JP2009046469A - 光学活性アリル化合物類の製造方法 - Google Patents

光学活性アリル化合物類の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】光学純度に優れた光学活性アリル化合物類を高効率でかつ高不斉収率で製造し得る方法の提供。
【解決手段】アリル化合物類を、触媒として２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）キノキサリン誘導体でリン原子上に不斉を導入したホスフィン配位子とパラジウムのような遷移金属との金属錯体化合物の存在下、求核性有機化合物類と不斉カップリング反応に付することで、目的の光学活性アリル化合物類を短工程でかつ高効率で不斉収率良く得る。
【選択図】なし

Description

本発明は、医農薬や生理活性物質の中間原料として重要で、例えば抗生物質の合成中間体として極めて有用な光学活性なアリル化合物類の製造方法に関する。
従来、光学活性なアリル化合物類を合成する方法としては、１）所望のアリル化合物類のラセミ体を一旦合成し、これを光学活性な分割剤や酵素などを用いて光学分割する方法、２）不斉化合物を原料とする方法、３）不斉触媒を用いる方法等が考えられるか又は知られている。
しかしながら、１）の光学活性な分割剤を用いてラセミ体を光学分割する方法では、分割剤がアリル化合物類に対して当量以上必要である。しかも光学活性なアリル化合物類を得るためには、晶析、分離、精製など煩雑な操作が必要である。また、酵素を用いてラセミ体を光学分割する方法では、比較的高い光学純度のアリル化合物類を得ることができるものの、反応基質の種類に制約がある。しかも得られるアリル化合物類の絶対配置も特定のものに限られるという問題点を有している。
２）の方法も考えられるが、この方法では、原料として高価な光学活性体を用いなければならないばかりか、用いる光学活性体が化学量論量以上必要であるという問題点を有している。
３）の方法としては、高効率でかつ不斉収率のよい触媒的不斉合成方法による光学活性アリル化合物類の製造方法が近年詳細に研究されている（非特許文献１及び非特許文献２参照）。しかし、いまだ発展途上の段階である。
Trost,B.M.;Van Vranken,D.L.Chem.Rev.1996,96,395-422. Trost,B.M.;Crawley,M.L.Chem.Rev.2003,103,2921-2944.
上述した従来技術に鑑み、本発明は、光学活性な光学活性アリル化合物類を、高効率でかつ高不斉収率で製造し得る方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、光学活性アリル化合物類の触媒的不斉合成方法について鋭意検討を行った結果、アリル化合物類を触媒の存在下に求核性有機化合物類と不斉カップリング反応に付すことにより、目的の光学活性アリル化合物類を短工程でかつ高効率で不斉収率良く得られることを見出し本発明に到達した。
即ち、本発明は、一般式（１）

Figure 2009046469
で表されるアリル化合物類を、触媒の存在下に一般式（２）
Figure 2009046469
で表される求核性有機化合物類と不斉カップリング反応に付することを特徴とする、一般式（３）
Figure 2009046469
で表される光学活性アリル化合物類、又は一般式（４）
Figure 2009046469
で表される光学活性アリル化合物類の単一物若しくは混合物の製造方法を提供するものである。
本発明の製造方法によれば、光学純度に優れた光学活性アリル化合物類を低い触媒使用量で、短工程で製造することができる。また、本発明の製造方法は、優れた触媒活性及びエナンチオ或いはジアステレオ選択性を発揮する。本発明の製造方法により得られた光学活性アリル化合物類は医農薬や生理活性物質の中間原料として重要であり、例えば抗生物質の合成中間体として極めて有用な化合物である。したがって本発明は産業的に極めて有用である。
本発明の製造方法における出発物質であるアリル化合物類は、前記の一般式（１）で表される。また、本発明の製造方法により得られる光学活性アリル化合物類は、前記の一般式（３）で表されるか、又は前記の一般式（４）で表される物質の単一物若しくは混合物である。これらの一般式（１）、（３）及び（４）において、Ｒ1〜Ｒ5で表される基について説明する。
アルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基等が挙げられる。
置換アルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は保護基を有するアミノ基等の置換基で置換されたアルキル基が挙げられる。保護基としては、アミノ保護基として用いられるものであれば特に制限なく使用可能である。例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition（JOHN WILEY & SONS, INC.）」にアミノ保護基として記載されているものが挙げられる。アミノ保護基の具体例としては、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜１６のシクロアルキル基が挙げられる。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。シクロアルキル基には多環アルキル基も含まれる。その例としては、メンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基等が挙げられる。
置換シクロアルキル基としては、前記シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は保護基を有するアミノ基等の置換基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、２−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、５−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、３−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、５−フェニルヘキシル基、６−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
置換アラルキル基としては、前記アラルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキル基が挙げられる。
アリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられる。具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
置換アリール基としては、前記アリール基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基置換アミノ基等の置換基で置換されたアリール基、又は前記アリール基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアリール基が挙げられる。
脂肪族複素環基としては、例えば５員又は６員の脂肪族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる脂肪族複素環基が挙げられる。その具体例としては、ピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
置換脂肪族複素環基としては、前記脂肪族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された脂肪族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環の芳香族複素環基や多環の芳香族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる芳香族複素環基が挙げられる。その具体例としては、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フルフリル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基等が挙げられる。
置換芳香族複素環基としては、前記芳香族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された芳香族複素環基が挙げられる。
一般式（１）、（３）及び（４）において、Ｒ1〜Ｒ5は同一でもよく又は異なっていてもよい。またこれらの基はそれぞれ独立でもよいし、それらのうちの２個以上が架橋により連結していてもよい。
次に、一般式（１）において、Ｅで表される基について説明する。Ｅは上述したとおり脱離基である。具体的には、Ｅは、前記のＲ1〜Ｒ5と同種の基が酸素を介して結合した基、ハロゲン、炭酸エステル、スルホン酸エステル、ホスホン酸エステル、リン酸エステル又はカルボン酸エステルである。
脱離基Ｅにおいて、Ｒ1〜Ｒ5と同種の基が酸素を介して結合した基としては、例えばヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。ハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。炭酸エステルとしては、例えばメチル炭酸エステル、エチル炭酸エステル、ｔｅｒｔ−ブチル炭酸エステル等が挙げられる。スルホン酸エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等が挙げられる。ホスホン酸エステルとしては、例えばメチルホスホン酸エステル、エチルホスホン酸エステル、フェニルホスホン酸エステル等が挙げられる。リン酸エステルとしては、例えばメチルリン酸エステル、エチルリン酸エステル、フェニルリン酸エステル等が挙げられる。カルボン酸エステルとしては、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、シュウ酸エステル、安息香酸エステル等が挙げられる。
次に、一般式（１）で表されるアリル化合物類とカップリング反応する化合物である一般式（２）で表される求核性有機化合物類について説明する。一般式（２）におけるＮｕで表される基は、上述のとおり求核基である。具体的にはα−ケトカルボアニオン基、アミノ基又は置換アミノ基である。
α−ケトカルボアニオン基としては、下記の構造を有する有機化合物類が挙げられる。そのような化合物としては例えば、アセトンα−デヒドロアニオン、酢酸エチルα−デヒドロアニオン、マロン酸ジエチルα−デヒドロアニオン等が挙げられる。
Figure 2009046469
置換アミノ基としては、アミノ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。置換アミノ基には環状アミノ基も含まれる。例えばモルフォリノ基、ピロリジノ基、３−オキサゾリン−２−オン−１−イル基等が挙げられる。
一般式（１）で表されるアリル化合物類と、一般式（２）で表される求核性有機化合物類とは、触媒の存在下にカップリング反応に付される。本発明において好ましく用いられる触媒は、ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体化合物である。
ホスフィン配位子としては、以下の一般式（５）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体を用いることが特に好ましい。
Figure 2009046469
一般式（５）において、Ｒ6及びＲ7で表されるアルキル基又は置換アルキル基としては、前記のＲ1〜Ｒ5と同種のものが挙げられる。Ｒ6及びＲ7は同一でもよく或いは異なっていてもよい。Ｒ6及びＲ7は独立でもよく又は架橋により連結していてもよいが、Ｒ6及びＲ7はそれらが存在することによりリン原子上に不斉が発現するか又はリン原子が軸不斉の対称面の一点を構成するように選択されることが必須である。
リン原子上に不斉を発現させる場合には、不斉を効果的に誘起するために、Ｒ6とＲ7を立体的な嵩高さが大きく異なるように組み合わせることが好ましい。具体例としては、メチル基とｔｅｒｔ−ブチル基との組み合わせ、又はメチル基とアダマンチル基との組み合わせが挙げられる。
一方、リン原子が軸不斉の対称面の一点を構成するようにする場合には、不斉を効果的に誘起するために、Ｒ6又はＲ7にある不斉を構成する部分がリン原子にできるだけ近いことが好ましい。具体例としては、Ｒ6とＲ7が架橋により連結し、それらとリン原子を含めた一団が、２，５−ジメチルホスホラン（ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）である場合が挙げられる。
次に一般式（５）において、Ｒ8及びＲ9で表される基について説明する。上述のとおりＲ8及びＲ9は前記のＲ1〜Ｒ5と同種の基であり得る。この場合、Ｒ8とＲ9は同一でもよく又は異なっていてもよい。Ｒ8及びＲ9は、これらが一体となり縮合環を形成する基であってもよい。そのような基としては、具体的にはＲ8とＲ9が一体となりベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、メチレンジオキシ環、エチレンジオキシ環又はシクロヘキサン環を形成する基が挙げられる。
Ｒ8及びＲ9として特に好ましいものは、両者が結合してベンゼン環を形成している場合である。その場合の一般式（５）で表されるピラジン誘導体は、以下の一般式（６）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）キノキサリン誘導体である。
Figure 2009046469
一般式（６）においてＲ10で表される置換基は一価の置換基であり、該置換基としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、保護基を有するアミノ基又はニトロ基等の基が挙げられる。置換基は１個又は２個以上であり得る。置換基が２個以上である場合に、各置換基は同一でもよく、又は異なっていてもよい。
一般式（５）で表されるピラジン誘導体において、リン原子上に不斉を導入した場合の化合物の構造式を以下に例示する。
Figure 2009046469
一般式（５）で表されるピラジン誘導体において、リン原子が軸不斉の対称面の一点を構成する場合の化合物の構造式を以下に例示する。
Figure 2009046469
一般式（６）で表されるキノキサリン誘導体を含む、一般式（５）で表されるピラジン誘導体は、例えば本出願人の先の出願に係る特開２００７−５６００７号公報に記載の方法に従い製造することができる。
一般式（６）で表されるキノキサリン誘導体を含む、一般式（５）で表されるピラジン誘導体は、遷移金属と錯体化合物を形成し不斉合成触媒として用いられる。錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄等が挙げられる。好ましい金属はロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル等のVIII族元素であり、特に好ましい金属はパラジウムである。一般式（５）で表されるピラジン誘導体を配位子として用い、パラジウムと共に錯体を形成させる方法としては、例えば一般式（５）で表されるピラジン誘導体と、アリル化合物類の配位したパラジウム化合物、例えば［ＰｄＣｌ（η3−Ｃ3Ｈ5）］2を混合する方法が挙げられる。
前記の遷移金属錯体化合物からなる触媒の添加量は、基質に対し好ましくは０．０００１〜１００モル％、更に好ましくは０．００１〜１０モル％である。一層好ましくは、遷移金属錯体化合物の使用量を抑えながら反応が適度に促進される量である０．０２〜５モル％である。
不斉カップリング反応においては、反応を円滑に促進させるために塩基を使用してもよい。用いられる塩基としては特に限定しないが、好ましくはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）又は酢酸カリウムの単一物若しくは混合物等が挙げられる。
不斉カップリング反応に使用される溶媒としては、一般の有機化学反応においてよく使われる溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸、水などが挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、ジクロロメタンである。
溶媒の添加量は、反応時における反応混合物の流動性及び溶媒の反応に与える効果を考慮して適度に設定される。反応前混合物が溶媒を入れずとも粘性の低い均一の流動体である場合等、無溶媒でも反応が良好に進行する状況であれば無溶媒でもかまわない。
不斉カップリング反応の反応温度は、好ましくは−８０〜１５０℃であり、更に好ましくは反応が促進されかつ副反応及びラセミ化が抑制される温度である０〜１２０℃である。
不斉カップリング反応の反応時間は、好ましくは１分〜１ヶ月であり、更に好ましくは反応が完結するのに十分な時間である３時間〜３日である。
本発明に従い不斉カップリング反応を行うと、通常は一般式（３）で表される光学活性アリル化合物類が得られる。しかし反応中に脱離基の転位がおこる場合には一般式（４）で表される光学活性アリル化合物類が得られる。式（３）と式（４）のうちどちらかを選択的に得たい場合には、触媒や溶媒などを適切に選択し、より有利な生成物比が得られる製造条件を選択すればよい。或いは、両者の混合物を製造し、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣなどにより所望の光学活性アリル化合物類を単離してもよい。
本発明の製造方法にて合成された光学活性アリル化合物類は、反応液のまま使用することができる。或いは、溶媒除去、分液洗浄、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった一般的な後処理、精製手順を経た上で使用することもできる。
本発明の製造方法は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
本発明の製造方法により得られた光学活性アリル化合物類は、医農薬や生理活性物質の中間原料として用いられ、例えば抗生物質の合成中間体として有用である。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、あくまで例示であって、本発明の適用範囲はこれらに限定されない。
すべての合成操作はよく乾燥させたガラス容器を使って行った。反応はアルゴン又は窒素雰囲気下で行った。ホスフィン配位子である（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（（Ｒ，Ｒ）−ｔ−Ｂｕ−ＱｕｉｎｏｘＰ*）は、シグマ−アルドリッチ社の試薬品をそのまま使用した。溶媒及び［ＰｄＣｌ（η3−Ｃ3Ｈ5）］2などの金属化合物は、一般の試薬を使用した。
ＮＭＲスペクトル測定はＪＥＯＬ製（1Ｈ；３００ＭＨｚ、13Ｃ；７５．４ＭＨｚ、31Ｐ；１２１．４ＭＨｚ）ＮＭＲ装置で行った。内部標準としてテトラメチルシラン（1Ｈ）を使用した。ＧＣ分析は島津製作所（株）製ＧＣ−１４Ｂ ＦＩＤ検出器で行った。質量分析は島津製作所（株）製ＧＣ−ＭＳで行った。
〔実施例１〕
（Ｓ）−α−（１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）マロン酸ジメチルの合成
［ＰｄＣｌ（η3−Ｃ3Ｈ5）］2（０．９ｍｇ、２．５μｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ｔ−Ｂｕ−ＱｕｉｎｏｘＰ*（１）（１．８ｍｇ、５．５μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に懸濁させ室温にて１０〜３０分撹拌した。続いてこの溶液に１，３−ジフェニル−２−プロペニルアセテート（１２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液、マロン酸ジメチル（１７１μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（略称ＢＳＡ、３６７μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及び微量の酢酸カリウムを加えた。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより反応を停止した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。
〔実施例２ないし１３〕
基質、水素圧、温度など種々変更した以外は実施例１と同様に合成を行った。結果を実施例１の結果と併せてまとめて表１に示した。
Figure 2009046469

Claims (5)

  1. 一般式（１）
    Figure 2009046469
     で表されるアリル化合物類を、触媒の存在下に一般式（２）
    Figure 2009046469
     で表される求核性有機化合物類と不斉カップリング反応に付することを特徴とする、一般式（３）
    Figure 2009046469
     で表される光学活性アリル化合物類、又は一般式（４）
    Figure 2009046469
     で表される光学活性アリル化合物類の単一物若しくは混合物の製造方法。
  2. 触媒がホスフィン配位子を有する遷移金属錯体化合物である請求項１記載の製造方法。
  3. 遷移金属錯体化合物がパラジウム化合物である請求項２記載の製造方法。
  4. ホスフィン配位子が一般式（５）
    Figure 2009046469
     で表されるピラジン誘導体である請求項２又は３記載の製造方法。
  5. 一般式（５）で表されるピラジン誘導体が一般式（６）
    Figure 2009046469
     で表されるキノキサリン誘導体である請求項４記載の製造方法。
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