JP2007501801A

JP2007501801A - ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体

Info

Publication number: JP2007501801A
Application number: JP2006522779A
Authority: JP
Inventors: フォックス、ブライアン、エム．; 清誠飯尾; 隆之稲葉; カイザー、フランク; リ、ケシュ; 勝一佐川; 正浩田中; 厚仁吉田
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2003-08-07
Filing date: 2004-08-06
Publication date: 2007-02-01
Also published as: EP1653969A2; US20050070545A1; WO2005013907A2; US7300932B2; WO2005013907A3; EP1653969A4

Abstract

代謝性及び細胞増殖性の疾患及び状態の、治療又は予防において有用である、化合物、医薬組成物及び方法を、本発明で提供する。特に本発明は、脂質代謝及び細胞増殖に関与する蛋白質の活性を調節する化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は２００３年８月７日に出願された仮特許出願番号60/493,997の利益を主張し、その内容は参照により本明細書中に含まれる。

発明の背景
トリグリセリドは真核生物で貯蔵されるエネルギーの主要な型を表す。トリグリセリド代謝における障害又は不均衡は、肥満、インシュリン抵抗性症候群及びＩＩ型糖尿病、非アルコール性肝脂肪性疾患並びに冠状動脈性心臓病の発症に関与し、それらのリスクを増加させる(Lewis, et al, Endocrine Reviews(2002) 23：201及びMalloy and Kane, Adv Intern Med(2001) 47：111を参照のこと)。さらに、高トリグリセリド血症はしばしば、癌治療の有害な結果である（Bast, et al. Cancer Medicine, 5^th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CAを参照のこと）。

トリグリセリドの合成において鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、すなわちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳類の組織で広範に発現し、１，２−ジアシルグリセロール及び脂肪アシルＣｏＡの結合を触媒して小胞体でトリグリセリドを形成するミクロソーム酵素である (Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med (2000) 10：188 及びFarese, et al, Curr Opin Lipidol (2000) 11：229で概説される)。ＤＧＡＴは、トリグリセリド合成の二つの主要な経路、リン酸グリセロール及びモノアシルグリセロール経路において、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへのアシル化の最終工程の触媒反応を制御する唯一のものであると当初は考えられていた。トリグリセリドは生存に必要であるとみなされ、それらの合成は単一のメカニズムを通して生じると考えられたため、ＤＧＡＴ活性を阻害することを通してトリグリセリド合成を阻害することは、十分に研究されていなかった。

マウスＤＧＡＴ１並びに相関したヒトホモログＡＲＧＰ１及びＡＲＧＰ２をコードする遺伝子は、現在クローン化され、特徴付けられている (Cases, et al, Proc Natl Acad Sci(1998) 95：13018； Oelkers, et al, J Biol Chem (1998) 273：26765)。ＤＧＡＴ遺伝子の機能をより解明するために、マウスＤＧＡＴ１に対する遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作製するために用いられてきた。予想外に、機能的なＤＧＡＴ酵素を発現できないマウス（Ｄｇａｔ−／−マウス）は生存し、依然としてトリグリセリドを合成することができたが、このことは複数の触媒作用メカニズムがトリグリセリド合成に寄与していることを示している (Smith, et al, Nature Genetics (2000) 25：87)。トリグリセリド合成を触媒する他の酵素、例えば、ＤＧＡＴ２及びジアシルグリセロールトランスアシラーゼもまた同定されている(Buhman, J. Biol Chem, 上述、及びCases, et al, J Biol Chem (2001) 276：38870)。

注目すべきは、Ｄｇａｔ−／−マウスが食物誘導性の肥満に抵抗性であり、痩せたままでいることである。高脂肪食物（脂肪２１％）を与えた場合でさえ、Ｄｇａｔ−／−マウスは通常の食物（脂肪４％）を与えられたマウスに匹敵する体重を維持し、低い全身トリグリセリドレベルを有する。Ｄｇａｔ−／−マウスにおける肥満抵抗性は、カロリー摂取量の減少（deceased）によるものではなく、エネルギー消費の増大並びにインシュリン及びレプチンへの抵抗性が減退した結果である (Smith, et al, Nature Genetics, 上述； Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, 上述；及びChen, et al, J Clin Invest (2002) 109：1049)。さらに、Ｄｇａｔ−／−マウスはトリグリセリド吸収率が減少している(Buhman, et al, J Biol Chem (2002) 277：25474)。トリグリセリド代謝が改善されたこ
とに加えて、Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、野生型マウスと比較して、グルコース負荷に続くより低いグルコース及びインシュリンレベルで、グルコース代謝を改善している(Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med, 上述)。

ジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を触媒するのに貢献する数多くの酵素を発見したことは重要である。なぜならば、このことは個体において、最小限の有害な副作用で治療的効果を達成するために、この生化学的反応の一つの触媒的メカニズムを調節する機会を示すからである。ジアシルグリセロールのトリグリセリドへの変換を阻害する化合物は、例えばＤＧＡＴ１のヒトホモログの活性を特異的に阻害することによって、肥満、インシュリン抵抗性症候群及び顕性ＩＩ型糖尿病、鬱血性心不全並びにアテローム性動脈硬化症におけるトリグリセリドの異常代謝に起因する病原性効果、並びにがん治療の結果としての病原性効果に治療的に対抗するために、トリグリセリドの身体的濃度及び吸収を低下させることにおいて使用を見出すだろう。

世界中の社会において、肥満、ＩＩ型糖尿病、心臓病及び癌の患者数が増大し続けているため、これらの疾患を効果的に治療及び予防するために、新たな治療法を開発することが急務である。従って、ジアシルグリセロールのトリグリセリドへの酵素的変換の一つの触媒的メカニズムを強く特異的に調節し得る化合物を開発することに関心が集まっている。特に有望なものは、ＤＧＡＴ１及びそれの他の哺乳類ホモログの触媒的活性を特異的に阻害する化合物である。

発明の概要
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴに関連する状態及び疾患を治療又は予防するために有用な、縮合二環式窒素含有複素環化合物を提供する。

一般に、本発明の化合物は式 (Ｉ)：

で表される。

式Ｉ中、５員環から吊り下がった部分を始めに考えると、文字Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−及び−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２ＮＲ^７−から独立して選択される二価の結合を表し、式中、下付き文字ｋは０から２の整数であり、Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルから独立して選択される。

記号Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＯ_２又はＣＮを表す。記号Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ及びＷ^１から選択されるメンバー（member）を表し、式中、Ｗ^１は

から選択され、Ｒ^１及びＲ^２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。記号Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ又はＷ^２を表し、式中、Ｗ^２は

から選択され、Ｒ^２及びＲ^３は結合して、Ｎ，Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。しかしながら、Ｒ^２及びＲ^３は共にＨではない。

上記で提供された複素環基は、示されたように結合した１個以上のＲ基を有する。Ｒ^２がＷ^１で、Ｒ^３がＷ^２である化合物の場合、結合したＲ基（Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１）が互いに独立して次のように選択される：Ｒ^９及びＲ^１０がそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択されるか；或いはＲ^９及びＲ^１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又
は３個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；Ｒ^１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される。

次に６員環から吊り下がった基を考えると、記号Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂから選択されるメンバーを表す。記号Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ａから選択されるメンバーを表す。記号Ｒ^６は、ＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｄＲ^ｅ及びＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄから選択されるメンバーを表し、式中、下付き文字ｍは０から２の整数である。

上記で規定された種々の基において、記号Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれが存在する上で、それぞれＨ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。記号Ｒ^ｃは、それぞれが存在する上で、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択されるメンバーを表す。記号Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは結合して、それらが結合している窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子と共に、４、５、６若しくは７員環を形成する。記号Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシから選択されるメンバーを表す。

他に示されない限り、上記式で提供された化合物は、全ての医薬的に許容されるその塩、そのプロドラッグ又はその立体異性体を包含することを意味する。

本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療方法を提供する。

本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＤＧＡＴ調節に応答性の疾患又は状態の治療方法を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＤＧＡＴが介在する状態又は疾患の治療方法を提供する。

本発明はさらに、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む、ＤＧＡＴを調節する方法を提供する。

図面の簡単な説明
適用無し

発明の詳細な説明
略語及び定義
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患及び／又はその付随症状を緩和或いは抑制する方法をいう。

用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、疾患及び／又はその付随症状の発症を抑制するか、或いは疾患にかかることから被験体を防ぐ（barring）方法をいう。本明細書で使用するとき、「予防する」、「予防すること」及び「予防」はまた、疾患及び／又はその付随症状の発症を遅延させること、並びに被験体の、疾患にかかるリスクを軽減することを含む。

用語「治療上有効量」は、治療している状態又は障害の進行を阻害するか、又はその１以上の発症をある程度まで緩和するのに十分な、投与される化合物の量をいう。

本明細書で使用するとき、「糖尿病」はＩ型糖尿病（若年発症糖尿病，インシュリン依存性糖尿病、すなわちＩＤＤＭ）又はＩＩ型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭ）をいい、好ましくは、ＩＩ型糖尿病をいう。

本明細書で使用するとき、「シンドロームＸ」は、高インシュリン血症、肥満、トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度ＬＤＬ粒子及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）レベルの上昇、並びにＨＤＬコレステロールレベルの減少を含む一群の異常をいう。シンドロームＸはさらにメタボリックシンドロームを含むことになっている。

本明細書で使用するとき、用語「肥満」は、体脂肪の過剰の蓄積をいう。肥満は、遺伝的、環境的（例えば、蓄積するよりも消費するエネルギーがより低い）及び調節性の決定因子を有し得る。肥満としては、外因性肥満、高インシュリン性肥満、過形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、小児肥満、上半身肥満、食事性（alimentary）肥満、性機能低下性肥満、単純性肥満及び中心性肥満、下垂体性肥満症及び過食症が挙げられる。高脂血症及び糖尿病といった代謝性障害並びに高血圧症及び冠動脈疾患といった心血管性障害には通常、肥満が関係している。

用語「調節する」は、ＤＧＡＴの機能、又は活性を増大させ或いは減少させる、化合物の能力をいう。「調節」は、その種々の形態によって本明細書で使用するとき、ＤＧＡＴに関連する活性の拮抗作用、受容体活性化作用、部分的拮抗作用及び／又は部分的受容体活性化作用を含むように意図される。ＤＧＡＴインヒビターは、例えば結合して、部分的若しくは全体的に刺激を遮断し、シグナル伝達を減少させ、阻害し、活性化を遅延し、不活性化し、脱感作し、又はダウンレギュレートする化合物である。ＤＧＡＴアクチベーターは、例えば結合して、シグナル伝達を刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、又はアップレギュレートする化合物である。

用語「組成物」は、本明細書で使用するとき、特定量で特定の成分を含む生成物と同様に、直接的又は間接的に、特定量での特定の成分の組み合わせに由来するあらゆる生成物を含むように意図される。「医薬的に許容される」によって、担体, 希釈剤又は賦形剤が処方の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害ではないに違いないことが意図される。

本明細書中、「被験体」は、哺乳類（霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、それらに制限されない）のような動物を含むものと定義される。好ましい実施態様においては、被験体はヒトである。

用語「ＤＧＡＴ」は、別段の言及が無い限り、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ又はそのバリアントをいう。ＤＧＡＴバリアントは、ネイティブＤＧＡＴに実質的に相同的なタンパク質、すなわち、１以上の自然又は非自然に発生するアミノ酸の欠失、挿入若しくは置換を有するタンパク質（例えば、ＤＧＡＴ誘導体、相同体（ホモログ）及び断片）を含む。ＤＧＡＴバリアントのアミノ酸配列は、好ましくは少なくとも約８０％が野生型ＤＧＡＴと同一であり、より好ましくは、少なくとも約９０％が同一であり、最も好ましくは、少なくとも約９５％が同一である。

本明細書で使用するとき、用語「ＤＧＡＴ関連状態又は障害」は、不適切なＤＧＡＴ活性（例えば正常なＤＧＡＴ活性より低いか又は高いＤＧＡＴ活性）に関連し、ＤＧＡＴ調節に対して少なくとも部分的に応答性であるか又はＤＧＡＴ調節によって影響を受ける（例えば、ＤＧＡＴインヒビター又は拮抗剤が、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態のいくらかの改善をもたらす）、状態又は障害をいう。通常ＤＧＡＴを発現しない細胞におけるＤＧＡＴ発現、減少したＤＧＡＴ発現又は増大したＤＧＡＴ発現の結果として、不適切なＤＧＡＴ機能活性が生じ得る。ＤＧＡＴ関連状態又は障害は、ＤＧＡＴが介在する状態又は障害を包含し得る。

本明細書で使用するとき、用語「ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害」などは、不適切なＤＧＡＴ活性（例えば正常なＤＧＡＴ活性より低いか又は高いＤＧＡＴ活性）によって特徴付けられた状態又は障害をいう。ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害は、完全に又は部分的に、不適切なＤＧＡＴ活性によって媒介され得る。しかしながら、ＤＧＡＴが媒介する状態又は障害は、ＤＧＡＴの調節が、基調を成す状態又は疾患に対して何らかの影響をもたらす状態又は障害である（例えば、ＤＧＡＴインヒビター又は拮抗剤が、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態のいくらかの改善をもたらす）。

用語「アルキル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、別段の言及が無い限り、直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、完全に飽和され、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_８は１〜８個の炭素を意味する）を有するものを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体及び異性体が挙げられる。

用語「アルケニル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、一価又は多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_８は２〜８個の炭素を意味する）及び１以上の二重結合を有するものを意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）並びにその高級な相同体及び異性体が挙げられる。

用語「アルキニル」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、直鎖状若しくは分子鎖状の炭化水素基、又はその組み合わせであって、一価又は多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_２−Ｃ_８は２〜８個の炭素を意味する）及び１以上の三重結合を有するものを意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びにその高級な相同体並びに異性体が挙げられる。

用語「アルキレン」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−などのアルキルに由来する二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般的には８以下の炭素原子を有する。

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」 (又はチオアルコキシ) は、それらの従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基若しくは硫黄原子を介して該分子の残部に結合したアルキル基をいう。

用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でか又は他の用語と組み合わせて、別段の言及が無い限り、安定な直鎖状若しくは分岐鎖状、又は環状の炭化水素基、或いはその組み合わせであって、定められた数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよいものを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のあらゆる位置に位置し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のあらゆる内部位置に位置し得る。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３のように２個までのヘテロ原子が連続し得る。

同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でか又は他の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−などのヘテロアルキルに由来する二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた鎖末端のいずれか又は双方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向性は意に含まない。

用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でか又は他の用語と組み合わせて、別段の言及が無い限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。従って、シクロアルキル基は指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_３−Ｃ_８は３〜８個の炭素を意味する）を有し、また１又は２個の二重結合を有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、複素環が分子の残部に結合する位置をヘテロ原子が占有できる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、などが挙げられる。

用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、それら自体でか又は他の置換基の一部として、別段の言及が無い限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」又は「フルオロアルキル」といった用語は、１〜（２ｍ’＋１）個の数値範囲（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）において同一又は異なり得るハロゲン原子で置換されるアルキルを包含するよう意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを包含するよう意図される。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されるアルキル）及びポリハロアルキル（２〜（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子の数値範囲（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）において、ハロゲン原子で置換されるアルキル）を包含する。用語「パーハロアルキル」は、別段の言及が無い限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である）で置換されるアルキルを意味する。例えば用語「パーハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを包含するよう意図される。

用語「アリール」は、別段の言及が無い限り、多価不飽和の、典型的には芳香族の、単環又は互いに縮合し若しくは共有結合している多環（３個までの環）であり得る炭化水素置換基を意味する。アリール基の限定されない例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよいアリール基（又は環）をいう。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残部に結合し得る。ヘテロアリール基の限定されない例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。

簡潔にするため、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて用いられるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記のような、アリール及びヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子で置換されたアルキル基にアリール基が結合しているもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基がアルキル基に結合しているもの（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を包含するよう意図される。

上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、表された基の置換型及び非置換型の両方を包含するよう意図される。基のそれぞれの型にとって好ましい置換基を以下に記す。

アルキル及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘ
テロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基も同様に）のための置換基は、０〜３の数値範囲（０、１若しくは２個の置換基を有する基が特に好ましい）において、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＲ’）（ＯＲ”）、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立に、水素、非置換の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基をいう。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらはその窒素原子と結合して５、６若しくは７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含するよう意図される。典型的に、アルキル又はヘテロアルキル基は０〜３個の置換基を有し、本発明においては、２個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換又は一置換である。もっとも好ましくは、アルキル又はヘテロアルキル基は、非置換である。上述の置換基の議論から、当業者であれば、用語「アルキル」がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３及び−ＣＨ_２ＣＦ_３）のような基を包含することが意図されることを理解するだろう。

アルキル及びヘテロアルキル基にとって好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、 −ＣＮ及び−ＮＯ_２（Ｒ’及びＲ”は上記定義の通りである）から選択される。さらなる好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ”’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ_２から選択される。

同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は多様であって、０〜芳香族環系上の空いた原子価の総数の数値範囲において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、パーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；式中、Ｒ’，Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換のアリール）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル並びに（非置換のアリール）オキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは置換又は非置換の（Ｃ_３−Ｃ_７）スピロシクロアルキル基で置換され得る。（Ｃ_３−Ｃ_７）スピロシクロアルキル基は、本明細書中「シクロアルキル」で定義されたのと同じように、置換され得る。典型的に、アリール又はヘテロアリール基は０〜３個の置換基を有し、本発明においては、２個以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の一つの実施態様において、アリール又はヘテロアリール基は、非置換又は一置換である。他の実施態
様においては、アリール又はヘテロアリール基は、非置換である。

アリール及びヘテロアリール基のための好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、 −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、パーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（Ｒ’及びＲ”は上記定義の通りである）から選択される。さらなる好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、 −ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、 −ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、 −ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、パーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。

アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の二つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、 −ＣＨ_２−又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子上の二つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。こうして形成された新しい環の単結合の一つは、二重結合で置き換わっていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接した原子上の二つの置換基は、式−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｔ−（式中、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。）の置換基で置換されていてもよい。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。

本明細書で使用するとき、置換基−ＣＯ_２Ｈは、：

などといった生物学的等価性の代替基を包含すると理解するべきである（例えば、 The Practice of Medicinal Chemistry； Wermuth, C.G., Ed.； Academic Press： New York,
1996； p. 203を参照のこと）。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意図する。

用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中に記載された化合物上に認められる特定の置換基に依存して、比較的無毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を包含することを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有するとき、ニートで又は適当な不活性溶媒中、十分な量の望ましい塩基と、そのような化合物の中性型を接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩, カリウム塩, カルシウム塩, アンモニウム塩, 有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有するとき、ニートで又は適当な不活性溶媒中、十分な量の望ましい酸と、その様な化合物の中性型を接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸に由来する塩と同様に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸由来の酸付加塩が挙げられる。アルギネート（arginate）などといったアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）などといった有機酸の塩もまた包含される（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。ある特定の本発明の化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換させる、塩基性及び酸性両方の官能基を有する。

該化合物の中性型は、塩基又は酸に塩を接触させること及び親化合物を従来の方法で単離することによって再生され得る。該化合物の親型は、極性溶媒における溶解度のような特定の物理的特性の点で種々の塩型とは異なっているが、それ以外の点で該塩は、本発明の目的のためには該化合物の親型と同等である。

塩の型に加えて、本発明はプロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書中に記載される該化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を受け本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境で化学的若しくは生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチ容器に置いたとき、プロドラッグはゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。

本発明の化合物が１以上の不斉炭素原子 (光学中心) 又は二重結合を有するとき、本発明は、個々の立体異性体及び幾何異性体をその混合物と同様に含有すると理解すべきである。

特定の本発明の化合物は、水和型を含む溶媒和型と同様に非溶媒和型で存在し得る。一般に溶媒和型は非溶媒和型と等価であって、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。特定の本発明の化合物は多様な結晶又は非結晶型で存在し得る。一般に全ての物理的な型は本発明によって意図される使用のために等価であり、本発明の範囲内にあるよう意図される。

本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子において、非天然の割合の原子同位体を含み得る。例えば、該化合物は例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）といった放射活性同位体で放射ラベルされ得る。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射活性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。

発明の実施態様
化合物
一の態様において、本発明は式（Ｉ）

（式中、Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−及び−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２ＮＲ^７−からなる群から独立して選択される二価の結合を示す。

Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＯ_２及びＣＮからなる群から選択される。

Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ及びＷ^１からなる群から選択され（式中、Ｗ^１は、

からなる群から選択される）；

Ｒ^１及びＲ^２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。

Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ及びＷ^２からなる群から選択され（式中、Ｗ^２は、

からなる群から選択される）；Ｒ^２及びＲ^３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。

Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択される。

Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ａからなる群から選択される。

Ｒ^６は、ＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｄＲ^ｅ及びＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄからなる群から選択される。

Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択される。

Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよい。

Ｒ^１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４
）アルキルからなる群から独立して選択される。

上記基のそれぞれにおいて、記号Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択されるメンバーである。Ｒ^ｃは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択されるメンバーである。記号Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択されるメンバーを表すか；又はＲ^ｄ及びＲ^ｅは結合して、それらが結合する窒素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含む４、５、６若しくは７員の環を形成してもよい。Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシから選択されるメンバーである。

下付き文字ｋ及びｍは独立して０、１又は２である。）
の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくはそのプロドラッグを提供する。

好ましい実施態様の一の群において、Ｒ^４は置換又は非置換のフェニルである。さらに依然として好ましい実施態様において、該化合物は式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１２はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎは０、１、２又は３である。残りのＲ基は式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される。

好ましい実施態様の他の群において、式（Ｉ）に基づいて、Ｒ^６はＮＲ^ｄＲ^ｅである。さらに依然として好ましい実施態様は、Ｒ^６がアゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びインドリルからなる群から選択される実施態様である。これらの複素環部分のそれぞれは、置換され得又は非置換であり得る。さらに依然として好ましい実施態様の群において、化合物は式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１３はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｐは０、１、２又は３である。残りのＲ基、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される。

さらに他の好ましい実施態様の群において、式（Ｉ）に関連して、Ｒ^４は置換された又は非置換のフェニルであり、Ｒ^６はＮＲ^ｄＲ^ｅである。この実施態様の群においてさらに依然として好ましいものは、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎ及びｐは独立して０、１、２又は３である。残りのＲ基、Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関連して上述される意味を有する。）で表される化合物である。

式（ＩＶ）の化合物にとってさらに好ましい実施態様の一の群において、Ｒ^５がＨ又はハロゲンである化合物が示される。なおさら好ましいものは、Ｒ^１が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル及びベンジルから選択される化合物である。さらに依然として好ましい実施態様において、Ｒ^１及びＲ^２は結合して、窒素若しくは酸素原子を環員として有する５又は６員の縮合環を形成する。

式（ＩＶ）の化合物にとってさらに好ましい実施態様の他の群において、Ｘ及びＹが独立して、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、 −Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−から選択される化合物が示される。さらに依然と
して好ましいものは、Ｘ及びＹが独立して、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、及び−ＣＯ_２−から選択され、Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ及びＷ^１から選択され、かつＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ及びＷ^２から選択される化合物である。さらに特定の好ましい実施態様においては、Ｘ及びＹが−ＣＯ_２−であり、かつＲ^２及びＲ^３が独立して（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される化合物が示される。さらに他の好ましい実施態様において、Ｘは単結合であり、Ｙは単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、及び−ＣＯ_２−から選択され、かつＲ^２はＷ^１である。

最も好ましい本発明の化合物は、下記の実施例で提供される化合物である。

化合物の調製
本発明の化合物は、市販の出発物質で開始し、当業者に公知の一般的な合成技術を使用することで調製され得る。下記はそのような化合物を調製するために適している反応スキームである。提供される特定の例において、さらなる例示が認められる。

スキーム１に示すように、式中、Ｒ^５Ｚ^１がＨである本発明の化合物は、適切に置換されたピリダジニウム塩（３）をアセチレン誘導体（４）と反応させることによって調製され得る。塩基（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）の存在下、有機溶媒又は溶媒の混合物（水性混合物を含む）中における、３及び４の縮合により、ワークアップの後ピロロピリダジン５が提供される。次にピリダジニウム塩３は、有機溶媒又は溶媒の混合物中における、適切に置換されたピリダジン（１）の、アルキル化剤（２）（式中、ＬＧはハライド、トルエンスルホネート、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートといった脱離基を示す）での処理により得られ得る。ピリダジン１はスキーム２〜４で説明するように、種々の方法によって得られ得る。

スキーム２において、置換又は非置換のアリールアセトニトリル（６）は、塩基性条件下、グリオキシル酸と縮合して対応する３−アリール−３−シアノプロペノエート７を与える。７をＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４／ＨＣＯ_２Ｈといった酸に共し、無水マレイン酸８を形成する（例えば、Dean et al. (1993) J. Org. Chem. 58：7916-7917を参照のこと）。ヒドラジンで 8を処理して、４−アリールピリダジン−３，６−ジオール９を形成する。これは、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５又はＳＯＣｌ_２といった塩素化試薬で処理することにより４−アリール−３，６−ジクロロピリダジン１０に変換され得る。

化合物１０は、例えばアミンのような求核試薬で処理し、１１を与え得る。例えば、１１の触媒的水素化（例えば、共溶媒としてアルコール又はＴＨＦを含む、ＴＨＦ、メタノール又は水性混合物といった比較的極性の溶媒中のパラジウム又は白金触媒を用いる）は、ハロゲン原子を除去して１２を製造するのに用いられ得る。スキーム３は、１０を酸素置換された誘導体１４に変換するのに使用され得る同様の方法を示す。

スキーム４に示すように、アルキル置換されたピリダジンを得るために、他のアプローチが用いられ得る。例えば３，６−ジクロロピリダジン（１５）は硫酸水溶液中、カルボン酸の存在下、ペルオキシ二硫酸銀（Ｉ）でアルキル化され得、アルキル化されたジクロロピリダジン１６を提供する(例えば、 Samaritoni (1988) Org. Prep. Proced. Int. 20：117を参照のこと)。１６の、３−アミノ−５−アルキルピリダジン１８への変換は、ジクロロピリダジン１０の、３−アミノ−５−アリール−ピリダジン１２への変換で上述したように達成され得る。同様に、１０の１４への変換で上述したように、１６はエーテル誘導体２０に変換され得る。

スキーム５〜８で示すように、２２又は２３といったカルボン酸を与えるために、ジエステル２１のような化合物は、例えば一つ又は両方のエステル基の加水分解によって本発明の化合物を調製するために使用され得る（スキーム５）。エステル加水分解は、２１を溶解し、少なくとも部分的に水と混和できる大抵の溶媒中、２１の溶液を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムといった塩基水溶液で処理することによって達成され得る。

次に、カルボン酸は、当業者に周知の方法によって他の基へ変換され得る。スキーム６は酸２２のカルバメート（２５）への変換の一つの方法を示す。当業者は、本発明の関連化合物を調製するために他の方法が用いられ得ることを理解するだろう。例えば、カルボン酸２２はクルチウス転位を経由してアミン２４に変換され得る（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry, 4^th ed.； John Wiley & Sons： New York, 1992； pp 1091-1092を参照のこと）。塩基（典型的には第三級アミン）の存在下、２４のクロロギ酸エステルでの処理により、カルバメート２５を製造する。

カルボン酸２２は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は類似のカルボジイミド試薬、或いはペプチド結合の形成のために開発されたもののような広範な種々の試薬を使用する、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を含む種々のカップリング剤との縮合によって活性化され得る。その様な反応の条件は当業者に周知である。他のエステル、チオエステル又はアミドを製造するために、活性化された中間体、ＨＯＢｔ又はＨＯＳｕのエステルは、例えば広範な種々の求核試薬、例えばアミン、アルコール及びチオールと縮合され得る。スキーム６は、アンモニアを求核試薬として用いる、この手順による酸２２のアミド２６への変換を示す。アミド２６の脱水は種々の方法により達成され得る。多くの他の脱水試薬が当業者に公知であるが、この反応には五酸化リン（phosphorous pentoxide）が最も一般的な脱水試薬である。ニトリル２７は当業者に周知の方法によりテトラゾール（２８）のような他の基に変換され得る。例えば、ニトリルをアジ化ナトリウム若しくはアジ化リチウムといったアジド、又はＤＭＦ若しくは水といった溶媒中のアジ化水素酸と反応させることで、この変換が達成されるだろう。

２２の、他の化合物への変換のさらなる例は、スキーム７に示される。

２２の、酸クロライド２９への変換は、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５又はＳＯＣｌ_２といった試薬を使用して達成され得る。酸クロライド２９は、例えばジアルキル銅リチウム試薬で処理されて、ケトン３０を与え得る。酸クロライド２９はまた、当業者に公知の方法を用いて［１，３，４］−オキサジアゾール（３１）、［１，２，４］−オキサジアゾール（３２）及びオキサゾール（３３）といった複素環誘導体を製造するのに用いられ得る。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸クロライド２９をアシルヒドラジドと反応させ、次いで高温でＰ_４Ｏ_１０で処理することで３１への変換が達成されるだろう。他の例では、２９は塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシアミジン誘導体と反応し得、その生成物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することで
３２を与える。さらにもう一つの例では、２９はトリエチルアミン又はピリジンといった塩基の存在下、a−アミノケトンで処理され得、次いで硫酸、Ｐ_４Ｏ_１０又はＰＰｈ_３−ジエチルアゾジカルボキシレートといった脱水条件を受けて、３３が製造される。

さらに他の本発明の化合物は、スキーム８に示されるように、エステル２１から製造され得る。例えば、２１を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン）中、ＬｉＡｌＨ_４若しくはＬｉＢＥｔ_３Ｈといった試薬で還元してアルコール３４を調製する。アルコール３４は当業者に公知の方法でアルキル化又はアシル化され得、それぞれ３５又は３６を与える。

組成物
他の局面では、本発明は、ヒト及び動物においてＤＧＡＴ活性を調節するための、典型的には式Ｉの化合物及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の化合物の投与のための該医薬組成物は、便利には単位投与剤形で存在し得、製薬学の分野でよく知られている方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分を１以上の補助成分を構成する担体と関係付ける工程を含む。一般に、該医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微細に分けられた固体担体又はその両方と一様にかつ密接に関係付け、次いで必要ならば、該生成物を望ましい剤形にすることによって調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は疾患のプロセス又は状態に対し望ましい効果を奏するに十分な量で含まれる。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、乳液、硬若しくは軟カプセル、或いはシロップ剤又はエリキシル剤のような、経口使用に適切な剤形であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造分野で公知のいずれかの方法に従って調合され得る。そのような組成物は、医薬的に洗練されかつ口に合う調合を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤から選択される１以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な、無毒性の医薬的に許容される他の賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しく
はリン酸ナトリウムといった不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ若しくはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであり得る。錠剤は、コーティングしていないか、消化管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続した作用を提供するために、公知技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルといった時間遅延物質が用いられ得る。それらはまた、徐放のための浸透性治療剤を形成するために、U.S. Pat. Nos. 4,256,108； 4,166,452；及び4,265,874記載の技術によってコーティングされ得る。

経口使用のための剤形はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が水又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示され得る。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ゴム及びアラビアゴムであり；崩壊剤又は湿潤剤が天然のリン脂質（phosphatide）、例えばレシチン、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖の脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁剤はまた、１以上の保存剤、例えばエチルベンゾエート又はｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤及びスクロース又はサッカリンといった１以上の甘味剤を含んでいてもよい。

油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンのような鉱物油中に、活性成分を懸濁することによって処方され得る。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。甘味剤は上述したようなものであり、香料添加剤は口にあう経口剤を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤との混合で活性成分を提供する。適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤は、上記によって既に例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤及び着色剤もまた存在し得る。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形で存在し得る。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン或いはこれらの混合油であり得る。適切な乳化剤は、天然のゴム（例えばアラビアゴム又はトラガカント・ゴム）、天然のリン脂質（phosphatide）（例えば大豆、レシチン）、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びにエチレンオキシドとの上記部分エステルの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳剤はまた甘味剤及び香料添加剤を含み得る。

シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて処方され得る。そのような剤形はまた、粘滑剤、保護剤及び香料添加剤並びに着色剤を含み得る。

該医薬組成物は、無菌注入可能な水性又は油性の懸濁物の形で存在し得る。この懸濁物は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方され得る。無菌注入可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の、非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。許容される媒体及び溶媒中では、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むあらゆる低刺激の不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸の、注入可能物の調製での使用が認められる。

本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために座剤の剤形で投与され得る。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸内で融解し該薬物を放出する、適切な無刺激性の賦形剤と共に該薬物を混合することで調製され得る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。

局所使用のために、本発明の化合物を含有するパッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。本明細書で使用するとき、局所使用はまた口内洗浄及びうがいの使用を包含すると意図される。

本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書中に記載した、上述の病態の治療で通常適用される他の治療上活性な化合物をさらに含み得る。

使用方法
さらに別の局面では、本発明はＤＧＡＴに関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するための、本発明の化合物又は組成物の使用方法を提供する。脂質代謝及び細胞増殖に関連する疾患及び状態、並びにそれらの合併症は、本発明の化合物及び組成物で治療され得る。実施態様の一つの群において、ＤＧＡＴ機能の阻害剤で治療され得るヒト若しくは他の動物種の、慢性疾患を含む疾患及び状態は、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インシュリン抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症及び非アルコール性肝脂肪性疾患といった代謝障害；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再灌流障害、動脈瘤、再狭窄及び血管狭窄症といった心臓血管疾患；固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫及び内皮性腫瘍（例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の胃腸管系の癌（例えば、食道癌及び膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌）といった腫瘍性疾患；座瘡（開放面皰及び閉鎖面皰を含む）、深座瘡（deep acne）、集簇性座瘡、酒さ（acne rosacea）、面皰（にきび）、嚢胞、微面皰（microcomedo）、尋常性座瘡、酒さ（rosacea）、口囲皮膚炎、皮脂嚢胞、原発性脂漏症（primary seborrhea）、二次脂漏症（secondary seborrhea）及び脱毛症といった、典型的に脂腺に関連した皮膚障害；並びにＤＧＡＴ機能の調節に感受性又は応答性である他の疾患及び状態を含むが、それに制限されない。

本発明の方法は、治療上の処置を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを典型的には伴う。そのような投与の用量、頻度及びタイミングは、選択した治療剤、治療される状態の種類、年齢、体重及び他の状態若しくは障害の存在を含む被験
体の状態、投与される剤形並びに主治医の判断に、大部分依存するだろう。好ましくは、本発明の組成物及び化合物並びに医薬的に許容されるそれらの塩は、経口的、非経口的又は局所的経路を経由して投与される。上述したように、疾患対象、患者、及び投与経路に依存して必然的に変化が生じるが、一般的に該化合物は一日当たり約２ｍｇから約２，０００ｍｇまでの範囲の投与量で投与される。経口的に投与する場合の好ましい投与量は、一日にｋｇ体重当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇの範囲である。局所投与のために用いられる投与量は、当然ながら、治療される面積の大きさに依存するだろう。

追加の活性剤との併用治療
本発明はさらに、所望の対象治療(例えば、 Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51： 33-94； Haffner, S. Diabetes Care(1998) 21： 160-178；及びDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4を参照のこと)に依存して、１以上の追加の活性剤との併用で本発明の化合物若しくは組成物を使用する方法を提供する。多くの研究により経口剤との併用治療の利点が調べられている (例えば、 Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84： 1165-71； United Kingdom Prospective Diabetes Study Group： UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21： 87-92； Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6^thEdition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)； Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121： 928-935； Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19： 16-26； Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98： 443-451；及び Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370； Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol(1998) 82 (12A)： 3U-17Uを参照のこと)。

特に、上記で提供された研究は、多くの場合、治療レジメンに第二の薬剤を添加することで糖尿病及び高脂血症の調節が更に改善しうることを示している。併用治療は、式Ｉの一般的構造を有する化合物及び１以上の追加の活性薬剤を含む単一の医薬的投与剤形の投与と同様に、それ自体別個の医薬的投与剤形における、式Ｉの化合物及びそれぞれの活性薬剤の投与を包含する。例えば、式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、錠剤又はカプセルといった単一の経口投与剤形で一緒にヒト被験体に投与され得、或いはそれぞれの薬剤を別個の経口投与剤形で投与され得る。別個の投与剤形が用いられる場合、式Ｉの化合物及び１以上の追加の活性薬剤は、本質的に同時（same time）に（すなわち、同時に（concurrently））又は別個にずらした時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用治療は、これら全ての投与レジメンを包含すると理解される。

アテローム性動脈硬化症を調節する（これに関連する症状又は合併症の発症を防止する）併用治療の例は、１以上の下記の活性薬剤：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成阻害剤、例えばヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチンといったスタチンとしても言及される）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤又はスクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）といった抗高コレステロール血症剤；メリナミドのようなアシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸及びその塩並びにナイアシンアミド；β−シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール又は架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体といった胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブリゾール（gemfibrizol）といったフィブレート；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られる）及びＨＣｌ塩のような医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ_１
_２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ_３（ニコチン酸及びナイアシンアミドとしても知られる、上述）；ビタミンＣ及びＥ並びにベータカロチンといった抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；並びにフィブリノーゲン受容体拮抗薬（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬）及びアスピリンといった血小板凝集阻害剤、との併用で式Ｉの化合物を投与することを包含する。上記したように、一より多い追加の活性薬剤との併用で、例えば、式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン）並びにアスピリンとの併用、或いは式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びβブロッカーとの併用で、式Ｉの化合物は投与され得る。

併用治療の他の例は、肥満又は肥満関連障害（式Ｉの化合物が、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、β_３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤（例、オーリスタット）、及びレプチンとの併用で効果的に使用され得る）の治療において、認められ得る。例えば、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン（enterostatin）、コレシトキニン（cholecytokinin）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ_３受容体、ドーパミンＤ_２受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニン及びガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含む、肥満又は肥満関連障害の治療において使用される他の薬剤が、式Ｉの化合物との併用で使用され得る。

併用治療の他の例は、糖尿病の調節（又は糖尿病並びにその関連症状、合併症、及び障害の治療）（ここで式Ｉの化合物は、例えばスルホニル尿素（例、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、及びグリピジド）、ビグアニド（例、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン及びロシグリタゾン）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ又はそのコンジュゲート化スルホン酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ_４としても言及される）；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボーズ、ミグリトール及びボグリボーズ）、プラムリンチド（pramlintide）（ヒトホルモンのアミリンの合成アナログ）、他のインシュリン分泌促進物質（例、レパグリニド、グリキドン及びナテグリニド）、インシュリン、並びにアテローム性動脈硬化症の治療のための上述した活性薬剤との併用で、効果的に用いられ得る）において認められ得る。

併用治療の更に他の例は、高脂血症の調節（高脂血症及びその関連合併症の治療）（ここで式Ｉの化合物は、例えばスタチン（例、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン又はシンバスタチン）、胆汁酸結合性樹脂（例、コレスチポール若しくはコレスチラミン）、ニコチン酸、プロブコール、ベータカロチン、ビタミンＥ又はビタミンＣとの併用で効果的に用いられ得る）において認められ得る。

本発明に基づき、式Ｉの化合物の治療上有効量が、糖尿病の治療、高脂血症の治療、高尿酸血症の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、及びアテローム性動脈硬化症の発症リスクの治療、予防、減少に有用である医薬組成物の調製に用いられ得る。

併用治療のさらなる例は、皮膚科学的状態の調節（ここで式Ｉの化合物は、例えば座瘡治療（例、イソトレチノイン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、サリチル酸塩）及び脂漏性皮膚炎治療（クリムバゾール、ケトコナゾールのような抗真菌剤）との併用で効果的に用いられ得る）において認められ得る。さらに、式Ｉの化合物は、典型的にはパッ
チ、ローション、ゼリー、クリームなどの剤形で塗布される薬物の経皮的な送達を増進するために、効果的に使用され得る。

併用治療の更なる他の例は、非アルコール性肝脂肪性疾患(NAFLD) の治療（ここで式Ｉの化合物は、ウルソデオキシコール酸及びベタインといった肝臓保護剤との併用で、効果的に使用され得る）において認められ得る。

さらに、式Ｉの化合物の有効量並びに抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；コレステロール生合成阻害剤のような抗高コレステロール血症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、或いはスクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸及びその塩；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；低密度リポタンパク質受容体誘導剤；クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；ビタミンＢ_６及び医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ_１２；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；アスピリン；フェンチラミン（phentiramine）、β_３アドレナリン受容体アゴニスト剤；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインシュリン分泌促進物質、インシュリン並びに肝臓保護剤からなる群から選択される１以上の活性薬剤の治療上有効量は、上述の治療に有用な医薬組成物の調製のために、一緒に使用され得る。

実施例
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００ＭＨｚＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークが表にされ、これは、プロトン数、多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒｓ、ブロードシングレット）及びヘルツでのカップリング定数、を典型的に含む。質量分析の結果は、電荷に対する質量の割合として報告され、各イオンの相対存在量（丸括弧内）が続く。下記の合成例における出発物質は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡのような商業的供給源から、又は文献的方法で、いずれも調達できる。下記の実施例において使用される略語は、化学文献におけるそれらの受け入れられた意味を有する。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＡｃＯＨ（酢酸）及びＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）。

実施例１

７−アリル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１）。
工程Ａ。４−フェニル−ピリダジン−３，６−ジオール。
フェニル無水マレイン酸 (20 g, 0.115 mol)を、80% EtOH水溶液 (400 mL)中のヒドラジン一塩酸 (15.7 g, 0.230 mol)の溶液に添加した。該反応混合物を還流して２０時間加熱した。該溶液を 0 °Cに冷却し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収し、冷EtOH (100 mL)で洗浄して標題化合物を白色固体として与えた。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.17 (s, 1H), 7.43 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 189.1 (M+H)。

工程Ｂ。３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン。
４−フェニル−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン(19 g)を50 mL のPOCl₃に加えた。該反応混合物を還流して４時間加熱し、300 mL の氷冷水に滴下して加えた。生じた沈殿物を真空ろ過で回収して、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.48-7.55 (m, 6H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 225.0 (M+H)。

工程Ｃ。４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン。
３，６−ジクロロ−４−フェニルピリダジン(9.0 g)をジオキサン (200 mL)中のジイソプロピルエチルアミン（9.39 mL, 53.9 mmol）の溶液に添加した。モルホリン(3.60 mL, 41.3 mmol)を加え、該反応混合物を還流して１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc (600 mL)で置換した。該溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を与えた。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 276.1 (M+H)。

工程Ｄ。４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン。
MeOH (200 mL)中の４−（６−クロロ−５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (9.91 g, 35.9 mmol)、HCO₂NH₄ (22.7 g, 0.359 mol)、及び10% Pd/C (2 g)の混合物を48 °Cで１６時間加熱した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。該固体をCH₂Cl₂中に溶解し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。標題化合物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶により得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.75 (s, 8H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23
(s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 242.2 (M+H)。

工程Ｅ。臭化１−ブト−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
CH₃CN (30 mL)中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (200 mg, 0.829 mmol)及び４−ブロモ−１−ブテン (252 mL, 2.49 mmol)の溶液を還流して１２時間加熱した。該溶媒の体積を減圧下で５ｍLに減らし、Et₂O (25 mL) を加えた。生じた沈殿
物を減圧下で回収してEt₂Oで洗浄し、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 2.71 (m,
2H), 3.83 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 0.7 及び 17.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 0.7 及び 10.3 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 10.17 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 296.1 (M-Br)。

工程Ｆ。７−アリル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (200 mL, 1.24 mmol) 及びTHF中のTBAFの1M 溶液(912 mL, 0.912 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中の臭化１−ブト−３−エニル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム (312 mg, 0.829 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を還流して１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じたオイルをフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、10% EtOAc/ヘキサン)で精製した。生じた残渣を1：1 Et₂O/ヘキサンで粉末化し、沈殿物を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.74 (m, 4H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 1.7 及び 10.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.7 及び 17.1 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.49 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 464.1 (M+H)。

実施例２

工程Ａ。臭化１−アリル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程 Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び臭化アリルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.76 (s,
8H), 5.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 (dd, J = 1.2 及び 10.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J
= 1.3 及び 17.2 Hz, 1H), 6.17 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 282.1 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−ビニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.51 (m, 6H), 3.74 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.61 (dd, J = 2.3 及び 11.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5 及び 17.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0 及び 17.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 450.1 (M+H)。

実施例３

工程Ａ。塩化１−（４−メトキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−クロロメチル−４−メトキシベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.73 (s, 8H), 3.74 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97
(s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 362.3 (M-Cl)。

工程Ｂ。７−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 530.2 (M+H)。

実施例４

工程Ａ。臭化１−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.73, (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (d, J = 0.89 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 350.1 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 5H), 7.63 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.1 (M+H)。

実施例５

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.24 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.88 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 338.1 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 506.1 (M+H)。

実施例６

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.64 (t, J = 6.97 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 352.2 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 520.2 (M+H)。

実施例７

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−１−フェネチル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモエチル−ベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO
-d₆) δ 3.30 (m, 2H), 3.70 (s, 8H), 4.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 5H),
7.63 (m, 3H), 7.92 (m, 2H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 346.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（７）。
標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているように調製した。標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 514.2 (M+H)。

実施例８

工程Ａ。臭化１−シクロプロピルメチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−シクロプロパンから調製した。¹H NMR(DMSO-d₆) δ 0.62 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 3.76 (m, 8H), 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 296.3 (M-Br)。

工程Ｂ。７−シクロプロピル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 3.47 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 464.2 (M+H)。

実施例９

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロベンジル）−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ニトロベンゼンから調製した。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 3.71 (s, 8H), 5.92 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 377.1 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−７−（４−ニトロフェニル）−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 545.1 (M+H)。

実施例１０

工程Ａ。臭化１−シクロブチルメチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−シクロブタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.90 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.75 (s, 8H), 4.61 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 310.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−シクロブチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14-1.84 (m, 2H), 2.18
(m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.74, (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.50 (qn, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 478.2 (M+H)。

実施例１１

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.71 (s, 8H), 5.86 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.81 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.2 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.84 (m, 4H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 568.2 (M+H)。

実施例１２

工程Ａ。臭化１−（４−メチルペンチル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン−３−イル)モルホリン及び１−ブロモ−４−メチルペンタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23 (m, 2H), 1.57 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 326.3 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（３−メチルブチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H),1.49 (m, 2H), 1.59 (sep, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 494.2 (M+H)。

実施例１３

工程Ａ。ヨウ化１−ヘキシル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン
−３−イル)モルホリン及び１−ヨード−ヘキサンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86 (m, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 328.5 (M-I)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−７−ペンチル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H),1.31 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 494.2 (M+H)。

実施例１４

工程Ａ。ヨウ化３−モルホリン−４−イル−１−ペンチル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−(５−フェニルピリダジン−３−イル)モルホリン及び１−ヨード−ペンタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.88 (m, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
7.63 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 314.5 (M-I)。

工程Ｂ。７−ブチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.89 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 480.2 (M+H)。

実施例１５

工程Ａ。ヨウ化１−ブチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ヨード−ブタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.11 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.52-1.56 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 3.94 (s, 8H), 4.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.80-7.82 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.80
(s, 1H)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.67-3.74 (m, 6H), 3.88-3.91 (m, 4H), 4.35 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 488.2 (M+23)。

実施例１６

工程Ａ。ヨウ化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−プロピルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ヨード−プロパンから調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 4.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 284.2 (M-I)。

工程Ｂ。７−エチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H),3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 452.2 (M+H)。

実施例１７

（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）。
THF (10 mL)中の水素化アルミニウムリチウム (118 mg, 3.11 mmol)の懸濁液に、２−モルホリノ−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５） (242 mg, 0.52 mmol)を加えた。該反応混合物を還流して１時間加熱した。 0 °Cに冷却後、 Et₂O (10 mL)を加え、反応混合物中の過剰の試薬をブラインでクエンチした。生じた沈殿物をろ過で除去した。ろ液をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.40 (br t, J=5.0 Hz,
4H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.05 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 1H),
4.55 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e=364 (M-OH)。

実施例１８

５，６−ビス−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８）。
ＤＭＦ (0.5 mL)中の（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７） (40 mg, 0.11 mmol)溶液に、60%NaH (9.2 mg, 0.23 mmol)を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル (25.2 mL, 0.32 mmol)を加えた。該反応混合物を５０°Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン-AcOEt (3：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.89-0.94 (m, 6H), 1.09 (t, J=3.5 Hz, 3H), 1.63-1.68 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 6H), 3.72 (br t, J=4.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=438 (M+H)。

実施例１９

工程Ａ。（６−ブトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール。
DMF (0.5 mL)中の（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）(40 mg, 0.11 mmol)溶液に、60%NaH (9.2 mg, 0.23 mmol) を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化n-ブチル(29.8 mL, 0.26 mmol)を加えた。該反応混合物を５０
°Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン-AcOEt (3：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化
合物を与えた。

工程Ｂ。６−ブトキシメチル−５−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１９）。
DMF (0.5 mL)中の（６−ブトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール (35 mg, 0.08 mmol)溶液に、60%NaH (4.0 mg, 0.10 mmol)を0 °Cで加えた。室温で３０分間攪拌した後、ヨウ化エチル (12.8 mL, 0.16 mmol)を加えた。該反応混合物を５０ °Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：１）を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81-0.86 (m, 3H), 0.89-0.94 (m, 4H), 1.08 (t,
J=7.0 Hz, 1H), 1.17-1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 4H), 3.37-3.43 (m, 6H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.46 (s, 2H),
6.38 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=466 (M+H)。

実施例２０

工程Ａ。（６−シクロヘキシルメトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール。
標題化合物は、実施例１９、工程Aに記載されているように（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）及びブロモメチルシクロヘキサンから調製した。

工程Ｂ。６−シクロヘキシルメトキシメチル−５−エトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０）。
標題化合物は、実施例１９、工程Bに記載されているように、（６−シクロヘキシルメトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノールヨウ化エチルから調製した。¹H NMR (DMSO-d6) δ 0.81-0.94 (m, 7H), 1.06-1.67 (m, 12H), 2.75 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.88-2.95 (m, 3H), 3.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.39-3.43 (m, 5H), 3.72 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.45 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=506 (M+H)。

実施例２１

工程Ａ。（６−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール及び（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノールの混合物。
標題化合物は、実施例１９、工程Ａに記載されているように（５−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノール（１７）及び臭化ベンジルから調製した。

工程Ｂ。５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド。
CH₂Cl₂(2 mL)中の（６−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−メタノール及び（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メタノールの混合物(97 mg, 0.21 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブズ(103 mg)、NMO (36 mg, 0.31 mmol)及びTPAP (7.2 mg, 0.02 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過の後、ろ液を減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl₃-AcOEt (9：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 3.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.51 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 3.72 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H),
7.24-7.31 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 5H), 10.14 (s, 1H)。

工程Ｃ。１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オール。
THF (0.5 mL)中の５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド (19 mg, 0.04 mmol)溶液に、ｎ−プロピル塩化マグネシウム (2.0M Et₂O 溶液, 30 μL, 0.06 mmol) をN₂下、室温で加えた。３０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。

工程Ｄ。１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オン（２１）。
CH₂Cl₂(1 mL)中の１−（５−ベンジルオキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブタン−１−オール (22 mg, 0.04 mmol)溶液に、モレキュラーシーブズ (50 mg)、NMO (7 mg, 0.06mmol) 及びTPAP (1.4 mg, 0.004 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。ろ
過の後、ろ液を減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl₃-AcOEt (9：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 4H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.46 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 3.83 (br t, J=4.9 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.42-7.51 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=404 (M-BnO)。

実施例２２

工程Ａ。ヨウ化１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニル−ピリダジン−３−イル）−モルホリン及び３−ヨード−プロパン−１−オールから調製した。

工程Ｂ。７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル。
標題化合物は、実施例１、工程Ｆに記載されているようにヨウ化１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−ピリダジン−１−イウム及びアセチレンジカルボン酸ジエチルから調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7.2 Hz,
3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.87 (br s, 1H), 3.50 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.56
(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.99 (br q, J=6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 5H)。

工程Ｃ。６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ｂ，５−ジアザ−フルオレン−９−カルボン酸エチルエステル（２２）。
THF (1 mL)-DMF (0.2 mL)中の７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル (15 mg, 0.03 mmol)溶液に、60%NaH (4.0 mg, 0.10 mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl₃-AcOEt (1：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.53 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.75 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 4.63 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.45 (s, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=422 (M+H)。

実施例２３

工程Ａ。７−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル。
THF (1 mL)中の７−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル (10
mg, 0.02 mmol)溶液に、ピリジン (6 mL, 0.06 mmol)及びメタンスルホン酸無水物 (7.5
mg, 0.04 mmol)を加えた。室温で１３時間攪拌した後、該反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して標題化合物を与えた。

工程Ｂ。２−エチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ｂ，５−トリアザ−フルオレン−９−カルボン酸エチルエステル（２３）。
THF (2 mL)中の粗製７−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル (17mg, 約0.02 mmol)の溶液に70% EtNH₂水溶液(300 mL, 3.77 mmol)を加え、封管中80 °Cで１３時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を減圧下濃縮した。生じたオイルを、溶出液としてCHCl₃-AcOEt (1：1)を用いる薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.50 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65-3.74 (m, 4H), 3.83 (br t, J=5.0 Hz, 4H), 6.34 (s, 1H), 7.45 (s, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e=449 (M+H)。

実施例２４

工程Ａ。臭化１−エチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イ
ウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモ−エタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.75 (m, 8H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 270.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−メチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m,
3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 438.1 (M+H)。

実施例２５

工程Ａ。ヨウ化１−メチル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及びヨードメタンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.75 (s, 8H), 4.35 (s, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 256.1 (M-I)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.99 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 424.1 (M+H)。

実施例２６

工程Ａ。塩化１−（４−イソプロピルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−イソプロピルベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.89 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 8H), 5.71 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 374.2 (M-Cl)。

工程Ｂ。７−（４−イソプロピルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 2.95 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 542.2 (M+H)。

実施例２７

工程Ａ。臭化１−ベンジル−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−
イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び臭化ベンジルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.75 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.63 (m, 5H), 8.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 332.2 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４，７−ジフェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２７）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 8H), 7.59 (m, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 500.3 (M+H)。

実施例２８

工程Ａ。臭化１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.26 (s, 9H), 3.74 (s, 8H), 5.70 (s, 2H), 7.44 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 388.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 7H), 7.56 (m, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 556.2 (M+H)。

実施例２９

工程Ａ。臭化１−（４−ブロモベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ブロモベンゼンから調製した。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.74 (s, 2H), 7.59-7.66 (m, 7 H), 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 410.1及び412.0 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（４−ブロモフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２９）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.53 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 578.0及び580.0 (M+H)。

実施例３０

工程Ａ。臭化１−（３−メトキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼンから調製した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.73 (s, 8H), 3.76 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 2.5及び8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 362.1 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３０）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 530.2 (M+H)。

実施例３１

工程Ａ。臭化１−（３−ブロモベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−ブロモベンゼンから調製した。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.75 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (m,
5H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 410.2及び412.3 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（３−ブロモフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 6H), 7.62 (m, 2H), 7.82 (m, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 578.0及び580.0 (M+H)。

実施例３２

工程Ａ。臭化１−（３−クロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３−クロロベンゼンから調製した。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.76 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 366.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（３−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３２）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 7H), 7.57 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 534.1 (M+H)。

実施例３３

工程Ａ。塩化１−（４−メチルベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−クロロメチル−４−メチルベンゼンから調製した。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 2.29 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 5.72 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 3 H), 8.05 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.01
(s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 346.2 (M-Cl)。

工程Ｂ。７−（４−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３３）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 7H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 514.2 (M+H)。

実施例３４

工程Ａ。臭化１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−３，４−ジクロロベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.76 (s, 2H), 7.65 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.0及び402.0 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３４）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.8 及び 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 568.0 (M+H)。

実施例３５

工程Ａ。臭化４−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−フェニルベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.74 (s, 8H), 5.80 (s, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66
(m, 5H), 7.73 (s, 4H), 8.04 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル
(ESI+) m/e = 408.1 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（ビフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３５）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 7H), 7.71-7.79 (m, 6H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 576.1 (M+H)。

実施例３６

工程Ａ。臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−ピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.79 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.65 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 416.1 (M-Br)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３６）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 7H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 584.1 (M+H)。

実施例３７

工程Ａ。塩化１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−ベンジルオキシベンゼンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.72 (s, 8H), 5.10 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.04 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 438.4 (M-Cl)。

工程Ｂ。７−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３７）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33-7.50 (m, 10H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 606.2 (M+H)。

実施例３８

工程Ａ。臭化１−（４−クロロベンジル）−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Ｅに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び１−ブロモメチル−４−クロロベンゼンから調製した。¹H
NMR (DMSO-d₆) δ 3.74 (s, 8H), 5.77 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (m,
5H), 8.04 (m, 2H), 8.23 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 366.1 (M-Br)。

工程Ｂ。７−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３８）。
標題化合物は、実施例１、工程 Fに記載されているように調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.54 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 534.1 (M+H)。

実施例３９

工程Ａ。臭化水素酸２−（臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム）ピリジン塩。
CH₃CN (25 mL)中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン (200 mg, 0
.829 mmol)及び臭化水素酸２−（ブロモメチル）ピリジン塩(210 mg, 0.829 mmol) 溶液を還流して２４時間加熱した。該溶媒の体積を減圧下で５ｍLに減らし、Et₂O (25 mL)を加えた。生じた沈殿物を減圧下で回収してEt₂Oで洗浄し、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) 3.68 (s, 8H), 5.95 (s, 2H), 7.44 (ddd, J = 0.96, 4.9, 及び 7.5 Hz, 1H),
7.64-7.69 (m, 4H), 7.93 (dt, J = 1.8及び7.7 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 9.91 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 333.4 (M-HBr₂)。

工程Ｂ。２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−ピリジン−２−イル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（３９）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (252 mL, 1.57 mmol) 及びTHF中のTBAFの1M 溶液 (1.57 mL, 1.57 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中の臭化水素酸２−（臭化３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム）ピリジン塩(389 mg, 0.787
mmol)溶液に添加した。該反応混合物を還流して１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcで置換した。該溶液を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)による精製に続いて1：1 Et₂O/ヘキサン中で粉末化して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.9, 4.9及び7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 5H), 7.93 (dt, J = 1.8 及び 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 501.1 (M+H)。

実施例４０

７−シクロペンチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４０）。
CH₃CN (30 mL) 中の４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン(150 mg, 0.622 mmol)及びメタンスルホン酸シクロペンチルメチルエステル (Newcomb et al. (1980) J. Org. Chem. 45：1707-1708) (890 mg, 4.99 mmol) 溶液を還流して４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを与えた。アセチレンジカルボン酸ジエチル (150 mL, 0.933 mmol) 及びTHF中のTBAFの１M溶液(684 mL, 0.684 mmol) を、THF (30 mL)及びEtOH (5 mL)中のこのオイルの溶液に添加した。該反応混合物を還流して２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、15% EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生じた残渣を1：1 Et₂O/ヘキサンで粉末化し、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.23 (
m, 2H), 3.48 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77
(s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 492.3 (M+H)。

実施例４１

７−（３−ヒドロキシプロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４１）。
ＢＨ_３・ＴＨＦ（162 mL, 0.162 mmol）を無水ＴＨＦ（6 mL）中の１（50 mg, 0.108 mmol）の溶液にシリンジで滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（0.5 mL）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（1 mL）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを与えた。該オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイルを与えた。該オイルを（１：１）Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン中で粉末化して、白色固体を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.72
(m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.41
(m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 482.2 (M+H)。

実施例４２

７−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１
，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４２）。
標題化合物は、実施例３４に記載されているように2から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 468.1 (M+H)。

実施例４３

工程Ａ。臭化１［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム。
標題化合物は、実施例１、工程Eに記載されているように４−（５−フェニルピリダジン−３−イル）モルホリン及び２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ -0.83 (s, 6H), 0.70 (s, 9H), 3.74 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.65 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 400.2 (M-Br)。

工程Ｂ。７−ヒドロキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４３）。
アセチレンジカルボン酸ジエチル (168 mL, 1.05 mmol)及びTHF中のTBAFの１M溶液 (1.4 mL, 1.40 mmol) を、THF (24 mL)及びEtOH (6 mL)中の臭化１［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３−モルホリン−４−イル−５−フェニルピリダジン−１−イウム溶液に添加した。該反応混合物を還流して６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、THF (20 mL)で置換した。THF中のTBAFの１M溶液 (1.4 mL, 1.40 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。該反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 1：1 EtOAc/ヘキサン)による精製で、黄色オイルを得た。該オイルを(1：1) Et₂O/ヘキサン中で超音波分解し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.70 (m, 4H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 454.2 (M+H)。

実施例４４

７−（３−メトキシプロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４４）。
CH₃CN (1 mL)中の41 (10.4 mg, 0.022 mmol)、MeI (24 mL, 0.389 mmol)、及びAg₂O (25 mg, 0.108 mmol)の溶液を８０ °Cで２４時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、CH₂Cl₂で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、TLC (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン) で精製して黄色オイルを与えた。該オイルを2：1 Et₂O/ヘキサン中で超音波分解し、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (m,
8H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 496.2 (M+H)。

実施例４５

７−（２−メトキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４５）。
標題化合物は、実施例３７に記載されているように42から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.45 (t, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.16 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 482.3 (M+H)。

実施例４６

７−メトキシメチル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４６）。
標題化合物は、実施例３７に記載されているように43から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 436.2 ([M+H]-OCH₃)。

実施例４７

７−（３−エチルカルバモイルオキシ−プロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４７）。
エチルイソシアネート (50 mL, 0.063 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (１滴) をCH₃CN (10 mL)中の41 (30 mg, 0.062 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を50 °Cで１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35% EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を白色固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 553.2 (M+H)。

実施例４８

７−（２−エチルカルバモイルオキシ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４８）。
標題化合物は、実施例４７に記載されているように42から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.51 (m, 8H), 3.71 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 539.2 (M+H)。

実施例４９

７−（エチルカルバモイルオキシ−メチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（４９）。
標題化合物は、実施例４７に記載されているように43から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.69 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+)
m/e = 436.1 ([M+H]-C₃H₆NO₂)。

実施例５０

７−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５０）。
メタンスルホン酸無水物 (136 mg, 0.78 mmol) 及びNEt₃(145 mL, 1.04 mmol) を、アルゴン雰囲気下０°Cで、CH₂Cl₂ (15 mL)中の41 (125 mg, 0.26 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0 °Cで３０分間及び周囲温度で８時間攪拌した。該反応混合物をCH₂Cl₂(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを与えた。30% HNMe₂ のエタノール溶液中の該オイル(68.5 mg, 0.122 mmol)の溶液を、封管中、６０°Cで１６時間加熱した。該溶液に窒素を通してバブリングすることによって、過剰のHNMe₂を除去した。溶媒を減圧下で除去し、生じたオイルをフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 5% MeOH/CH₂Cl₂)で精製し、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.83 (m, 2H), 2.32 (bs, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 509.2 (M+H)。

実施例５１

７−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５１）。
標題化合物は、実施例５０に記載されているように42から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.30 (bs, 6H), 3.30 (m, 4H), 3.52 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 495.1 (M+H)。

実施例５２

７−（ジメチルアミノ−メチル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５２）。
標題化合物は、実施例５０に記載されているように43から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆)
δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (bs, 6H), 3.51 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 3.98 (bs, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 481.2 (M+H)。

実施例５３

７−［３−（ジエトキシホスホリル）−プロピル］−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５３）。
メタンスルホン酸無水物 (136 mg, 0.78 mmol)及びNEt₃(145 mL, 1.04 mmol) を、アルゴン雰囲気下０°Cで、CH₂Cl₂ (15 mL)中の41 (125 mg, 0.26 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0 °Cで３０分間及び周囲温度で８時間攪拌した。該反応混合物をCH₂Cl₂(20
mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下
で濃縮して、黄色オイルを与えた。P(OEt)₃(5 mL)中の該オイル(68.5 mg, 0.122 mmol)及びNaI (183 mg, 1.22 mmol)の混合物を120 °Cで２４時間加熱した。P(OEt)₃を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 0-4% MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)。マススペクトル
(ESI+) m/e = 602.2 (M+H)。

実施例５４

７−［２−（ジエトキシホスホリル）−エチル(ethylyl)］−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５４）。
標題化合物は、実施例５３に記載されているように４２から調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (m, 9H), 2.60 (m, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.72 (m, 4H), 4.00 (m, 6H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.46
(m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 588.2 (M+H)。

実施例５５

７−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，
２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５５）。
HCO₂NH₄(29 mg, 0.459 mmol)を、EtOH (10 mL)中の9 (50 mg, 0.092 mmol) 及び10% Pd/C (10 mg)の懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を(1：1) Et₂O/ヘキサンで粉末化し、生じた沈殿物を真空ろ過で回収して標題化合物を黄色固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 515.3 (M+H)。

実施例５６

７−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５６）。
CH₃CN (10 mL)中の55 (78 mg, 0.152 mmol) の溶液に、37% CH₂O水溶液 (123 mL, 1.52
mmol)、NaBH₃CN (29 mg, 0.450 mmol)、及びAcOH (31 mL, 0.531 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。Et₂Oを加え、該溶液を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、オフホワイト固体を与えた。該固体を(1：1) Et₂O/ヘキサン中で懸濁し、真空ろ過で回収してヘキサンで洗浄することで標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.82 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 7H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 543.2 (M+H)。

実施例５７

７−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５７）。
塩化メタンスルホニル(5.4 mL, 0.07 mmol)を、CH₂Cl₂(10 mL)中の７−（４−アミノフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル55 (30 mg, 0.058 mmol)及びNEt₃ (16 mL, 0.116 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、水でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO₄)し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35% EtOAc/ヘキサン)で精製することで標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.97 (bs, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 593.1 (M+H)。

実施例５８

７−［４−ビス（メチルスルホニル）−アミノフェニル］−２−モルホリン−４−イル−
４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５８）。
この標題化合物もまた、実施例５７に記載された手順により得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.66 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d. J = 8.5 Hz, 2H), マススペクトル (ESI+) m/e = 671.1 (M+H)。

実施例５９

７−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（５９）。
10% Pd/Cを、95% EtOH (20 mL)中の３７の溶液に添加した。H₂雰囲気下、反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を1：1 Et₂O/ヘキサンで粉末化し、沈殿物を真空ろ過で回収して標題化合物をオフホワイト固体として与えた。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 7H), 9.67 (s, 1H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 516.3 (M+H)。

実施例６０

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）。
２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５） (3.9g, 8.38 mmol)、及び１０ｍLの、エタノール50 mL及び水30 mL中のNaOH の２N溶液の混合物を還流して５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、元の体積の約半分に濃縮した。25 mLの1N HClを加え、生じた沈殿物を真空ろ過で回収し、冷水で洗浄して減圧下で乾燥し（died）、標題化合物を固体として与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04-1.10 (m, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, 7.3 Hz), 3.66-3.74 (m, 6H), 3.86-3.91 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 5H), 12.53 (brs, 1H)。マススペクトル (ES+) m/e = 460.1 (M+23)。

実施例６１

６−カルバモイル−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６１）。
塩化オキサリル (33 mL, 0.379 mmol)及びDMF (1滴) を、0 °CでCH₂Cl₂ (10 mL)中の６０の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。THF (15 mL)を加え、続いて28% NH₄OH水溶液 (5 mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出して有機層をプールし、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25-30-35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78 (m,
2H), 3.36 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.48
(m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 437.1 (M+H)。

実施例６２

６−シアノ−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６２）。
無水トリフルオロ酢酸 (36 mL, 0.252 mmol) を、0 °Cで、THF (10 mL)中の61 (100 mg, 0.229 mmol)及びNEt₃ (70 mL, 0.504 mmol)の溶液にシリンジで滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。水を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 20% EtOAc/ヘキサン)で精製して標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94
(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.75
(m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.48 (m, 5H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 419.1 (M+H)。

実施例６３

６−（３−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６３）。
塩化オキサリル (33 mL, 0.379 mmol)及びDMF (1滴) を、0 °Cで、CH₂Cl₂ (20 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）(200 mg, 0.457 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。N-ヒドロキシペンタンアミジン(Boschelli et al. (1993) Heterocycles 35(1)：121-124) (423 mg, 3.64 mmol)をTHF (10 mL) 中の酸クロライド (50 mg, 0.11 mmol)溶液に添加し、次いでNEt₃(38 mL, 0.274 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で１
時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液 (10 mL)でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。該黄色オイルは、THF (20 mL)中に溶解し、TBAF (1.64 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮して黄色オイルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25% EtOAC/ヘキサン)で精製して標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.87 (m, 9H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.73 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.47 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.2 (M+H)。

実施例６４

６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６４）。
標題化合物は実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.92-0.99 (m, 6H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz)。3.60-3.66 (m, 4H), 3.67 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 476.2 (M+H)。

実施例６５

６−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−
モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６５）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05
(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.92 (q, 2H, J = 7.7 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.75 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 490.2 (M+H)。

実施例６６

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６６）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.02-1.07 (m, 6H), 1.12 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.85-1.93 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J = 7.3
Hz), 3.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.76 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 504.1 (M+H)。

実施例６７

２−モルホリン−４−イル−６−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６７）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.88
(m, 9H), 1.33 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.50 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 532.2 (M+H)。

実施例６８

６−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６８）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04-1.09 (m, 6H), 1.46 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.40 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.77 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.05 (s, 1H)。7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 504.1 (M+H)。

実施例６９

６−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（６９）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89
(m, 6H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.63 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.58 (m, 6H), 3.76 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.50 (m, 3H)。マススペクトル (ESI+) m/e = 518.2 (M+H)。

実施例７０

６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７０）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04-1.10 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.87-1.91 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.71-3.76 (m, 6H), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 518.2 (M+H)。

実施例７１

６−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７１）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.03-1.08 (m, 6H), 1.82-1.93 (m, 8H), 2.17-2.20 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 530.2 (M+H)。

実施例７２

６−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７２）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.02-1.08 (m, 6H), 1.41-1.95 (m, 10H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 544.2 (M+H)。

実施例７３

６−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７３）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.99
(t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68-3.72 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 7.59-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 552.3 (M+H)。

実施例７４

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７４）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.98
(t, 3H, J = 7 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.88-1.89 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.65-3.66 (m, 4H), 3.71 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.81-3.83 (m, 2H), 6.98 (s, 1H)
, 7.54-56 (m, 5H), 7.66-7.69 (m, 3H), 8.12 (dd, 2H, J1 = 1.8 Hz, J2 = 7.8 Hz)。マススペクトル (ES+) m/e = 538.2 (M+H)。

実施例７５

６−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７５）
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.06
(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.86-1.90 (m, 2H), 3.11 (s, 6H),
3.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70-3.76 (m, 6H), 3.89-3.92 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 505.2 (M+H)。

実施例７６

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−６−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７６）。
標題化合物は、実施例６３に記載されているように２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−
エチルエステル（６０）及び対応するアミジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.04-1.11 (m, 6H), 1.86-1.91 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 4H), 3.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.48-3.53 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.90-3.92 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 531.2 (M+H)。

実施例７７

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７７）。
塩化オキサリル (40 mL, 0.46 mmol)及びDMF (１滴) を、0 °Cで、CH₂Cl₂ (5 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０） (97.2 mg, 0.22 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。安息香酸ヒドラジド (46 mg, 0.34 mmol)を、THF (5 mL) 中の酸クロライド溶液に添加し、次いでNEt₃ (46 mL, 0.66 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液(10 mL)でクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色固体を与えた。この固体をN-メチルピロリジン(2 mL)に溶解し、五酸化リン (20 mg)を加えた。該反応混合物を180 °Cで４８時間加熱し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 25% EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.97 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.91-1.98 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 6H), 3.91-3.92 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.78-7.81 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 2H)。マススペクトル (ES+) m/e =
538.2 (M+H)。

実施例７８

６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７８）。
標題化合物は実施例７７に記載の手順に従って調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.98-1.08 (m, 6H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.70-3.77 (m, 6H), 3.90-3.93 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 476.1 (M+H)。

実施例７９

６−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（７９）。
塩化オキサリル (0.1 mL, 1.1 mmol)及びDMF (１滴) を、0 °Cで、CH₂Cl₂ (2 mL)中の２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸５−エチルエステル（６０） (52 mg, 0.12 mmol)溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮して酸クロライドを与えた。これを2 mLのTHFに溶解し、塩酸１−アミノ−プロパン−２−オン (150 mg, 1.37 mmol)及びEt₃N (0.2 mL, 1.4 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液 (10 mL)を加えることでクエンチした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮してオイルを与えた。濃硫酸 (1mL) を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌して10 mLの水に注ぎ、NaHCO₃の飽和水溶液を添加してｐH約８にした。該混合物をEtOAc
で抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過してろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン = 1/3)で精製して標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.03-1.07 (m, 6H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.75 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 475.2 (M+H)。

実施例８０

２−モルホリン−４−イル−４−フェニル−６−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステル（８０）。
標題化合物は実施例７９記載の手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.91 (t, 3H, J
= 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.81-1.86 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 6H), 3.82 (dd, 4H, J1 = 4.3 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J1 = 7.0 Hz, J2 = 7.2 Hz), 7.52-7.56 (m, 7H), 7.72 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.86
(s, 1H)。マススペクトル (ES+) m/e = 537.2 (M+H)。

実施例８１

２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８１）。

工程Ａ。３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２，５−ジオン。
メタノール (100 mL)中の４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル (9.26 g, 50 mmol)、グリオキシル酸一水和物 (6.9g, 75 mmol)及び炭酸カリウム(17 g, 125 mmol)の混合物を室温で３〜５時間攪拌した。生じた高粘度の固体沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。この固体を250 mLの水で懸濁し、一晩攪拌し、ろ過して風乾し３−シアノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸カリウム塩を与えた。これを、濃硫酸 (15 mL)を含む88% ギ酸 (約 200 mL)中に溶解した。この混合物を還流して２〜３時間加熱し、冷却して氷冷水に注いだ。生じた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、風乾して標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。

工程Ｂ。４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３，６−ジオール。
標題化合物は、実施例１、工程Ａに記載されているように３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２，５−ジオンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.34 (br
s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (br s, 2H), 11.04 (br s, 1H), 12.28 (br s, 1H)。

工程Ｃ。３，６−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｂに記載されているように４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３，６−ジオールから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H)。

工程Ｄ。４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｃに記載されているように３，６−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。

工程Ｅ。４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン。
標題化合物は、実施例１、工程Ｄに記載されているように４−［６−クロロ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリンから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.03 (d,
J = 1.5 Hz, 1H)。

工程Ｆ。２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８１）。
ヨウ化n-ブチル (368 mg, 2 mmol)を、アセトニトリル (5 mL)中の４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−モルホリン(309 mg, 1 mmol)溶液に添加した。生じた混合物を加熱して一晩還流し、冷却して減圧下濃縮した。残渣をTHF/EtOH (85/15, 8 mL)中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.1当量、1M THF 溶液)及びアセチレンジカルボン酸ジエチル (425 mg, 2.5 mmol) を連続して加えた。該混合物を80 ^oCで一晩攪拌し、室温に冷却し、飽和NH₄Cl溶液で希釈してEtOAc (2x)で抽出した。混合有機層を再度飽和NH₄Cl 溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン, 15/85)に
続いて粉末化することで、標題化合物を与えた。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 6H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz,
4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d,
J = 8.1 Hz, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 534.2 (M + H)。

実施例８２

４−（３−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８２）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.01 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 7H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 450.5 (M + H)。

実施例８３

４−（３−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８３）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.48-7.56 (m, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + 1)。

実施例８４

４−（２−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８４）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.61 (m, 6H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + H)。

実施例８５

４−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８５）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (sextet, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.65 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 484.2 (M + H)。

実施例８６

２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８６）。
標題化合物は、実施例８１記載の手順で適切なアリールアセトニトリルから調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t,
J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 534.2 (M + H)。

実施例８７

４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８７）。

工程Ａ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジクロロ−ピリダジン。
30 mLの水中の、3,6-ジクロロピリダジン(1.49g, 10.0 mmol), トリメチル酢酸 (2.3g,
22.5 mmol), 濃硫酸 (0.8 mL, 15.0 mmol)及び硝酸銀 (0.17g, 1.0 mmol)の混合物を６
５〜７０^oCに加熱した。これに10 mLの過硫酸アンモニウム(3.4g, 15.0 mmol)水溶液を、１０〜１５分間かけて滴下して加えた。該混合物を７２^oCでさらに３０分間攪拌して、氷上に注いだ。ｐＨを濃水酸化アンモニウムで９〜１０に調整し、内容物をジクロロメタンで抽出した。有機物を混合して1.0N 水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 EtOAc/ヘキサン, 10/90)により、さらに精製することなく合成された標題化合物が与えられた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.44 (s, 9H), 7.84 (s, 1H)。

工程Ｂ。４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８７）。
標題化合物は、実施例１、工程Ｄ、Ｅ及びＦに記載されているように４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジクロロ−ピリダジンから調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.87 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.29-4.41 (m, 4H), 6.46 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 446.3 (M + 1)。

実施例８８

４−シクロブチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８８）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.98 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.25-2.35 (M, 2H), 3.17 (t, J
= 8.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.95 (quintet, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.42 (d,
J = 1.0 Hz, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 444.1 (M + 1)。

実施例８９

４−シクロペンチル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（８９）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.98 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.84 (m, 8H),
2.02-2.11 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 5H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 458.2 (M + 1)。

実施例９０

４−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９０）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.35 (m, 9H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.64 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H),
1.69-1.87 (m, 5H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.18-4.30 (m, 4H), 6.71 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 472.3 (M + 1)。

実施例９１

２−モルホリン−４−イル−４，７−ジプロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９１）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86-0.97 (m, 6H), 1.24-1.32 (m, 6H), 1.51-1.70 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.20-4.30 (m,
4H), 6.80 (s, 1H)。マススペクトル (CI+) m/e = 432.2 (M + 1)。

実施例９２

７−（４−イソプロピル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９２）。
標題化合物は実施例８７記載の手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 9H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.88
(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。マススペクトル (CI+) m/e = 508.5 (M + 1)。

実施例９３

２−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９３）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.85 (m, 2H), 3.01 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.39 (s, 1H), 7.14 (q, J = 4.4 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 410.1 (M + 1)。

実施例９４

２−ジメチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９４）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.84-1.88 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.33 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.80 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 424.2 (M+1)。

実施例９５

２−アゼチジン−１−イル−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９５）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.10 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.23 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.40 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 436.2 (M+1)。

実施例９６

４−フェニル−７−プロピル−２−ピロリジン−１−イル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９６）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 4H), 3.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.64-3.71 (m, 6H), 4.33 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.59 (s, 1H), 7.56-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e
= 450.1 (M+1)。

実施例９７

４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９７）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.78-1.87 (m, 6H), 3.32 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.67-3.73 (m, 6H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.56-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 464.2 (M+1)。

実施例９８

２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９８）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.32 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81-3.83 (m, 2H), 4.29 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H)。マススペクトル (ES+) m/e = 494.2 (M+1)。

実施例９９

２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９９）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.83-1.90 (m, 6H), 3.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.80-3.83 (m, 4H), 4.10 (s, 4H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 522.2 (M+1)。

実施例１００

２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１００）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.61 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 4H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 479.2 (M+1)。

実施例１０１

２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０１）。
標題化合物は実施例１記載の工程Ｃ中、モルホリンを適切なアミンに置換した手順で調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.51 (s, 9H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 10H), 4.34 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.94 (s,
1H), 7.57-7.65 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 565.2 (M+1)。

実施例１０２

２−（アセチル−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０２）。
無水酢酸 (1 mL)を、ピリジン (1 mL)中の２−メチルアミノ−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９３）(26 mg, 0.063 mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を50°Cで１６時間加熱し、水でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO₄)し、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を与えた。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.14 (m,
6H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.77 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 5H)。

実施例１０３

２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０３）。
トリフルオロ酢酸 (2.5 mL)を、THF (10 mL)及び水 (1 mL)中の２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（９９） (245 mg, 0.47 mmol)溶液に添加した。該反応混合物を50°Cで４時間加熱し、NaHCO₃水溶液中に注いだ。該混合液をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 35% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.38 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 4H), 3.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08-4.11 (m, 4H), 4.35 (q, 2H,
J = 7.2 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 5H)。マススペクトル (ES+) m/e = 478.2 (M+1)。

実施例１０４

４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０４）。
トリフルオロ酢酸 (2 mL)を、CH₂Cl₂(5 mL)中の２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−７−プロピル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（１０１） (105 mg, 0.186 mmol)の溶液
に添加した。該反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、10% メタノール/CHCl₃) で精製して、標題化合物を与えた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05-1.11 (m, 6H), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.40-3.42 (m, 4H), 3.72 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 8.94 (brs, 2H)。マススペクトル
(ES+) m/e = 465.1 (M+1-114 (CF₃CO₂H))。

実施例１０５
この実施例では、ＤＧＡＴ活性を有する化合物を確認するために利用され得るアッセイについて説明する。

ＤＧＡＴ活性の調節を決定するために、数多くのインビトロアッセイ系が利用され得る。そのようなアッセイ系の例は、昆虫細胞過剰発現系、組織ミクロソーム調製物及び細胞培養物を利用している。昆虫細胞過剰発現系及び組織ミクロソーム調製物のアッセイ系においては、系それ自身が活性測定のための酵素源を提供する。そのような測定は一般的に放射ラベルされた基質（生成した放射ラベルされた物質は後に薄層クロマトグラフィー (TLC)で分離される（例えば、 Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95：13018 及び Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276：38870を参照のこと）。）を用いて実施される。

比較すると、細胞培養物に基づいたアッセイ系は、生細胞を放射ラベルされた脂肪酸と共にインキュベートすることで、トリグリセリドの細胞内合成を測定する。放射ラベルされた脂肪酸は、トリグリセリド生合成に利用される。次いでトリグリセリドは、酵素活性の測定として、放射ラベル取り込みのレベルを決定するために、有機溶媒を用いて細胞から抽出され、薄層クロマトグラフィーで分離され得る(例えば、 Cases, et al., J. Biol. Chem.(2001) 276：38870を参照のこと)。

細胞に基づいたアッセイ
好ましい細胞アッセイにおいては、ヒト結腸腫瘍 CaCO2細胞、ヒトヘパトーマHepG2細胞、又はマウス脂肪細胞3T3-L1細胞 (後述するように、未分化のもの若しくは分化したもの) を、２４ウェルプレート中、コンフルエントになるまで培養する。培地を無血清培地と置換し、細胞をさらに２４〜４８時間インキュベートする。次に培地を、ウェルあたり200 μLの最終体積で、400 μM オレイン酸 (BSAとの複合体、2：1 mole：mole) 及び種々の用量での化合物を含む無血清培地で置換する。0.1 μCiの¹⁴C オレイン酸を直接細胞に添加する前に、細胞を３０分間インキュベートし、細胞系に応じて、続けて１０〜３０分間インキュベートする。細胞を1 mL PBSで２回洗浄し、37^oCで10 分間風乾する。細胞の脂質を0.5 mLのヘキサン：イソプロピルアルコール (3：2 v/v) で５分間、２回抽出する。脂質抽出物を留去して乾燥し、ヘキサン：エチルエーテル：酢酸 (80：20：1 v/v)を溶媒として用いたＴＬＣを使用する。放射活性のバンドを可視化し、X線フィルム又はホスホイメージャー（phosphorimager）スクリーンに曝露して定量化する。

10%血清、インシュリン(10 μg/mL)、デキサメタゾン(1 μM)、イソブチルメチルキサンチン(IBMX, 0.5 mM)及びトリヨードサイロニン(T3, 10 nM)を含有する培地中でコンフルエントな細胞をインキュベートすることで、脂肪細胞への3T3-L1細胞の分化を誘導する。２日後、細胞を、血清、インシュリン、Ｔ３及びＢＲＬ４９６５３（1 μM）を含有する培地で４〜１０日間維持する。

生化学的アッセイ
ＤＧＡＴインヒビターを同定するために用いられ得る好ましいアッセイは、ハイスループットスクリーニングシンチレーション近接アッセイ(SPA)を含む。そのようなアッセ
イで、ヒトDGAT1をヒト肝臓cDNAライブラリーからクローン化する。PCRは、配列の最も5’末端に制限部位及びフラッグエピトープを付加し、配列の3’ 末端に制限部位を付加するために用いられる。従って、ヒトフラッグタグ(FT) DGAT1 バキュロウイルスが、Bac-to-Bac Baculovirus Expression System（登録商標）(Invitrogen)を使用して産生され得る。昆虫細胞 (例えば、 sf9, sf21, 又はHigh Five) を２４〜７２時間感染させ、遠心して回収する。細胞ペレットをホモジナイズバッファーで再懸濁し、Microfluidizerのようなホモジナイズ装置を使用して溶解する。全ての細胞膜を45,000 rpm、１時間の超遠心で回収する。

３８４ウェルプレート中、ウェル当たり最終体積50 μLで、酵素基質、ジオレオイルグリセロール (200μM)の存在下、膜の少ない一定分量(0.2 μg/ウェル)を、10μMの化合物又は塩化第二水銀(阻害のためのポジティブコントロールとして)と共にインキュベートする。該反応は放射活性基質、 ¹⁴Cアシル補酵素A (25μM、例、デカノイルCoA、パルミトイルCoA、オレオイルCoA)の添加により開始し、室温で２時間インキュベートする。該反応を塩化第二水銀中の小麦胚芽アグルチニン (WGA) SPAビーズ(0.2 mg)の添加により停止させる。細胞膜を一晩ビーズに結合させる。そのシグナルは、例えばChemiluminescence Image Plate Reader (CLIPR)又はTopCount deviceを使用して測定され得る。

上述のアッセイで評価した本発明の化合物は、ＤＧＡＴ阻害活性を有することが認められた。下記の表１を参照のこと。

本明細書中に記載された全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個々に参照により組み込まれることを示すかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。理解を明瞭にするために、上記発明が幾らか詳しく説明及び例として述べられているが、本発明の教示を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく特定の変化及び修飾が可能であることは、当業者には容易に明らかになるであろう。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｘ及びＹは、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−及び−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２ＮＲ^７−からなる群から独立して選択される二価の結合であり；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＯ_２及びＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ及びＷ^１からなる群から選択され（式中、Ｗ^１は

からなる群から選択される）；
Ｒ^１及びＲ^２は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ及びＷ^２からなる群から選択され（式中、Ｗ^２は、

からなる群から選択される）；
Ｒ^２及びＲ^３は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を０個又は１個有する５、６若しくは７員の縮合環を形成してもよく；
Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｒ^ａ及びＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｃ及びＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ａからなる群から選択され；
Ｒ^６は、ＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｄＲ^ｅ及びＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄからなる群から選択され；
Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を有する５、６若しくは７員の縮合環を形成し；
Ｒ^１１はそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｃはそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、アリール及びアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは結合して、それらが結合する窒素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される０、１若しくは２個の追加のヘテロ原子を有する４、５、６若しくは７員の環を形成してもよく；
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ジアルキルアミノ、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシからなる群から選択され；かつ
下付き文字ｋ及びｍは独立して０、１又は２である。）の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくはそのプロドラッグ。
R⁴が置換又は非置換のフェニルである、請求項１記載の化合物。
式（ＩＩ）：

（式中、
式中、Ｒ^１２はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎは０、１、２又は３である）を有する、請求項２記載の化合物。
Ｒ^６がＮＲ^ｄＲ^ｅである、請求項２記載の化合物。
Ｒ^６が、アゼチジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びインドリルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

（式中、
Ｒ^１３はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｐは０、１、２又は３である。）を有する、請求項５記載の化合物。
Ｒ^６がＮＲ^ｄＲ^ｅである、請求項２記載の化合物。
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３はそれぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ハロゲン及びアリールからなる群から選択され；下付き文字ｎ及びｐは独立して０、１、２又は３である。）を有する、請求項７記載の化合物。
Ｒ^５がＨ又はハロゲンを示す、請求項８記載の化合物。
Ｘ及びＹが、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ^７）ＣＯ_２−からなる群から独立して選択される、請求項８記載の化合物。
Ｘ及びＹが、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン及び−ＣＯ_２−からなる群から選択され；Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ及びＷ^１からなる群から独立して選択され；かつＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＲ^ａ及びＷ^２からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
Ｘ及びＹが−ＣＯ_２−であり、かつＲ^２及びＲ^３が独立して、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１１記載の化合物。
Ｘが単結合であり、Ｒ^２がＷ^１である、請求項１１記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル及びベンジルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が結合して、Ｎ若しくはＯを環員として有する５又は６員の縮合環を形成する、請求項９記載の化合物。
医薬的に許容される担体又は賦形剤、及び請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵
臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
ＤＧＡＴ調節に反応性である疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
上記疾患又は状態が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
ＤＧＡＴが介在する疾患又は状態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
上記疾患又は状態が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
ＤＧＡＴを調節する方法であって、細胞と、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
上記化合物がＤＧＡＴ阻害剤である、請求項２２記載の方法。
上記化合物が経口的、非経口的又は局所的に投与される、請求項１８記載の方法。
上記化合物が第二の治療薬剤との併用で投与される、請求項１８記載の方法。
上記第二の治療薬剤が、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インシュリン抵抗、高血糖症、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、混合異常脂質血症、高トリグリセリド血症、非アルコール性肝脂肪性疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血再かん流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌からなる群から選択される疾患又は状態の治療に有用である、請求項２５記載の方法。
上記第二の治療薬剤が、抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；抗高コレステロール血症剤
；アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；ニコチン酸及びその塩並びにナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；フィブレート；ビタミンＢ_６及び医薬的に許容されるその塩；ビタミンＢ_１２；ビタミンＢ_３；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；及び血小板凝集阻害剤からなる群から選択される、請求項２５記載の方法。