JP2006519829A - １−チアジベンゾアズレン誘導体及びその生物作用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（ａ）前記の式（Ｉ）で示される新規１−チアジベンゾアズレン誘導体、
（ｂ）その薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物、（ｃ）その製造方法及び製造用中間体用、（ｄ）炎症性の病気及び状態を治療するための医薬製剤の製造方法及び
（ｅ）そのヒト及び動物における炎症性炎症性の病気及び状態を治療するための使用に関する。これらの化合物は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の産生及びインターロイキン−１（ＤＬ−１）の産生を阻害し且つ鎮痛作用を示す。

Description

本発明は、（ａ）前記の式(Ｉ)で示される新規１−チアジベンゾアズレン誘導体、
（ｂ）その薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物、（ｃ）その製造方法及び製造用中間体用、（ｄ）炎症性の病気及び状態を治療するための医薬製剤の製造方法及び
（ｅ）そのヒト及び動物における炎症性の病気及び状態を治療するための使用に関する。これらの化合物は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の産生及びインターロイキン−１
（ＤＬ−１）の産生を阻害し且つ鎮痛作用を示す。
ある種の1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体及びその塩類は、抗炎症作用を有する新規な一群の化合物として周知である（米国特許第3,711,489号公報、同第4,198,421号公報、カナダ特許第967,573号公報及びクロアチア特許出願公開第20020453A号明細書）。文献には、一群の1-チア-ジベンゾアズレン類の中から、２位がメチル基、メチルケトン基、ニトロ基又はカルボキシ基誘導体で置換された誘導体（Cagniant PG, C. R. Hebd.
Sceances Acad. Sci., 1976, 283: 683-686）及び２位にアルキルオキシ置換基を有する誘導体（国際公開第WO01/878990号明細書）が記載されており、これらもまた強い抗炎症作用をもつ。しかし、本発明者らの知見及び利用し得る文献データによれば、ベンゼン環にアミノアルキルオキシ置換基を有する本発明の1-チア-ジベンゾアズレン誘導体は、知られていない。このような化合物が、ＴＮＦ-α分泌の阻害剤として及びＩＬ−１分泌の阻害剤として抗炎症作用を有すること又は鎮痛作用を有することは知られていない。
1975年に、ＴＮＦ-αは、内毒素によって誘導され且つ生体外及び生体内で腫瘍壊死を引き起こす血清因子として定義された（Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 1975, 72: 3666-3670)。また、ＴＮＦ-αは、抗腫瘍作用の他に、生物のホメオスタシスや病態生理学的状態において重要なその他の多数の生物学的作用を示す。ＴＮＦ-αの主な供給源は、単球マクロファージ、Ｔリンパ球及び肥満細胞である。
抗ＴＮＦ-α抗体（ｃＡ２）が慢性関節リウマチ（ＲＡ）患者の治療に作用を有するという発見（Elliott M et al., Lancet, 1994, 344: 1105-1110）は、ＲＡの可能な効力のある薬剤として新規なＴＮＦ-α阻害剤の知見に大きな関心をもたらした。慢性関節リウマチは、関節の不可逆的病理変化に特徴がある自己免疫慢性炎症疾患である。ＴＮＦ-αアンタゴニストもまた、ＲＡの治療の他に、多数の病理学的状態及び病気、例えば脊椎炎、変形関節炎、痛風及びその他の関節疾患、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス性感染症及びＡＩＤＳに使用し得る。
ＴＮＦ-αの生物学的重要性についての証拠が、ＴＮＦ-α又はその受容体について遺伝子に欠陥があるマウスでの生体内実験によって得られた。かかるマウスは、コラーゲンで誘発させた関節炎モデルを発生しないし（Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157:
3178-3182）、内毒素により生じた敗血性ショック状態も発生しない（Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73: 457-467)。ＴＮＦ-αの量が上昇した動物は、慢性の炎症性多発性関節炎を発病する（Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97； Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031）。このような動物の病理学的臨床像は、ＴＮＦ-α産生の阻害剤によって緩和される。このような炎症状態及び病理学的状態の治療としては、通常は非ステロイド系抗炎症薬の投与が挙げられ、さらに重症の場合には、金塩、Ｄ-ペニシラナミン又はメトトレキセートが投与される。前記の薬剤は、対症的に作用するが、病理学的進行を停止させるものではない。慢性関節リウマチの療法の新しい試みは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ-506などの薬剤や、ＴＮＦ-α作用を中和する生体分子に基づいている。現在、エタナーセプト（商品名 エンブレル、Immunex／Wyeth社)、可溶性ＴＮＦ-α受容体の融合タンパク質、及びインフリミキシマブ（商品名 レミケード、Centocor社）、キメラモノクロナールヒト及びマウス抗体が、商業的に入手し得る。エタナーセプトとインフリミキシマブは、ＲＡ治療の他に、クローン病の治療についても登録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9：103）。
ＲＡ治療では、ＴＮＦ-α分泌の阻害の他に、ＩＬ-１分泌の阻害もまた極めて重要である。なぜならば、ＩＬ-１は、細胞調節及び免疫調節において並びに病態生理学的炎症状態において重要なサイトカインであるからである（Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51）。ＩＬ-１の周知の生物活性は：Ｔ細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の走化性及び血漿中の鉄濃度の減少である（Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287）。ＩＬ−１が結合し得る２種類の受容体ＩＬ−１ＲＩ及びＩＬ−１ＲＩＩが周知である。ＩＬ−１ＲＩがＩＬ−１を結合することによってシグナルを細胞内で伝達するのに対して、ＩＬ−１ＲＩＩ（これもまた細胞表面に配置されている）は、シグナルを細胞内で伝達できない。ＩＬ１−ＲＩＩは、ＩＬ−１及びＩＬ１−１ＲＩを結合することから、ＩＬ−１作用の負の調節因子として作用する。シグナル伝達の調節のこのメカニズムの他に、ＩＬ−１受容体の天然アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の存在が証明されている。このタンパク質は、ＩＬ−１ＲＩに結合するが、細胞内でシグナルを伝達する可能性がない。しかし、ＩＬ−１ｒａは、ＩＬ-１の濃度よりも500倍も高い濃度で存在する場合にのみＩＬ-１Ｒ１によるシグナル伝達の中断に影響を及ぼす。組換えヒトＩＬ-１ra（Amgen社）は臨床試験がなされており（Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73)、得られた結果は、472人のＲＡ患者においてプラセボよりも優れた臨床像の向上を示した。これらの結果は、ＩＬ-１の産生が高められるＲＡのような病気の治療においてＩＬ-１作用の阻害の重要性を示している。ＴＮＦ-αとＩＬ-１との相乗作用が存在することから、新規な1-チア-ジベンゾアズレン誘導体は、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１の高められた分泌に関連した状態及び病気の治療に使用し得る。
発明が解決しようとうする課題
本発明は、次式Ｉ
Figure 2006519829
｛式中、Ｘは独立して異種原子−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｙ及びＺはそれぞれ互いに独立して次式ＩＩ
Figure 2006519829
〔式中、Ａは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基を表し、ｍは１〜４の整数を表す〕
で示される断片を表し；
Ｒ１は独立して、水素原子、ハロ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオール基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基及びニトロ基あるいは式ＩＩで示される置換基（式中、符号Ａ及びｍは上記で定義した通りである）｝
で示される1-チア-ジベンゾアズレン誘導体；並びにその薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物に関する。
また、本発明は、１種又はそれ以上の前記の化合物を、ヒト及び動物においてＴＮＦ−α及びＩＬ−１の高められた分泌に関連した炎症性疾患及び状態の治療に有効な量で含有する医薬製剤の製造方法に関する。
特に断りがない場合には、下記の用語は、以下の意味を有する。
“ハロ”という用語は、ハロゲン原子を示し、弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得る。
“アルキル”という用語は、アルカンから誘導される基の意義を有するアルキル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよい。好ましい直鎖又は分岐アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルである。アルキルは、場合によっては１個、２個、３個又はそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、弗素原子又は塩素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくはメトキシ基又はエトキシ基)、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ基又はエチルチオ基)、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくはＮ−メチルアミノ基又はＮ−エチルアミノ基）、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基)、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基(好ましくはメチルスルフィニル基)であり得る。
“アルケニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルケニル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよいが、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有するものである。最も頻出するアルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニルである。アルケニルは、場合によっては１個、２個又は３個のハロ原子でさらに置換されていてもよい。このような置換基は、例えば2-クロロエテニル基、1,2-ジクロロエテニル基又は2-ブロモ-プロペン-1-イル基であり得る。
“アルキニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルキニル基を示し、直鎖又は分岐鎖であり且つ少なくとも１個、多くても２個の炭素−炭素三重結合を含有する。最も頻出するアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル又はブチニルである。
“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示す。かかる基の例は、メトキシ基、プロポキシ基、プロパ-2-オキシ基、ブトキシ基、ブタ-2-オキシ基又はメチルプロパ-2-オキシ基である。
“アリール”という用語は、芳香族環の意義を有する基、例えばフェニル基、及び縮合芳香族環を示す。アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環を含有するか、又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環を含有し且つ炭素原子同士の間に交互二重（共有）結合を有する。最も頻出するアリールは、例えばフェニル又はナフチルである。一般的に、アリール基は、分子の残部に直接結合を介して又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を介して利用できる炭素原子によって結合されていてもよい。また、アリールという用語には、場合によって置換されていてもよいシクロアルキル、最も頻繁ににはシクロヘキサンと融合したフェニル環も入ると解釈される。
“ヘテロアリール”という用語は、４〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の環の芳香族基又は部分芳香族基の意義を有する基を示し、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が、分子の残部に対する前記の基の結合部位である。この種の例は、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニルである。
“複素環”という用語は、少なくとも１個の異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子を含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が、分子の残部に対する結合部位である。最も頻出する例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリルである。
“アルカノイル”基という用語は、直鎖のアシル基、例えばホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基を示す。
“アロイル”基という用語は、芳香族アシル基、例えばベンゾイル基を示す。
アリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基は、場合によりさらに１個、２個又はそれ以上のの置換基で置換されていてもよい。前記の置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子又は弗素原子)、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基)、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル）チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
“製薬学的に適した塩”という用語は、前記の式Ｉで示される化合物と、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）又は有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩（例えばＣ１〜Ｃ４アルキルハライド、好ましくは、臭化メチル、塩化メチルとの第四級アンモニウム塩も含む）を示す。
前記の式Ｉで示される化合物の幾つかは、有機酸又は無機酸あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成し得、これらの塩もまた本発明に包含される。
前記の式Ｉで示される化合物又はその塩によって形成され得る溶媒和物（最も頻繁には水和物）もまた本発明の対象である。
また、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物の全てのプロドラッグ体、すなわち哺乳動物に投与された場合に生体内で前記の式Ｉで示される活性物質を放出する化合物に関する。前記の式Ｉで示される化合物の全てのプロドラッグ体は、修飾された分子が生体内で開裂され、出発化合物を放出し得るような方法で前記の式Ｉで示される化合物の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグ体としては、前記の式Ｉで示される化合物のヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基が任意の基であって生体内で開裂され、このようにして遊離のヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基を再生成し得る任意の基に結合されている前記の式Ｉで示される化合物が挙げられる。プロドラッグ体の例としては、前記の式Ｉで示されるエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体)が挙げられる。
具体的な置換基の性質に応じて、前記の式Ｉで示される化合物は、幾何異性体を有し得、且つ鏡像異性体又はジアステレオマーが存在し得るような１個又はそれ以上の不斉中心を有し得る。本発明はまた、かかる異性体及びその混合物、例えばラセミ体に関する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分割方法は、文献から周知である。
本発明はまた、前記の式Ｉで示される具体的な化合物の可能な全ての互変異性体に関する。
構造式Ｉで表される具体的な薬理活性をもつ化合物の製造において、ある種の新規化合物もまた、薬理学的に活性な化合物の製造において中間体として製造される。本発明はまた、このような中間体に関する。
“製薬学的に許容し得る担体”とは、一般的に安全で、無毒性であり且つ生物学的に許容し得る医薬製剤の製造に使用される担体を示し、ヒト及び動物における医薬用途に許容し得る担体が挙げられる。本発明における“製薬学的に許容し得る担体”としては、１種又はそれ以上のこのような担体が挙げられる。
本発明の別の主題は、前記の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）次式ＩＩＩａ：
Figure 2006519829
（式中、基Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは独立して水素原子を表し、他方の一つは保護基を表し、Ｒ１は前記の式Ｉに記載の意義を有する）
で示されるアルコール；又は次式ＩＩＩｂ：
Figure 2006519829
〔式中、Ｂは独立して基−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ２−を表し且つＹ及びＺは前記の式Ｉに記載の意義を有する〕
で示される化合物を、次式ＩＶａ
Figure 2006519829
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有し且つｍ及びＡは前記で定義した意義を有する）
で示される化合物と縮合反応させるか；
ｂ）次式ＩＩＩｃ
Figure 2006519829
〔式中、Ｂは独立して基−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ２−を表し、Ｌ２は脱離性基の意義を有し且つＹ及びＺは前記の式Ｉに記載の意義を有する〕
で示される化合物を、次式ＩＶｂ
Figure 2006519829
（式中、Ａ及びｍは前記で定義した意義を有する）
で示される化合物と縮合反応させることからなる前記の式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
製造方法：
ａ）前記の式Ｉで示される化合物は、本発明の方法に従って前記の式ＩＩＩａ又は
ＩＩＩｂで示される化合物と、前記の式ＩＶａで示される化合物〔式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有し、これはハロゲン原子（最も高い頻度では臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子）又はスルホニルオキシ基（最も高い頻度ではトリフルオロメチルスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕との反応によって製造し得る。この縮合反応は、類似化合物の製造について文献記載の方法（Menozzi G, J. Heterocyclic
Chem., 1997, 34: 963-968； 国際公開第WO01/87890号明細書； Jones DC et al.,
J. Med. Chem,； 1984, 27: 1057-1066）に従って実施し得る。反応は、２相系で（好ましくは、50％NaOH／トルエンを用いて）、相間移動触媒（好ましく、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルブロミド）の存在下で、20℃〜110℃、好ましくは100℃の温度で１〜24時間行うか、あるいはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で数時間の加熱下で行う。反応混合物を処理した後に、形成された生成物は、再結晶により又はシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより単離される。
前記の式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで示される出発化合物は既知であるか、又は類似化合物の製造について文献（国際公開第WO01/87890号明細書）に記載された方法に従って製造される。
前記の式ＩＶａで示されるハロゲン化物は既知である。
ｂ）本発明の方法の式Ｉで示される化合物は、前記の式ＩＩＩｃで示される化合物（式中、Ｌ２は、Ｌ１について先に定義した脱離性基の意義を有する）と、前記の式ＩＶｂで示される化合物とを反応させることによって製造し得る。最も適した縮合反応は、文献に記載されているような飽和及びカルボニル炭素原子に対する求核置換反応である。
式ＩＩＩｃで示される出発化合物（最も高い頻度でハロゲン化物）は、文献に記載の方法に従って、式ＩＩＩｂで示される化合物を、一般的なハロゲン化剤 (臭化水素酸、
ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２又はＰＣｌ５）でハロゲン化（例えば、臭素化又は塩素化）することによって取得し得る。得られた化合物は、単離してもよいし、又は単離せずに式Ｉで示される化合物の製造に適した中間体して使用してもよい。
前記の反応の他に、式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される別の化合物を転化させることによって製造してもよい。本発明がこのような化合物及び方法を含有することが理解されるべきである。
例えばビルスマイヤーアシル化などの方法、又はｎ-ＢｕＬｉとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとの反応による式Ｉで示される化合物のホルミル化は、別の転化の一般的な例である。これらの方法の反応条件は、文献で周知である。
ニトリル基、アミド基又はエステル基をもつ式Ｉで示される化合物の加水分解により、カルボキシル基をもつ化合物を製造し得る。該化合物は、新規な官能基、例えばエステル類、アミド、ハライド、酸無水物、アルコール又はアミンをもつ別の化合物の製造に適した中間体である。
酸化又は還元反応は、式Ｉで示される化合物の置換基を変換する別の可能性である。最も頻繁に使用される酸化剤は、過酸化物（過酸化水素、m-クロロ過安息香酸又は過酸化ベンゾイル）あるいは過マンガン酸、クロム酸又は過塩素酸イオンである。このようにして、例えばピリジニルジクロメート又はピリジニルクロロクロメートによるアルコール基の酸化によってアルデヒド基が形成され、この基はさらに酸化することによってカルボキシル基に転化させ得る。
アルキルチオ基の選択的酸化によって、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を製造し得る。
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ化合物の製造が可能になる。この反応は、接触水素化又は電気化学的水素化の常用の条件下で行われる。パラジウム担持炭素を使用する接触還元によって、アルケニル置換基をアルキル置換基に転化させ得るし又はニトリル基をアミノアルキル基に転化させ得る。
式Ｉで示される化合物の芳香族構造の種々の置換基は、標準的な置換反応によって又は個々の官能基の通常の変換によって導入し得る。かかる反応の例は、芳香族置換反応、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化及び置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は、文献により知られている。すなわち、例えば芳香族置換によって、ニトロ基が濃硝酸及び硫酸の存在下で導入される。ハロゲン化アシル又はハロゲン化アルキルを使用することによって、アシル基又はアルキル基の導入が可能になる。このような反応は、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は三塩化鉄の存在下にフリーデル・クラフツ反応の条件で行われる。ニトロ基の還元によって、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応によって適当な出発基に転化され、下記の基：すなわちＨ原子、ＣＮ基、ＯＨ基、ハロゲン原子のうちの一つで置換し得る。芳香族化合物のニトロ基の還元は、還元剤、例えばＺｎ、Ｓｎ又はＦＥの存在下で実施し得るし又は接触水素化によって実施し得る。
化学反応において望ましくない相互作用を防止するために、ある種の基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要な場合が多い。この目的には、種々様々な保護基を使用し得（Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999）、その選択、使用及び除去は化学合成で慣用の方法である。
アミノ基又はアルキルアミノ基の慣用の保護基は、例えばアルカノイル基（アセチル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）；アリールアルキルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（ベンゾイル基）又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエトキシメチル基）などの基である。保護基を除去する条件は、この基の選択及び特性に左右される。すなわち、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアロイル基は、塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解することにより除去し得、tert-ブトキシカルボニル基又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基）は、適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって除去し得、これに対してアリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）はパラジウム担持炭素などの触媒を使用して水素化することによって除去し得る。
ヒドロキシ基の最も頻繁な保護基はアセチル基、ベンゾイル基又はベンジル基である。
式Ｉで示される化合物の塩は、一般的に知られている方法で、例えば式Ｉで示される化合物と、対応する塩基又は酸とを、適当な溶媒又は溶媒混合物、例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で反応させることによって製造し得る。
本発明の別の主題は、炎症性の病気及び状態、特にＴＮＦ-α及びＩＬ-１の過剰産生によって誘発される全ての病気又は状態の治療における本発明の化合物の使用に関する。
サイトカイニン又は炎症メディエータの産生の阻害剤（これは本発明の主題である）又はその製薬学的に許容し得る塩は、サイトカイニン又は炎症メディエーターの制御されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療又は予防用の薬剤の製造に使用し得る。前記の薬剤は、有効量の前記の阻害剤を含有するべきである。
本発明は、特に、常法によって決定し得る有効な用量のＴＮＦ-α阻害剤に関する。
また、本発明は、毒性のない有効な用量の本発明の化合物と製薬学的に許容し得る担体又は溶媒とを含有する医薬製剤に関する。
医薬製剤の調製は、諸成分の配合、造粒、錠剤化及び溶解を含み得る。製薬学的に許容し得る担体（結合剤及び充填剤）は、固体又は液体であり得る。固形担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであり得る。液状担体は、シロップ、油類、例えばオリーブ油、ヒマワリ油又はダイズ油、水などであり得る。同様に、製薬学的に許容し得る担体はまた、活性成分の徐放用成分、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートも含有し得る。種々の形の医薬製剤を使用し得る。すなわち、固形担体を使用する場合には、これらの製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉末又は顆粒であり得、これらは経口カプセルで投与し得る。固形担体の量は変化させ得るが、主として25mg〜１gである。液状担体を使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプル又は非水性液状懸濁液の形である。
本発明の化合物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、直腸内及び膣内投与し得る。本明細書では、非経口経路とは、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤は、サイトカイニン又は炎症メディエータ、主としてＴＮＦ-αの制御されない過剰産生によって誘発される炎症性の病気及び状態の予防及び治療に使用し得る。前記の病気は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎及びその他の関節炎の病的状態及び病気、湿疹、乾癬並びにその他の炎症性皮膚疾患、例えば紫外線（太陽光及び同様のＵＶ源）によって引き起こされる火傷、炎症性眼病、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息からなる。
ＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌に対する本発明の化合物の阻害作用を、下記の生体外及び生体内実験により調べた：
生体外でのヒト末梢血単核細胞のＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ficoll-Paque（商標）Plus（Amersham-Pharmacia社）を用いてＰＢＭＣを分離した後のヘパリン添加全血から調製した。ＴＮＦ-α量を測定するために、3.5〜５×10４個の細胞を、平底マイクロタイタープレート（96ウエル、
Falcon社）を用いて、54℃／30分で予め不活性化させた10％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、
Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ社）を加えたRPMI 1640培地中で、全容量200μlで18〜24時間培養した。前記細胞を、５％CO２及び湿度90％の雰囲気中で、37℃でインキュベートした。陰性対照では、前記細胞を培地だけで培養し(ＮＣ）、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-α分泌を１ng/mlのリポ多糖（ＬＰＳ、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社）を加えることによって誘発させた(ＰＣ)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、ＬＰＳで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（ＴＳ）。細胞上清中のＴＮＦ-αの量を、製造業者（R & D Systems）の提案に従ってELISA法で測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量は、上記と同じ条件下の検定で且つ上記と同じ細胞数及び上記と同じ刺激剤濃度を用いてELISA法（R & D Systems）により測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。
阻害率（％）＝[１−（ＴＳ−ＮＣ）／（ＰＣ−ＮＣ）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。
20μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
生体外でのマウスの腹腔マクロファージにおけるＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、８〜12週齢のBalb/Ｃ雄性マウスに、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に溶解した300μgのザイモサン（SIGMA社）を全容量0.1ml/マウスでi.p.注射した。24時間後に、Laboratory Animal Welfare Actに従ってマウスを安楽死させた。その腹腔を滅菌生理学的溶液（５ml）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを滅菌生理学的溶液で２回洗浄し、最後に遠心分離した（350g/10分）した後に、RPMI 1640に再懸濁し、それに10％ＦＢＳを加えた。ＴＮＦ-αの分泌を調べるために、細胞５×10４個／ウエルを全容量200μlで、平底マイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)を用いて、加熱により不活性化させた10％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン、20mMのＨＥＰＥＳ及び50μMの2-メルカプトエタノール（これらは全てＧＩＢＣＯ社製）を加えたRPMI 1640培地中で18〜24時間培養した。前記細胞を37℃で５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中でインキュベートした。陰性対照では前記細胞を培地中だけで培養し（NC）、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-αの分泌を10ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-α量を、ＴＮＦ-α又はＩＬ-１に特異的なＥＬＩＳＡ法（R & D Systems、Biosource）で測定した。ＴＮＦ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。
10μM又はそれよりも低い濃度のＩＣ50を示す化合物が活性である。
マウスにおいてLPSで誘発させた過剰ＴＮＦ-α又はＩＬ-１分泌の生体内モデル
マウスのＴＮＦ-α又はＩＬ-１の分泌を、既に報告されている方法（Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461）に従って誘発させた。１群６〜10匹の８〜10週齢のBalb/Ｃ雄性マウスを使用した。該マウスを、溶媒のみで又は物質の溶液でp.o.処理し（陰性対照及び陽性対照）、その30分後にＬＰＳ（大腸菌血清型0111:B4、Sigma社）を25μg/マウスの用量で用いてi.p.処理した。２時間後にマウスを、Roumpun（Bayer社）及びKetanest（Parke-Davis社）のi.p.注射によって安楽死させた。各マウスの血液試料をVacutainer管（Becton Dickinson社製）に採取し、血漿を製造業者の説明書に従って分離した。血漿中のＴＮＦ-α量を、製造業者の指示書に従ってELISA法（Biosource, R & D Systems）により測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量はELISA法（R & D Systems）で測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
10mg/kgの用量でＴＮＦ-α産生について30％以上の阻害率を示す化合物が活性である。鎮痛活性についての苦悶検定
この検定では、刺激剤、最も頻繁には酢酸をマウスの腹腔に注射することによって疼痛を誘発させた。動物は特徴的な苦悶(writhing)を伴って反応し、これがこの検定の名前を示している（Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310； Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A et al., Agents
Actions, 1988, 23: 29-31）。検定は、化合物の鎮痛活性の測定に都合がよい。方法：８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。対照群には、メチルセルロースをp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸をi.p.投与し、これに対して試験群にはメチルセルロースに溶解した標準（アセチルサリチル酸）又は供試化合物をp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸（容量0.1ml/10g）をi.p.投与した。マウスを個々にガラス製ロートの下に置き、それぞれのマウスについて苦悶の回数を20分間記録した。苦悶抑制の割合を、次式により算出した。
抑制率（％）＝(対照群の苦悶の回数の中央平均値−試験群の苦悶の回数)／対照群の苦悶の回数×100
アセチルサリチル酸のような鎮痛活性又はそれよりも良い鎮痛活性を示す化合物が活性である。
マウスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）(Sigma社、L-6136)）から分離したＬＰＳを滅菌生理学的溶液に希釈した。最初のLPS注射は、４μg/マウスの用量で皮下投与した。18〜24時間後に、ＬＰＳを200μg/マウスの用量でi.v.投与した。対照群には、前記のようにして２回ＬＰＳ注射した。試験群にはそれぞれのＬＰＳ投与の0.5時間前に供試化合物をp.o.投与した。24時間後の生存率を調べた。
30mg/kgの用量での生存率が40％以上であった化合物が活性である。
実施例４〜14から得られた化合物は、少なくとも２回調べた検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物活性を例示するだけのものであり、本発明を限定するものではない。
実施例による製造方法
本発明を以下の実施例により例証するが、実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１
10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル(３)(0.30ミリモル)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（2.0mL）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（0.74ミリモル）を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、塩化ベンジル（0.36ミリモル）を加え、次いで100℃で反応混合物の加熱をさらに２時間続けた。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した後に、結晶質生成物を単離した。
Figure 2006519829
実施例２
10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（３）(0.30ミリモル) と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（0.36ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例３
10-(2-ジメチルアミノエトキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h}アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（３）(0.30ミリモル) と、2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（0.36ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例４
10-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（３）(0.30ミリモル) と、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩（0.36ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例５
11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（４）(0.59ミリモル) と、塩化ベンジル（0.71ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例６
11-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
実施例１に記載の方法に従って、11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（４）(0.74ミリモル) と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（0.89ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例７
10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸
10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（0.10ミリモル）をエタノール（2.0mL）に溶解した溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（1.0mL）を加えた。反応混合物を80℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた水性抽出液を濃塩酸でpH５〜６に酸性化し、白色結晶質生成物を沈殿させ、濾過した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：396.2［ＭＨ＋］。
実施例８
(10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール
水素化リチウムアルミニウム（0.92ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（5.0mL）に懸濁した懸濁液に、10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（0.46ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（5.0mL）に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水を加えることによって過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。得られた白色沈殿物を濾過し、濾液を無水Na2SO4で乾燥した後に、減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
Figure 2006519829
実施例９
(11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール
実施例８に記載の方法に従って、11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（0.41ミリモル）から結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１０
[10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール
実施例８に記載の方法に従って、10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（0.65ミリモル）から結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１１
[11-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール
実施例８に記載の方法に従って、11-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（0.44ミリモル）から結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１２
[3-(10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(3.34ミリモル）を50％水酸化ナトリウム
（3.0mL）に溶解した溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと、
(10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール
（0.24ミリモル）をトルエン(7.7mL）に溶解した溶液とを加えた。反応混合物を激しく攪拌しながら３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出液を水洗し、無水Na２SO４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。
Figure 2006519829
実施例１３
[3-(ll-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]-ジメチルアミン
実施例12に記載の方法に従って、(11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール（0.26ミリモル）と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド 塩酸塩（3.63ミリモル）とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１４
{3-[2-(3-ジメチルアミノプロピルメチル)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-10-イルオキシ]プロピル}ジメチルアミン
実施例12に記載の方法に従って、[10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール（0.34ミリモル）と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（4.77ミリモル）とから、結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１５
{3-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシメチル)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-
11-イルオキシ]プロピル}-ジメチルアミン
実施例12に記載の方法に従って、[11-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール（0.39ミリモル）と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（5.52ミリモル）とから、油状生成物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：467.4［ＭＨ＋］。
実施例１６
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（５）(0.31ミリモル)をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (2.0mL) に溶解した溶液に、炭酸カリウム(0.75ミリモル) を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩 (0.37ミリモル) を加え、次いで100℃で反応混合物の加熱をさらに２時間続けた。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水Na２SO４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。
Figure 2006519829
実施例１７
1O-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル
実施例16に記載の方法に従って、10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（５）(0.31ミリモル) と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩
(0.37ミリモル) とから、油状生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１８
11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノエチルエステル
実施例16に記載の方法に従って、11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h}アズレン-2-カルボン酸 (0.31ミリモル) と、2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩 (0.37ミリモル) とから、結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例１９
11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル
実施例16に記載の方法に従って、11-クロロ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h}アズレン-2-カルボン酸 (0.31ミリモル) と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩 (0.37ミリモル) とから、結晶質生成物を得た。
Figure 2006519829
実施例２０
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル
10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル
実施例16に記載の方法に従って、10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（７）(0.19ミリモル) と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩 (0.23ミリモル) とから、
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル ＭＳ（ｍ／ｚ）：396.0［ＭＨ＋］ と、
10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル ＭＳ（ｍ／ｚ）：481.4［ＭＨ＋］
とを得た。
実施例２１
ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-10-イルオキシ)プロピル]-アミン
8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-10-オール（11）(0.11ミリモル) をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (0.7mL) に溶解した溶液に、炭酸カリウム (0.28ミリモル) を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩 (0.14ミリモル) を加え、次いで100℃で反応混合物の加熱をさらに２時間続けた。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。蒸発残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水Na２SO４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：352.3［ＭＨ＋］。
出発化合物及び中間体の製造
方法Ａ
10-ヒドロキシ-8-オキサ−１−チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（３）
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（１）(0.43ミリモル) をジクロロメタン (3.40mL) に溶解した溶液に、ジクロロメタンに溶解した三臭化ホウ素の0.1Ｍ溶液（2.56mL）を攪拌下に０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を、無水Na２SO４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（２）から出発して同様の方法で、11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（４）を製造した。
方法Ｂ
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（５）
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（１）(1.37ミリモル) をエタノール (10.0mL) に溶解した溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 (11.2mL) を加えた。反応混合物を80℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた水性抽出液を濃塩酸でpH５〜６に酸性化し、白色結晶質生成物を沈殿させ、これを濾過した。
下記の化合物：すなわち、
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（２）；
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（３）；
11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル
（４）；
から出発して同様の方法で、
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（６）；
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（７）；
11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（８）
をそれぞれ製造した。
方法Ｃ
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン（９）
10-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸 (５) (0.31ミリモル) と、元素銅 (75.0 mg) との微粉砕混合物を、230℃で約２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶解し、水洗浄した。得られた有機抽出液を無水
Na２SO４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
下記の化合物：すなわち、
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（６）；
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（７）；
11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸（８）；
から出発して同様の方法で、
11-メトキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン（10）；
10-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン（11）；
11-ヒドロキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン（12）；
をそれぞれ製造した。
表１
製造した出発化合物及び中間体の特性：
Figure 2006519829

Claims (10)

  1. 次式Ｉ
    Figure 2006519829
    ｛式中、Ｘは独立して異種原子−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
    Ｙ及びＺはそれぞれ互いに独立して次式ＩＩ
    Figure 2006519829
    〔式中、Ａは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基を表し、ｍは１〜４の整数を表す〕
    で示される断片を表し；
    Ｒ１は独立して、水素原子、ハロ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオール基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基及びニトロ基あるいは前記の式ＩＩで示される置換基（式中、符号Ａ及びｍは上記で定義した通りである）｝
    で示される化合物、並びにその薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物。
  2. Ｘが−Ｏ−の意義を有するものである請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＨ原子の意義を有し且つＺが前記の式ＩＩで示される意義を有するものである請求項２に記載の化合物。
  4. 符号ｍが１、２又は３の意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが−Ｎ(ＣＨ３)２ 、ピロリジン-1-イル基又はフェニル基の意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
  6. 10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    10-(2-ジメチルアミノエトキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    10-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    11-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
    10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸；
    (10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
    (11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
    [10-（3-ジメチルアミノプロポキシ）-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール；
    [11-（3-ジメチルアミノプロポキシ）-8-オキサ-１-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル]-メタノール；
    [3-(10-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]-ジメチルアミン；
    [3-(11-ベンジルオキシ-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]-ジメチルアミン；
    {3-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシメチル)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-10-イルオキシ]プロピル}-ジメチルアミン；
    {3-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシメチル)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン11-イルオキシ]プロピル}-ジメチルアミン；
    10-(3-ジメチルアミノプロポキシ)-8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h}アズレン-2-カルボン酸3-ジメチルアミノプロピルエステル；
    ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-ジベンゾ[e,h]アズレン-10-イルオキシ)プロピル]-アミン
    の中から選択される請求項３に記載の化合物及びその塩。
  7. 次式Ｉ
    Figure 2006519829
    ｛式中、Ｘは独立して異種原子−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
    Ｙ及びＺはそれぞれ互いに独立して次式ＩＩ
    Figure 2006519829
    〔式中、Ａは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基を表し、ｍは１〜４の整数を表す〕
    で示される断片を表し；
    Ｒ１は独立して、水素原子、ハロ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキル基又はＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、場合により置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオール基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ，Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基及びニトロ基あるいは前記の式ＩＩで示される置換基（式中、符号Ａ及びｍは上記で定義した通りである）｝
    で示される化合物、並びにその薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物の製造方法であって、
    ａ）次式ＩＩＩａ
    Figure 2006519829
    （式中、基Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは独立して水素原子を表し、他方の一つは保護基を表し、Ｒ１は前記の式Ｉに記載の意義を有する）
    で示されるアルコール；又は次式ＩＩＩｂ
    Figure 2006519829
    〔式中、Ｂは独立して基−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ２−を表し且つＹ及びＺは前記の式Ｉに記載の意義を有する〕
    で示される化合物を、次式ＩＶａ
    Figure 2006519829
    （式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有し且つｍ及びＡは前記で定義した意義を有する）
    で示される化合物と縮合反応させるか；
    ｂ）次式ＩＩＩｃ
    Figure 2006519829
    〔式中、Ｂは独立して基−Ｃ(Ｏ)−又は−ＣＨ２−を表し、Ｌ２は脱離性基の意義を有し且つＹ及びＺは前記の式Ｉに記載の意義を有する〕
    で示される化合物を、次式ＩＶｂ
    Figure 2006519829
    （式中、Ａ及びｍは前記で定義した意義を有する）
    で示される化合物と縮合反応させることからなることを特徴とする前記の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその薬理学的に許容し得るエステル、塩及び溶媒和物の製造方法。
  8. 抗炎症作用を有する１-チアジベンゾアズレン群の新規化合物を製造するための中間体としての請求項２に記載の化合物の使用。
  9. 適当な医薬製剤の非毒性の用量を経口、非経口又は局所投与し得るような方法で、サイトカイン又は炎症メディエータの調節されない過剰産生によって引き起こされる病理学的状態又は病気の治療及び予防におけるサイトカイン又は炎症メディエータの産生の阻害剤としての請求項３に記載の化合物の使用。
  10. 製薬学的に許容し得る担体の添加のもとで医薬を製造するための請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の使用。

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