JP2009089982A - 打錠用造粒物の造粒方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】造粒物を滑沢剤無添加で打錠しても、打錠障害が生じることなく、容易に打錠できる造粒物の造粒方法と、その方法で製造した錠剤を提供すること。
【解決手段】打錠用造粒物の造粒操作において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することを特徴とする打錠用造粒物の造粒方法を提供する。
また、前記方法により得られた造粒物を滑沢剤を使用することなく打錠した錠剤を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】打錠用造粒物の造粒操作において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することを特徴とする打錠用造粒物の造粒方法を提供する。
また、前記方法により得られた造粒物を滑沢剤を使用することなく打錠した錠剤を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、滑沢剤を使用しないで打錠可能な造粒物を提供するための造粒方法と、その方法を利用して製造した錠剤に関する。
薬物の錠剤を製造する場合、打錠障害（スティッキングやピッキング）が生じる場合がある。
たとえばスティッキング現象は、薬物の性質に起因することが多く、造粒物表面に分布した薬物が打錠臼杵に接触、付着することで発生する。また、最近の固形製剤において、造粒物の粒度は微粒子に移行しており、スティッキングの発生が促進される傾向が懸念されている。
この打錠障害を防止する方法の一つに、打錠前に滑沢剤を薬物又は顆粒に添加して滑沢性を付与し、打錠機の臼杵に薬物が付着することを防止する方法が定着している。
造粒のメカニズムを打錠用に最も汎用されている流動層造粒について説明すると、流動状態にある原料微粒子にノズルからスプレー添加された結合剤ミストは粒子表面にランダムに付着し、この結合剤ミストを介して微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒）が進行して目的の粒子径まで粒子成長（造粒）が進行すると、造粒操作を終了して乾燥工程に移行する。
ここで造粒粒子の個々について説明すると、原料粒子表面に付着して粒子の相互付着に寄与した結合剤は、造粒物の内部に多く分布することになり、結果において造粒物の表面に分布する結合剤の割合は少なくなる。したがって、結合剤の付着・被覆割合の少ない薬物粒子は造粒物表面に分布する割合が多くなる。このため、打錠機臼杵等金属部に直接接触するので、粘着性・付着性を低減して打錠障害を防止するために滑沢剤が用いられている。
その打錠の際に使用される滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油等があるが、中でも、ステアリン酸マグネシウムが最も繁用されており、他の滑沢剤に比べ滑沢効果は高く、第一選択される滑沢剤である。
しかしこの滑沢剤は、一方で、１）錠剤の硬度低下、２）溶出遅延、３）配合変化等、製剤の品質上問題となるケースが少なくなく、その添加量や混合操作時間が製剤の品質に及ぼす影響も大きい滑沢剤である。
たとえばスティッキング現象は、薬物の性質に起因することが多く、造粒物表面に分布した薬物が打錠臼杵に接触、付着することで発生する。また、最近の固形製剤において、造粒物の粒度は微粒子に移行しており、スティッキングの発生が促進される傾向が懸念されている。
この打錠障害を防止する方法の一つに、打錠前に滑沢剤を薬物又は顆粒に添加して滑沢性を付与し、打錠機の臼杵に薬物が付着することを防止する方法が定着している。
造粒のメカニズムを打錠用に最も汎用されている流動層造粒について説明すると、流動状態にある原料微粒子にノズルからスプレー添加された結合剤ミストは粒子表面にランダムに付着し、この結合剤ミストを介して微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒）が進行して目的の粒子径まで粒子成長（造粒）が進行すると、造粒操作を終了して乾燥工程に移行する。
ここで造粒粒子の個々について説明すると、原料粒子表面に付着して粒子の相互付着に寄与した結合剤は、造粒物の内部に多く分布することになり、結果において造粒物の表面に分布する結合剤の割合は少なくなる。したがって、結合剤の付着・被覆割合の少ない薬物粒子は造粒物表面に分布する割合が多くなる。このため、打錠機臼杵等金属部に直接接触するので、粘着性・付着性を低減して打錠障害を防止するために滑沢剤が用いられている。
その打錠の際に使用される滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油等があるが、中でも、ステアリン酸マグネシウムが最も繁用されており、他の滑沢剤に比べ滑沢効果は高く、第一選択される滑沢剤である。
しかしこの滑沢剤は、一方で、１）錠剤の硬度低下、２）溶出遅延、３）配合変化等、製剤の品質上問題となるケースが少なくなく、その添加量や混合操作時間が製剤の品質に及ぼす影響も大きい滑沢剤である。
その滑沢剤の使用のみによっては打錠障害の防止効果が不十分な場合があり、そのような場合の解決方法として、主として製造方法を工夫したもの、薬物等と特定添加剤の組合せを工夫したもの、又は薬物若しくはその顆粒剤を高分子物質で被覆し打錠するもの等が特許文献に開示されている。
しかし、それらの何れの場合も、明細書又は実施例において滑沢剤の使用について記載され、打錠障害のみならず前記滑沢剤の問題点をも併せ解決することを課題としたものではない。
しかし、それらの何れの場合も、明細書又は実施例において滑沢剤の使用について記載され、打錠障害のみならず前記滑沢剤の問題点をも併せ解決することを課題としたものではない。
本発明の課題は、先ず滑沢剤が抱える前記問題点を解決するため、滑沢剤を使用しないで打錠しても、打錠障害を生じさせず、且つ容易に打錠できる造粒物の造粒方法、及び当該造粒物を打錠して得られた錠剤を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、水溶性高分子の溶解液ないし、水不溶性高分子の懸濁液を用い、薬物に噴霧することにより滑沢剤無添加で打錠することができることを見出した。そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（５）を提供することができる。
（１）打錠用造粒物の造粒操作において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することを特徴とする、滑沢剤無添加で打錠可能な打錠用造粒物の造粒方法。
（２）高分子膜剤が水溶性又は水不溶性である前記（１）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（３）高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（４）打錠用造粒物の平均粒子径が３０μｍから５００μｍである前記（１）、（２）又は（３）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（５）打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆した造粒物を、滑沢剤を使用することなく打錠して得られた錠剤。
（１）打錠用造粒物の造粒操作において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することを特徴とする、滑沢剤無添加で打錠可能な打錠用造粒物の造粒方法。
（２）高分子膜剤が水溶性又は水不溶性である前記（１）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（３）高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（４）打錠用造粒物の平均粒子径が３０μｍから５００μｍである前記（１）、（２）又は（３）に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
（５）打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆した造粒物を、滑沢剤を使用することなく打錠して得られた錠剤。
本発明において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することにより、２）造粒物表面を滑らかにして流動性を改善することができ、１）付着性の強い粒子が隠蔽され、２）造粒物表面が滑らかになり流動性が改善され、３）造粒物相互の結合性が改善され錠剤硬度が高まる。すなわち、本発明によれば、滑沢剤を使用しなくても打錠障害を回避することができる。
本発明において使用される打錠障害の発現し易い薬物としては、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アミノピリン、スルピリン、塩酸エフェドリン、塩酸チアラミド、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ピオグリタゾン、塩酸プロメタジン、塩酸リンコマイシン、アトルバスタチンカルシウム、プランルカスト水和物、レバミピド、アスコルビン酸、トラネキサム酸等を挙げることができる。
これらの薬物の好ましい平均粒子径は０．５μｍ〜５００μｍであり、より好ましくは、１μｍ〜２００μｍである。
これらの薬物の好ましい平均粒子径は０．５μｍ〜５００μｍであり、より好ましくは、１μｍ〜２００μｍである。
本発明において薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆する具体的方法は、特に困難はなく、流動を開始した原料微粒子がスプレーノズル下部（スプレーゾーン）における粒子濃度が高くなるような、小さな流動化風量で操作し（過大風量では、ノズル上に舞い上がり結合剤ミストに付着・湿潤されない）、次いで、流動化風量を粒子成長した造粒物の流動状態に適した操作風量に段階的に増加させることで、後半の工程においてスプレーにより添加される水の蒸発に要する熱量を相対的に大きくし、増加させた風量によりダイナミックな粒子運動とすることで、湿潤による粒子成長を抑制しながら造粒物表面に被覆する操作をすればよい。
また、水溶性薬物については、スプレーにより添加され原料粒子表面に付着した結合剤溶液ミスト中に、にじみ出すこともあるので適宜に中間乾燥工程を組み込み薬物のにじみだしを防止する。
また、水溶性薬物については、スプレーにより添加され原料粒子表面に付着した結合剤溶液ミスト中に、にじみ出すこともあるので適宜に中間乾燥工程を組み込み薬物のにじみだしを防止する。
本発明において使用される高分子膜剤として、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール等が好ましい。
これらの高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１％〜３０％が好ましく、より好ましくは、３％〜２０％である。
これらの高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１％〜３０％が好ましく、より好ましくは、３％〜２０％である。
その他、本発明において使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤等その他の添加剤が使用できる。
例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
実施例１
平均粒子径３０μｍのイブプロフェン１０００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５：ＥＷ、信越化学製）２００．０ｇを精製水１８００．０ｇに溶解した液を３１０分間要してスプレーした。スプレー開始から１２０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、１２０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２０１ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６１．２９
軽質無水ケイ酸 ６．４５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３２．２６
平均粒子径３０μｍのイブプロフェン１０００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５：ＥＷ、信越化学製）２００．０ｇを精製水１８００．０ｇに溶解した液を３１０分間要してスプレーした。スプレー開始から１２０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、１２０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２０１ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６１．２９
軽質無水ケイ酸 ６．４５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３２．２６
実施例２
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、メチルセルロース（ＳＭ−４、信越化学製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０．０ｇを懸濁した液を１６０分間要してスプレーした。スプレー開始から６０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、６０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６０．６４
軽質無水ケイ酸 ３．２１
メチルセルロース １２．０５
トウモロコシデンプン ２４．１０
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、メチルセルロース（ＳＭ−４、信越化学製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０．０ｇを懸濁した液を１６０分間要してスプレーした。スプレー開始から６０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、６０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６０．６４
軽質無水ケイ酸 ３．２１
メチルセルロース １２．０５
トウモロコシデンプン ２４．１０
実施例３
実施例２で得た整粒品３３２．０ｇに部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ製）４０．０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
メチルセルロース １０．７５
トウモロコシデンプン ２１．５０５
部分アルファー化デンプン ２１．５０５
実施例２で得た整粒品３３２．０ｇに部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ製）４０．０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
メチルセルロース １０．７５
トウモロコシデンプン ２１．５０５
部分アルファー化デンプン ２１．５０５
実施例４
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０．０ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から５０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、５０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６０．６４
軽質無水ケイ酸 ３．２１
ポリビニルアルコール １２．０５
トウモロコシデンプン ２４．１０
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０．０ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から５０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、５０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １６０．６４
軽質無水ケイ酸 ３．２１
ポリビニルアルコール １２．０５
トウモロコシデンプン ２４．１０
実施例５
平均粒子径３０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン２４０ｇを懸濁した液を１７０分間要してスプレーした。スプレー開始から３０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、３０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
ポリビニルアルコール １０．７５
トウモロコシデンプン ４３．０１
平均粒子径３０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン２４０ｇを懸濁した液を１７０分間要してスプレーした。スプレー開始から３０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、３０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
ポリビニルアルコール １０．７５
トウモロコシデンプン ４３．０１
実施例６
平均粒子径５５μｍのロキソプロフェンナトリウム５００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン５００ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から３０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、３０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。尚、９０分以降において、ロキソプロフェンナトリウムが水系結合剤中に浸透することを抑制するために、１０分間の中間乾燥工程を３回行った、得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ロキソプロフェンナトリウム ９２．９４
軽質無水ケイ酸 ２．９７
ポリビニルアルコール １１．１５
トウモロコシデンプン ９２．９４
平均粒子径５５μｍのロキソプロフェンナトリウム５００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン５００ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から３０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、３０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。尚、９０分以降において、ロキソプロフェンナトリウムが水系結合剤中に浸透することを抑制するために、１０分間の中間乾燥工程を３回行った、得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ロキソプロフェンナトリウム ９２．９４
軽質無水ケイ酸 ２．９７
ポリビニルアルコール １１．１５
トウモロコシデンプン ９２．９４
実施例７
実施例２で得た整粒品２６９．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）５０．０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ロキソプロフェンナトリウム ７８．３７
軽質無水ケイ酸 ２．５１
ポリビニルアルコール ９．４０
トウモロコシデンプン ７８．３７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３１．３５
実施例２で得た整粒品２６９．０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）５０．０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
ロキソプロフェンナトリウム ７８．３７
軽質無水ケイ酸 ２．５１
ポリビニルアルコール ９．４０
トウモロコシデンプン ７８．３７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３１．３５
実施例８
平均粒径６μｍのレバミピド８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から７０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、７０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ製）１２０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
レバミピド １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
ポリビニルアルコール １０．７５
トウモロコシデンプン ２１．５０５
部分アルファー化デンプン ２１．５０５
平均粒径６μｍのレバミピド８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０ｇを懸濁した液を１８０分間要してスプレーした。スプレー開始から７０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、７０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ製）１２０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
レバミピド １４３．３７
軽質無水ケイ酸 ２．８７
ポリビニルアルコール １０．７５
トウモロコシデンプン ２１．５０５
部分アルファー化デンプン ２１．５０５
実施例９
平均粒子径１０μｍのプランルカスト水和物８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０ｇを懸濁した液を１６０分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品にクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ、アイ・エス・ピージャパン製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
プランルカスト水和物 １５１．５２
軽質無水ケイ酸 ３．０３
ポリビニルアルコール １１．３６
トウモロコシデンプン ２２．７３
クロスポビドン １１．３６
平均粒子径１０μｍのプランルカスト水和物８００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン１２０ｇを懸濁した液を１６０分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品にクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ、アイ・エス・ピージャパン製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
プランルカスト水和物 １５１．５２
軽質無水ケイ酸 ３．０３
ポリビニルアルコール １１．３６
トウモロコシデンプン ２２．７３
クロスポビドン １１．３６
実施例１０
平均粒子径２０μｍの塩酸ピオグリタゾン３００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン６００ｇを懸濁した液を２００分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
プランルカスト水和物 ５７．９２
軽質無水ケイ酸 ３．０９
ポリビニルアルコール １１．５８
トウモロコシデンプン １１５．８３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １１．５８
平均粒子径２０μｍの塩酸ピオグリタゾン３００．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン６００ｇを懸濁した液を２００分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
プランルカスト水和物 ５７．９２
軽質無水ケイ酸 ３．０９
ポリビニルアルコール １１．５８
トウモロコシデンプン １１５．８３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １１．５８
実施例１１
平均粒子径２μｍのアトルバスタチンカルシウム１５０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン７５０ｇを懸濁した液を２３０分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
アトルバスタチンカルシウム ２８．９６
軽質無水ケイ酸 ３．０９
ポリビニルアルコール １１．５８
トウモロコシデンプン １４４．７９
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １１．５８
平均粒子径２μｍのアトルバスタチンカルシウム１５０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学工業製）６０．０ｇを精製水１０２０．０ｇに溶解した液に、トウモロコシデンプン７５０ｇを懸濁した液を２３０分間要してスプレーした。スプレー開始から９０分間は、造粒物の粒子径が増大する条件でスプレーし、９０分経過後は粒子径が増大しないように表面に被覆される条件でスプレーを行った。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−１１、信越化学製）６０ｇを混合し、滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い、直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
アトルバスタチンカルシウム ２８．９６
軽質無水ケイ酸 ３．０９
ポリビニルアルコール １１．５８
トウモロコシデンプン １４４．７９
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １１．５８
比較例１
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ、トウモロコシデンプン２４０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５：ＥＷ、信越化学製）３０．０ｇを精製水５７０．０ｇに溶解した液を１１０分間要してスプレーした。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４７．３３
軽質無水ケイ酸 ２．９５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．５２
トウモロコシデンプン ４４．２０
平均粒子径４０μｍのイブプロフェン８００．０ｇ、トウモロコシデンプン２４０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５：ＥＷ、信越化学製）３０．０ｇを精製水５７０．０ｇに溶解した液を１１０分間要してスプレーした。得られた造粒物を乾燥し、ＪＩＳ２４メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品を滑沢剤を加えずに、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用い直径８ｍｍで圧縮成型し、錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠２００ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
イブプロフェン １４７．３３
軽質無水ケイ酸 ２．９５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．５２
トウモロコシデンプン ４４．２０
［試験例１］（スティッキングの発生レベル）
実施例及び比較例について、常法にしたがって打錠を行った時のスティッキングの発生レベルを表１に示した。
［スティッキング発生レベルスコア］
０：無、１：わずかに付着、２：薄く付着、３：少し付着、４：付着、
５：完全付着
表１に示したように、本発明に係る実施例の製造方法は、滑沢剤を添加しなくても、スティッキングを発生することなく、連続打錠が可能な顆粒が得られることが明らかであった。
実施例及び比較例について、常法にしたがって打錠を行った時のスティッキングの発生レベルを表１に示した。
０：無、１：わずかに付着、２：薄く付着、３：少し付着、４：付着、
５：完全付着
表１に示したように、本発明に係る実施例の製造方法は、滑沢剤を添加しなくても、スティッキングを発生することなく、連続打錠が可能な顆粒が得られることが明らかであった。
本発明によれば、付着凝集性の高い薬物を含有する錠剤において、滑沢剤を添加することなく連続打錠が可能な打錠用造粒物が得られることにより、特に繁用滑沢剤のステアリン酸マグネシウムの薬物に及ぼす影響を回避することができる。したがって薬物の安定性を維持し、打錠障害のない品質の優れた錠剤を医療現場に提供することができる。
Claims (5)
- 打錠用造粒物の造粒操作において、打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆することを特徴とする、滑沢剤無添加で打錠可能な打錠用造粒物の造粒方法。
- 高分子膜剤が水溶性又は水不溶性である請求項１に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
- 高分子膜剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、メトローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロースからなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
- 打錠用造粒物の平均粒子径が３０μｍから５００μｍである請求項１、２又は３に記載の打錠用造粒物の造粒方法。
- 打錠障害の発現し易い薬物の粉末又は当該薬物と添加物との混合粉末を造粒し、その造粒物の表面を高分子膜剤で被覆した造粒物を、滑沢剤を使用することなく打錠して得られた錠剤。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011098964A (ja) * | 2009-11-09 | 2011-05-19 | Wyeth Llc | 被覆錠剤製剤 |
| JP2011144137A (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-28 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | アスピリン錠剤の製造方法 |
| WO2011108644A1 (ja) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | ライオン株式会社 | 固形医薬組成物及び医薬製剤 |
| CN104371030A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 信越化学工业株式会社 | 用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素、热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法 |
| JP5764070B2 (ja) * | 2009-12-25 | 2015-08-12 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| JP2016098184A (ja) * | 2014-11-19 | 2016-05-30 | 富士フイルム株式会社 | サラシア属植物の抽出物を含む錠剤及びその製造方法 |
| WO2017188361A1 (ja) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | 富山化学工業株式会社 | トスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤 |
| JP2019137632A (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-22 | 株式会社アラクス | イブプロフェン含有錠剤 |
| JP2023083990A (ja) * | 2021-12-06 | 2023-06-16 | 東和薬品株式会社 | シタグリプチンリン酸塩無水物経口製剤の安定化方法および用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000198747A (ja) * | 1998-10-26 | 2000-07-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性粒子 |
-
2007
- 2007-10-11 JP JP2007265024A patent/JP2009089982A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000198747A (ja) * | 1998-10-26 | 2000-07-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性粒子 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011098964A (ja) * | 2009-11-09 | 2011-05-19 | Wyeth Llc | 被覆錠剤製剤 |
| JP5764070B2 (ja) * | 2009-12-25 | 2015-08-12 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| JP2011144137A (ja) * | 2010-01-15 | 2011-07-28 | Zensei Yakuhin Kogyo Kk | アスピリン錠剤の製造方法 |
| WO2011108644A1 (ja) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | ライオン株式会社 | 固形医薬組成物及び医薬製剤 |
| JP5817715B2 (ja) * | 2010-03-03 | 2015-11-18 | ライオン株式会社 | 固形医薬組成物、医薬製剤及び固形医薬組成物の製造方法 |
| CN104371030A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 信越化学工业株式会社 | 用作热熔挤出载体的醋酸琥珀羟丙甲纤维素、热熔挤出组合物及生产热熔挤出物的方法 |
| JP2016098184A (ja) * | 2014-11-19 | 2016-05-30 | 富士フイルム株式会社 | サラシア属植物の抽出物を含む錠剤及びその製造方法 |
| WO2017188361A1 (ja) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | 富山化学工業株式会社 | トスフロキサシントシル酸塩を含む錠剤 |
| JP2019137632A (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-22 | 株式会社アラクス | イブプロフェン含有錠剤 |
| JP2023083990A (ja) * | 2021-12-06 | 2023-06-16 | 東和薬品株式会社 | シタグリプチンリン酸塩無水物経口製剤の安定化方法および用途 |
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