JP2009046486A - ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ） - Google Patents

Abstract

【課題】より大きな水溶性を有し、薬学的処方物中での使用により適切であり、そして処置を必要とする患者へ投与された後に体内でケルセチンを放出するように生物学的に分解され得るプロドラッグとして作用し得る、ケルセチンのアナログまたは誘導体を生成すること。
【解決手段】ケルセチンの新規なカルバメートエステルアナログまたは誘導体（プロドラッグ）が提供される。これは増強された水溶性を有し、そして臨床使用のために処方される薬学的組成物中の生分解可能なプロドラッグとしての使用にとりわけ適切である。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、生化学および医学の分野に関する。より詳細には、本発明はケルセチンのアナログまたは誘導体およびそれらの調製物に関する。これらの化合物は、腫瘍の化学治療、炎症の処置、およびアレルギーにおいて潜在的に有用である。

（発明の背景）
フラボノイドのケルセチン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）は、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼＣ）を含む種々の酵素の活性を、インビボおよびインビトロで阻害することが示されている。さらに、それはｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金ＩＩ（ｃｉｓ−ＤＤＰ）の抗増殖活性をインビボおよびインビトロの両方で相乗的に増強し、それゆえヒト腫瘍の化学治療における使用のための有望な治療剤として興味深い。しかし、第１相臨床試験は、薬学的に受容可能な溶媒中でのケルセチンの限られた溶解度に起因して、問題があることを証明しており、そしてこの特徴は、さらなる臨床的な発展を妨げている。

本発明は、上記課題を解決するために、例えば以下を提供する。
（項目１） 以下の構造式Ｉを有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、およびＲ ^５ のうち、１つはアミノ酸カルバメート基ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ ^６ ）ＣＯ _２ Ｈであり、そして残りはそれぞれ水素であり、
そしてここで、Ｒ ^６ は水素またはＣ _１−４ 低級アルキルである。
（項目２） Ｒ ^６ がメチルである、上記項１に記載の化合物。
（項目３） Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、およびＲ ^５ がそれぞれ水素であり、そしてＲ ^４ がＣＯＮＨＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈである、上記項１または２に記載の化合物。
（項目４） Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^４ 、およびＲ ^５ がそれぞれ水素であり、そしてＲ ^３ がＣＯＮＨＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈである、上記項１または２に記載の化合物。
（項目５） アルカリ金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩の形態である、上記項１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６） アミノ糖と共に形成されるアミン塩である、上記項５に記載の化合物。
（項目７） Ｎ−アルキルアミノ糖と共に形成されるアミン塩である、上記項５に記載の化合物。
（項目８） 前記アミノ糖がＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである、上記項７に記載の化合物。
（項目９） 前記アミノ糖が以下から選択される、上記項６に記載の化合物：
１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−ソルビトール、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）、
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−ガラクチトール、
１−デオキシ−１−（オクチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、
１−デオキシ−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、
ジソルビチルアミン、
Ｄ−ガラクトサミン、
Ｄ−グルコサミン、および
Ｄ−マンノサミン。
（項目１０） Ｒ ^４ がＣＯＮＨＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈである上記項５〜９のいずれかに記載の化合物と、Ｒ ^３ がＣＯＮＨＣＨ _２ ＣＯ _２ Ｈである上記項５〜９のいずれかに記載の化合物との混合物を含む、プロドラッグ組成物。
（項目１１） ３’−（（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボン、Ｎ−メチルグルカミン塩と、４’−（（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−３，３’，５，７−テトラヒドロキシフラボン、Ｎ−メチルグルカミン塩との混合物を含む、ケルセチンに生分解可能なプロドラッグ組成物。
（項目１２） 上記項１〜９のいずれかに記載の化合物、あるいは上記項１０または１１に記載の組成物の、新生物疾患またはガンに罹患する哺乳動物の処置のための治療における、使用。
（項目１３） 上記項１〜９のいずれかに記載の化合物の、あるいは上記項１０または１１に記載のプロドラッグ組成物の治療的に有効な非毒性量を、適合性の薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、または賦形剤と混合して含む、薬学的組成物。
（項目１４） インビボでケルセチンに生分解可能なケルセチンカルバメートエステルを含有する、上記項１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５） 単位投薬形態で提供される無菌液体調製物の形態である、上記項１３または１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６） 前記化合物またはプロドラッグ組成物がリン酸緩衝化生理食塩水中に溶解される、上記項１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７） 新生物疾患またはガンに罹患する哺乳動物を処置する方法であって、上記項１３〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該動物に投与する工程を包含する、方法。

（発明の要旨）
本発明は、より大きな水溶性を有し、薬学的処方物中での使用により適切であり、そして処置を必要とする患者へ投与された後に体内でケルセチンを放出するように生物学的に分解（ｄｅｇｒａｄｅ）または分解（ｂｒｅａｋ ｄｏｗｎ）され得るプロドラッグとして作用し得る、ケルセチンのアナログまたは誘導体を生成するための努力から発展している。

より詳細には、１つの局面から、本発明は以下の構造式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうち、１つはアミノ酸カルバメート基ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｈであり、そして残りはそれぞれ水素であり、
そしてここで、Ｒ^６は水素またはＣ_１−４低級アルキル（例えばメチル）である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５がそれぞれ水素であり、そしてＲ^４がＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである化合物、ならびにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５がそれぞれ水素であり、そしてＲ^３がＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである化合物を含む。本発明はまた、これらの酸性ケルセチンアナログの塩を提供する。アルカリ金属およびアンモニウム塩の他に、アミン塩、例えばアミノ糖から形成されるアミン塩、とりわけＮ−アルキルアミノ糖（例えば、Ｎ−メチルグルカミン）から形成されるアミン塩が、特に興味深い。

一般に、上記のように定義される本発明の化合物は、増強された水溶性を有し、そして臨床使用のために処方される薬学的組成物中の生分解可能なプロドラッグとしての使用にとりわけ適切である、ケルセチンの新規なアナログまたは誘導体である。

従って、本発明はまた、医学的または獣医学的処置の間の任意の適切な様式（例えば非経口（静脈内、筋肉内、および皮下を含む）または経口）における投与のために調製または処方される、そのようなプロドラッグを提供する新規なアナログまたは誘導体を含むかまたは含有する薬学的組成物を含む。治療的に有効な非毒性量のプロドラッグ化合物、または等価の治療的に有効な非毒性量の活性薬物化合物を、おそらくは適合性の薬学的に受容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、または賦形剤を提供する少なくとも１つの他の成分と共に、好都合には単位投薬形態で含有するかまたは取り込むそのような組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。

本発明はまた、場合によっては特定の新規な中間体化合物を含む、上記で言及される化合物の少なくともいくつかを調製するための新規なプロセスを提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、ケルセチンのカルバメートエステル誘導体またはアナログ、特に３’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボンおよび対応する４’−異性体のＮ−メチルグルカミン塩（メグルミン塩と称される）の調製および特性への特定の参照によって、さらに記載および例示される。

これらのケルセチンのカルバメートエステルは、水溶液中でかなり安定であることが見出されているが、しかしそれらは生理学的条件下でケルセチンに分解する。

最初に、３’および４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩が臨床試験のための処方物について所望の特性を有することを実証するために使用された分析条件を、以下に提示する。次いで、これらのケルセチンのアナログまたは誘導体を合成するためのプロセスの詳細を提示する。

分析方法論−非生物学的サンプル
以下の条件は、３’および４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩を分析するために使用された。
ＨＰＬＣ
カラム： Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ ＨＣ Ｃ−１８， ５μｍ， ２５０×３．２ｍｍ
移動相： ３ｍＭ酢酸アンモニウム中４５％メタノール、ｐＨ３．４
流速： ０．５ｍｌ／分
温度： 常温
検出： ３６８ｎｍのＵＶ
注入容量： １００ｍｇ／ｍｌ水溶液の６０μｌ（６μｇのサンプルが、カラム上に注入された；６μｇは検出器を通過し、そして１：１スプリッタを使用して、３μｇが続けて質量分析計に通された。

保持時間： 成分１−１５．８分
成分２−１６．７分
同一のクロマトグラフィー条件下で、ケルセチンは２２．８分の保持時間を有する
質量分析
コーン電圧：３０Ｖ
イオン化様式：エレクトロスプレーポジティブ
流速：約０．２５ｍｌ／分（流速は１：１に分割された）
水溶性
３’および４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩の溶解度は、ＨＰＬＣによって決定されており、そして１０ｍｇ／ｍｌ以上であることが示されている。
水中での安定性
３’／４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボンは、塩基性条件下よりも酸性ｐＨでより大きな安定性を示す。１０ｍｇ／ｍｌ水溶液は約７のｐＨを有し、そして−２０℃では少なくとも１２週の期間にわたって安定であるが、４℃では同一の期間にわたって２５％までの分解が生じる。デキストロース中の１ｍｇ／ｍｌの最終プロドラッグ濃度までの希釈は、常温で４時間にわたって５％未満の分解を生じる約６のｐＨを有する溶液を与える。

ヒト血漿に対する安定性
３’／４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボンのメグルミン塩の安定性は、ヒト血漿中でＨＰＬＣによって評価されている。新鮮に調製された血漿（２．５ｍｌ）を３７℃でインキュベートし、そしてプロドラッグ化合物の６．３ｍｇ／ｍｌ水溶液の０．０２ｍｌを添加した。血漿のアリコートを、ゼロ時およびその後間隔を置いてＨＰＬＣ分析のために採取した。サンプルを冷却メタノールによってクエンチし、得られた沈澱を４℃にて８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、そして上清をＨＰＬＣによって分析した。

両方の異性体、すなわち３’および４’カルバメートエステルの両方が、ケルセチンに変換されることが見出された。ヒト血漿中での各異性体の半減期は、約１時間であった。
（実施例）
３’／４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の合成
本発明に従う化合物の調製の例として、容易に入手可能なケルセチンから出発する７段階合成を利用する、３’／４’−［（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ］−３，４’（３’），５，７−テトラヒドロキシフラボン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の調製のためのプロセスをここで記載する。位置選択的合成を達成するために、Ｊｕｒｄ， Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８０， ５５３１（１９５８）によって最初に報告されたアセチル化／ベンジル化ストラテジーを適用し、３’位の選択的な誘導体化を可能にした。プロセス中の異なる工程または段階を、以下の図表に例示する。主要な標的生成物は３’異性体であるようであったが、第６段階の後に４’異性体の形成もまた導くいくらかの転位が生じ、その結果最終生成物は３’および４’異性体の両方の混合物であることが見出された。

第１段階−３，３’，４’，５，７−ペンタアセトキシフラボンの調製
濃硫酸（約０．０５ｍｌ）を、無水酢酸（３００ｍｌ）中のケルセチン二水和物（５０．０２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の氷冷懸濁液に添加し、そして黄色から橙色への素早い色変化を観察した。混合物を９０℃で０．２５時間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。重厚なオフホワイトの沈澱物が形成し、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、そしてＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって水が全く検出され得なくなるまで、室温で五酸化リンによって真空下乾燥した。収量５８．１ｇ（０．１１ｍｏｌ、７７％）。

第２段階−３’−アセトキシ−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボンの調製
３，３’，４’，５，７−ペンタアセトキシフラボン（５４．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７．５ｇ、０．９２ｍｏｌ）、および塩化ベンジル（１２０ｍｌ）を、無水ホウ酸によって乾燥したブタノン（７８０ｍｌ）中で還流下加熱した。４８時間後、反応混合物を常温まで冷却し、そして濾過した。残渣をアセトン（３×２００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた洗浄液および濾液を真空下エバポレートした。エバポレーション残渣を酢酸エチル／鉱油から２回再結晶し、所望の生成物をオフホワイトの固体（６２．８ｇ、０．０８９ｍｏｌ、８４％）として得た。

第３段階−３’−ヒドロキシ−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボンの調製
水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ溶液の１９１ｍｌ）を、メタノール／アセトン（２：５ｖ／ｖ溶液の７８０ｍｌ）中の３’−アセトキシ−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボン（６１．９ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の還流下の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を常温に冷却し、水（４８０ｍｌ）で希釈し、そして塩酸（２Ｍ溶液の２３０ｍｌ）でｐＨ１に酸性化した。黄色の沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、水（３×１２０ｍｌ）で洗浄し、真空下乾燥し、そして酢酸エチル／鉱油から再結晶した。収量４７．４ｇ（０．０７２ｍｏｌ、８１％）。

第４段階−３’−（（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボンの調製
トリエチルアミン（１１ｍｌ）およびエチルイソシアナートアセテート（１１．８ｍｌ、１３．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中の３’−ヒドロキシ−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボン（４６．７ｇ、０．０７１ｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして混合物を５０℃で攪拌した。０．５時間後、懸濁された固体は溶解した。さらに１８時間後、エチルイソシアナートアセテート（３ｍｌ、３．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、そして攪拌を続けた。さらに２．５時間後、反応混合物を真空下エバポレートし、そして残渣をジクロロメタン／鉱油から再結晶し、Ｎ，Ｎ’−ジ（エトキシカルボニルメチル）尿素を得た。上澄み液をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル／鉱油から再結晶し、表題化合物を白色固体（３６．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ、６５％）として得た。

第５段階−３’−（（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボンの調製
ＴＨＦ（４６０ｍｌ）中の３’−（（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラベンジルオキシフラボン（２４．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の溶液を、活性炭担持パラジウム触媒（１０％ｗ／ｗ Ｐｄ、２．５ｇ）の存在下、水素雰囲気下（ｐＨ_２＝１１０ｐｓｉ）で振盪した。２０時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下エバポレートし、表題化合物を黄色固体（１４．７ｇ）として得た。これには、^１Ｈ−ＮＭＲによって判断されるようにトルエンおよびＴＨＦが混入していたが、さらなる乾燥なしで使用に適切であると考えられた。

第６段階−３’−（（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボンの調製
３’−（（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボン（６．０３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、そして還流下加熱した。硫酸（２Ｍ溶液の３５０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で加熱した。反応の進行を、０．５時間の間隔を置いてＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ ＨＣ Ｃ−１８， ５ｍｍ ２５０×３．２ｍｍ；移動相：水中の３４％アセトニトリルおよび０．０４％トリフルオロ酢酸；流速：０．９ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）によってモニターした：出発エステル、所望の生成物、およびケルセチンを、全て反応混合物中に検出した。２時間後、所望の生成物の割合は最大であるようであった。反応混合物を水（１．５Ｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（５００ｍｌ、３×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、そして水（５×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下エバポレートして所望の生成物を黄色固体（５．５７ｇ）として得た。これには、ＨＰＬＣによって判断されるように、８％ｗ／ｗのケルセチンおよび１％ｗ／ｗの３’−（（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボンが混入していた。

第７段階−３’−（（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の調製
メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（２．７６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３００ｍｌ）中の３’−（（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−３，４’，５，７−テトラヒドロキシフラボン（５．７８ｇ、９０％純度、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に添加した。溶媒を真空下除去し、そして残渣を水（５００ｍｌ）中に溶解した。溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ６．９に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥固体を水（５００ｍｌ）中に再溶解し、そして１．２μｍ、０．４５μｍ、および０．２μｍのフィルターを通じて連続的に濾過し、そして再び凍結乾燥し、所望の生成物を澄んだ黄色の固体（６．１２ｇ、０．０１ｍｏｌ、７９％）として得た。

最終生成物は３’および４’異性体の混合物であるが、これらは、例えばＨＰＬＣによって、所望であれば分離され得る。しかし、両方ともケルセチンに分解するプロドラッグとして作用し得るので、分離は一般に不要である。最終生成物はまた、一定量のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを含有し得るが、やはりこれは生成物の所望のケルセチンプロドラッグの特徴を妨害しないようであると考えられる。

Ｒ^６がアルキルである、他の実施態様における使用のためのＮ−アルキル化カルバメートが、フェノールとＲＲ’ＮＣＯＣｌ型の試薬（これは、適切なアミンとホスゲンとの反応によって好都合にはインサイチュで調製される）との反応によって調製され得る。あるいは、それらは、ＲＲ’ＮＨ型のアミンとクロロギ酸アリールＡｒＯＣＯＣｌ（これ自身は、フェノールとホスゲンとの反応によってインサイチュで調製される）との反応によって調製され得る。従って、例えばＡｒＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔは、ホスゲンまたはトリホスゲンの存在下、ＡｒＯＨとＲＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔとの反応によって調製され得る。

アミノ糖を使用して、本発明に従うケルセチンアナログまたは誘導体のアミン塩を調製する際には、本明細書中前記のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン以外の種々のアミノ糖が、当然ながら代わりに使用され得る。そのような塩を形成するために適切なアミノ糖の非限定的なリストを、以下に提供する：
Ａ １−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−ソルビトール
Ｂ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）
Ｃ １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−ガラクチトール
Ｄ １−デオキシ−１−（オクチルアミノ）−Ｄ−グルシトール
Ｅ １−デオキシ−１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｄ−グルシトール
Ｆ ジソルビチルアミン
Ｇ Ｄ−ガラクトサミン
Ｈ Ｄ−グルコサミン
Ｉ Ｄ−マンノサミン
上記の化合物Ａ〜Ｉの構造を、本説明の最後の図表中に例示する（それらは、対応するように標識される）。

（治療的使用）
既に示したように、本発明によって提供されるケルセチンの新規なアナログまたは誘導体、とりわけインビボでケルセチンに生分解し、そして水溶性であるアナログまたは誘導体は、治療的処置（例えば、新生物疾患またはガンに罹患する哺乳動物の治療的処置）における投与のための薬学的処方物へと調製され得るプロドラッグとして特に有用である。

そのような薬学的処方物を、例えば非経口使用のための無菌液体調製物の形態で調製する際には、予め決定された治療的に有効な非毒性量の、関係する特定のアナログまたは誘導体がリン酸緩衝化生理食塩水中に溶解され得、そして調製物は単位投薬形態で提供され得、そして静脈内注入としての使用に備えた密封アンプル中に含有され得る。一般に、少なくとも水溶液中では、ケルセチンについて使用されるのと等価な濃度が好ましいが、最適の有効性のために必要とされる量および投薬ルーチンは当然ながら変動し、そして最終的には、各特定の場合において、哺乳動物を処置する医師または獣医師の裁量に委ねられる。

見出されるように、本発明は多数の異なる局面を提供し、そして一般には、本明細書中に明示的または暗示的のいずれかで、そして単独または相互の組合せのいずれかで開示される、全ての新規かつ進歩的な特徴および局面（新規な化合物を含む）を包含する。さらに、本発明の範囲は、例示的な実施例によって、および単に記述または説明の意味で本明細書中で使用される用語および表現によって限定されるとは解釈されない。

Claims (1)

1. 本明細書中に記載の化合物。