JP2007152126A - 分解コントロールおよびｐＨ中性維持のためのコーティングを含む吸収性ステント - Google Patents
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Abstract
【課題】マグネシウムおよびマグネシウム合金ステントは、組成を調整し、分解時間を大幅に変更するのが幾分困難であり、局所pHレベルの上昇が、周辺組織に負担を与える傾向がある。
【解決手段】生体適合性金属材料は、管腔内ステントを含めて、多数の埋め込み型医療用具に構成されることができる。生体適合性金属材料は、マグネシウム合金を含むことができる。マグネシウム合金埋め込み型医療用具は、所定期間に亘って分解するようにデザインされることができる。分解時間をコントロールするために、医療用具は、コートされることができ、あるいは、用具に取り付けられた1つ以上のコーティングを有することができる。それらのコーティングのうちの１つは、分解時間をコントロールし、用具付近のpH中性環境を維持するための材料を含む。さらに、埋め込み型医療用具上の１つ以上のコーティングに、治療薬が組み入れられることができる。
【選択図】図１
【解決手段】生体適合性金属材料は、管腔内ステントを含めて、多数の埋め込み型医療用具に構成されることができる。生体適合性金属材料は、マグネシウム合金を含むことができる。マグネシウム合金埋め込み型医療用具は、所定期間に亘って分解するようにデザインされることができる。分解時間をコントロールするために、医療用具は、コートされることができ、あるいは、用具に取り付けられた1つ以上のコーティングを有することができる。それらのコーティングのうちの１つは、分解時間をコントロールし、用具付近のpH中性環境を維持するための材料を含む。さらに、埋め込み型医療用具上の１つ以上のコーティングに、治療薬が組み入れられることができる。
【選択図】図１
Description
〔技術分野〕
本発明は、埋め込み型医療用具に関し、より詳細には、吸収性金属ステントであって、ステント分解中の分解速度をコントロールし、pH中性を維持する物質を持続的に放出させるためのコーティングを含む、吸収性金属ステントに関する。
本発明は、埋め込み型医療用具に関し、より詳細には、吸収性金属ステントであって、ステント分解中の分解速度をコントロールし、pH中性を維持する物質を持続的に放出させるためのコーティングを含む、吸収性金属ステントに関する。
〔関連技術〕
多くの体内人工器官の目的は、患者の体内の管腔内部において支持機能を実施することである。従って、体内人工器官は、埋め込み可能であるようにデザインされており、支持機能を確保するキャリア足場を有する。金属材のインプラントは、既知である。その種のインプラントのキャリアまたは足場構造体用材料としての金属の選択は、特に、金属の機械的特性に基づく。
多くの体内人工器官の目的は、患者の体内の管腔内部において支持機能を実施することである。従って、体内人工器官は、埋め込み可能であるようにデザインされており、支持機能を確保するキャリア足場を有する。金属材のインプラントは、既知である。その種のインプラントのキャリアまたは足場構造体用材料としての金属の選択は、特に、金属の機械的特性に基づく。
ある場合、特に、ステントなどの管腔内用体内人工器官の場合、当該体内人工器官によって得られる長期の耐久性支持機能は必要とされない。むしろ、ある場合のそれらの使用では、一定期間後、支持人工器官の存在下で体組織は回復できるので、当該人工器官による支持作用の継続の必要がない。そのことが、生体吸収性材料からの当該人工器官を作製する構想をもたらした。
特に、金属ステントは、多数が既知である。当該ステントの主な使用分野の1つは、血管収縮、特に冠血管の収縮(狭窄)の永続的拡張および開存保持である。さらに、動脈瘤ステントも既知であり、損傷を受けた血管壁に支持機能を提供する。その種のステントは、一般に、十分な耐力(carrying strength)の周壁を有し、収縮血管を所望量まで開いた状態に保持する。当該ステントを通るスムーズな血流を可能にするために、当該ステントは、両端が開いている。支持周壁は、一般に、格子様キャリアまたは足場構造体によって形成され、ステントは、当該ステントの外径が小さい圧縮状態で血管内の治療対象収縮部まで導入され、そこで、例えばバルーンカテーテルの手段によって、当該バルーンカテーテル除去後に当該ステントの存在下で血管が所望の内径に拡張する程度まで膨張されることができる。そのため、基本的に、当該ステントは、膨張状態の当該ステントのキャリアまたは足場構造体が十分な耐力を付与し、血管を開放状態に保つことが必要である。不必要な血管損傷を回避することを目的に、膨張後、および、バルーン除去後、当該ステントは、わずかな弾力で跳ね返(反跳)るだけで、当該ステントの膨張時、膨張が所望の最終直径を可能な限りわずかに超える程度にすることも望ましい。ステントに関して望ましい追加基準は、例えば、均一な表面領域、当該ステントの縦軸に対するある程度の柔軟性を可能にする構造などである。
ステントは、その所望の機械的特性の他に、再生された血管の収縮、特に、当該ステント自体によって引き起こされる血管収縮が起こらないように、できる限り埋め込み部位の体組織と相互作用する必要がある。再狭窄(血管の再収縮)は、できる限り回避されるべきである。当該ステントが、できる限り、炎症作用の原因にならない、あるいは、ごく軽微な炎症作用の原因にすぎないことも望ましい。さらに、生分解性金属ステントに関して、当該金属ステントの分解生成物が、できるかぎり有害な生理作用をほとんど示さず、できれば、好ましい生理作用を示すことが望ましい。
マグネシウムおよびマグネシウム合金に考えられる欠点は、マグネシウムおよび/またはマグネシウム合金が、インビボ(生体内)で急速に分解する傾向があり、その組成を調整し、分解時間を大幅に変更するのが幾分困難なことである。さらに、局所pHレベルの上昇が、腐食速度を一層加速し、周辺組織に負担を与える傾向がある。
〔発明の概要〕
本発明は、以上手短に述べたようなマグネシウム合金に伴う制約を克服する。
本発明は、以上手短に述べたようなマグネシウム合金に伴う制約を克服する。
ある態様に従って、本発明は、管腔内医療用具に向けられる。当該管腔内医療用具は、生分解性金属材料から形成された足場構造体、および当該足場構造体に取り付けられた少なくとも1つのコーティングを含み、当該少なくとも1つのコーティングは、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成されている。
別の態様に従って、本発明は、管腔内医療用具に向けられる。当該管腔内医療用具は、生分解性金属材料から形成された足場構造体と、当該足場構造体に取り付けられた少なくとも1つの第一コーティングであって、当該少なくとも1つの第一コーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成されている、少なくとも1つの第一コーティングと、この少なくとも1つの第一コーティングに取り付けられた少なくとも1つの第二コーティングであって、当該少なくとも1つの第二コーティングが治療薬を含む、少なくとも1つの第二コーティングと、を含む。
本発明は、マグネシウム合金から加工された埋め込み型医療用具に向けられる。マグネシウム合金ステントは、生体吸収性であり、インビボで分解する。従って、最適なデザインを達成するため、当該ステントは、好ましくは、当該ステントを所与の管理時間に亘って確実に分解させる材料、および、前記マグネシウム合金の分解によって引き起こされる可能性のある有害作用を中和する、例えば、当該ステントの近くを実質的に中性のpHにする、材料、でコートされる。マグネシウム合金は、インビボで分解し、アルカリ環境を生じる傾向があり、そのため、所与の時間に亘って酸を放出するように構成された酸放出コーティングが、当該マグネシウム合金のアルカリ分解生成物を中和する傾向があると思われる。上記のようなコーティングは、当該ステントの分解をコントロールする傾向があると思われる。従って、酸放出ポリマーと塩基発生ステントの相乗的併用は、自己調節メカニズムを構成し、当該ステントに、所望時間、即ち、血管再形成を確実にするのに十分な時間の間、当該ステントの機械的強度を確実に保持させる。さらに、治療薬が当該ステントに加えられる場合、当該コーティングは、当該治療薬の長期有効期間と、その溶出速度のコントロールの両方に対してさらに良好な環境を生じることができる。
本発明の上記および他の特徴および長所は、添付された図面に示されるような本発明の好ましい実施態様の下記の、さらに詳細な説明から明らかになる。
〔好ましい実施態様の詳細な説明〕
多数の埋め込み型医療用具の製造には、鉄系合金、コバルト系合金およびチタン系合金、ならびに、耐熱金属および耐熱性合金などの生体適合性、固溶体強化合金が利用されることができる。本発明に従った埋め込み型医療用具の生体適合性合金は、現在用いられている医療用合金に勝る多数の長所を提供する。その長所は、現在用いられている材料および製造法の制約を伴うことなく、設計者によって意図されたとおりに十分に実施することを目的とする基礎ミクロ構造加工能を含む。
多数の埋め込み型医療用具の製造には、鉄系合金、コバルト系合金およびチタン系合金、ならびに、耐熱金属および耐熱性合金などの生体適合性、固溶体強化合金が利用されることができる。本発明に従った埋め込み型医療用具の生体適合性合金は、現在用いられている医療用合金に勝る多数の長所を提供する。その長所は、現在用いられている材料および製造法の制約を伴うことなく、設計者によって意図されたとおりに十分に実施することを目的とする基礎ミクロ構造加工能を含む。
参考までに、埋め込み型生体適合性用具材料として広く利用されている316L(即ち、UNS S31603)などの従来のステンレススチール合金は、16〜18重量％の範囲のクロム(Cr)、10〜14重量％の範囲のニッケル(Ni)、2〜3重量％の範囲のモリブデン(Mo)、2重量％までの範囲のマンガン(Mn)、1重量％までの範囲のケイ素(Si)を含み、組成の残り部分(ほぼ65重量％)として鉄(Fe)を含むことができる。
さらに、同じく埋め込み型生体適合性用具材料として広く利用されているL605(即ち、UNS R30605)などの従来のコバルト系合金は、19〜21重量％の範囲のクロム(Cr)、14〜16重量％の範囲のタングステン(W)、9〜11重量％の範囲のニッケル(Ni)、3重量％までの範囲の鉄(Fe)、2重量％までの範囲のマンガン(Mn)、1重量％までの範囲のケイ素(Si)を含み、組成の残り部分(ほぼ49重量％)としてコバルト(コバルトCo)を含むことができる。
別法として、同じく埋め込み型生体適合性用具材料として広く利用されているHaynes 188 (即ち、UNS R30188)などの別の従来のコバルト系合金は、20〜24重量％の範囲のニッケル(Ni)、21〜23重量％の範囲のクロム(Cr)、13〜15重量％の範囲のタングステン(W)、3重量％までの範囲の鉄(Fe)、1.25重量％までの範囲のマンガン(Mn)、0.2〜0.5重量％までの範囲のケイ素(Si)、0.02〜0.12重量％の範囲のランタン(La)、0.015重量％までの範囲のホウ素を含み、組成の残り部分(ほぼ38重量％)としてコバルト(Co)を含むことができる。
一般に、クロム(Cr)、ニッケル(Ni)、タングステン(W)、マンガン(Mn)、ケイ素(Si)およびモリブデン(Mo)などの元素添加物が、鉄系および/またはコバルト系合金に適宜添加され、臨床関連使用条件内での強度、機械加工性（machinability）および腐蝕耐性を含めた所望の性能の属性を増加させる、または、可能にした。
図1に関して、本発明に従った典型的ステント100の部分平面図を示す。当該典型的ステント100は、複数の柔軟コネクター104によって相互に連結された複数のフープ構成体102を含む。フープ構成体102は、実質的に外周に配向された放射状張り出し部106および交互配列放射状アーク部108の連続体として形成される。平面図で示されているが、当該フープ構成体102は、基本的に柔軟コネクター104によって連結されたリング部であり、実質的に管状ステント構造体を形成する。放射状張り出し部106と交互配列放射状アーク部108の組み合わせが実質的にサイン波のパターンを形成する。フープ構成体102は、多数のデザイン特性を込めてデザインされ、多数の立体配置を想定できるが、典型的実施態様では、放射状張り出し部106は、中心領域110が拡大している。このデザイン特性は、薬剤送達用表面積増加を含めた多目的利用が可能である。
柔軟コネクター104は、実質的に縦配向の柔軟張り出し部112と交互配列柔軟アーク部114の連続体から形成される。柔軟コネクター104は、上記のように、隣接し合うフープ構成体102を互いに連結させる。この典型的実施態様では、柔軟コネクター104は、実質的にＮ字形を有し、一端が1個のフープ構成体上の放射状アーク部に連結され、他端が隣接するフープ構成体上の放射状アーク部に連結される。フープ構成体102同様、柔軟コネクター104は、多数のデザイン特性および多数の立体配置を含むことができる。典型的実施態様では、柔軟コネクター104の両端は、ステント圧着中にネスティングを簡単にするため、隣接し合うフープ構成体の放射状アーク部の異なる位置に連結される。この典型的立体配置によって、隣接し合うフープ構成体上の放射状アークは、わずかに位相がずれているが、1個置きのフープ構成体上の放射状アークは、位相が実質的に一致する点に注目すると、興味深い。さらに、各フープ構成体上の全部ではない放射状アークは、隣接するフープ構成体上の全部の放射状アークに連結される必要がある点に注目するのが重要である。
管腔内足場またはステント中の柔軟コネクターまたはコネクターには、多数のデザインが利用されることができる点に注目するのが重要である。例えば、上記のデザインでは、当該コネクターは、2個の要素、実質的に縦配向の張り出し部と柔軟アーク部、を含む。しかし、別のデザインでは、当該コネクターは、実質的に縦配向の張り出し部、および非柔軟アーク部または柔軟アークコネクターおよび実質的に縦配向でない張り出し部を含むことができる。
ステント100の実質的に管状の構造は、動脈などの実質的に管状の臓器の開存性を維持する足場を提供する。ステント100は、管腔側表面と反管腔側表面を含む。当該2つの表面の間の距離は、上段で詳細に説明されたように、壁の厚さを画定する。ステント100は、送達用非膨張直径および、当該ステントが送達される臓器の正常な直径にほぼ対応する膨張直径を有する。動脈などの管状臓器は、直径が変動することができ、各種の非膨張性および膨張性直径セットを有する各種サイズのステントがデザインされることができ、本発明の精神を逸脱しない。本明細書に述べられる場合、ステント100は、コバルト系合金、鉄系合金およびチタン系合金、ならびに、耐熱性合金および耐熱金属を含めた多数の金属材料から形成されることができる。さらに、ステント100は、以下で手短に述べるようなマグネシウム系合金から形成されることができる。
図1に示されたステント100のキャリア構造体は、マグネシウムの割合が90％以上のマグネシウム合金を含む。さらに、当該マグネシウム合金は、イットリウムを4〜5％の割合で、希土類元素としてネオジムを1.5〜4％の割合で含有する。残りの合金成分は、1％以下で、大部分をリチウムまたはジルコニウムによって構成される。
この組成は、全部または一部が特定のマグネシウム合金から成る体内人工器官が、手短に上記された多くの様々な所望の特性に対してかなり個別的、かつ、明確に要求される要件の多くを満たすことを実現した点に基づいている。しばしば全部または一部が特定のマグネシウム合金から成る材料は、機械的要件の他に、さらなる生理的特性、即ち、軽微な炎症作用および、例えば再狭窄のような組織増殖の持続的予防、を満たす。事実、当該特定マグネシウム合金の分解生成物は、実質的に負の生理的作用をわずかしか、または事実上まったく示さないことを試験が立証している。そのため、特定のマグネシウム合金は、多数の想定材料の中で、分解可能な埋め込み型医療用具の機会を提示している。
好ましくは、前記マグネシウム合金のイットリウムの割合は、4％〜5％である。マグネシウム合金中の希土類元素の割合は、好ましくは、1.5％〜4％であり、好ましい希土類元素はネオジムである。当該マグネシウム合金中の1％未満の残りの割合は、好ましくは、大部分がジルコニウムおよび、さらに、可能ならばリチウムによって占められる。
特定のマグネシウム合金の極端に良好な特性によって、前記体内人工器官のキャリア構造体は、好ましくは、完全にマグネシウム合金から成る。
前記キャリア構造体の材料は、好ましくは、押出加工される。当該材料の加工は、当該材料の生理作用に影響することが認められている。その意味で、好ましいキャリア構造体は、適切に既知の細胞試験において以下の生理的特性を有するものである。MTS活力試験（the vitality test MTS）において、100％の平滑筋細胞(冠動脈内皮細胞)に対する490 nmでの70％以上の吸収、即ち、未処理細胞と比較した前記キャリア構造体の材料の溶出物との細胞の培養時、70％以上の細胞生存率である。BrdU(ブロモデオキシウリジン)による増殖試験では、当該試験は、未処理平滑筋細胞に対して20％未満の増殖抑制作用を示す。即ち、前記キャリア構造体のマグネシウム合金の影響を受けて、BrdUの吸収のために蛍光を発する細胞数は、未処理筋肉細胞が100％全部であるのに比較して20％である。例えば、マグネシウム合金から成る押出加工キャリア構造体は、それらの生理的特性を有するが、注型キャリア構造体は、それらの特性を示さないことが認められている。そのため、それらの生理的特性は、少なくとも一部が生産プロセスに支配され、必ずしもマグネシウム合金固有の特性ではない。影響因子は、最終キャリア構造体を得るための加工中のマグネシウム合金の熱処理でもある。
他のマグネシウム合金ステントは、少量のアルミニウム、マンガン、亜鉛、リチウムおよび手短に上述された希土類金属を含む。マグネシウムは、通常、次式に従って水中で非常にゆっくりと腐蝕する。
Mg(固体) + 2H2O(気体) →Mg(OH)2(液体) + H2(気体)
他の元素、特にアルミニウムは、はるかに高速で分解し、可溶性電解質を溶出し、前記ステント付近にアルカリ環境を生じることができる。これは、順に、主要金属イオンの分解を加速し、当該ステントの機械的強度の早期喪失を招く可能性がある。
Mg(固体) + 2H2O(気体) →Mg(OH)2(液体) + H2(気体)
他の元素、特にアルミニウムは、はるかに高速で分解し、可溶性電解質を溶出し、前記ステント付近にアルカリ環境を生じることができる。これは、順に、主要金属イオンの分解を加速し、当該ステントの機械的強度の早期喪失を招く可能性がある。
マグネシウム合金ステントは、多数の長所を提供するが、多数の短所があると予想される。例えば、当該マグネシウム合金は、インビボであまりにも急速に分解する可能性があり、当該合金の金属組成を調整し、分解速度を変更することが困難である。さらに、当該ステント付近のpHの上昇は、腐蝕速度を一層加速し、周囲組織に負担をかける。これらの予想される問題は、当該ステントへの特殊なコーティングまたはコーティングマトリックスの追加によって克服されることができる。このカウンターバランス力は、特殊なコーティングまたはコーティングマトリックスの分解からの酸の発生の形態であることができる。
インビボでマグネシウム合金に関連する分解生成物は、水素ガス、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムおよび他の配合生成物を含む。多数のこれらの分解生成物は、アルカリ性であり、局所pHを高め、アルカリ範囲にする。局所pHの当該上昇は、その後、足場構造体またはステント本体の分解速度を加速する。現世代の吸収性マグネシウム合金ステントは、埋め込みからほぼ1ヶ月で、それら構造体のほぼ半分を失い、ほぼ2ヶ月以内に、ほぼ完全なインビボ吸収を示す。当該用具の埋め込みと実質的に同時の吸収プロセスの開始とともに、当該ステントは、急速にその機械的強度を失う可能性がある。上記のように、吸収性マグネシウム合金ステントの生産の冶金プロセスに制約があることから、再狭窄または易損性プラークの治療の基盤としてのステントとして好ましい2ヶ月よりも有意に長い吸収期間を有するマグネシウム合金を生産するには、当該マグネシウム合金の組成は容易には変更できない。
機械的強度の、予想される早期喪失に加えて、材料の分解の結果としての局所pHの増加は、薬剤溶出ステントに利用される薬剤/ポリマーマトリックス中に用いられる特定薬剤の使用に有害になる。例えば、ラパマイシンの一種シロリムス（sirolimus）は、pH上昇において、または、アルカリ条件下での方が、酸中、または、中性pH条件下よりも比較的速い速度で分解する。従って、たとえわずかな上昇であっても、局所pHの上昇を遅らせる必要がある。
本発明に従って、水/湿気の拡散の両方を吸収性マグネシウム合金ステントとの接触から防ぎ、それによって、当該ステントに加えられたいずれの薬剤にも追加安定性を提供しながら、埋め込み後のステント分解の開始を遅らせるバリアとして、高分子量酸放出ポリマーが、当該ステントまたは他の埋め込み型医療用具上のコーティングとして用いられることができる。前記酸発生ポリマーバリアの分子量および厚さを変動させることによって、用具分解の開始が有意に遅れ、より長い滞留時間を提供し、経皮的経管冠動脈形成術などの介入手術後の再狭窄を最適治療する。ステント分解開始の遅延は、さらに、当該用具に加えられる有意な薬剤量、例えば、30％以上をステント埋め込みに重要な初期に放出させることができる。
さらに、前記酸放出ポリマーコーティングの分解が、最終的に起こり、ポリマー鎖に酸末端基を生じることになる。ポリマー分解の結果としての当該酸発生は、ステント自体の分解による局所pH増加作用を中和することができる。この追加的自己中和プロセスは、当該ステントの分解を一斉に鈍化させ、当該ステントに加えられた未放出薬剤に優れたpH環境を維持するさらなるメカニズムを提供する。
前記の追加的高分子量酸放出ポリマーは、図2に示すように、前記ステントと薬剤含有ポリマーマトリックスの間の分離バリアとして使用されることができ、あるいは、図3に示すように、薬剤含有コーティングマトリックス自体として働くことができる。一般的な酸放出ポリマーは、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)およびそれらの種々のコポリマーなどのポリ(ω-、α-またはβ-ヒドロキシル脂肪酸)を含む。これらのポリマーは、それぞれ、特定の応用および特定薬剤用に調整され、最適なコーティングスキームを提供することができる。
図2は、3層立体配置を示す。ステント100は、最初に、本明細書で述べられている高分子量酸放出ポリマー200のいずれか、または、いずれかの他の適切な酸放出ポリマーでコートされ、その後、Cordis Corporationから販売されているCYPHER(登録商標)Drug Eluting Stentに現在用いられているものなど、ポリマー/薬剤配合物層300でコートされる。これらのポリマーは、ポリエチレン-コ-ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレートを含む。図3は、2層立体配置を示し、図中、ステント100は、単層300でコートされている。この単層300は、薬剤または上記の高分子量酸放出ポリマーと配合した薬剤を含む。あるいは、単層の形成にポリマー配合物が用いられることができる。
多数の医療用具を用いた多様な病態の治療に、あるいは、当該用具の機能および/または寿命の増強に、治療薬/治療薬配合物の局所送達が用いられることができる。例えば、白内障手術後の視力回復に配置される眼内レンズは、しばしば、続発性白内障の形成によって損なわれることがしばしばある。後者は、しばしば、レンズ表面上の細胞の過剰増殖の結果であり、薬剤または薬剤群を当該用具と組み合わせることによって、おそらく最小化できる。水頭症用シャント、透析グラフト、人工肛門用バッグアタッチメント装置、耳漏用チューブ（ear drainage tubes）、ペースメーカー用リード線および埋め込み型除細動器などの、当該用具の中、上、周囲への組織内部増殖またはタンパク性材料の蓄積によりしばしば不全をきたす他の医療用具も、用具-薬剤併用法が有益であることもできる。組織または臓器の構造および機能の改善に用いられる用具も、適当な薬剤または薬剤群と併用すると、有益であることができる。例えば、埋め込み型用具の安定化を強化する整形外科用具の骨接合の改善は、骨形成タンパクなどの薬剤と当該用具を併用することによって達成されることができると思われる。同様に、他の手術用具、縫合糸、ステープル、吻合器、椎間板、骨固定用ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、鉗子、ネジ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤およびシーラント、組織足場、各種タイプのドレッシング、人工骨、管腔内用具、および血管内支持具も、この薬剤-用具併用法を使用することによって患者への利益を高めることができる。血管周囲ラップは、単独または他の医療用具との併用で特に有利であることができる。当該血管周囲ラップは、治療部位への追加薬剤を供給できる。基本的に、他のタイプの医療用具は、いずれも、薬剤または薬剤配合物を何らかの方法でコートされることができ、当該用具または医薬品の単独使用に勝る治療を増強する。
各種医療用具に加えて、以下のものを含む治療薬および医薬品を送達するために、これらの用具へのコーティングが使用されることができる。即ち、ビンカアルカロイド(即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（epidipodophyllotoxins）(即ち、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン)、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン、酵素(L-アスパラギナーゼ、全身的にL-アスパラギンを代謝し、独自のアスパラギンの合成能を保持しない細胞を奪う)などの天然物を含む抗増殖/抗有糸分裂剤；G(GP) IIb/IIIa阻害剤、ビトロネクチンレセプター拮抗剤などの抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロフォスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン（ethylenimines）およびメチルメラミン（methylmelamines）(ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）およびチオテパ)、アルキルスルフォネート-ブスルファン、ニトロソウレア（nirtosoureas）(カルムスチン(BCNU)および類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジニン（trazenes dacarbazinine ）(DTIC)などの抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキセート)、ピリミジン類似体(フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン)、プリン類似体および関連阻害剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2-クロロデオキシアデノシン{クラドリビン})などの抗増殖/抗有糸分裂代謝拮抗剤；プラチナ配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン（mitotane）、アミノグルテチミド；ホルモン(即ち、エストロジェン)；抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤)；フィブリン溶解剤(組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤（antimigratory）；抗分泌剤(ブレベルジン（breveldin）)；抗炎症剤；副腎皮質ステロイド(コルチゾール、コーチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α-メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメサゾン)、非ステロイド剤(サリチル酸誘導体、即ちアスピリン；パラ-アミノフェノール誘導体、即ちアセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸(インドメタシン、スリンダク、およびエトダレック（etodalec）)、ヘテロアリール酢酸（heteroaryl acetic acid）(トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラック)、アリールプロピオン酸（arylpropionic acids ）(イブプロフェンおよび誘導体)、アントラニル酸(メフェナム酸およびメクロフェナミン酸)、エノール酸（enolic acid）(ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone）)、ナブメトン、金化合物(オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム)など；免疫抑制剤：(サイクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)；血管形成剤：血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)；アンギオテンシン受容体拮抗薬；酸化窒素供与体（nitric oxide donors）、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそれらの配合物；細胞周期抑制剤、mTOR阻害剤、および増殖因子レセプターシグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド（retenoids）；サイクリン/CDK阻害剤；HMG補酵素レダクターゼ阻害剤（スタチン)；およびプロテアーゼ阻害剤である。
別の典型的実施態様に従って、本明細書に記述のステントは、構築されているのが金属からであれ、ポリマーからであれ、治療薬または薬剤送達用具として用いられることができる。金属ステントは、生体安定または生体吸収性ポリマーまたはそれらの配合物に組み入れられた治療薬を含む該生体安定または該生体吸収性ポリマーまたはそれらの配合物でコートされることができる。コーティング用の典型的材料特性は、柔軟性、延性、粘着性、耐久性、接着性および凝集性を含む。これらの所望の特性を示す生体安定および生体吸収性ポリマーは、メタクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコール、フッ化ポリビニリデン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリジオキサノン（polydioxanone）、ポリオルソエステル（polyorthoester）、ポリ無水物（polyanhydrides）、ポリフォスフォエステル（polyphosphoester）、ポリアミノ酸、ならびに、それらのコポリマーおよびそれらのブレンドを含む。
治療薬の組み込みに加えて、前記コーティングは、放射線不透過成分、当該コーティングおよび/または当該治療薬の両方のための化学安定化剤、放射能物質、トリチウム(即ち、重水)などの放射性同位体および強磁性粒子などのトレーサー、ならびに、さらに後で詳述されるセラミック微粒子などの機械的改質剤などの他の添加剤を含んでもよい。別法として、前記用具表面と当該コーティングとの間、および/または、コーティング自体の内部に、封入空隙を生じることができる。これらの空隙の例は、空気や他の気体を含み、また、物質不存在(即ち、真空環境)を含む。これらの封入空隙は、マイクロカプセル化気体物質の注入などの多数の既知の技術を用いて作られることができる。
上記のように、シロリムス、ヘパリン、エベロリマス（everolimus）、タクロリムス、パクリタキセル、クラドリビン、ならびに、スタチンなどの薬剤クラスを含めた様々な薬剤が治療薬として用いられることができる。これらの薬剤および/または物質は、親水性、疎水性、親油性および/または疎油性であることができる。物質の種類は、ポリマーの種類の決定に役割を果たす。前記コーティング中の薬剤量は、当該コーティイングの貯蔵能、薬剤、当該薬剤の濃度、当該薬剤の溶出速度を含めた多数の因子、ならびに、多数の追加因子に応じて変えられることができる。薬剤量は、実質的に0％から実質的に100％まで変動することができる。典型的な範囲は、1％未満から40％以上までであることができる。当該コーティング中の薬剤分布は、変えられることができる。単層、多重層、拡散バリアを有する単層またはそれらのいずれかの組み合わせに1種類以上の薬剤が分布されることができる。
コーティング調合剤の調製には、薬剤/ポリマーブレンドの溶解に様々な溶媒が使用されることができる。当該溶媒の一部は、所望の薬剤溶出プロファイル、薬剤形態および薬剤安定性に基づいて、良溶媒または貧溶媒であることができる。
先行技術に開示されている前記ステントのコーティング法が数種類ある。一般に使用される方法の一部は、吹付コーティング（spray coating）、ディップコーティング（dip coating）、静電塗装（electrostatic coating）、流動層コーティング（fluidized bed coating）、超臨界流体コーティング（supercritical fluid coatings）を含む。
使用可能な、本明細書に述べられるプロセスおよび改質の一部は、前記ステント上に前記薬剤を保持するためのポリマーを必要としない。ステント表面が改質され、表面積を増加させ、薬剤含量と組織-用具の相互関係を高めることができる。ナノテクノロジーが応用され、ナノ粒子を含有する特定の組織特異的薬剤を含有できる自己組織化ナノ材料を生成することができる。マイクロエッチングによって表面にミクロ構造が形成されることができ、その中にナノ粒子が組み入れられることができる。当該ミクロ構造は、レーザーミクロ機械加工、リソグラフィー、化学蒸着法および化学エッチングなどの方法によって形成されることができる。ミクロ構造は、微小電気機械システム（micro electro-mechanical system）(MEMS)および微小流体工学の発展した技術を活用することによって、ポリマーおよび金属上でも加工されている。ナノ材料の例は、ゾル−ゲルテクノロジーによって形成されるカーボンナノチューブおよびナノ粒子を含む。治療薬は、これらの表面に化学的または物理的に付着され、あるいは、直接沈着されることができる。これらの表面改質法の併用が、所望の速度での薬剤放出を可能にする。ポリマーのトップコートが応用され、ポリマーコーティングなしで、薬剤の即時曝露による初期バーストをコントロールできる。
上記のように、ポリマーステントは、例えば表面改質など、コーティング剤として治療薬を含有できる。別法として、当該治療薬は、ステント構造体に組み入れられることができ、例えば、コーティングを必要としないことが可能なバルク改質である。生体安定および/または生体吸収性ポリマーから調製されるステントに関して、コーティング剤は、使用される場合には、生体安定または生体吸収性であることができる。しかし、上記のように、当該用具自体が送達デポーから加工されているので、コーティングの必要がない。この実施態様は、多数の長所を提供する。例えば、より高濃度の前記治療薬または治療薬群が達成可能である。さらに、より高濃度の前記治療薬または治療薬群によって、より長い時間の限局送達が達成できる。
なおも別の代替実施態様では、セラミックおよび/またはガラスの意図的な基材への組み入れが利用され、物理的特性を改質することができる。典型的には、セラミックおよび/またはガラスの意図的な組み入れは、医用ポリマー材料内である。生体安定および/または生体吸収性セラミックおよび/またはガラスの例は、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、マグネシア、アルミナ、ジルコニア、イットリウム正方晶多結晶ジルコニア（yittrium tetragonal polycrystalline zirconia）、非晶質ケイ素、非晶質カルシウムおよび非晶質酸化リン（amorphous phosphorous oxides）を含む。生体安定ガラスは、多数の技術が使用されることができるが、工業的に適切なゾル−ゲル法を使って形成されることができる。ゾル−ゲル技術は、セラミックおよびガラスハイブリッドの加工用溶液プロセスである。典型的には、当該ゾル−ゲルプロセスは、ほぼコロイド液体(ゾル)からゲルへの系の遷移に関する。
提示および説明されたのは、最も実用的で好ましい実施態様であると考えられるものであるが、説明および提示された特定のデザインおよび方法からの逸脱を当業者が思いつき、本発明の精神と範囲を逸脱せずに使用できることは明らかである。本発明は、説明および例示された特定の構成に限定されるものではないが、添付されたクレームの範囲内に入ることができる全変更態様を遵守するように構成する必要がある。
〔実施の態様〕
（１） 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成される足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つのコーティングであって、前記少なくとも1つのコーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成されている、少なくとも1つのコーティングと、
を含む、管腔内医療用具。
（２） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記足場構造体は、ステントを含む、
管腔内医療用具。
（３） 実施態様2に記載の管腔内医療用具において、
前記ステントは、マグネシウム合金から形成される、
管腔内医療用具。
（４） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、ポリマー材料を含む、
管腔内医療用具。
（５） 実施態様4に記載の管腔内医療用具において、
前記ポリマー材料は、高分子量酸放出ポリマーを含む、
管腔内医療用具。
（６） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリラクチドを含む、
管腔内医療用具。
（７） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリグリコリドを含む、
管腔内医療用具。
（８） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリカプロラクトンを含む、
管腔内医療用具。
（９） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、治療薬を含む、
管腔内医療用具。
（１０） 実施態様9に記載の管腔内医療用具であって、
前記治療薬は、再狭窄抑制剤を含む、
管腔内医療用具。
（１１） 実施態様5に記載の管腔内医療用具であって、
前記再狭窄抑制剤は、ラパマイシンを含む、
管腔内医療用具。
（１２） 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成された足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つの第一コーティングであって、前記少なくとも1つの第一コーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成された、少なくとも1つの第一コーティングと、
前記少なくとも1つの第一コーティングに取り付けられた少なくとも1つの第二コーティングであって、前記少なくとも1つの第二コーティングが、治療薬を含む、少なくとも1つの第二コーティングと、
を含む、管腔内医療用具。
（１） 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成される足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つのコーティングであって、前記少なくとも1つのコーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成されている、少なくとも1つのコーティングと、
を含む、管腔内医療用具。
（２） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記足場構造体は、ステントを含む、
管腔内医療用具。
（３） 実施態様2に記載の管腔内医療用具において、
前記ステントは、マグネシウム合金から形成される、
管腔内医療用具。
（４） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、ポリマー材料を含む、
管腔内医療用具。
（５） 実施態様4に記載の管腔内医療用具において、
前記ポリマー材料は、高分子量酸放出ポリマーを含む、
管腔内医療用具。
（６） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリラクチドを含む、
管腔内医療用具。
（７） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリグリコリドを含む、
管腔内医療用具。
（８） 実施態様5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリカプロラクトンを含む、
管腔内医療用具。
（９） 実施態様1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、治療薬を含む、
管腔内医療用具。
（１０） 実施態様9に記載の管腔内医療用具であって、
前記治療薬は、再狭窄抑制剤を含む、
管腔内医療用具。
（１１） 実施態様5に記載の管腔内医療用具であって、
前記再狭窄抑制剤は、ラパマイシンを含む、
管腔内医療用具。
（１２） 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成された足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つの第一コーティングであって、前記少なくとも1つの第一コーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成された、少なくとも1つの第一コーティングと、
前記少なくとも1つの第一コーティングに取り付けられた少なくとも1つの第二コーティングであって、前記少なくとも1つの第二コーティングが、治療薬を含む、少なくとも1つの第二コーティングと、
を含む、管腔内医療用具。
Claims (12)
- 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成される足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つのコーティングであって、前記少なくとも1つのコーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成されている、少なくとも1つのコーティングと、
を含む、管腔内医療用具。 - 請求項1に記載の管腔内医療用具において、
前記足場構造体は、ステントを含む、
管腔内医療用具。 - 請求項2に記載の管腔内医療用具において、
前記ステントは、マグネシウム合金から形成される、
管腔内医療用具。 - 請求項1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、ポリマー材料を含む、
管腔内医療用具。 - 請求項4に記載の管腔内医療用具において、
前記ポリマー材料は、高分子量酸放出ポリマーを含む、
管腔内医療用具。 - 請求項5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリラクチドを含む、
管腔内医療用具。 - 請求項5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリグリコリドを含む、
管腔内医療用具。 - 請求項5に記載の管腔内医療用具において、
前記高分子量酸放出ポリマーは、ポリカプロラクトンを含む、
管腔内医療用具。 - 請求項1に記載の管腔内医療用具において、
前記少なくとも1つのコーティングは、治療薬を含む、
管腔内医療用具。 - 請求項9に記載の管腔内医療用具であって、
前記治療薬は、再狭窄抑制剤を含む、
管腔内医療用具。 - 請求項5に記載の管腔内医療用具であって、
前記再狭窄抑制剤は、ラパマイシンを含む、
管腔内医療用具。 - 管腔内医療用具において、
生分解性金属材料から形成された足場構造体と、
前記足場構造体に取り付けられた少なくとも1つの第一コーティングであって、前記少なくとも1つの第一コーティングが、前記生分解性金属材料の分解速度をコントロールし、前記足場構造体に近接する実質的にpH中性の環境を維持するように、少なくとも1種類の物質を溶出するよう構成された、少なくとも1つの第一コーティングと、
前記少なくとも1つの第一コーティングに取り付けられた少なくとも1つの第二コーティングであって、前記少なくとも1つの第二コーティングが、治療薬を含む、少なくとも1つの第二コーティングと、
を含む、管腔内医療用具。
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