JP2006503003A - 経口摂取できる剤形を作製する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、薬学的に活性な物質を送達するための速やかに溶解し、分散する剤形、特に経口摂取できるフィルムを作製する方法ならびにそのようにして得られた剤形に関する。

Description

本発明は、薬学的に活性な物質を送達するための速やかに溶解し、分散する剤形、特に経口摂取できるフィルムを作製する方法ならびにそのようにして得られた剤形に関する。
薬学的に活性な物質を送達するための経口摂取できる剤形、特にフィルムの使用は、当技術分野でよく知られている。
すなわち、国際公開ＷＯ ９８／２０８６２は、接着層またはフィルムが水溶性ポリマー、非イオン性表面活性物質の混合物、ポリアルコール、化粧または医薬活性物質、および食用香料または芳香剤からなる均質な混合物を含むことを特徴とする粘膜に接着する１つの層またはフィルムを用いた口腔に適用する製剤について記載している。
国際公開ＷＯ ９８／２６７８０は、頬腔中に活性物質を適用および放出するための、水性溶媒中で分解でき、平、箔、紙またはウェーハ型体裁を有する固体医薬製剤について記載している。この発明は、ブプレノルフィン、または薬理学的にそれに匹敵する活性物質、またはブプレノルフィンもしくは薬理学的に匹敵する活性物質の治療に適した塩を含むことを特徴とする。
国際公開ＷＯ ９８／２６７６３は、頬腔中に活性物質を適用および放出するための、平、紙またはウェーハ様体裁を有する医薬製剤について記載している。この製剤は、アポモルヒネまたはその治療に適した塩の一種を含むことを特徴とする。
国際公開ＷＯ ９９／１７７５３は、薬物、食用の容易に溶解する高分子物質、および口腔内で速やかに溶解する糖を含む、速やかに溶解するフィルム状製剤について記載している。
国際公開ＷＯ ００／１８３６５は、プルランなどの水溶性フィルム形成ポリマーを含む、食用フィルムを含む生理学的に許容できるフィルムについて記載している。プルランならびに抗菌有効量の精油のチモール、サリチル酸メチル、ユーカリプトールおよびメントールを含む食用フィルムは、歯垢、歯肉炎および口臭の原因になるプラーク生成細菌を死滅させるのに有効である。このフィルムは、薬学的に活性な物質も含むことができる。
国際公開ＷＯ ０１／７０１９４は、プルランなどの水溶性フィルム形成ポリマー、およびデキストロメトルファンなどの味をマスキングした薬学的に活性な物質を含む、食用フィルムを含む生理学的に許容できるフィルムについて記載している。味マスキング剤は、アンバーライト（商標）などのジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンを含むスルホン化ポリマーイオン交換樹脂であることが好ましい。
国際公開ＷＯ ０１／７０１９４は、
（ａ）水溶性成分を水中に溶解させて、水溶液をもたらすこと；
（ｂ）少なくとも１種の水溶性フィルム形成剤と少なくとも１種の安定剤を混合して、フィルム形成混合物をもたらすこと；
（ｃ）前記フィルム形成混合物と前記水溶液を合わせて、水和ポリマーゲルをもたらすこと；
（ｄ）油を混合して、油混合物を形成すること；
（ｅ）前記油混合物を前記水和ポリマーゲルに加え、混合して、均一なゲルをもたらすこと；
（ｆ）前記均一なゲルを基板上にキャストすること；および
（ｇ）前記キャストを乾燥させてフィルムをもたらすこと
を含む、この発明の経口摂取できるフィルムを調製する方法について記載している。
このタイプの方法に伴う難点は、満足できるキャストを得るために高粘度組成物、通常ゲルが必要とされることである。得られた剤形は、摂取者の口の中に置かれたときに粘性の溶液を生じることになる。これは、しばらく口内に止まることを意図した含漱剤などの口腔ヘルスケア製品の送達には満足なものであり得るが、こうした剤形は、口内に置かれてすぐに速やかに溶解し、分散しなければならない薬学的に活性な物質の送達には役立たない。すなわち、キャスティングに必要な高い粘度は、口内で速やかに溶解し、分散する剤形の調製に対して影響を与える。
我々は今回、フィルム形成成分、特にプルランおよびアルギン酸ナトリウムの適切な選択によって、キャスティング後の適切な処理によって、摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらし得る剤形が得られる、キャスティングに必要な粘度を有する組成物をもたらすことができることを発見した。したがって、初めて、製造するのに必要な取扱適性を有し、かつ口内で速やかに溶解し、分散する、経口摂取できる剤形を調製する方法をもたらした。
本発明の方法によって得られた剤形は、ヒトと動物の両方への薬学的に活性な物質の投与に使用することができる。後者のうち、コンパニオンアニマル、特にネコ、イヌおよびウマがこのような薬物の投与に特に適していると考えられている。
経口送達に適した薬物の投与を主に意図しているが、本発明の剤形は、任意の適当な粘膜表面、例えば、眼および創面への薬学的に活性な物質の投与に使用することができる。
本発明において、「薬学的に活性な物質」という用語は、ヒトまたは動物の治療に適しており、脱臭剤、抗菌剤および唾液刺激薬などの口腔ヘルスケア活性物質を含む任意の薬物を記述するのに使用している。
「揮発性酸」という用語は、本明細書において、方法の乾燥条件下（ステップ（ｃ））で完全にまたは実質的に完全に除去される（＞９５％）酸を説明するのに使用している。「不揮発性酸」という用語は、本明細書において、この基準を満たさない酸を記述するのに使用しているということになる。
「キャスティング」という用語は、本明細書において、本発明の組成物を剤形に成形する方法を記述するのに使用している。通常、本発明の組成物は、適当な基板、通常ガラスプレート上にキャストするが、スリットオリフィスを通した基板上への押出しまたは型の使用などの代替手段を使用することもできる。粘度に関する本発明の要件は、組成物をキャストする方法にかかわらず同じである。
粘度（Ｐａ．ｓ）は、溶液または組成物の剪断応力（Ｐａ）を測定した剪断応力における剪断速度（ｓ−１）で割った値と定義することができる。
本発明において、「高い」および「低い」粘度という用語は、キャスティングに使用した組成物と口内で生成した溶液の間の剪断応力の差に関して定義している。「低い」という用語は、口内で生成した溶液の粘度が、キャスティングに使用した組成物の粘度の８０％未満の場合に使用する。粘度はいずれも１００ｓ−１の剪断速度で測定し、かつキャスティング組成物の測定については組成物を２４時間置いた後に測定する。［キャスティング組成物をこの期間置いておくことは本発明の必須の特徴ではないが、粘度を測定する好都合な時間である。］
例として、ｐＨ３．５およびｐＨ７．０でプルランｃａ．１６．５ｗｔ％および種々の量のアルギン酸ナトリウムを含む本発明による組成物の粘度を以下の表に示す：
Figure 2006503003
ｐＨが７．０、すなわち、口内のｐＨに近い組成物は、本発明のキャスティング組成物の好ましいｐＨであるｐＨ３．５で観察されたものより粘度が少なくとも２０％低いことがわかる。
したがって、本発明によれば、
（ａ）キャスティングに適した粘度を有する、プルランおよびアルギン酸ナトリウムを含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
（ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
（ｃ）摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する剤形をもたらすような条件下で前記剤形を乾燥させるステップ
を含む、摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらす経口摂取できる剤形を調製する方法が提供される。
塩酸などの揮発性酸を用いてｐＨを調整することによって、キャスティングに適した粘度のプルラン／アルギン酸ナトリウム組成物を得ることが可能である。キャスティング後に前記酸を揮発させることによって、摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらす剤形が生成される。この実施形態の目的に適した他の揮発性酸には、酢酸およびギ酸がある。
したがって、本発明の好ましい第１の実施形態によれば、
（ａ）ｐＨが３．５〜４．０の範囲、好ましくは約３．５であり、前記ｐＨが、適当な揮発性酸の添加によって得られる、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
（ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
（ｃ）酸を揮発させ、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する剤形をもたらすような条件下で前記剤形を乾燥させるステップ
を含む方法が提供される。
クエン酸などの不揮発性酸を用いてｐＨを調整することによって、揮発性酸と同様に、キャスティングに適した粘度のプルラン／アルギン酸ナトリウム組成物を得ることが可能である。得られた剤形を摂取者の口内に置いた場合、唾液の緩衝効果によってもたらされる、通常４．０以上の値までのｐＨの上昇により、本発明による低粘度溶液がもたらされる。この実施形態の目的に適した他の不揮発性酸には、アスパルテーム、アスパラギン酸、安息香酸、グルコン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、リン酸、サッカリン、ソルビン酸、コハク酸および酒石酸がある。これらの酸の一部は、唾液刺激剤としても作用し得る（後述を参照のこと）。
したがって、第２の好ましい実施形態によれば、
（ａ）ｐＨが３．５〜４．０の範囲、好ましくは約３．５であり、前記ｐＨが、適当な不揮発性酸の添加によって得られる、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
（ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
（ｃ）前記剤形を乾燥させて、唾液の緩衝効果にさらしたときに摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する剤形をもたらすステップ
を含む方法が提供される。
中心が軟らかいチョコレートの製造では、酵素を含有する濃いペーストを使用して菓子の中心を形成する。製造と摂取の間の期間に、この酵素がペーストの物質を分解し、中心を液状にする。こうした技術を使用して、摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらす剤形をもたらすことができる。
したがって、本発明の第３の好ましい実施形態によれば、
（ａ）酵素プルラナーゼおよびアルギン酸リアーゼの一方または両方を追加として含む、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
（ｂ）まだ粘性がある間に前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
（ｃ）前記剤形を乾燥させて、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすステップ
を含む方法が提供される。
いくつかの物質は放射線に対して不安定であることが知られている。例えば、アルギン酸ナトリウム製剤は、γ線にさらされたときに粘度が低下する。したがって、プルランとアルギン酸ナトリウムの粘性混合物は、キャスティングに使用することができ、続いてアルギン酸成分の粘度をγ照射、通常２５ｋＧｙまたは４０ｋＧｙによって低下させて、摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらす剤形が得られる。
したがって、第４の好ましい実施形態によれば、
（ａ）プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
（ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；
（ｃ）前記剤形を乾燥させるステップ；および
（ｄ）前記剤形にγ線を照射して、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすステップ
を含む方法が提供される。
さらに本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の方法によって調製した剤形、特に経口摂取できるフィルムである。本発明の剤形は、口内で溶解して、その中に含まれている薬学的に活性な物質を速やかに分散させる低粘度溶液を生成する。
保護は、イブプロフェン、イベルメクチン、または任意の形態のエレトリプタン（遊離塩基、その塩および多形体を含む）を含有する、本発明による経口摂取できる剤形について特に要求される。
その中の薬学的に活性な物質が抗片頭痛薬臭化水素酸エレトリプタン（レルパックス（商標））またはヘミ硫酸エレトリプタンである剤形、特に経口摂取できるフィルムが特に好ましい。
示したように、本発明の方法では、剤形の製造に使用する組成物の粘度が摂取者の口内で生成する溶液よりも高いことが必要である。
本発明の好ましい実施形態に既に記載の手段、すなわち揮発性酸または不揮発性酸を用いたｐＨ調整、酵素分解および照射に加えて、組成物の粘度を調整する他の手段が当業者には利用可能である。これらには、（１）冷却または加熱、（２）電解質の添加／除去、（３）ずり増粘ポリマー／界面活性剤の使用および（４）微粒子の使用がある。
（１）冷却または加熱
いくつかの物質は、温度に依存した流動学的特性を示す。
例えば、カラゲナン（低ｐＨにおいて）および寒天は、温度の上昇によって容易に破壊される構造を有している。高粘度低温組成物は、キャスティングに使用でき、その後の乾燥中に熱を加えて構造を破壊することができる。乾燥したフィルム中の分子移動度の顕著な低下によって、構造の再編成速度が阻害される。加熱および乾燥速度の賢明な選択により、低粘度形態をトラップするために加熱による粘度損失の速度と乾燥による粘度増大の速度とのバランスをとることが可能なはずである。口内に置かれた場合、生成物の寿命は比較的短くなり、溶解および分散は、平衡増粘前に起こるはずである。
カラゲナンとは対照的に、メチルセルロースなどのいくつかのポリマーは、加熱すると可逆的にゲル化する、すなわち粘度が上昇する。高温高粘度組成物は、キャスティングに使用でき、次いでその後の乾燥中に冷却して摂取者の口内で低粘度溶液をもたらす剤形をもたらし得る。
（２）電解質の添加／除去
電解質を使用して、物質の流動学的特性を改変することもできる。例えば、アルギン酸塩およびペクチンにカルシウムイオンを加えると、増粘およびゲル化をもたらし得る。同様に、カルボキシメチルセルロースおよびキトサンの特性は、電解質の有無によって改変することができる。例えば、キャスティングと使用の間の期間中のキレート化によるイオン種の結合は、口内に置かれたときにキャスティングに使用した組成物のものよりも粘度が低い溶液をもたらす剤形を生成するはずである。こうした粘度改変電解質または電解質結合種が、初期の乾燥後に薬学的に活性な物質を含むフィルムに結合した第２のフィルムに含まれるはずであることが予想される。
（３）ずり増粘ポリマー／界面活性剤の使用
ずり増粘ポリマーおよび／または界面活性剤の存在下で撹拌することによって、キャスティングに必要な粘度を有する組成物を生成することが可能である。得られた剤形は、やがてその元の粘度に戻るはずである。ずり増粘界面活性剤の例は、セチルトリメチルアンモニウムトシレート（ＣＴＡＴ）である。
（４）微粒子の使用
比較的高濃度の微粒子（特に不規則な形状の微粒子）を添加することによっても、粘度を上昇させることができる。この微粒子は、口内で「ざらついた」感触がないように十分に微細、通常＜５０μＭであるべきである。十分量の微粒子（シリカまたは二酸化チタン粒子など）を加えることによって、キャスティングに必要な粘度を有する組成物を生成することが可能である。得られた剤形が口内に置かれたとき、ポリマーが速やかに再分散するように、その中の微粒子がポリマー−ポリマー接触を妨げることになる。
本発明の剤形には、フィルム形成剤のプルランおよびアルギン酸ナトリウム、１種または複数の薬学的に活性な物質ならびに以下の追加の物質：可塑剤、唾液刺激剤、冷却剤、界面活性剤、乳濁化剤、甘味料、香料および／または芳香剤、着色剤、防腐剤、トリグリセリド、ポリエチレンオキサイドおよびプロピレングリコールの少なくとも１種が通常含まれる。
プルランは、経口摂取できる剤形の調製に一般に使用される生体接着性多糖類であり、本発明の剤形に７０ｗｔ％以下、好ましくは５〜４５ｗｔ％、より好ましくは１５〜２５ｗｔ％、最も好ましくは約２０ｗｔ％の量で使用する。
アルギン酸ナトリウムは、マンヌロン酸塩とグルロン酸塩の天然に存在するコポリマーである。これは、ｐＨ４．０より高い場合に水溶性であるが、より酸性条件下では、不溶性だが水膨潤性のアルギン酸に変換される。これは、本発明の剤形に５．０ｗｔ％以下、好ましくは０．１〜２．５ｗｔ％、最も好ましくは約０．５ｗｔ％の量で使用される。
本発明の方法によって調製した剤形を用いて送達できる薬学的に活性な物質には、
鎮痛解熱薬；
下痢止め；
抗ヒスタミン剤；
抗菌剤；
抗パーキンソン病薬；
鎮咳薬／咳止め；
気管支拡張薬；
うっ血除去薬；
ＣＮＳ機能を選択的に改変する薬剤；
胃障害を治療する薬剤；
去痰薬；
一般的な非選択的ＣＮＳ抑制薬；
一般的な非選択的ＣＮＳ興奮薬；
Ｈ２拮抗薬；
麻薬性鎮痛薬；
非ステロイド系抗炎症薬；
経口インシュリン；
プロトンポンプ阻害剤；
精神薬理学的薬剤；および
創傷治癒薬
がある。
前述の薬物の具体例は、前記国際公開ＷＯ ０１／７０１９４に見られる。
本発明の方法によって調製した剤形を用いて送達できる他の活性剤には、
抗コレステロール薬、例えば、リピトール（商標）；
鎮吐薬、例えば、オンダンセトロン；
抗真菌薬、例えば、ホスフルコナゾール；
抗菌剤以外の抗感染薬、例えば、アジスロマイシン；
抗炎症薬、例えば、Ｒｉｍｉｄｉｌ（商標）；
抗寄生虫剤、例えば、ピランテル（商標）；
鎮痛解熱薬以外の下熱剤；
食欲刺激薬、例えば、酢酸メガトロール（ｍｅｇａｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）；
心臓血管薬（抗高血圧症薬を含む）、例えば、ノルバスク（商標）；
腎不全用の薬剤、例えば、フルセミド；および
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、バイアグラ（商標）
がある。
本発明の剤形は、同じ治療タイプであってもなくてもよい、１種または複数の薬学的に活性な物質を含んでいてよい。したがって、本発明による剤形は、鎮咳薬に加えて、抗ヒスタミン剤、経鼻うっ血除去薬または気管支拡張薬、鎮痛薬、抗炎症薬、咳止めおよび／または去痰薬を含んでいてよい。
各剤形に含まれる薬学的に活性な物質の量は明らかに、有効量を供給するのに必要な投与量によって決まることになる。さらに、供給量を調節して、所定の期間にわたって所定用量を送達することができる。本発明による医薬および獣医学製品用の活性な物質の濃度は、７５％ｗ／ｗ以下であってよいが、通常０．１〜５０％ｗ／ｗの範囲である。１つの剤形で送達できる通常の用量は、１０μｇ〜１００ｍｇの範囲である。
本発明の剤形は、脱臭剤、抗菌剤および唾液刺激薬などの口腔ヘルスケア製品を送達するために使用することもできる。口腔ヘルスケア製品用の活性な物質の濃度は、通常０．１〜１５％ｗ／ｗの範囲である。１つの剤形で送達できる通常の用量は、医薬および獣医学製品のものに匹敵し、すなわち１０μｇ〜１００ｍｇの範囲である。
本発明の剤形によって送達するのに好ましい薬学的に活性な物質には、イブプロフェン、イベルメクチンおよび任意の形態のエレトリプタン（遊離塩基、その塩および多形体を含む）がある。
抗片頭痛薬の臭化水素酸エレトリプタン（レルパックス（商標））およびヘミ硫酸エレトリプタンは、この方法によって送達するのに特に好ましい。したがって、本発明の方法によって調製した剤形、通常経口摂取できるフィルムは、こうした治療を必要とする片頭痛患者に有効量のレルパックス（商標）を送達するのに使用することができる。寸法が２．２ｃｍ×３．２ｃｍ、重さが６０〜１９０ｍｇの本発明の方法によって調製したフィルムの場合、レルパックス（商標）の通常の成人用量は、５〜８０ｍｇの範囲になる。
好ましい可塑剤には、モノアセチン、ジアセチンおよびトリアセチン、グリセロールおよびグリセロールモノエステルなどのポリアルコール、ならびにソルビトールがあり、これらは本発明の剤形中に０〜２０ｗｔ％、好ましくは０〜２ｗｔ％の量で存在し得る。
好ましい唾液刺激剤には、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸および酒石酸があり、これらは本発明の剤形中に０．０１〜１２ｗｔ％、好ましくは１〜１０ｗｔ％、最も好ましくは２．５〜６ｗｔ％の量で存在し得る。
好ましい冷却剤には、コハク酸モノメンチル、ＷＳ３、ＷＳ２３およびウルトラクールＩＩがあり、これらは本発明の剤形中に０．００１〜２．０ｗｔ％、好ましくは０．２〜０．４ｗｔ％の量で存在し得る。
好ましい界面活性剤には、脂肪酸のモノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレンソルビトールエステルならびにプルロニックなどのジおよびトリブロックコポリマーがあり、これらは本発明の剤形中に０．５〜１５ｗｔ％、好ましくは１〜５ｗｔ％の量で存在し得る。
好ましい乳濁化剤には、ステアリン酸トリエタノールアミンおよび第四級アンモニウム化合物があり、これらは本発明の剤形中に０〜５ｗｔ％、好ましくは０．０１〜０．７ｗｔ％の量で存在し得る。
天然と人工のどちらの適当な甘味料も、本発明の剤形中に所望のレベルの甘味をもたらすのに有効な量で使用することができる。この量は、通常０．０１〜１０ｗｔ％、好ましくは２〜５ｗｔ％の範囲になる。
適当な香料および／または芳香剤には、天然と人工のどちらも当技術分野でよく知られているものがあり、これらは本発明の剤形中に所望の香味／芳香を与えるのに十分な量で使用することができる。この量は、通常０．１〜３０ｗｔ％、好ましくは２〜２５ｗｔ％、もっとも好ましくは８〜１０ｗｔ％の範囲になる。
適当な着色剤には、当技術分野でよく知られているもの、例えば、酸化チタンがあり、これらは本発明の剤形中に所望の色合いを与えるのに十分な量で使用することができる。この量は、通常約５ｗｔ％以下、好ましくは１ｗｔ％未満の範囲になる。
好ましい防腐剤には、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムがあり、これらは本発明の剤形中に０．００１〜５ｗｔ％、好ましくは０．０１〜１ｗｔ％の量で存在し得る。
本発明の剤形は、オリーブ油などのトリグリセリドも含んでいてよく、これらは０．１〜１２ｗｔ％、好ましくは０．５〜９ｗｔ％の量で存在し得る。これらは、分子量が５０，０００〜６，０００，０００のＮ−１０（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）などのポリエチレンオキサイドも含んでいてよく、０．１〜５ｗｔ％、好ましくは０．２〜４．０ｗｔ％の量で存在し得る。
本発明の剤形は、１〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１５ｗｔ％の量でプロピレングリコールも含んでいてよい。
最後に、当業者によく知られている、例えば、Ａ Ｎａｎｄａら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６４（１）、１０〜１７（２００２）および前述の国際公開ＷＯ ０１／７０１９４に記載の方法を用いて、本発明の剤形の味をマスキングすることが望ましいかもしれない。
第１の好ましい実施形態によれば、キャスティング用のｐＨ調整した水和ポリマー組成物を調製するステップ（ａ）は、
（ｉ）フィルム形成成分を水中で混合し、水和させること；
（ｉｉ）水溶性成分を水中に溶解し、その水溶液をステップ（ｉ）で得られた組成物に加えること；
（ｉｉａ）適当な揮発性酸を用いて組成物のｐＨをｐＨ３．５〜４．０の範囲、好ましくは約３．５に調整すること；および
（ｉｉｉ）有機成分および界面活性剤中で混合すること
によって通常実施する。
第２の好ましい実施形態によれば、キャスティング用のｐＨ調整した水和ポリマー組成物を調製するステップ（ａ）は、
（ｉ）フィルム形成成分を水中で混合し、水和させること；
（ｉｉ）水溶性成分を水中に溶解し、その水溶液をステップ（ｉ）で得られた組成物に加えること；
（ｉｉａ）適当な不揮発性酸を用いて組成物のｐＨをｐＨ３．５〜４．０の範囲、好ましくは約３．５に調整すること；および
（ｉｉｉ）有機成分および界面活性剤中で混合すること
によって通常実施する。
第３の好ましい実施形態によれば、キャスティング用の水和ポリマー組成物を調製するステップ（ａ）は、
（ｉ）フィルム形成成分を水中で混合し、水和させること；
（ｉｉ）プルラナーゼおよびアルギン酸リアーゼを含む水溶性成分を水に溶解し、その水溶液をステップ（ｉ）で得られた組成物に加えること；
（ｉｉｉ）有機成分および界面活性剤中で混合すること
によって通常実施する。
あるいは、プルラナーゼおよびアルギン酸リアーゼをステップ（ｉｉ）ではなく、別のステップ（ｉｖ）で加えてもよい。
第４の好ましい実施形態によれば、キャスティング用の水和ポリマー組成物を調製するステップ（ａ）は、
（ｉ）フィルム形成成分を水中で混合し、水和させること；
（ｉｉ）水溶性成分を水中に溶解し、その水溶液をステップ（ｉ）で得られた組成物に加えること；
（ｉｉｉ）有機成分および界面活性剤中で混合すること
によって通常実施する。
ステップ（ｉ）において、通常プルランおよびアルギン酸ナトリウムを含むフィルム形成成分は、水中、好ましくは脱イオン水中で１０℃〜９０℃の温度で混合し、３０分〜４８時間水和させて、ゲルを形成させる。得られたゲルは、水を４０〜８０ｗｔ％含み、１〜４８時間にわたって２０〜３０℃まで冷却する。
ステップ（ｉｉ）において、通常薬学的に活性な物質、着色剤、防腐剤および甘味料を含む水溶性成分は、２５℃〜４５℃の温度で脱イオン水に溶解させる。使用する水の量は、通常最終組成物の５〜８０ｗｔ％である。
水に対する溶解度が限られている薬学的に活性な物質を、その懸濁液としてステップ（ｉｉ）で使用できることも本発明の範囲内である。
ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は入れ換えることができ、すなわち、水溶性成分は、フィルム形成成分を加える水に溶解してもよい。
第１および第２の実施形態のステップ（ｉｉａ）において、組成物のｐＨは、先に定義した揮発性酸または不揮発性酸を用いてｐＨ３．５〜４．０の範囲、好ましくは約３．５に調整する。
ステップ（ｉｉｉ）において、有機成分および界面活性剤は通常、前のステップで得られた組成物に非希釈形態で加える。
第１および第２の実施形態のステップ（ｉｉａ）および（ｉｉｉ）は入れ換えることができ、すなわち、有機成分および界面活性剤を加えた後にｐＨ調整を実施することができる。
次いで、ステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）で得られた混合物は、強烈な撹拌によって乳化させ、本発明によって剤形を作製する目的で、通常ゲル調製から２４時間以内に好ましくは適切な裏紙で被覆した適当な基板、通常ガラスプレート上にキャストする。
次いで、通常キャスティングから２４時間以内に得られたフィルムを、ファンオーブン中で５０℃〜８０℃、好ましくは約６０℃の温度で１５〜９０分間、あるいはＷｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ Ｏｂｅｒｈａｓｌｉ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって製造されたＬａｂｃｏａｔｅｒ Ｔｙｐｅ ＬＴＥ−Ｓまたは類似物などのコーティング機中で２０〜１５０℃の温度で乾燥し、所望の寸法に切断し、包装し保管する。最終的なフィルムは、理想的には水分を０．１〜１０ｗｔ％、好ましくは３〜８ｗｔ％、最も好ましくは４〜７ｗｔ％含む。
本発明は、以下の実施例を参照することにより例示するが、これらは決して限定するものではない。
（実施例１）
プルラン１６．５ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム０．８３ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）およびアルギン酸ナトリウム（１．０ｇ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。希塩酸を用いて得られたゲルのｐＨを３．５に調整した。このゲル３１．７ｇにイブプロフェン（３．５ｇ）を加え、この混合物を強烈に撹拌した。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中８０℃で３０分間乾燥した。
乾燥させると、フィルムはイブプロフェン濃度３６．６％ｗ／ｗ、すなわち、フィルム２．２ｃｍ×３．２ｃｍ中イブプロフェン約３２ｍｇを示した。
未使用ゲル２５．８ｇにグリセロール（０．２８ｇ）を加え、同様の方法で第２のフィルムを調製した。乾燥させると、フィルムはイブプロフェン濃度３５．０％ｗ／ｗ、すなわち、この場合もやはりフィルム２．２ｃｍ×３．２ｃｍ中イブプロフェン約３２ｍｇを示した。得られたフィルムは、グリセロールなしで調製したものより脆くなく、すなわちクラッキングをより起こしにくかった。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは両方とも速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例２）
グリセロールおよびソルビン酸カリウムを含むプルラン１７．１ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム０．８５ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）、アルギン酸ナトリウム（１．０ｇ）、グリセロール（１．２５ｇ）およびソルビン酸カリウム（０．０７ｇ）を脱イオン水（９５ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。希塩酸を用いて得られたゲルのｐＨを３．５に調整した。このゲル３１．７ｇにイブプロフェン（３．１７ｇ）を加え、この混合物を強烈に撹拌した。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中８０℃で３０分間乾燥した。
乾燥させると、フィルムはイブプロフェン濃度３４．５％ｗ／ｗ、すなわち、フィルム２．２ｃｍ×３．２ｃｍ中イブプロフェン約３２ｍｇを示した。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例３）
プルラン２０．０ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム１．０ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）およびアルギン酸ナトリウム（１．０ｇ）を脱イオン水（７９ｍＬ）に加え、この混合物を終夜静置させた。希塩酸を用いて得られたゲルのｐＨを３．５に調整した。このゲル３５ｇにユーカリプトール（０．０６ｇ）、ｌ−メントール（０．６ｇ）、サリチル酸メチル（０．０４ｇ）、チモール（０．０４ｇ）およびハッカ油（０．８ｇ）を加え、この混合物を強烈に撹拌した。
本発明によるフィルムは、０．２５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中８０℃で３０分間乾燥した。
乾燥させると、フィルムは、フィルム２．２ｃｍ×３．２ｃｍ中
Figure 2006503003
 のユーカリプトール（０．０６ｇ）、ｌ−メントール（０．６０ｇ）、サリチル酸メチル（０．０４ｇ）、チモール（０．０４ｇ）およびハッカ油（０．８０ｇ）の濃度および重量／フィルムを示した。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例４）
グリセロールおよびソルビン酸カリウムを含むプルラン１６．２ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム０．８１ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）、アルギン酸ナトリウム（１．０ｇ）、グリセロール（２．５ｇ）およびソルビン酸カリウム（０．１４ｇ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。希塩酸を用いて得られたゲルのｐＨを３．５に調整した。このゲル１５ｍＬにイベルメクチン（３．４ｍｇ）のメタノール（０．７５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を強烈に撹拌した。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中８０℃で１６分間乾燥した。
乾燥させると、フィルムはイベルメクチン濃度０．１２％ｗ／ｗ、すなわち、フィルム２．２ｃｍ×３．２ｃｍ中イベルメクチン約７６μｇを示した。
イヌの口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例５）
プルラン１６．６ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム０．４２ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）およびアルギン酸ナトリウム（０．５ｇ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。クエン酸（０．１Ｍ）の希薄溶液を用いて得られたゲルのｐＨをｐＨ３．５に調整し、この混合物を強烈に撹拌した。この手順の間、混合物に薬学的に活性な物質を加えてもよい。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中６５℃で２０分間乾燥した。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例６）
プルラン１６．４ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム１．６４ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）およびアルギン酸ナトリウム（２．０ｇ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。得られたゲルにプルラナーゼ（１２５μＬ、４００単位／ｍＬ）およびアルギン酸リアーゼ（０．５ｍｇ）を加え、この混合物を強烈に撹拌した。この手順の間、混合物に薬学的に活性な物質を加えてもよい。
ゲルは、１０〜１５分間、キャスティングの目的で十分に粘性が高いままであったが、酵素濃度の賢明な選択によって、この期間を、例えば、キャスティング時間に必要な６０分〜数時間延長することができる。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中６５℃で２５分間乾燥した。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。
（実施例７）
プルラン１６．４ｗｔ％／アルギン酸ナトリウム１．６４ｗｔ％組成物を以下のように調製した：
プルラン（２０．０ｇ）およびアルギン酸ナトリウム（２．０ｇ）を脱イオン水（１００ｍＬ）に加え、この混合物を終夜平衡化させた。この手順の間、混合物に薬学的に活性な物質を加えてもよい。
本発明によるフィルムは、０．５ｍｍゲートを有するＣＡＭＡＧ手動コーターを用いてゲルを適切な裏紙で被覆したガラスプレートに塗布することによって調製した。得られたフィルムをファンオーブン中６５℃で２５分間乾燥し、次いで２５ｋＧｙまたは４０ｋＧｙでγ照射した。
口内に置かれたとき、再水和フィルムは速やかに溶解し、分散する低粘度溶液をもたらした。

Claims (29)

  1. 摂取者の口内に置かれたときに低粘度溶液をもたらす剤形を調製する方法であって、
    （ａ）キャスティングに適した粘度を有する、プルランおよびアルギン酸ナトリウムを含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
    （ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
    （ｃ）摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすような条件下で前記剤形を乾燥させるステップ
    を含む方法。
  2. （ａ）ｐＨが３．５〜４．０の範囲であり、前記ｐＨが、適当な揮発性酸の添加によって得られる、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
    （ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
    （ｃ）酸を揮発させ、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすような条件下で前記剤形を乾燥させるステップ
    を含む請求項１に記載の方法。
  3. 前記揮発性酸が、塩酸、酢酸、またはギ酸である、請求項２に記載の方法。
  4. （ａ）ｐＨが３．５〜４．０の範囲であり、前記ｐＨが、適当な不揮発性酸の添加によって得られる、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
    （ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
    （ｃ）前記剤形を乾燥させて、唾液の緩衝効果にさらしたときに摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすステップ
    を含む請求項１に記載の方法。
  5. 前記不揮発性酸が、アスパルテーム、アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、リン酸、サッカリン、ソルビン酸、コハク酸、または酒石酸である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記剤形が、口内でｐＨ４．０以上まで緩衝される、請求項４または５に記載の方法。
  7. 前記組成物のｐＨを、ステップ（ａ）でｐＨ３．５に調整する、請求項２から６のいずれかに記載の方法。
  8. （ａ）酵素プルラナーゼおよびアルギン酸リアーゼの一方または両方を追加として含む、プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
    （ｂ）まだ粘性がある間に前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；および
    （ｃ）前記剤形を乾燥させて、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすステップ
    を含む請求項１に記載の方法。
  9. （ａ）プルラン、アルギン酸ナトリウムおよび１種または複数の薬学的に活性な物質を含む水和ポリマー組成物を調製するステップ；
    （ｂ）前記組成物を剤形の形状にキャストするステップ；
    （ｃ）前記剤形を乾燥させるステップ；および
    （ｄ）前記剤形にγ線を照射して、摂取者の口内で速やかに溶解し、分散する形態をもたらすステップ
    を含む請求項１に記載の方法。
  10. 前記γ照射が２５ｋＧｙまたは４０ｋＧｙの量である、請求項９に記載の方法。
  11. 摂取者の口内で得られた剤形の溶解後に生成した溶液の粘度が、ステップ（ａ）で形成した組成物の粘度の８０％未満である、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
  12. ステップ（ｃ）を、ファンオーブン中、５０℃〜８０℃の温度で１５〜９０分間実施する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  13. ステップ（ｃ）を、コーティング機中、２０℃〜１５０℃の温度で実施する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  14. 請求項１から１３のいずれかに記載の方法によって得られる剤形。
  15. プルランが５〜４５ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の剤形。
  16. プルランが１５〜２５ｗｔ％の量で存在する、請求項１５に記載の剤形。
  17. プルランが２０ｗｔ％の量で存在する、請求項１６に記載の剤形。
  18. アルギン酸ナトリウムが０．１〜２．５ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の剤形。
  19. アルギン酸ナトリウムが０．５ｗｔ％の量で存在する、請求項１８に記載の剤形。
  20. 前記薬学的に活性な物質が、
    抗コレステロール薬；
    下痢止め；
    鎮吐薬；
    抗真菌薬；
    抗ヒスタミン剤；
    抗感染薬（抗菌剤を含む）；
    抗炎症薬；
    抗寄生虫剤；
    抗パーキンソン病薬；
    下熱剤（鎮痛解熱薬を含む）；
    鎮咳薬／咳止め；
    気管支拡張薬；
    食欲刺激薬；
    心臓血管薬（抗高血圧症薬を含む）；
    うっ血除去薬；
    胃障害を治療する薬剤；
    腎不全用の薬剤；
    ＣＮＳ機能を選択的に改変する薬剤；
    去痰薬；
    一般的な非選択的ＣＮＳ抑制薬；
    一般的な非選択的ＣＮＳ興奮薬；
    Ｈ２拮抗薬；
    麻薬性鎮痛薬；
    非ステロイド系抗炎症薬；
    経口インシュリン；
    ＰＤＥ５阻害剤；
    プロトンポンプ阻害剤；
    精神薬理学的薬剤；または
    創傷治癒薬
    である、請求項１４から１９のいずれかに記載の剤形。
  21. 前記薬学的に活性な物質が、イブプロフェン、イベルメクチン、または任意の形態のエレトリプタンである、請求項２０に記載の剤形。
  22. 前記薬学的に活性な物質が、臭化水素酸エレトリプタン（レルパックス（商標））またはヘミ硫酸エレトリプタンである、請求項２１に記載の剤形。
  23. 前記薬学的に活性な物質が０．１〜７５％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１４から２２のいずれかに記載の剤形。
  24. 前記薬学的に活性な物質が口腔ヘルスケア製品である、請求項１４から２３のいずれかに記載の剤形。
  25. 前記口腔ヘルスケア製品が、１種または複数の脱臭剤、抗菌剤、または唾液刺激薬である、請求項２４に記載の剤形。
  26. 前記口腔ヘルスケア製品が０．１〜１５％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項２４または２５に記載の剤形。
  27. フィルムの形態である、請求項１４から２６のいずれかに記載の剤形。
  28. 経口摂取できる、請求項１４から２７のいずれかに記載の剤形。
  29. ヒトまたは動物への使用に適した、請求項１４から２８のいずれかに記載の剤形。
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