JP2006507237A - Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのフェニルピリダジン誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのフェニルピリダジン誘導体 Download PDF

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Abstract

ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択性リガンドであり、特にこれらの受容体のうちのα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットに対して高い親和性を有する、あるクラスの式（Ｉ）の４−フェニルピリダジン誘導体は、従って、不安症、痙攣および認識障害を含む中枢神経系の有害な状態を治療及び／又は予防するのに有益である。
【化３７】

Description

本発明はあるクラスの置換ピリダジン誘導体、および治療法におけるこれらの誘導体の使用に関係する。より詳細には、この発明は４−フェニルピリダジン類似体に関係する。これらの化合物はＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、従って、有害な神経病学的徴候の治療に有用である。
主要な阻害性神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は以下の２つの主なクラスに分けられる：（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体；および（２）Ｇタンパク質結合受容体スパーファミリーのメンバーであり得るＧＡＢＡＢ受容体。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをエンコードする最初のｃＤＮＡｓがクローニングされて以来、哺乳類ファミリーの既知メンバーの数は増え、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニットおよび２個のρサブユニットを含めるに至っている。
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性に関する知識はこのリガンド・ゲートイオンチャンネルを理解することにおいて大いなる前進を遂げているが、サブタイプの多様性の程度に関する洞察は未だ初期段階にすぎない。一つのαサブユニット、一つのβサブユニットおよび一つのγサブユニットが、ｃＤＮＡｓを細胞に一時的に移入することにより発現される充分に機能性を有するＧＡＢＡＡ受容体を形成するための最少要件を構成することが指摘されている。上で示されているように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体集団における小さな割合を占めているにすぎない。
電子顕微鏡検査法による受容体のサイズおよび視覚化の研究は、リガンド・ゲートイオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様、天然のＧＡＢＡＡ受容体が五量体の形態で存在するものと結論付けている。１７個のレパートリーから少なくとも一つのα、一つのβおよび一つのγサブユニットを選択する仕方は、可能な五量体サブユニットの組合せが１０，０００種類以上も存在することとなる。その上、この計算は、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配列が何ら束縛を受けない場合に可能となり得る付加的な並べ換えを計算に入れていない（即ち、５つの異なるサブユニットからなる１つの受容体に対して１２０種類の可能な変種が存在し得る）。
現に存在する受容体サブタイプアセンブリは、多くの他のアセンブリの中でもとりわけα１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２およびα６βδを含む。一つのα１サブユニットを含むサブタイプアセンブリは脳の殆どの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のうちの４０％以上を占めているものと考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプアセンブリは、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のうちのそれぞれ約２５％および１７％を占めているものと考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプアセンブリは主に海馬および皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体のうちの約４％に相当するものと考えられている。
すべての既知ＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な属性は数多くの調節部位が存在することであり、その中の一つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位はＧＡＢＡＡ受容体調節部位の中で最も探求されている部位であり、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの不安寛解剤はこの部位を通じてこれらの薬剤の効果を及ぼす。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前には、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結合研究に基づき、歴史的に２つのサブタイプ、ＢＺ１およびＢＺ２に細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２との組合せにおいてα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に同等であることが示されている。これは最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡＡ受容体の略半分に相当するものと信じられている。
他の２つの主要な集団はα２βγ２およびα３βγ２／３サブタイプである。これらは共にＧＡＢＡＡ受容体レパートリー全体の更なる略３５％を構成する。薬理学的に、この組合せは、放射性リガンド結合によりこれまでに定められていたＢＺ２サブタイプと同等であるように思われるが、ＢＺ２サブタイプは特定のα５包含サブタイプアセンブリも含み得る。充分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが分かっていないため、これらのサブタイプの生理学的役割はこれまでのところ不明である。
現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプにおけるＢＺアゴニストとして作用する物質は望ましい不安寛解特性持っているものと信じられている。ＢＺアゴニストとして作用することによるＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターである化合物を、以後、「ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」と呼ぶ。α１選択性ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストであるアルピデムおよびゾルピデムは催眠薬として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位において作用する既知の不安寛解剤に関係した少なくとも幾分かの鎮静がこのα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体を通じて達成されることを示唆している。従って、α１とよりもα２及び／又はα３サブユニットと一層好ましく相互作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、鎮静をもたらしにくい不安症の治療に効果的であると考えられる。その上、α５サブユニットの逆アゴニストである物質は、例えばアルツハイマー病などの痴呆状態を患っている被検者における認識作用を増強させるのに有益であることが多い。また、α１におけるアンタゴニストまたは逆アゴニストである物質は、α１アゴニストによりもたらされる鎮静または催眠を無効化するために使用される可能性もある。
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択性リガンドである本発明の化合物は、従って、中枢神経系の様々な障害の治療及び／又は予防に有用である。このような障害は広場恐怖症を伴うパニック障害もしくは広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、動物恐怖症および社会恐怖症を含む他の恐怖症、強迫性障害、外傷後性ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに一般的不安障害または物質誘発不安障害などの不安障害；ノイローゼ；痙攣；片頭痛；鬱病性または双極性障害、例えば単発性もしくは反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病性障害、ならびに循環性格性障害；精神分裂病を含む精神障害；脳虚血に由来する神経変性；注意不足活動亢進障害；ツーレット症候群；連発性吃音を含む発語障害；および例えば時差ぼけまたは交替勤務の影響を被った被検者における日周期リズムの障害を含む。
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択性リガンドが有益であり得る更なる障害は疼痛および侵害受容；急性、遅発性および先行性嘔吐を含む嘔吐、特に化学療法または放射線、更には動揺病により誘発される嘔吐、ならびに術後性の吐き気および嘔吐；神経性食欲不振および神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における筋肉痙攣または痙直；耳鳴および年齢関連性難聴を含む聴覚障害；尿失禁；ならびにアルコール禁断症状を含む物質乱用または依存症の影響を包含する。ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択性リガンドは例えばアルツハイマー病などの痴呆状態を患っている被検者における認識作用を増強するのに有益であり得；また、麻酔または胃内視鏡検査を含む内視鏡検査などの小処置に先立つ前投薬としても有効であり得る。
更に、本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとしても有用であり得る。
本発明は、様々なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおける望ましい結合特性を持ったあるクラスのピリダジン誘導体を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットに対するリガンドとして良好な親和性を有している。本発明の化合物は、α１サブユニットとよりもα２及び／又はα３サブユニットと一層好ましく相互作用することができ；及び／又はα１サブユニットとよりもα５サブユニットと一層好ましく相互作用することができる。
本発明の化合物は、以下で説明されているアッセイで測定したときに、α２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットに対し２００ｎＭかそれ以下、典型的には１００ｎＭかそれ以下、理想的には２０ｎＭかそれ以下の結合親和力（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットに対して相対的に、α２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットに対して少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の選択的親和性を持つことができる。しかし、α１サブユニットに対して相対的なα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットに対する結合親和性の観点において選択的でない化合物も本発明の範囲内に包含される；このような化合物は、望ましくは、α１サブユニットにおけるゼロもしくは弱い（正または負の）効力、および（ｉ）α２及び／又はα３サブユニットにおける完全なもしくは部分的なアゴニストプロフィール、及び／又は（ｉｉ）α５サブユニットにおける逆アゴニストプロフィールの観点において機能的な選択性を示す。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2006507237
 ［式中、
Ｘ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−６アルコキシを表し；
Ｘ２は水素またはハロゲンを表し；
Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、または場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ基を表し；
Ｒ１は水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
Ｒ２は水素またはＣ２−６アルコキシカルボニルを表し；
ＲａおよびＲｂは独立的に水素、炭化水素またはヘテロ環式基を表す］
の化合物もしくはこの化合物のＮ−オキシド、またはこの化合物の医薬適合性の塩を提供する。
また、本発明は、式中、
Ｒ１が水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又は−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ２、ＲａおよびＲｂが上で定義されている通りのものである、
上で説明されている通りの式Ｉの化合物もしくはこの化合物のＮ−オキシド、またはこの化合物の医薬適合性の塩も提供する。
上の式Ｉの化合物におけるＺがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシを表す場合、この基は置換されていなくてよく、または１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。典型的には、基Ｚは置換されておらず、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。基Ｚにおける典型的な置換基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、オキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（式中のＲａおよびＲｂは上で定義されている通りのものである）を含む。Ｚにおける例証的な置換基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１−６アルキルを含む。
薬剤において使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬適合性の塩である。しかし、他の塩も本発明による化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば本発明による化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持している場合には、これらの化合物の適切な医薬適合性の塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドを伴って形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「炭化水素」という用語は、１８個までの炭素原子、好ましくは１５個までの炭素原子、都合よくは１２個までの炭素原子を包含した直鎖、分枝鎖および環式の基を含む。適切な炭化水素基はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１−６）アルキルを含む。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環式の基」という表現は、１８個までの炭素原子と、好適には酸素、窒素およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを包含した環式の基を含む。このヘテロ環式基は適切には１５個までの炭素原子、都合よくは１２個までの炭素原子を含み、好適には炭素を通じて結合される。適切なヘテロ環式基の例はＣ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基を含む。
適切なアルキル基は１個から６個までの炭素原子を包含した直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。典型的な例はメチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分枝鎖のプロピル、ブチルおよびペンチル基を含む。特別なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルアミノ」および「Ｃ１−６アルキルスルホニル」などの派生的表現は前述の説明に沿って解釈すべきである。
適切なアルケニル基は２個から６個までの炭素原子を包含した直鎖および分枝鎖のアルケニル基を含む。典型的な例はビニル、アリルおよびジメチルアリル基を含む。
適切なアルキニル基は２個から６個までの炭素原子を包含した直鎖および分枝鎖のアルキニル基を含む。典型的な例はエチニルおよびプロパルギル基を含む。
適切なシクロアルキル基は３個から７個までの炭素原子を包含した基を含む。特別なシクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基の典型的な例はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルを含む。
特別なインダニル基はインダン−１−イルおよびインダン−２−イルを含む。
特別なアリール基はフェニルおよびナフチルを含み、好適にはフェニルである。
特別なアリール（Ｃ１−６）アルキル基はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。
適切なヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基を含む。
一つの典型的なヘテロシクロアルケニル基はジヒドロピロリル基である。
適切なヘテロアリール基はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基を含む。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」という表現はフリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルを含む。
更に、上述の炭化水素およびヘテロ環式基は、Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ及び−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中のＲｖおよびＲｗは独立的に水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す］から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフルオロまたはクロロを含む。
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有している場合、これらの化合物は、従って、鏡像異性体として存在することができる。本発明による化合物が２つまたはそれ以上の不斉中心を持っている場合には、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在することができる。すべてのこのような異性体およびあらゆる割合におけるこれらの異性体の混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
Ｘ１置換基に対する適切な基は水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシを含み；特に水素またはフルオロであり；特別にはフルオロである。
Ｘ２の典型的な基は水素およびフルオロを含み、特に水素である。
典型的には、Ｚは場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表す。
置換基Ｚに対する選択された基はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含み、これらの基のいずれもが１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されてよい。
一つの好適な実施態様では、Ｚは場合によって置換されたフェニル基、特に一置換または二置換のフェニルを表す。別の好適な実施態様では、Ｚは場合によって置換されたピリジニルを表し、特に非置換、一置換、または二置換のピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イルを表す。
基Ｚにおける適切な置換基の例はフルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨを含む。
基Ｚにおける特別な置換基の例はフルオロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメチルを含み、特にフルオロまたはシアノである。
Ｚの詳細な基はシアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、メタンスルホニル−フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−ピリジニル、メチル−ピリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル、メトキシ−ピリジニル、オキシ−ピリジニル、アミノカルボニル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、アミノカルボニル−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびメチル−テトラゾリルを含む。Ｚの付加的な基はフルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびトリフルオロメチル−フェニルを含む。
Ｚの代表的な基は水素、フルオロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、トリアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル−メトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシおよびピリジニル−メトキシを含む。
Ｚの特定の基は水素、フルオロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ホルミル、メトキシカルボニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、トリアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル−メトキシ、メチルトリアゾリル−メトキシおよびピリジニル−メトキシを含む。
適切には、Ｒ１は炭化水素、ヘテロ環式基、−ＯＲａ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａを表す。
典型的には、Ｒ１は炭化水素、ヘテロ環式基、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ２Ｒａを表す。
Ｒａの典型的な基はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよび（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルを含む。適切には、Ｒａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジルまたはメトキシベンジルを表す。更に、Ｒａはｔｅｒｔ−ブチルを表してよい。
Ｒｂの典型的な基は水素およびＣ１−６アルキルを含む。適切には、Ｒｂは水素またはメチルを表し、特に水素である。
好ましくは、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを表し、これらのどちらの基も１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は置換されておらず、または１個もしくは２個の置換基で置換されている。典型的な置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノおよびオキソを含む。適切な置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシおよびシアノを含む。特別な置換基はフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびシアノを含み、特にフルオロである。
Ｒ１の例証的な基はフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（Ｃ１−６アルキル）（ハロ）フェニル、（トリフルオロメチル）（ハロ）フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（ハロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、（場合によってオキソで置換された）Ｃ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によって１つもしくはそれ以上のハロゲン原子により、及び／又はオキソにより置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフリルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＣ２−６アルコキシカルボニルを含む。
Ｒ１の典型的な基はフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（Ｃ１−６アルキル）（ハロ）フェニル、（トリフルオロメチル）（ハロ）フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（ハロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によって１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフリルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＣ２−６アルコキシカルボニルを含む。
Ｒ１の適切な基はフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によってハロで置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＣ２−６アルコキシカルボニルを含む。
Ｒ１の代表的な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、オキソ−ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、オキソ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、トリフリルオキシ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
Ｒ１の特別な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、トリフリルオキシ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
Ｒ１の独特な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
一つの実施態様では、Ｒ１はフルオロフェニル（特に２−フルオロフェニル）を表す。
別の実施態様では、Ｒ１はフルオロ−ピリジニル（特に３−フルオロピリジン−２−イル）を表す。
一つの更なる実施態様では、Ｒ１はジフルオロ−ピリジニルを表す。この実施態様の一つの側面では、Ｒ１は３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを表す。この実施態様の別の側面では、Ｒ１は３，５−ジフルオロピリジン−２−イルを表す。
一つの付加的な実施態様では、Ｒ１はトリフルオロフェニル（特に２，４，６−トリフルオロフェニル）を表す。
適切には、Ｒ２は水素、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す。一つの特定の実施態様では、Ｒ２は水素を表す。
本発明による化合物の一つの特定なサブクラスは、式ＩＩＡ：
Figure 2006507237
 ［式中、
Ｚは上で定義されている通りのものであり；
Ｘ１１は水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し；
Ｘ１２は水素またはフルオロを表し；
Ｒ１１はフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（Ｃ１−６アルキル）（ハロ）フェニル、（トリフルオロメチル）（ハロ）フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（ハロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、（場合によってオキソで置換された）Ｃ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によって１つもしくはそれ以上のハロゲン原子により、及び／又はオキソにより置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフリルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＣ２−６アルコキシカルボニルを表す］
の化合物およびこれらの化合物のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の医薬適合性の塩により表される。
また、本発明は、式中、
Ｒ１１がフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（Ｃ１−６アルキル）（ハロ）フェニル、（トリフルオロメチル）（ハロ）フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（ハロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によって１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフリルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＣ２−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ、Ｘ１１およびＸ１２が上で定義されている通りのものである、
上で説明されている通りの式ＩＩＡの化合物もしくはこの化合物のＮ−オキシド、またはこの化合物の医薬適合性の塩も提供する。
更に、本発明は、式中、
Ｒ１１がフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によってハロで置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＣ２−６アルコキシカルボニルを表し；
Ｚ、Ｘ１１およびＸ１２が上で定義されている通りのものである、
上で説明されている通りの式ＩＩＡの化合物もしくはこの化合物のＮ−オキシド、またはこの化合物の医薬適合性の塩も提供する。
Ｘ１１の適切な基は水素およびフルオロを含み、特にフルオロである。
一つの好ましい実施態様では、Ｘ１２は水素を表す。別の実施態様では、Ｘ１２はフルオロを表す。
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合には、この基は適切にはピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、特にピリジニルである。
Ｒ１１の代表的な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、オキソ−ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、オキソ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、トリフリルオキシ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
Ｒ１１の特別な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、トリフリルオキシ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
Ｒ１１の独特な基はフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ジヒドロピロリル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシベンジル−アミノおよびエトキシカルボニルを含む。
一つの実施態様では、Ｒ１１はフルオロフェニル（特に２−フルオロフェニル）を表す。
別の実施態様では、Ｒ１１はフルオロ−ピリジニル（特に３−フルオロピリジン−２−イル）を表す。
一つの更なる実施態様では、Ｒ１１はジフルオロ−ピリジニルを表す。この実施態様の一つの側面では、Ｒ１１は３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを表す。この実施態様の別の側面では、Ｒ１１は３，５−ジフルオロピリジン−２−イルを表す。
一つの付加的な実施態様では、Ｒ１１はトリフルオロフェニル（特に２，４，６−トリフルオロフェニル）を表す。
上の式ＩＩＡの化合物の一つの代表的なサブセットは、式ＩＩＢ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は上で定義されている通りのものであり、
Ｒ３は水素またはフルオロを表す］
の化合物およびこれらの化合物のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の医薬適合性の塩により表される。
一つの実施態様では、Ｒ３は水素である。
別の実施態様では、Ｒ３はフルオロであり、この場合、このフッ素原子Ｒ３は、好ましくは、（位置２におけるシアノ基に関して）４−、５−または６−位置においてフェニル環に結合されている。
上の式ＩＩＡの化合物の別の代表的なサブセットは、式ＩＩＣ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は上で定義されている通りのものであり、
Ｒ４は水素、フルオロ、シアノまたはメチルを表す］
の化合物およびこれらの化合物のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の医薬適合性の塩により表される。
一つの実施態様では、Ｒ４は水素である。
一つの付加的な実施態様では、Ｒ４はフルオロである。
別の実施態様では、Ｒ４はシアノである。
一つの更なる実施態様では、Ｒ４はメチルである。
上の式ＩＩＡの化合物の一つの更なる代表的なサブセットは、式ＩＩＤ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｒ４およびＲ１１は上で定義されている通りのものであり、
Ｒ５は水素またはフルオロを表す］
の化合物およびこれらの化合物のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の医薬適合性の塩により表される。
適切には、Ｒ５は水素を表す。
別の実施態様では、Ｒ５はフルオロを表す。
上の式ＩＩＤの化合物の一つの好ましいサブセットは、式ＩＩＥ：
Figure 2006507237
 ［式中、
ＶはＮを表し、ＷはＣＦを表し；もしくは
ＶはＣＦを表し、ＷはＮを表し；または
ＶおよびＷの両方がＣＦを表し；
Ｘ１２およびＲ５は上で定義されている通りのものである］
の化合物およびこれらの化合物のＮ−オキシド、ならびにこれらの化合物の医薬適合性の塩により表される。
また、本発明は、式中、
ＶがＮを表し、ＷがＣＦを表し；または
ＶがＣＦを表し、ＷがＮを表し；
Ｘ１２およびＲ５が上で定義されている通りのものである、
上で説明されている通りの式ＩＩＥの化合物もしくはこの化合物のＮ−オキシド、またはこの化合物の医薬適合性の塩も提供する。
一つの実施態様では、ＶはＮであり、ＷはＣＦである。
別の実施態様では、ＶはＣＦであり、ＷはＮである。
一つの更なる実施態様では、ＶおよびＷは共にＣＦである。
本発明の範囲内の特定の化合物は：
３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル；
３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル；
３，５−ジフェニルピリダジン；
５−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］３−フェニルピリダジン；
５−（３−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルピリダジン：
３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンズアルデヒド；
４，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
５−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリダジン；
５−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルピリダジン；
３−フェニル−５−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピリダジン；
３−フェニル−５−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イルフェニル）ピリダジン；
５−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
６，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
３−フェニル−５−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
［３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）フェニル］アセトニトリル；
２−フルオロ−５−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルピリダジン；
３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）安息香酸メチルエステル；
３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンズアルデヒド；
５−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルピリダジン；
３−フェニル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
５−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
５，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（チエン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
５’−［６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
５’−［６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロフェニル）ピリダジン；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピリダジン；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［６−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
５’−［６−（２−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルピリダジン；
４−フルオロ−３’−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）ピリダジン；
３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
２−｛５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
３−（４−クロロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（フラン−３−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（フラン−２−イル）ピリダジン；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チエン−３−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チエン−２−イル）ピリダジン；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
４−｛５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアミン；
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］アミン；
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−エチルアミン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］アミン；
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミン；
５−（３−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジヒドロピロル−１−イル）ピリダジン；
５−（３−ブロモフェニル）−３−エトキシピリダジン；
３−アリルオキシ−５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン；
３−（６−イソプロピルアミノピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
３−（６−ベンジルアミノピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
３−［６−（２−メトキシベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−（６−ベンジルオキシピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
３’−（６−エチルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（６−イソプロピルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（６−プロピルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（６−シクロプロピルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（６−アリルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（６−ベンジルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（６−メチルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−（６−メトキシピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（６−エトキシピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−（６−ベンジルオキシピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピラジン−２−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チアゾル−２−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−１−オキシド；
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
トリフルオロメタンスルホン酸５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イルエステル；
３−エチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン１−オキシド；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）ピリダジン；
５−［２，４−ジフルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン；
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル；
２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル；
２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）ピリダジン；
５−（６，２’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６，２’，４’−トリフルオロビフェニル−３−イル）ピリダジン；
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン；
および該化合物の医薬適合性の塩、
を含む。
また、本発明により不安症を治療及び／又は予防するための方法も提供され、この方法は、そのような治療を必要としている患者に有効量の上で定義されている通りの式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む。
更に、本発明により痙攣（例えば、てんかんまたは関連する障害を被っている患者における痙攣）を治療及び／又は予防するための方法も提供され、この方法は、そのような治療を必要としている患者に有効量の上で定義されている通りの式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む。
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和力（Ｋｉ）は、以下で説明されているアッセイで都合よく測定される。本発明の不安寛解性化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋｉ）は理想的には５０ｎＭかそれ以下、好適には１０ｎＭかそれ以下、より好適には５ｎＭかそれ以下である。
本発明による不安寛解性化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する安定的に移入された組換え細胞系において、理想的には少なくとも４０％、好適には少なくとも５０％、より好適には少なくとも６０％のＧＡＢＡ ＥＣ２０応答の増強を誘引する。その上、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する安定的に移入された組換え細胞系において、理想的には高々３０％、好適には高々２０％、より好適には高々１０％のＧＡＢＡ ＥＣ２０応答の増強を誘引する。
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定的に移入された細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ２０応答の増強は、ＷａｆｆｏｒｄらによるＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、５０、６７０−６７８に記載されているプロトコルと類似の手順により都合よく測定することができる。この手順は、適切には、安定的に移入された真核細胞の培養、典型的には安定的に移入されたマウスＬｔｋ−線維芽細胞の培養を利用して実施される。
本発明による化合物は、高所プラス迷路および条件付け摂水抑制試験（ＤａｗｓｏｎらによるＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、１２１、１０９−１１７参照）における陽性応答により示され得る如き不安寛解活性を呈することができる。更に、本発明の化合物は、応答感受性（チェーン引張り）試験（ＢａｙｌｅｙらによるＪ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、１０、２０６−２１３参照）から得られる適切な結果により確認され得る如く実質的に非鎮静性であることが多い。
また、本発明による化合物は抗痙攣活性を呈することもできる。これは、ＢｒｉｓｔｏｗらによるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７９、４９２−５０１に記載されているのと類似のプロトコルに従って、ラットおよびマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発発作をブロックする能力により証明することができる。
別の側面では、本発明はアルツハイマー病などの痴呆状態を含む認識障害を治療及び／又は予防するための方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に有効量の上で定義されている通りの式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む。
認識力の増強は、ＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎによるＰｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、２１、１０１−１０８で報じられている通りのＭｏｒｒｉｓ迷水路においてこれらの化合物を試験することにより示すことができる。関連する方法論の更なる詳細はＷＯ第９６／２５９４８号で説明されている。
本発明の化合物が有益であり得る認識障害は譫妄、痴呆および健忘障害、ならびに年齢関連の記憶力低下を含め、外傷性損傷、卒中、パーキンソン病およびダウン症候群による認識力低下を含む。これらの状態のいずれもが物質の乱用または禁断に起因するものであってよい。痴呆の例は早発性または遅発性のアルツハイマー型痴呆および血管性痴呆（どちらも、譫妄、妄想または抑鬱気分を合併していなくてもよいし、合併していてもよい）；ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆を含む。
これらの化合物の作用効果を誘引するため、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。別な言葉で表現すれば、これらの化合物はいわゆる「血液脳関門」を通過することができる。好適には、本発明の化合物は、経口的な経路による投与後、これらの化合物の有益な治療作用を及ぼす。
また、本発明は、医薬適合性の担体との組合せにおいてこの発明の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物も提供する。好適には、これらの組成物は、経口、腸管外、鼻内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくは注入により投与するための；錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、非経口用無菌溶液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾル剤もしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自己注射器装置、または坐剤などの一回量剤形を為している。錠剤などの固体組成物を調製する場合、本発明の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩の均質な混合物を含む固体の前調合組成物を形成すべく、主要な活性成分が薬剤学的な担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の薬剤学的な希釈剤、例えば水と混合される。これらの前調合組成物が均質であると言う場合、この組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な一回量剤形に容易に小分けすることができるように、活性成分がこの組成物全体を通じて均等に分散されていることを意味している。次いで、この固体の前調合組成物は、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述のタイプの一回量剤形に小分けされる。典型的な一回量剤形は１ｍｇから１００ｍｇまで、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含有する。この新規な組成物の錠剤または丸剤はコーティングされてよく、または作用を長引かせるという利点を可能にする剤形をもたらすべく別な仕方で化合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、外側与薬コンポーネントが内側与薬コンポーネント上の覆いの形態を為す、内側与薬コンポーネントと外側与薬コンポーネントを含むことができる。これらの２つのコンポーネントは、胃内における分解に抵抗すべく働き、内側コンポーネントが完全な状態のまま十二指腸内へ移行することを可能にし、または放出を遅らせることを可能にする腸溶層により分離することができる。様々な材料をこのような腸溶層または腸溶性被膜に使用することができ、このような材料は、数多くの高分子酸、ならびに高分子酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
経口的にまたは注射により投与するために本発明の新規な組成物を組み入れることができる液剤の形態は、水溶液剤、適切に香味付けされたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油、ならびにエリキシル剤および同様な薬剤学的賦形剤で香味付けされた乳剤を含む。水性懸濁剤用の適切な分散剤または懸濁化剤はトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のゴムを含む。
神経系障害の治療においては、適切な用量レベルは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇまで、好適には１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまで、特に１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまでである。これらの化合物は１日当たり１回から４回までの治療方式で投与されてよい。
本発明による化合物は、遷移金属触媒の存在下において；式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている通りのものであり、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、または有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオールもしくはネオペンチルグリコールと共に形成されるボロン酸部分の環状エステルを表し、またはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中のＡｌｋはＣ１−６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルまたはメチルを表す）を表し、またはＭ１は−ＺｎＨａｌ（式中のＨａｌはハロゲン原子、例えばクロロを表す）を表す］
を含む方法により調製することができる。
脱離基Ｌ１は典型的にはハロゲン原子、例えばヨード、ブロモまたはクロロである。
化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に有用な遷移金属触媒は適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、有利にはリン酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下において、ある高められた温度で都合よく実施される。代替的に、使用される遷移金属触媒はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であってよく、この場合、上述の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、有利にはリン酸カリウムの存在下において、ある高められた温度で都合よく果たされる。
一つの代替的な手順では、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］
を含む方法により調製することができる。
別の手順では、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］
を含む方法により調製することができる。
上の式ＶＩおよびＶＩＩの化合物において、脱離基Ｌ１は典型的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）；またはハロゲン原子、例えばブロモである。
代替的に、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］
を含む方法により調製することができる。
一つの付加的な手順では、ＺがＣ１−６アルコキシまたは場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシを表す本発明による化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシラート、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下において；式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている通りのものであり、Ｚ１はＣ１−６アルキルまたは場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す］
を含む方法により調製することができる。
この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中において攪拌することにより都合よく実施される。
上の式ＩＶおよびＩＸの中間体のＭ１がボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、またはピナコールもしくはネオペンチルグリコールと共に形成されるボロン酸部分の環状エステルを表す場合には、関連する化合物ＩＶまたはＩＸは、遷移金属触媒の存在下において；ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランをそれぞれ上で定義されている通りの式ＶＩまたはＶＩＩの化合物と反応させることにより調製することができる。
ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランと化合物ＶＩまたはＶＩＩとの間の反応に有用な遷移金属触媒は適切にはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、場合によってはジメチルスルホキシドとの混合物中における１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、典型的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及び／又は酢酸カリウムの存在下において、ある高められた温度で都合よく実施される。
上の式ＶＩＩの中間体のＬ１がトリフリルオキシを表す場合、関連する化合物ＶＩＩは、典型的にはピリジンの存在下において、上で定義されている通りの式ＸＩの適切な化合物をトリフリック酸無水物と反応させることにより調製することができる。類似の条件を利用して、Ｌ１がトリフリルオキシを表す式ＶＩの化合物を対応するヒドロキシ前駆体から調製することができる。
上の式ＸＩの中間体は、典型的にはクロロホルムもしくはジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理することにより；または典型的には還流下において酢酸中の臭化水素で処理することにより；式ＸＩＩＩ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は上で定義されている通りのものである］
の適切なメトキシ置換前駆体から都合よく調製することができる。
上の式Ｖの中間体のＭ１が−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、Ａｌｋが上で定義されている通りのものである場合、この化合物は、上で定義されている通りの式ＩＩＩの化合物を式（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌ［式中のＨａｌはハロゲン原子、典型的にはクロロを表す］の試薬と反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、化合物ＩＩＩを塩化イソプロピルマグネシウムで処理し、続いてスタンニル試薬（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌを加えることにより都合よく果たされる。
一つの更なる手順では、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール部分を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ２、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を表す］
を含む方法により調製することができる。
上の式ＸＶの化合物において、脱離基Ｌ１は典型的にはトリフリルオキシ；またはハロゲン原子、例えばクロロである。
化合物ＸＩＶとＸＶとの間の反応において有用な遷移金属触媒は適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合、この反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で、ある高められた温度で都合よく果たされる。代替的に、この遷移金属触媒は適切には二塩化ビス（ジフェニルホスフィニルブタン）パラジウムであってよく、この場合、この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で、ある高められた温度で都合よく果たされる。
尚も更なる一つの手順では、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール部分を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させること：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］
を含む方法により調製することができる。
Ｍ１が−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、ＡｌｋがＣ１−６アルキル、例えばメチルを表す式ＸＶＩＩの中間体は、上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｓｎ（Ａｌｋ）３の試薬と反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的には塩化リチウムの存在下において、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において都合よく果たされる。
尚も更なる別の一つの手順では、Ｒ１が１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルを表す本発明による化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２は上で定義されている通りのものであり、ＴＭＳはトリメチルシラニルの略号である］
の化合物をアジ化ナトリウムと反応させることを含む方法により調製することができる。
この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において反応物を攪拌することにより都合よく果たされる。
式ＸＶＩＩＩの中間体は、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下において、式ＸＶの化合物をＴＭＳ−アセチレンと反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的にはトリエチルアミン、トリフェニルホスフィンおよび塩化銅（Ｉ）の存在下において、テトラヒドロフランなどの溶媒中で攪拌することにより都合よく果たされる。
Ｒ１が−ＯＲａを表す本発明による化合物は、上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式Ｒａ−ＯＨの化合物と反応させることを含む方法により調製することができ、ここで、Ｒａは上で定義されている通りのものである。この反応は、水素化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下において都合よく実施される。
Ｒ１が−ＳＲａを表す本発明による化合物は、上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式ＲａＳ−Ｎａ＋の塩と反応させることを含む方法により調製することができ、ここで、Ｒａは上で定義されている通りのものである。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下において都合よく実施される。
Ｒ１が−ＮＲａＲｂを表す本発明による化合物は、上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式Ｈ−ＮＲａＲｂの化合物と反応させることを含む方法により調製することができ、ここで、ＲａおよびＲｂは上で定義されている通りのものである。この反応は、典型的にはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、ある高められた温度で攪拌することにより都合よく果たされる。
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａを表す本発明による化合物は、遷移金属触媒の存在下において；上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を一酸化炭素および式Ｒａ−ＯＨの化合物と反応させることを含む方法により調製することができ、ここで、Ｒａは上で定義されている通りのものである。
前述の反応に有用な遷移金属触媒は理想的には塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であり、この場合、この反応は、場合によってはジクロロメタンとの混合物中におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、典型的には酢酸ナトリウムの存在下で、ある高められた温度で都合よく実施される。
Ｌ１がトリフリルオキシを表す式ＸＶの中間体は、式ＸＩＸ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２は上で定義されている通りのものである］
の化合物を、典型的にはトリエチルアミンの存在下において、ジクロロメタンなどの溶媒中でＮ−フェニルトリフリルイミドと反応させることにより；または典型的にはピリジンの存在下においてトリフリック酸無水物と反応させることにより調製することができる。
更に、Ｌ１がクロロを表す式ＸＶの中間体は式ＸＩＸの必要な化合物をある高められた温度においてオキシ塩化リンで処理することにより調製することができる。
式ＸＩＸの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応に対して上で説明されているのと類似の条件下において；遷移金属触媒の存在下で；上で説明されている通りの式ＩＶの化合物を、式ＸＸ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｒ２およびＬ１は上で定義されている通りのものである］
の化合物と反応させることにより調製することができる。
代替的に、式ＸＩＸの中間体は、式ＸＸＩ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２は上で定義されている通りのものである］
の化合物を、典型的には還流下におけるエタノール中でヒドラジン水和物と反応させることにより調製することができる。
Ｚがシアノを表す本発明による化合物は、遷移金属触媒の存在下において；Ｌ１がハロゲン原子、例えばブロモを表す上の式ＶＩＩの化合物をシアン化亜鉛と反応させることを含む方法により調製することができる。
上述の反応に有用な遷移金属触媒は理想的にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、この場合、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、ある高められた温度で都合よく果たされる。
Ｒ２がメトキシカルボニルを表す本発明による化合物は、式ＸＸＩＩ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は上で定義されている通りのものである］
の化合物をジアゾメタンと反応させることを含む方法により調製することができる。
この反応は、ジエチルエーテルなどの溶媒中において攪拌することにより都合よく果たされる。
式ＸＸＩＩの中間体は、典型的には還流するメタノール水溶液中において水酸化カリウムで処理することによって、Ｒ２がＣ２−６アルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物を鹸化することにより調製することができる。
Ｒ２がＣ２−６アルコキシカルボニルを表す本発明による化合物は、式ＸＸＩＩＩ：
Figure 2006507237
 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は上で定義されている通りのものであり、Ｒ２ａはＣ２−６アルコキシカルボニルを表す］
の化合物をジアゾメタンと反応させることを含む方法により調製することができる。
この反応はジエチルエーテルなどの溶媒中において攪拌することにより都合よく果たされる。
上の式ＸＩおよびＸＩＩＩの化合物は、Ｚがそれぞれヒドロキシおよびメトキシを表す上で定義されている通りの式Ｉの化合物に相当し、従って、これらの化合物は、本発明による化合物を調製するための上で説明されているいずれかの方法により調製することができる。更に、上の化合物ＶＩＩおよびＸＶにおけるＬ１がハロゲン原子を表す場合、または化合物ＸＶにおけるＬ１がトリフリルオキシを表す場合、これらの化合物は上で定義されている通りの式Ｉの化合物に相当し、従って、これらの化合物はその正当性により本発明による化合物を構成する。
式ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＸ、ＸＸＩおよびＸＸＩＩＩの開始材料を商業的に入手することができない場合、これらの開始材料は、添付の実施例において説明されているのと類似の方法により、または当技術分野において広く知られた標準的な方法により調製することができる。
上述のいずれかの方法から最初に得られた式Ｉのあらゆる化合物は、適切な場合、この後、当技術分野において既知の技術により式Ｉの更なる化合物へ加工され得ることが理解されよう。例えば、最初に得られた式Ｉの化合物は、ｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより、この化合物のＮ−オキシド誘導体へ変換することができる。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａ［式中、Ａｌｋ１はＣ１−６アルキル、典型的にはメチルまたはエチルである］を表す式Ｉの最初に得られた化合物は、鉱酸、典型的には塩酸水溶液で加水分解することにより、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの化合物へ変換することができる。Ｒ１がホルミルを表す化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムにより、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す対応する化合物へ還元することができる。Ｒ１がＣ２−６アルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物は、水素化アルミニウムリチウムにより、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの対応する化合物へ還元することができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物は、二酸化マンガンで処理することにより、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの対応する化合物へ酸化することができる。このようにして得られたホルミル誘導体は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体を用いて縮合することにより、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物をもたらすことができる。更に、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式Ｉの化合物は、１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下においてトリエチルアミンで処理することにより、Ｒ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物を得ることができる。代替的に、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物は、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させることにより、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を得ることができ、この化合物は、次に、二酸化マンガンにより、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの対応する化合物へ酸化することができる。後者の化合物は、次いで、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体を用いて縮合することにより、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物をもたらすことができる。Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物は、（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（ＤＡＳＴ）で処理することにより、Ｒ１が−ＣＨＦＲａを表す式Ｉの対応する化合物へ変換することができる。同様に、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの化合物は、ＤＡＳＴで処理することにより、Ｒ１が−ＣＦ２Ｒａを表す式Ｉの対応する化合物へ変換することができる。Ｒ１がアミノを表す式Ｉの化合物は、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、続いて塩化銅（Ｉ）で処理することにより、Ｒ１がクロロを表す式Ｉの対応する化合物へ変換することができる。Ｒ１が−ＣＯＣＨ３を表す式Ｉの化合物は、三臭化ピリジニウムの存在下においてチオアセトアミドで処理することにより、Ｒ１が２−メチルチアゾル−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物をもたらすことができる。更に、Ｒ１がホルミルである式Ｉの化合物は、炭酸カリウムの存在下において（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で処理することにより、Ｒ１がオキサゾル−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物を与えることができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物は、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、Ｒ１がブロモメチルを表す式Ｉの対応する化合物を与えることができ、次いで、この化合物を（典型的にはそのままで）イミダゾールもしくは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と反応させることにより、Ｒ１がそれぞれイミダゾル−１−イルメチルもしくは［１，２，４］−トリアゾル−１−イルメチルを表す式Ｉの化合物をもたらすことができ；または１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させることにより、Ｒ１が［１，２，３］トリアゾル−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾル−２−イルメチルを表す式Ｉの化合物の混合物をもたらすことができ；またはモルホリンと反応させることにより、Ｒ１がモルホリン−４−イルメチルを表す式Ｉの化合物をもたらすことができる。Ｒ１がクロロを表す式Ｉの化合物は、水素化ナトリウムの存在下においてピロリジン−２−オンで処理することにより、Ｒ１が２−オキソピロリジン−１−イルを表す対応する化合物へ変換することができる。Ｒ１がクロロを表す式Ｉの化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下において２−ヒドロキシピリジンで処理することにより、Ｒ１が２−オキソピリジン−１−イルを表す対応する化合物へ変換することができる。Ｚがメトキシで置換されている式Ｉの化合物は、三臭化ホウ素で処理することにより、Ｚがヒドロキシで置換されている対応する化合物へ変換することができる。
本発明による化合物を調製するための上で説明されているいずれかの方法から生成物の混合物が得られる場合、分取ＨＰＬＣ；または適切な溶媒系との組合せにおいて例えばシリカ及び／又はアルミナを用いるカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により、ある適切な段階でこれらの混合物から望ましい生成物を分離することができる。
本発明による化合物を調製するための上述の方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離することができる。これらの新規な化合物はラセミ体の形態で調製されてよく、またはエナンチオ特異合成もしくは分割のいずれかにより個々の鏡像異性体を調製してもよい。これらの新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な技術により、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸を用いる塩の形成によるジアステレオマー対の形成と、これに続くフラクションの結晶化および遊離塩基の再生により、これらの化合物の成分鏡像異性体に分割することができる。また、これらの新規な化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成と、これに続くクロマトグラフィーによる分離およびキラル助剤の除去により分割することもできる。
上のいずれかの合成シーケンス中に、関連するいずれかの分子における感受性基または反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの通常の保護基により達成することができる。これらの保護基は、当技術分野において既知の方法を用い、以降の適切な段階で除去することができる。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例証するものである。
本発明による化合物は、Ｌｔｋ細胞に安定的に発現されたα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットを含むヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。
・アッセイ用バッファー：１０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
・アッセイ用バッファー中における［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞に対して１８ｎＭ；α２β３γ２細胞に対して１８ｎＭ；α３β３γ２細胞に対して１０ｎＭ；α５β３γ２細胞に対して１０ｎＭ）。
・アッセイ用バッファー中におけるフルニトラゼパム１００μＭ。
・アッセイ用バッファー（１個のトレーに１０ｍｌ）中に再懸濁された細胞。
細胞の収集
上清を細胞から取り除く。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍｌ用遠心管に入れる。更なる１０ｍｌのＰＢＳを用いてこの手順を繰返し、殆どの細胞を確実に取り除く。卓上遠心機内において３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによりこれらの細胞をペレット化し、この後、望ましい場合には凍結させる。これらのペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）１個当たり１０ｍｌのバッファー中に再懸濁させる。
アッセイ
アッセイは、深い９６穴プレートまたは試験管内において実施することができる。各試験管は：
・３００μｌのアッセイ用バッファー、
・５０μｌの［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２に対する最終濃度：１．８ｎＭ；α２β３γ２に対して：１．８ｎＭ；α３β３γ２に対して：１．０ｎＭ；α５β３γ２に対して：１．０ｎＭ）、
・５０μｌのバッファー、または化合物が１０％ＤＭＳＯ（合計）中に溶解されている場合には溶媒担体（例えば１０％のＤＭＳＯ）；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合決定用）、１０μＭの最終濃度、
・１００μｌの細胞、
を含む。
分析物を４０℃で１時間インキュベートした後、Ｔｏｍｔｅｃ細胞収集器またはＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器のいずれかを用いてＧＦ／Ｂフィルター上へ濾過し、続いて３ｍｌの氷冷アッセイ用バッファーで３回洗浄する。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数法により計数する。全結合に対する期待値は、液体シンチレーション計数法を用いた場合には、合計計数値で３０００−４０００ｄｐｍおよび非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり；メルチレックス固体シンチラントを用いて計数した場合には、合計計数値で１５００−２０００ｄｐｍおよび非特異的結合で２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターは非線型最小二乗回帰分析により決定され、これらの結合パラメーターから各試験化合物に対する阻害定数Ｋｉを算出することができる。
添付した実施例の化合物を上述のアッセイ法で試験したところ、すべての化合物は、１００ｎＭかそれ以下の、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２及び／又はα３及び／又はα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換に対するＫｉ値を有していることが判明した。
（実施例１）
３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中における２，３−ジフェニルシクロプロプ−２−エンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１２５ｍｌのエーテル中におけるジアゾメタン（６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、光の不在下で３日間攪拌した。Ｎ２ガスの発生が止むまで酢酸を滴下させながら加えた。酢酸の更なる部分を加えた後、加熱して４時間還流させた。反応を濃縮し、１０−３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製することにより薄黄色の固体として表題化合物が得られた（１．７７ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０），７．５４−７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５。
（実施例２）
３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１から得られた生成物（１．１７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．８６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加熱し、メタノール／Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ／３ｍｌ）中において１８時間還流させた。反応を室温にまで冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化することにより薄黄色の固体として３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸が得られ、この固体を濾過により収集した（０．９４ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．５５−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７。
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に懸濁させた上からの生成物（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（５ｍｌ）中におけるジアゾメタン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。結果として生じた透明な溶液を１８時間攪拌した。酢酸を加え、反応を１時間攪拌した後、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させることにより薄黄色の固体として表題化合物が得られた（７８ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）３．５４（３Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１。
（実施例３）
３，５−ジフェニルピリダジン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中における３−フェニル−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリダジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（３２μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中において１５０℃に６００秒間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を収集し、濃縮することにより１００ｍｇの粗生成物が残った。質量トリガーフラクション分取を伴うＨＰＬＣでこのサンプルの一部を精製することによりゴムとして表題化合物が得られた（３．１ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．５５−７．６４（６Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．６），８．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．６），８．４６−８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０），９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３３（ＭＨ＋）。
（実施例４）
５−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］３−フェニルピリダジン
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中における５−ヨード−３−フェニルピリダジン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルボロン酸（３２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１ｍｌ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に６００秒間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を収集した後、濃縮し、メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２−イソプロパノールから再結晶化させることにより無色の固体として表題化合物が得られた（３６ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．５５−７．６６（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．７），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８（ＭＨ＋）。
（実施例５から３２）
表に示されているアリールハロゲン化物、ボロン酸またはエステル開始材料を用いて、実施例３または４で説明されているのと類似の仕方で表１の化合物を調製した。サンプルは、実施例３で説明されているようにして、またはメタノール−酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＣＨ２Ｃｌ２−イソプロパノールからの再結晶化により精製された。
Figure 2006507237
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（実施例３３）
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
トルエン（３ｍｌ）中における５−クロロピリダジン−３−オン（２２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（ジフェニルホスフィニルブタン）パラジウム（１０ｍｇ）、６，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．３ｍｌ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に６００秒間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を収集した後、濃縮し、イソプロパノールから再結晶化させることにより２９ｍｇ（６２％）の６，２’−ジフルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４イル）ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた。
上から得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中におけるトリエチルアミン（２０μｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４０ｍｇ）と共に１８時間攪拌した。更なる試薬を加え、更に１８時間攪拌し続けた。反応を濃縮し、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色いオイルとしてトリフルオロメタンスルホン酸５−（２’−シアノ−６，６’−ジフルオロビフェニル−３−イル）ピリダジン−３−イルエステルが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２。
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中における上から得られた生成物、４−フルオロフェニルボロン酸（１４ｍｇ）、二塩化ビス（ジフェニルホスフィニルブタン）パラジウム（４ｍｇ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に６００秒間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を収集した後、濃縮し、溶離液として１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。イソプロパノールから再結晶化させることにより無色の固体として表題化合物が得られた（３．９ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．２），７．７６−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．６），８．３４−８．３９（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８。
（実施例３４）
４−フルオロ−３’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
４−フルオロ−３’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．３５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中に懸濁させ、７０℃に１時間加熱した。反応を室温にまで冷却し、氷水に注ぎ、１時間強力に攪拌した。濾過によりベージュ色の固体を収集し、メタノールを用いて共沸蒸留することにより３’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（０．２４ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．７３−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７，９．０），８．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１．６，７．８），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．６），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０。
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中における上から得られた生成物（４０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に１０分間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相をシリカ上へローディングしながら濃縮した。４０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより白色の固体として表題化合物が得られた（２０ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１．８，７．０），８．２９−８．３２（３Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２。
（実施例３５から７０）
必要なボロン酸を用い、実施例３３および３４で説明されているのと類似の仕方で表２の化合物を調製した。
Figure 2006507237
Figure 2006507237
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Figure 2006507237
Figure 2006507237
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Figure 2006507237
Figure 2006507237
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（実施例７１）
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン
四酢酸鉛（３６３．３ｇ、８１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８２５ｍｌ）を化合し、０℃に冷却した後、＜１０℃の温度を維持するため、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）中における１−ブロモ−３−ビニルベンゼン（１５０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。この後、反応を室温にまで温め、２時間攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｌ）中に注ぎ、強力に攪拌した後、Ｈｙｆｌｏのパッドを通じて濾過した。有機相を分離し、ケーキを更なる部分のＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）ですすぎ、続いて、先に分離された水性相で洗った。これらを合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（７５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（７５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒド（１６３ｇ）が得られ、この化合物を直接使用した。
６ＮのＨＣｌ（１３９ｍｌ）を１，４−ジオキサン（１１４０ｍｌ）中におけるモルホリン（７５ｍｌ、８６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下させながら加えた。付加の完了後、グリオキシル酸（７２ｇ、７７８ｍｍｏｌ）と上から得られた生成物（１６３ｇ、８１９ｍｍｏｌ）を加え、反応を加熱して１５時間還流させた。反応を室温にまで冷却した後、Ｈ２Ｏ（８００ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×８００ｍｌ）中に抽出した。これらを合わせた有機抽出物をブライン（１２５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させることによりクリーム色の固体として４−（３−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンが得られた（９５．６ｇ）。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）。
エタノール（１．９ｌ）中における上から得られた生成物（９５．６ｇ、３７５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４５．５ｍｌ、９３７ｍｍｏｌ）を化合し、加熱して１２時間還流させた。反応を室温にまで冷却した後、Ｈ２Ｏ（９６０ｍｌ）で希釈し、氷浴中において冷却した。薄黄色の固体として５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られ、この化合物を濾過により収集した（３４ｇ）。濾液をもっと小さな容量にまで濃縮し、濾過により更なる１６ｇの生成物を収集した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），１３．１５（１Ｈ，ｓ）。
上から得られた生成物（１０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍｌ）中に懸濁させ、７０℃に３時間加熱した。反応を濃縮して容量を半分にした後、氷水に注ぎ、強力に１時間攪拌した。オレンジ色の固体として５−（３−ブロモフェニル）−３−クロロピリダジンが得られ、この化合物を濾過により収集し、トルエンを用いて共沸蒸留した（１０．６ｇ）。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．７６−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１）。
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中におけるメチルアミンの２Ｍ溶液に上から得られた生成物（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１７０℃に１時間加熱した。有機相を酢酸エチルで希釈し、水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上へローディングしながら濃縮した。溶離液として５０％の酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによりオレンジ色の固体として表題化合物が得られた（０．１ｇ）。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）２．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ４．９），６．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ４．９），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４，２６６。
（実施例７２から７８）
実施例７１で説明されているのと類似の仕方で表３の化合物を調製した。
Figure 2006507237
Figure 2006507237
（実施例７９）
５−（３−ブロモフェニル）−３−エトキシピリダジン
金属ナトリウム（０．１３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を外部冷却（水浴）下の乾性エタノール（１０ｍｌ）に小分けして加えた。すべてのナトリウムを加えた後、反応を室温にし、溶液を１時間攪拌した後、エタノール（５ｍｌ）中における５−（３−ブロモフェニル）−３−クロロピリダジン（０．１５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を１８時間攪拌した後、水を加え、真空下においてエタノールを除去した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。溶離液として２５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより、白色の固体として表題化合物が得られた（３０ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），４．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７１−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９，２８１。
（実施例８０）
３−アリルオキシ−５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン
鉱油中における６０％分散系としての水素化ナトリウム（０．１７５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中におけるアリルアルコール（０．２５ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間攪拌した後、５−（３−ブロモフェニル）−３−クロロピリダジン（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１７０℃に３０分間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上へローディングしながら濃縮した。溶離液として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより白色の固体として表題化合物が得られた（０．２ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）５．０３−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４４−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．８），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１，２９３。
（実施例８１）
３−（６−イソプロピルアミノピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアミン（０．１ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に入れた。反応をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に１０分間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を濃縮し、溶離液として５０−７５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルから再結晶化させることにより白色の固体として表題化合物が得られた（３６ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），４．１３−４．２１（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２５−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３８。
（実施例８２から８４）
実施例８１で説明されているのと類似の仕方で表４の化合物を調製した。
Figure 2006507237
Figure 2006507237
（実施例８５）
３’−（６−エチルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中におけるＮ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−エチルアミン（０．１ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を化合し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に１０分間加熱した。反応をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）で希釈した後、ＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相をシリカ上へローディングしながら濃縮し、溶離液として５０％の酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチルから再結晶化させることにより白色の固体として表題化合物が得られた（４６ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），３．４１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ５．１，７．０），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．１），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１９。
（実施例８６から９４）
実施例８５で説明されているのと類似の仕方で表５の化合物を調製した。
Figure 2006507237
Figure 2006507237
Figure 2006507237
（実施例９５）
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピリダジン
−７０℃に冷却されたジクロロメタン中における５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリダジン（０．６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（０．８１ｍｌ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌した後、室温にまで温め、２時間攪拌した。反応を０℃に冷却した後、１ｍｌのメタノールを加えた。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させることにより表題化合物が得られた（４００ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，１１．２），７．４７−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．２６−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），１０．２５−１０．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６７。
（実施例９６）
５−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中における５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピリダジン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。この固体を酢酸エチル中に溶解し、シリカ上へ吸着させ、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（２０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下において蒸発させることにより固体として表題化合物が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０５（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．３，２．３），８．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．３，１．６），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６２。
（実施例９７）
５−［４−フルオロ−３−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中における５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピリダジン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノール（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のスラリーにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をシリカ上へ吸着させ、溶離液として２０：１から１：２０までのイソヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切なフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させることにより固体を得、この固体をアセトニトリルから再結晶化させることにより表題化合物が得られた（４５ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９６（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．１３−８．１４（２Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍｌｚ（ＥＳ＋）４２９。
（実施例９８および９９）
実施例９６で説明されているのと類似の仕方で表６の化合物を調製した。
Figure 2006507237
Figure 2006507237
（実施例１００）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）ピリダジン
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中における３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．４８４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃で１２分間加熱した。反応をジクロロメタンで希釈し、濾過し、蒸発させることにより褐色の固体を得た。この粗生成物を１−５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションをプールし、蒸発させることによりクリーム色の固体として表題化合物が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０９（４Ｈ，ｍ），８．６０−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．８４（２Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４７。
（実施例１０１から１０４）
必要なヘテロ環式スタンナンを用い、上の実施例１００で説明されているのと類似の仕方で表７の化合物を調製した。
Figure 2006507237
（実施例１０５）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル）ピリダジン
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中において３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を形成した。（トリメチルシリル）アセチレン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０，０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をこの順番で加え、混合物を室温で２０分間攪拌させた。ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、溶離液として８０％の酢酸エチル：２０％のイソヘキサンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残分を精製することにより褐色の固体として５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリメチルシラニルエチニルピリダジンが得られた（２１０ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．３１（９Ｈ，ｓ），７．３４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，６．５），８．５８−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中における５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリメチルシラニルエチニルピリダジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した後、７０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却させ、水（２０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチル（５×１０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色の固体を得た。溶離液として１０％のメタノール：９０％のジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより黄褐色の固体として表題化合物が得られた。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．８），８．１６−８．２７（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５。
（実施例１０６）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を伴うエタノール（１０ｍｌ）中において３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。酢酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に加熱し、この温度に４５分間維持しながら、この溶液に一酸化炭素を通気した。この混合物を室温にまで冷却させ、溶媒を除去した。溶離液として８０％の酢酸エチル：２０％のイソヘキサンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残分を精製した後、ジクロロメタンおよびイソヘキサンから再結晶化させることにより白色の固体として表題化合物が得られた（３０ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，６．５），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５９−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２。
（実施例１０７）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−１−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中における５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にｍ−クロロ過安息香酸（５０％；６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温に２２時間放置した。１０％の炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、この溶液をＰＴＦＥ（５μＭ）フリット注射筒に注いだ。有機相を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中における５％メタノールの溶媒系を用いる分取ＴＬＣでこの粗生成物を精製することにより白色の固体が得られた。水中の０．１％トリフルオロ酢酸中における３０−８０％アセトニトリルの溶媒系を用いる分取ＨＰＬＣでこの固体を更に精製した。適切なフラクションを合わせることにより白色の固体として表題化合物が得られた（３ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ１），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３，７），８．０６−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８。
（実施例１０８）
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中における３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．３２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１０２４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の脱気混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３時間加熱した。質量分析は意図されたスタンナンの形成を示した。１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（０．３１７７ｇ、０．１８７ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。反応を室温にまで冷却した後、濾過し、蒸発させ、分取ＴＬＣ（２プレート；４％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）でこの粗生成物を精製した。適切なバンドを収集し、処理することにより灰色がかった白色の固体として表題化合物が得られ、この化合物を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化させることにより白色の固体が得られた（４２ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，６．５），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
（実施例１０９）
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン
実施例１０８の方法によって３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンを１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンに結合させることにより白色の固体として３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．０，０．５），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６：４１８（３：１）。
（実施例１１０）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン
実施例１０８の方法によって３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンを４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリドに結合させることにより白色の固体として５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．５），８．１６−８．２６（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０。
（実施例１１１）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン
実施例１０８の方法によって３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンを４−ブロモ−３−フルオロトルエンに結合させることにより白色の固体として５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．４２（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．４），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２１（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．５），９．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６。
（実施例１１２）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン
実施例１０８の方法によって３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンを２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジンに結合させることにより白色の固体として３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．２），９．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１。
（実施例１１３）
トリフルオロメタンスルホン酸５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イルエステル
乾性ピリジン（２０ｍｌ）中における５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．２９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を形成し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１４ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。この後、得られた混合物を室温にまで温めさせると、３０分後に暗赤色の溶液が形成された。この混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色の固体を得た。溶離液として８０％のジクロロメタン：２０％の酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、イソヘキサンを用いてジクロロメタンから再結晶化させることにより白色の固体としてトリフルオロメタンスルホン酸５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イルエステルが得られた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および６），８．５９−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８。
（実施例１１４）
３−エチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中における３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。ナトリウムエタンチオラート（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによりオレンジ色の固体を得た。溶離液として酢酸エチルを用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより白色の固体として３−エチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジンが得られた（１０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および６），８．５７−８．６０（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０。
（実施例１１５）
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン
実施例１１４のようにして３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラート（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させることにより黄褐色の固体として３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジンが得られた（１３ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６６（９Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および７），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）および３５８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１１６）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン
実施例１００の方法を用いて３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジン（１４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に結合させることにより白色の固体として５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジンが得られた（３１ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および７），８．２１−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．６４−８．６８（２Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３。
（実施例１１７）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン
実施例１００の方法を用いて３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−２−トリブチルスタンニルピリジン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に結合させることにより白色の固体として５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジンが得られた（７０ｍｇ）：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ１０），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および７），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），９．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３。
（実施例１１８）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン
実施例１００の方法を用いて３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（２１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−２−トリブチルスタンニルピリジン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に結合させることにより白色の固体として５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジンが得られた（１０６ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および７），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．５８−８．６２（２Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５。
（実施例１１９）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン１−オキシド
ジクロロメタン（４ｍｌ）中における５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７４ｍｇ、７７％、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）でクエンチングし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×１０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより黄褐色の固体を得た。分取ＨＰＬＣで精製することにより白色の固体として５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン１−オキシドが得られた（１４ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および７），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ５），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１），８．５８−８．６８（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１。
（実施例１２０）
５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）ピリダジン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中における３−フルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。ジクロロメタン（３ｍｌ）中におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６９６ｍｇ、７７％、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。更なる１０ｍｌのジクロロメタンを加え、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより黄色いオイルを得た。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色のオイルとして３−フルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジン１−オキシドが得られた（１．０ｇ）。
実施例１００の方法を用いて３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−４−トリブチルスタンニルピリジン１−オキシド（１１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に結合させることにより黄褐色の固体として５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）ピリダジンが得られた（３１ｍｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および７），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および７），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および９），８．５９−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１。
（実施例１２１）
５−［２，４−ジフルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン
水（４ｍｌ）を伴うテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中における２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（３．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を形成した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．８ｍｌ、ヘキサン中における０．５１Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に１８時間加熱した。溶媒を除去し、溶離液としてジクロロメタン６０％：イソヘキサン４０％を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの残分を精製することにより白色の固体として３，５−ジフルオロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンが得られた（２．２ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
濃硫酸（１０ｍｌ）中における３，５−ジフルオロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン（１．６５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を形成し、０℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を小分けして加え、得られた混合物を０℃で２時間攪拌させた。反応を氷（２５０ｍｌ）でクエンチングし、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより黄色いオイルを得た。溶離液として６０％のイソヘキサン：４０％のジクロロメタンを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより無色のオイルとして２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジンが得られた（１．９５ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
ジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）を伴う１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中における２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（１．９５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（１．５８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液を形成した。ジクロロメタンを伴う［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１００ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、残分を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１００ｍｌ）と共に３０分間攪拌した後、濾過した。濾液をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗い、次いで、０℃に冷却した後、濃塩酸水溶液で中和し、続いて、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより薄黄色のオイルとして３，５−ジフルオロ−２−［２，６−ジフルオロ−３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジンが得られた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中における３−クロロ−５−メトキシピリダジン（４７３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４１６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の脱気溶液を形成した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、４０％のイソヘキサン：６０％の酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの残分を精製することにより薄黄色の固体として３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メトキシピリダジンが得られた（２２０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），８．５４（２Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２４。
臭化水素酸水溶液（５ｍｌ、４８％）中における３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メトキシピリダジン（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を形成し、２時間還流させた。この混合物を氷浴中において冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で〜ｐＨ２へ、続いて固体炭酸水素ナトリウムで中性へ中和した。結果として生じた白色の沈殿物を濾過し、真空下において五酸化リン上で乾燥させることにより白色の固体として６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オンが得られた（１１０ｍｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１０。
オキシ塩化リン（０．８ｍｌ）中における６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−４−オン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を形成し、８０℃に３０分間加熱することにより黄色い溶液を得た。減圧下においてオキシ塩化リンを除去し、残分をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより黄色い固体として５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジンが得られた（６３ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２Ｍ）を伴う１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中における５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン（１０７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−２−［２，６−ジフルオロ−３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を加え、この混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中において１５０℃に７００秒間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーでこの残分を精製した。イソヘキサンを用いてジクロロメタンから再結晶化させることにより白色の固体として５−［２，４−ジフルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジンが得られた（１０６ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５７（２Ｈ，ｓ），９．５０−９．５１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９。
（実施例１２２および１２３）
必要なボロン酸を用い、実施例３３および３４で説明されているのと類似の仕方で表２Ａの化合物を調製した。
Figure 2006507237
（実施例１２４から１２６）
必要なスタンナンを用い、実施例１００で説明されているのと類似の仕方で表７Ａの化合物を調製した。
Figure 2006507237
（実施例１２７）
３−（３，５−ジフルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を形成した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中における３−クロロペルオキシ安息香酸（１．９４ｇ、約８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより白色の固体として３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン１−オキシドが得られた（１．３１ｇ）。実施例１００の方法を用いて３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン１−オキシド（４３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に結合させることにより白色の固体として３−（３，５−ジフルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンが得られた（５０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，６．５），８．１８−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７。
（実施例１２８）
５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３３の方法を用いて２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２．５０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に結合させることにより２’−フルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを得た（２．３６ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９２。
実施例３４の方法を用いて２’−フルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（２．３６ｇ）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）と反応させることにより５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（１．８９ｇ）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０。
予め形成された−７８℃における乾性ジエチルエーテル（２ｍｌ）中におけるブチルリチウム（０．７ｍｌ、ヘキサン中における１．６Ｍ、１．１３ｍｍｏｌ）および乾性Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾性ジエチルエーテル（２ｍｌ）中における３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン（２０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。この黄色い溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、塩化亜鉛（１．６ｍｌ、エーテル中における１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。結果として生じた白色の沈殿物を−７８℃で３０分間攪拌した後、２時間かけて室温にまで温めさせることにより３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物の溶液が得られた。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中における５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）の脱気溶液を加え、更なる脱気後、この混合物を８０℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色のオイルを得た。溶離液として２０％酢酸エチル：８０％ジクロロメタンの混合物を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄褐色の固体として５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（８０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９。
（実施例１２９）
５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
実施例１００の方法を用いて５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン（５３８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に結合させることにより黄褐色の固体として５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（３２７ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８９（４Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９。
（実施例１３０）
４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３３の方法を用いて４，２’−ジフルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．５９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に結合させることにより４，２’−ジフルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０。
実施例３４の方法を用いて４，２’−ジフルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（４ｇ）をオキシ塩化リン（２０ｍｌ）と反応させることにより５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルが得られた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８。
実施例１００の方法を用いて５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン（２０４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に結合させることにより黄褐色の固体として４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（７５ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，８．６），８．２２−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．５４−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．８２（２Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７。
（実施例１３１）
４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例１２８の方法を用いて５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物（１．５５ｍｍｏｌ）に結合させることにより薄いピンク色の固体として４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（８８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，６．８），７．８３−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７。
（実施例１３２）
２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル
実施例３３の方法を用いて２−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ニコチノニトリル（４．８６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に結合させることにより２−［２−フルオロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル］ニコチノニトリルを得た（２．４ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３。
実施例３４の方法を用いて２−［２−フルオロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）フェニル］ニコチノニトリル（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍｌ）と反応させることにより２−［５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］ニコチノニトリルを得た（１．３９ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１１。
実施例１００の方法を用いて２−［５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンナニルピリジン（３２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に結合させることにより黄褐色の固体として２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリルが得られた（９５ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，６．７），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，７．８），８．５８（２Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，４．９），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０。
（実施例１３３）
２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル
実施例１２８の方法を用いて２−［５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物（１．９３ｍｍｏｌ）に結合させることにより白色の固体として２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリルが得られた（７０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，６．７），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，７．８），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，４．９），９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０。
（実施例１３４）
２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中における２−ピロリジノン（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を形成し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中における６０％、２８ｍｇ、約０．７１ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で３０分間攪拌した。５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応を水（５０ｍｌ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色のオイルを得た。溶離液として２０％酢酸エチル：８０％ジクロロメタンの混合物を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、イソヘキサンを用いてジクロロメタンから再結晶化させることにより黄褐色の固体として２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（１８ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０），７．５３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９。
（実施例１３５）
２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に一晩加熱した。混合物を室温にまで冷却させた後、アンモニア水（５０ｍｌ、〜５％）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。これらを合わせた有機質をブライン（５０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色の固体を得た。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶化させることにより２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．３８−６．４２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９。
（実施例１３６）
６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３３の方法を用いて６，２’−ジフルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に結合させることにより６，２’−ジフルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを得た（４．２ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０。
実施例３４の方法を用いて６，２’−ジフルオロ−５’−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（４．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）と反応させることにより５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを得た（２．０２ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２８。
実施例１２８の方法を用いて５’−（６−クロロピリダジン−４−イル）−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物（３．０５ｍｍｏｌ）に結合させることにより黄褐色の固体として６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルが得られた（１００ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，６．３），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７。
（実施例１３７）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン
実施例３３の方法を用いて２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．１３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）に結合させることにより５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（１．９３ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５９。
実施例３４の方法を用いて５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）と反応させることにより３−クロロ−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジンを得た（１．４２ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７。
実施例１２８の方法を用いて３−クロロ−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物（３．６２ｍｍｏｌ）に結合させることにより薄茶色の固体として３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジンが得られた（４０ｍｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．９３−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６。
（実施例１３８）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）ピリダジン
実施例３３の方法を用いて４−フルオロフェニルボロン酸を５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに結合させることにより５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９１。
実施例３４の方法を用いて５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをオキシ塩化リンと反応させることにより３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０９。
実施例１２８の方法を用いて３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジンを３，５−ジフルオロ−４−トリメチルシリルピリジン−２−イル亜鉛塩化物に結合させることにより３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８。
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジン（０．３１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４ｍｌ）中に溶解し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．３１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。この反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整した。水性相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、これらを合わせた有機質をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより褐色の固体を得た。この粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに掛けることにより白色の固体として５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを得た（０．１１１ｇ）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６：３６８（１：１）。
実施例３４の方法によって５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に結合させることにより３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３２。
（実施例１３９）
５−（６，２’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン
実施例３４の方法によって５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを２−フルオロフェニルボロン酸に結合させることにより５−（６，２’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２。
（実施例１４０）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６，２’，４’−トリフルオロビフェニル−３−イル）ピリダジン
実施例３４の方法によって５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを２，４−ジフルオロフェニルボロン酸に結合させることにより３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６，２’，４’−トリフルオロビフェニル−３−イル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００。
（実施例１４１）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン
実施例１０８の方法によって３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジンを１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼンに結合させることにより５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジンが得られた：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，６．４），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），９．４７−９．５７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８。
（実施例１４２）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン
実施例１２６の方法により５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを（ＷＯ第０２３８５６８号により調製された）３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルボロン酸と結合させることを通じて３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジンを調製した。
３−クロロ−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、乾性ジオキサン（５ｍｌ）、塩化リチウム（０．２２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ）を化合し、窒素下で脱気した。３，５−ジフルオロ−２−トリメチルスタンニルピリジン（０．３１８ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１００ｇ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下において充分に脱気した後、８５℃で４８時間加熱した。反応を環境温度にまで冷却した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、２５％の水酸化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で洗った。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。残分を、溶離液としてジクロロメタン中における５％メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛けた。得られた生成物を温かいメタノール中に溶解し、ＳＣＸ酸性イオン交換樹脂カートリッジに適用した。メタノール、続いてメタノール中におけるアンモニア溶液（２モル）で溶出することにより清浄な生成物が得られ、この生成物を熱いメタノール水溶液から再結晶化させた。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２７（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３。
（実施例１４３）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン
ジオキサン（３００ｇｍｌ）中における５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７．１１９８ｇ；５４．５４ｍｍｏｌ）および（ＷＯ第０２３８５６８号により調製された）３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルボロン酸（１１．５ｇ；４５．４５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、脱気炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ、２Ｎ）、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１．８５ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下において１８時間加熱した。この混合物を氷浴中において攪拌しながら３０分間冷却し、濾過により固体を収集した後、水で洗い、真空下においてＰ２Ｏ５上で乾燥させることによりベージュ色の粉末状固体として５−［３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た。（９．５ｇ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０４。
５−［３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．５ｇ；１４．８３９７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８０ｍｌ）に加え、この混合物を予め８０℃に加熱された油浴に入れた。４０分間攪拌した後、真空下において揮発成分を除去し、褐色の残分を氷（１５０ｇ）で処理した後、この褐色のオイルを粉砕することにより粉末状の固体を得た。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、この混合物を中和した。水性相を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、これらを合わせた有機質をブライン（２００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによりベージュ色の粉末状固体として３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリダジンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２２：３２４（２：１）。
ジオキサン（３０ｍｌ）中における３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリダジン（３．０４５ｇ；９．４６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−トリメチルスタンニルピリジン（３．１５ｇ；１１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９ｇ；０．４７３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．８０ｇ；１８．９３ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５４６９ｇ；０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で１８時間加熱した。反応を環境温度にまで冷却し、酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈した後、触媒フィルターを通じて濾過した。濾液をシリカに吸収させ、酢酸エチル：イソヘキサン（１：１）で溶出するクロマトグラフィーに掛けることにより灰色がかった白色の固体として生成物を得た。酢酸エチルイソヘキサンから再結晶化させることにより白色の固体が得られた（３．１３ｇ）。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．０），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，６．７），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５７（２Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）；（ＥＳ＋）４０１。
（実施例１４４）
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン
−７８℃におけるエーテル（５ｍｌ）中の２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（０．５ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（１．７７ｍｌ；２．８３ｍｍｏｌ；ヘキサン中における１．６Ｍ）を加え、この混合物を１５分間攪拌し、塩化亜鉛（３．８６６ｍｌ；３．８６６４ｍｍｏｌ；エーテル中における１Ｍ溶液）を加え、この混合物を−７８℃で１５分間攪拌した後、室温にまで温めさせた。３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン（０．３３ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し、１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４８ｇ；０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を上で調製されたアリール亜鉛に加え、８０℃で１４時間加熱した。反応を水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させることにより褐色のオイルを得た。この生成物をＤＣＭからＤＣＭ中における４０％までの酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに掛けることにより白色の固体として本生成物が得られた（１８２ｍｇ）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．２），９．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１。
（実施例１４５）
５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中における３−クロロ−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン（０．３ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．３６６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１１６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の脱気混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２時間加熱した。質量分析は意図したスタンナンの形成を示した。１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼン（０．３９３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応を室温にまで冷却し、濾過し、蒸発させた。この粗生成物をＤＣＭ中における３０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに掛けることにより褐色の固体が得られ、この固体をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して固体を収集することにより灰色がかった白色の固体として本生成物が得られた（１２ｍｇ）。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，６．４），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），９．４７−９．５７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006507237
     ［式中、
    Ｘ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−６アルコキシを表し；
    Ｘ２は水素またはハロゲンを表し；
    Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、または場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ基を表し；
    Ｒ１は水素、炭化水素、ヘテロ環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
    Ｒ２は水素またはＣ２−６アルコキシカルボニルを表し；
    ＲａおよびＲｂは独立的に水素、炭化水素またはヘテロ環式基を表す］
    の化合物もしくは該化合物のＮ−オキシド、または該化合物の医薬適合性の塩。
  2. 式ＩＩＡ：
    Figure 2006507237
     ［式中、
    Ｚは請求項１で定義されている通りのものであり；
    Ｘ１１は水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し；
    Ｘ１２は水素またはフルオロを表し；
    Ｒ１１はフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、（Ｃ１−６アルキル）（ハロ）フェニル、（トリフルオロメチル）（ハロ）フェニル、Ｃ１−６アルコキシフェニル、（Ｃ１−６アルコキシ）（ハロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（ハロ）フェニル、（場合によってオキソで置換された）Ｃ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルケニル、（場合によって１つもしくはそれ以上のハロゲン原子により、及び／又はオキソにより置換された）ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフリルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、（場合によってＣ１−６アルコキシで置換された）アリール（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはＣ２−６アルコキシカルボニルを表す］
    により表される、請求項１に記載の化合物および該化合物のＮ−オキシド、ならびに該化合物の医薬適合性の塩。
  3. 式ＩＩＢ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は請求項２で定義されている通りのものであり；
    Ｒ３は水素またはフルオロを表す］
    により表される、請求項２に記載の化合物および該化合物のＮ−オキシド、ならびに該化合物の医薬適合性の塩。
  4. 式ＩＩＣ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は請求項２で定義されている通りのものであり；
    Ｒ４は水素、フルオロ、シアノまたはメチルを表す］
    により表される、請求項２に記載の化合物および該化合物のＮ−オキシド、ならびに該化合物の医薬適合性の塩。
  5. 式ＩＩＤ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は請求項２で定義されている通りのものであり；
    Ｒ４は請求項４で定義されている通りのものであり；
    Ｒ５は水素またはフルオロを表す］
    により表される、請求項２に記載の化合物および該化合物のＮ−オキシド、ならびに該化合物の医薬適合性の塩。
  6. 式ＩＩＥ：
    Figure 2006507237
     ［式中、
    ＶはＮを表し、ＷはＣＦを表し；もしくは
    ＶはＣＦを表し、ＷはＮを表し；または
    ＶおよびＷが共にＣＦを表し；
    Ｘ１２は請求項２で定義されている通りのものであり；
    Ｒ５は請求項５で定義されている通りのものである］
    により表される、請求項５に記載の化合物および該化合物のＮ−オキシド、ならびに該化合物の医薬適合性の塩。
  7. ３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル；
    ３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル；
    ３，５−ジフェニルピリダジン；
    ５−［２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］３−フェニルピリダジン；
    ５−（３−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルピリダジン：
    ３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンズアルデヒド；
    ４，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ５−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ３−フェニル−５−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピリダジン；
    ３−フェニル−５−（３−［１，２，４］トリアゾル−４−イルフェニル）ピリダジン；
    ５−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ３−フェニル−５−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ［３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）フェニル］アセトニトリル；
    ２−フルオロ−５−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    ５−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）安息香酸メチルエステル；
    ３−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ベンズアルデヒド；
    ５−（３−フルオロフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ３−フェニル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
    ５−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ５，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３，２’−ジフルオロ−５’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４−フルオロ−３’−（６−フェニルピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（チエン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５’−［６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５’−［６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（４−フルオロフェニル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロフェニル）ピリダジン；
    ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピリダジン；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３−［６−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ５’−［６−（２−クロロフェニル）ピリダジン−４−イル］−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルピリダジン；
    ４−フルオロ−３’−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（４−メトキシフェニル）ピリダジン；
    ３−（４−クロロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    ２−｛５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン−３−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル；
    ３−（４−クロロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（フラン−３−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（フラン−２−イル）ピリダジン；
    ３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チエン−３−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チエン−２−イル）ピリダジン；
    ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ４−｛５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
    Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；
    Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルアミン；
    Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアミン；
    Ｎ−アリル−Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］アミン；
    Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−エチルアミン
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］アミン；
    Ｎ−［５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミン；
    ５−（３−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジヒドロピロル−１−イル）ピリダジン；
    ５−（３−ブロモフェニル）−３−エトキシピリダジン；
    ３−アリルオキシ−５−（３−ブロモフェニル）ピリダジン；
    ３−（６−イソプロピルアミノピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（６−ベンジルアミノピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    ３−［６−（２−メトキシベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］ベンゾニトリル；
    ３−（６−ベンジルオキシピリダジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    ３’−（６−エチルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４−フルオロ−３’−（６−イソプロピルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４−フルオロ−３’−（６−プロピルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３’−（６−シクロプロピルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３’−（６−アリルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３’−（６−ベンジルアミノピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４−フルオロ−３’−（６−メチルアミノピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４−フルオロ−３’−（６−メトキシピリダジン−４−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３’−（６−エトキシピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３’−（６−ベンジルオキシピリダジン−４−イル）−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−３−フェニルピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピラジン−２−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（チアゾル−２−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−１−オキシド；
    ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    から選択される化合物および該化合物の医薬適合性の塩。
  8. ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    トリフルオロメタンスルホン酸５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン−３−イルエステル；
    ３−エチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリダジン１−オキシド；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）ピリダジン；
    ５−［２，４−ジフルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン；
    ５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    から選択される化合物および該化合物の医薬適合性の塩。
  9. ３−（３，５−ジフルオロ−１−オキシピリジン−４−イル）−５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］ピリダジン；
    ５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ４，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル；
    ２−｛５−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］−２−フルオロフェニル｝ニコチノニトリル；
    ２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ２’−フルオロ−５’−［６−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ６，２’−ジフルオロ−５’−［６−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン−４−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）ピリダジン；
    ５−（６，２’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ピリダジン；
    ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（６，２’，４’−トリフルオロビフェニル−３−イル）ピリダジン；
    ５−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリダジン；
    から選択される化合物および該化合物の医薬適合性の塩。
  10. 医薬適合性の担体と組み合わせて式Ｉの化合物もしくは該化合物のＮ−オキシド、または該化合物の医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
  11. 神経系障害の治療用及び／又は予防用薬剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくは該化合物のＮ−オキシド、または該化合物の医薬適合性の塩の使用。
  12. （Ａ）遷移金属触媒の存在下において；式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されている通りのものであり、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２もしくは有機ジオールと共に形成される該ボロン酸部分の環状エステルを表し、またはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（式中のＡｌｋはＣ１−６アルキル基を表す）を表し、またはＭ１は−ＺｎＨａｌ（式中のＨａｌはハロゲンを表す）を表す］；もしくは
    （Ｂ）遷移金属触媒の存在下において；式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されている通りのものであり、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］；もしくは
    （Ｃ）遷移金属触媒の存在下において；式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されているとおりのものであり、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］；もしくは
    （Ｄ）遷移金属触媒の存在下において；式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２は請求項１で定義されているとおりのものであり、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］；もしくは
    （Ｅ）トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下において；式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されている通りのものであり、Ｚ１はＣ１−６アルキルまたは場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す］；もしくは
    （Ｆ）遷移金属触媒の存在下において；式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２、は請求項１で定義されているとおりのものであり、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を表す］；もしくは
    （Ｇ）遷移金属触媒の存在下において；式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物と反応させる段階：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２は請求項１で定義されているとおりのものであり、Ｒ１ａ、Ｌ１およびＭ１は上で定義されている通りのものである］；もしくは
    （Ｈ）式ＸＶＩＩＩ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ２は請求項１で定義されている通りのものであり、ＴＭＳはトリメチルシラニルの略号である］
    の化合物をアジ化ナトリウムと反応させる段階；もしくは
    （Ｊ）上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式Ｒａ−ＯＨ（式中、Ｒａは請求項１で定義されている通りのものである）の化合物と反応させる段階；もしくは
    （Ｋ）上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式ＲａＳ−Ｎａ＋（式中、Ｒａは請求項１で定義されている通りのものである）の化合物の塩と反応させる段階；もしくは
    （Ｌ）上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を式Ｈ−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは請求項１で定義されている通りのものである）の化合物と反応させる段階；もしくは
    （Ｍ）遷移金属触媒の存在下において；上で定義されている通りの式ＸＶの化合物を二酸化炭素および式Ｒａ−ＯＨ（式中、Ｒａは請求項１で定義されている通りのものである）の化合物と反応させる段階；もしくは
    （Ｎ）遷移金属触媒の存在下において；上の式ＶＩＩ（式中、Ｌ１はハロゲン原子を表す）の化合物をシアン化亜鉛と反応させる段階；もしくは
    （Ｐ）式ＸＸＩＩ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は請求項１で定義されている通りのものである］
    の化合物をジアゾメタンと反応させる段階；または
    （Ｑ）式ＸＸＩＩＩ：
    Figure 2006507237
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は請求項１で定義されている通りのものであり、Ｒ２ａはＣ２−６アルコキシカルボニルを表す］
    の化合物をジアゾメタンと反応させる段階；および
    （Ｒ）続いて、必要な場合には、最初に得られた式Ｉの化合物を標準的な方法により式Ｉの更なる化合物へ変換する段階；
    を含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
  13. 治療を必要としている患者に有効量の請求項１で定義されている通りの式Ｉの化合物もしくは該化合物のＮ−オキシド、または該化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む、神経系障害を治療及び／又は予防するための方法。
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