチル ０．０００５
（１２）ジメチルベンジルカルビノール ０．０００１
（１３）エタノール ５．００
（１４）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）硬化ヒマシ油 ０．０２
（１５）香料 ０．０１
（１６）パラオキシ安息香酸メチル ０．０５
製法：（１）〜（16）を混合し、均一化する。

上記処方にて調製した本発明の実施例１〜実施例１4及び、比較例について、色素沈着症状の改善効果の評価を行った。色素沈着症状の改善効果は、顕著なしみ，ソバカス等の色素沈着症状を有する女性パネラー２０名を一群とし、各群に実施例又は比較例をそれぞれブラインドにて１日２回ずつ２ヶ月間使用させ、２ヶ月後の皮膚の色素沈着状態を観察して使用前と比較して評価した。色素沈着の状態は、表３に示す判定基準にしたがって評価し、２０名の平均値を算出して表４に示した。

表４から明らかなように、本発明に係る実施例使用群では、全群で顕著な色素沈着症状の改善が認められており、使用試験終了後には、軽度の色素沈着が認められるにすぎない程度まで症状が改善されており、従来より美白剤として広く知られている乳酸ナトリウムを配合した比較例と同程度若しくは高い美白作用を示していた。

なお、本発明の実施例１〜実施例１4については、上記使用試験期間中に含有成分の析出、分離、凝集、変臭、変色といった製剤の状態変化は全く見られなかった。また、各実施例使用群において、皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示したパネラーは存在しなかった。

Claims (2)

1. アルデヒドＣ−１４、アルデヒドＣ−１６、イソプロピルキノリン、β―ナフチルメチルエーテル、ギ酸フェニルエチル、クマリン、桂皮酸メチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジメチルベンジルカルビノール、ヌートカトン、及びメチルアトラレートから選択される１種もしくは２種以上の化合物を含有するチロシナーゼ活性抑制剤。
2. 請求項１に記載のチロシナーゼ活性抑制剤を美白有効成分として含有する皮膚外用剤。