JP2008519087A5

JP2008519087A5 -

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Publication number: JP2008519087A5
Application number: JP2007540710A
Authority: JP
Filing date: 2005-11-09
Publication date: 2008-12-25

Claims

プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：

〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ^２‐Ｊ^１は、基Ｎ＝ＣＲ^７または基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ^５Ｒ^６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ、Ｃ（Ｒ^８）＝Ｃ（Ｒ^８）、（Ｘ）_ｍ（ＣＲ^８Ｒ^８ａ）_ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ^７から選択され、但しＪ^２‐Ｊ^１が、基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ^７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、Ａは結合であり、Ｒ^４およびＲ^４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、およびＲ^３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ^８、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ^１０から選択され、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１‐４アルキルであり、
Ｒ^４ａは、水素、Ｃ_１‐４アルキル、または基Ｒ^９であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、基Ｒ^９、およびＣ_１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ_１‐２アルコキシ、または基Ｒ^９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ^５Ｒ^６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ^７は、水素およびＣ_１‐４アルキルから選択され、
Ｒ^８およびＲ^８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ_１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ^９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ^４およびＲ^４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^５およびＲ^６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^４は、Ｒ^７またはＲ^８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^５およびＲ^６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^７またはＲ^８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ^１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ_１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒ^ａ‐Ｒ^ｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲ^ａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ、またはＮＲ^ｃＳＯ_２であり、およびＲ^ｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ_１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ_１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ_１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｃ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、またはＸ^１Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１によって場合により置き換えられ、
Ｒ^ｃは、水素およびＣ_１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ^１はＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｃであり、Ｘ^２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ^ｃである〕。
下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：

〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ^２‐Ｊ^１は、基Ｎ＝ＣＲ^７または基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ^５Ｒ^６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ^７、ＮＲ^７ＣＯ、Ｃ（Ｒ^８）＝Ｃ（Ｒ^８）、（Ｘ）_ｍ（ＣＲ^８Ｒ^８ａ）_ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ^７から選択され、但しＪ^２‐Ｊ^１が基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ^７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、Ａは結合であり、Ｒ^４およびＲ^４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
部分Ａ‐Ｅは、環Ｑと、基Ｇの窒素原子または酸素原子との間において２原子の最少鎖長を有し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、およびＲ^３は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ^８、およびＮＨ_２から選択され、但しＡが結合であり、ＥがＣＯＮＲ^７である場合、Ｒ^２はベンゼン環Ｑにおいて数値８と番号付けされた炭素原子に結合され、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１‐４アルキルであり、
Ｒ^４ａは、基Ｒ^９であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、基Ｒ^９、およびハロゲン、Ｃ_１‐２アルコキシまたは基Ｒ^９によって場合により置換されたＣ_１‐４ヒドロカルビルから各々選択され、またはＮＲ^５Ｒ^６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ^７は、水素およびＣ_１‐４アルキルから選択され、
Ｒ^８およびＲ^８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ_１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ^９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ^４およびＲ^４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^５およびＲ^６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^４は、Ｒ^７またはＲ^８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ^５およびＲ^６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^７またはＲ^８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
但し：
（ａ）Ｊ^２‐Ｊ^１が基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ^５およびＲ^６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
（ｂ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ^６Ｒ^５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、ここでＲ^５およびＲ^６のうち少なくとも一方は水素以外であり、
（ｃ）Ｒ^４が、Ｒ^７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ^５Ｒ^６である場合、Ｒ^４ａはシクロアルキル以外であり、
（ｄ）Ｊ^２‐Ｊ^１が、基Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）である場合、部分Ｒ^６Ｒ^５Ｎ‐Ａ（Ｒ^４）（Ｒ^４ａ）‐Ｅ‐は数値６と番号付けされた炭素原子において環Ｑに結合された２‐フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル基以外であり、
（ｅ）ＧがＯＨであり、Ｊ^２‐Ｊ^１が基Ｎ＝ＣＲ^７である場合、Ｒ^７は３以上の炭素原子を有するアルキル基以外であり、
（ｆ）Ｒ^５およびＲ^６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ^７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ^２‐Ｊ^１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、
（ｇ）Ｅが（Ｘ）_ｍ（ＣＲ^８Ｒ^８ａ）_ｎであり、ｍが０およびｎが１である場合、Ｊ^２‐Ｊ^１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、および
（ｈ）部分Ｒ^６Ｒ^５Ｎ‐Ａ（Ｒ^４）（Ｒ^４ａ）‐Ｅ‐が２‐モルホリノエトキシ基である場合、Ｊ^２‐Ｊ^１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である〕。
Ｊ^２‐Ｊ^１が基Ｎ＝ＣＨまたは基Ｒ^１ａＮ‐ＣＯである、請求項２に記載の化合物。
ＧがＮＲ^５Ｒ^６である、請求項２または３に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が独立して水素およびメチルから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
部分Ｅ‐Ａ（Ｒ^４）（Ｒ^４ａ）‐Ｇ‐が：
（ｉ）

（式中、ｔおよびｕは各々０、１、２、または３であるが、但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である）、と
（ii）

（式中、ｖおよびｗは各々０、１、２、または３であるが、但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である）
とから選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９がフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンから選択されるアリールまたはヘテロアリール基である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはヒドロキシ、Ｃ _１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ _１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ _１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ _１‐４ヒドロカルビル、Ｃ _１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ _１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシから選択される５以下の置換基により置換され、ここで前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ _１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ _１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ _１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されているものである、請求項７に記載の化合物。
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ_１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ_１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ_１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ_１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される、請求項７または８に記載の化合物。
ＥがＣＯＮＲ^７およびＮＲ^７ＣＯから選択され、ここでＲ ^７が水素であり、またはＥがＣＨ＝ＣＨである、請求項２〜４および７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が各々水素である、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
下記式（II）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：

（上記式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｅ、Ｊ^１、およびＪ^２が請求項２またはその従属項において定義されたものと同義である）。
下記式（IV）の請求項１２に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
ＥがＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択される、請求項２またはその従属項に記載の化合物。
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、および
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
からなる群より選択される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、それらの互変異性体、またはそれらのＮ‐オキシド。
塩またはＮ‐オキシドの形態である、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項２またはその従属項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法：
（ａ）ＥがＣＯＮＲ^７である場合は、アミド形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と、式（XI）の化合物またはその活性化誘導体との反応：

（ｂ）ＥがＮＲ^７ＣＯである場合は、アミド形成条件下において、式(XII)の化合物またはその活性化誘導体と、式(XIII)の化合物との反応：

（ｃ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIV)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XV）の化合物との反応：

（式中、Ｌ^１はフッ素のような脱離基または原子であり、Ｘ^４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｄ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIVａ)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XVａ）の化合物との反応：

（式中、Ｌ^２は臭素のような脱離基または原子であり、Ｘ^４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｅ）ＥがＮＲ^７である場合は、式(XIV)の化合物と式(XIII)の化合物との反応（(XIII)および(XIV)は前記において定義したものと同義である）、
（ｆ）ＥがＣＯＮＲ^７あり、Ａが結合あり、Ｒ^４およびＲ^４ａが存在せず、Ｒ^５が水素である場合は、尿素形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と式Ｒ^６ＮＣＯの化合物との反応、
（ｇ）ＥがＣＲ^８Ｒ^８ａである場合は、パラジウム触媒および／または銅触媒のような遷移金属触媒の存在下において、式(XVI)の化合物（Ａ′は基Ａの残基であり、Ｒ^ｘは水素、メチル、またはエチルである）と、式(XVIIａ)または(XVIIｂ)の化合物（Ｈａｌは臭素のようなハロゲンである）とのカップリング：

（ｈ）ＥがＯ、Ｓ、またはＮＲ^７である場合は、パラジウムまたは銅触媒の存在下において、式(XVII)の化合物またはそのＮ‐保護誘導体と式（XIII）または（XV）の化合物との反応、
（ｉ）場合により、式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換。