JP2009256281A - イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】イソプロピルウノプロストンの水中での分解を防ぐことにより、イソプロピルウノプロストンの含量低下が十分に抑制された点眼液組成物を提供すること。
【解決手段】以下の成分（Ａ）〜（Ｄ）
（Ａ）イソプロピルウノプロストン
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）緩衝剤
（Ｄ）非イオン界面活性剤
を含有する点眼液組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は点眼剤組成物に関し、更に詳細には、緑内障治療剤としてイソプロピルウノプロストンを有効成分として配合し、この有効成分の保存安定性に優れた点眼液組成物に関するものである。

イソプロピルウノプロストンは、その化学名が(＋)−イソプロピルＺ−７−［（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−３,５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエートである化合物であり、このものが眼圧降下作用を有することは公知である。このイソプロピルウノプロストンを有効成分として含有する点眼剤が、医療用医薬品であるレスキュラ点眼液として市販されている。

しかしながら、このイソプロピルウノプロストンを有効成分として配合する市販の点眼剤は、経時的にｐＨが変化し、その含量の低下を生じるために、遮光して冷所での保存(１〜１５℃)が義務づけられており、そのため使用性が悪いという欠点があった。

この問題を解決するために、種々の提案が行われており、例えば、特許文献１では、イソプロピルウノプロストンを含むプロスタグランジンＦ２α誘導体を、油、水溶性高分子及び水とともに水中油型エマルジョンとすることにより、プロスタグランジンＦ２α誘導体の分解が抑制された安定な水性の医薬組成物を提供できることが報告されている。

また、特許文献２では、熱的に不安定な薬物に有機アミンを配合することにより、点眼剤中の薬物の分解を抑制することが報告されている。そしてこの文献中では、熱的に不安定な薬物として、主にプロスタグランジン誘導体が示されており、この中にはイソプロピルウノプロストンも含まれる。

以上のように、従来からイソプロピルウノプロストン点眼液における安定性を改善する方法について種々検討されてはいるが、その効果については未だ十分であるとは言えないのが現状である。

一方、特許文献３およびその分割出願である特許文献４には、イソプロピルウノプロストンと類似の構造を有するプロスタグランジン組成物について、ポリエトキシ化ひまし油を用いることにより化学的安定性を大きく増強できるとの報告がある。しかしながら、本文献にはイソプロピルウノプロストンを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。

また、特許文献５には、水性プロスタグランジン処方物がポリプロピレン容器中で安定であることが開示されている。しかしながら、本文献にはイソプロピルウノプロストンを安定化できると言えるだけのデータおよび示唆はない。
Ｗ０２００５／０４４２７６ 特開２００７−６３２６５ 特表平１１−５００１２２ 特開２００５−０１５４９８ 特表２００２−５２０３６８

本発明は、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を防ぐことにより、イソプロピルウノプロストンの含量低下が十分に抑制された点眼液組成物を提供することをその課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、有機アミンと、緩衝剤と、非イオン界面活性剤とを組み合わせて、イソプロピルウノプロストンに配合すれば、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を十分に抑制しうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、以下の成分（Ａ）〜（Ｄ）
（Ａ）イソプロピルウノプロストン
（Ｂ）有機アミン
（Ｃ）緩衝剤
（Ｄ）非イオン界面活性剤
を含有する点眼液組成物である。

本発明の点眼液組成物は、イソプロピルウノプロストンを含有するものであるが、イソプロピルウノプロストンの水中での分解を有効に防止したものである。従って、本発明により、イソプロピルウノプロストンの含量低下が十分に抑制された眼科用剤を提供することが可能となる。

本発明の点眼液組成物の有効成分は、成分（Ａ）のイソプロピルウノプロストンである。この成分（Ａ）の配合量は、通例、点眼液組成物中、０.０１〜０.５ｗ／ｖ％であり、好ましくは０.０５〜０.３ｗ／ｖ％、より好ましくは０.１〜０.１５ｗ／ｖ％である。

また、本発明の点眼剤組成物には、成分（Ｂ）として有機アミンが配合される。この成分（Ｂ）の例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、グリシンアミド、コーラミンクロライド、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−プロパンスルホン酸、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、メグルミン等の水酸基を有する有機アミンなどが挙げられ、これらの中でも、特にトロメタモール及びモノエタノールアミンが好ましい。

この成分（Ｂ）の配合量は、特に制限されないが、通例点眼液組成物中、０.０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０５〜５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.１〜２ｗ／ｖ％である。成分（Ｂ）の配合量が０.０１ｗ／ｖ％を下回ると、イソプロピルウノプロストンの安定性向上作用が不足し、また、１０ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくない。

更に、本発明の点眼液組成物には、成分（Ｃ）として緩衝剤が配合される。この成分（Ｃ）を構成する化合物の例としては、ホウ酸系化合物、リン酸系化合物、炭酸系化合物、酢酸系化合物、クエン酸系化合物などが挙げられ、より具体的には、ホウ酸、ホウ砂などのホウ酸緩衝剤；リン酸水素ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム等のリン酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの酢酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのクエン酸緩衝剤などを例示することができる。これらの中でも、特にクエン酸系化合物であるクエン酸及びクエン酸ナトリウム、ホウ酸系化合物であるホウ酸及びホウ砂、リン酸系化合物であるリン酸水素ニナトリウム及びリン酸ニ水素カリウムが好ましい。

上記成分（Ｃ）を構成する化合物の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜２ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０.０１〜１ｗ／ｖ％である。成分（Ｃ）の配合量が５ｗ／ｖ％を上回ると、眼刺激性の面から好ましくなく、また、０.００１ｗ／ｖ％を下回るとイソプロピルウノプロストンの安定性が不十分となるため好ましくない。

更に、本発明の点眼液組成物には、成分（Ｄ）として非イオン界面活性剤が配合される。この成分（Ｄ）の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。

これらの成分（Ｄ）の配合量は特に制限されないが、通例、点眼液組成物中、０.００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０.００５〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０.０１〜１ｗ／ｖ％である。成分（Ｄ）の配合量が５ｗ／ｖ％を上回ると、角膜等の眼組織に悪影響を与える可能性があるため好ましくなく、また、０.００１ｗ／ｖ％を下回るとイソプロピルウノプロストンの安定性が不十分となるため好ましくない。

本発明による点眼剤組成物は、上記成分（Ａ）〜（Ｄ）と、点眼剤に使用可能な公知の液状担体を使用し、公知の一般的な手順によって、混合、溶解することにより調製される。また、この点眼液組成物の調製にあたっては、上記した各成分の他に、必要に応じて等張化剤、防腐剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤などの添加剤を加えることができる。

上記添加剤のうち、等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどを挙げることができ、防腐剤の例としては、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノールなどを挙げることができ、増粘剤の例としては、デキストラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、ポビドン、キサンタンガムなどを挙げることができる。

また、ｐＨ調節剤の例としては、塩酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができ、清涼化剤の例としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油などを挙げることができる。

上記点眼液組成物の調製方法の好ましい一例としては、精製水、イソプロピルウノプロストン（成分（Ａ））及び非イオン界面活性剤（成分（Ｄ））を混合し、必要に応じて加温して溶解し、その後さらに他成分を加える方法を挙げることができる。

なお、この点眼液組成物は、プラスチック容器に充填することがより好ましい。点眼液組成物を充填するプラスチック容器の素材は特に制約はないが、好ましいものとして、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートなどが例示でき、中でもその可撓性に富む特性からポリエチレンが好適に利用できる。

以上のようにして得られた本発明点眼液組成物のｐＨは、通例５〜９である。ｐＨがこの範囲を逸脱すると、点眼時に刺激を感じることがあり、またイソプロピルウノプロストンの安定性の面で劣るため好ましくない。

本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載により何ら限定されるものではない。

実 施 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３８であった。

実 施 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びポリソルベート８０ １.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.２９であった。

実 施 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、モノエタノールアミン０.４０ｇ及びホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３８であった。

実 施 例 ４
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びリン酸ニ水素カリウム０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。

実 施 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇ及びクエン酸水和物０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。

実施例１ないし５の組成をまとめて表１に示す。

比 較 例 １
約８０℃に加温した少量の精製水に、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３３であった。

比 較 例 ２
約８０℃に加温した少量の精製水に、ホウ酸０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。

比 較 例 ３
約８０℃に加温した少量の精製水に、トロメタモール０.４０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３０であった。

比 較 例 ４
約８０℃に加温した少量の精製水に、リン酸ニ水素カリウム０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。

比 較 例 ５
約８０℃に加温した少量の精製水に、クエン酸水和物０.５０ｇを加えて溶解した。これに、あらかじめ混合したイソプロピルウノプロストン０.１２ｇ及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール１.００ｇを加えて溶解させた。これを室温に戻し、希塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約６.３に調整した。更に精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、点眼液組成物を得た。この点眼液組成物のｐＨは６.３２であった。

比較例１ないし５の組成をまとめて表２に示す。

試 験 例 １
保 存 試 験：
実施例１〜５及び比較例１〜５で得られた各点眼液組成物並びに市販品（各検体５ｍＬずつ）を、ガラス製アンプルに充填した後、アンプルを熔封して、各々を８０℃で１２日間保存した。保存期間終了時のイソプロピルウノプロストン含有量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。この保存後のイソプロピルウノプロストンの含量と、試験開始時の含量との差から、イソプロピルウノプロストン残存率を算出した。その結果を表３に示す。なお、用いたガラス製アンプルは、実質的にその表面にイソプロピルウノプロストンを吸着しないと考えられるものである。

以上の結果より、実施例１〜５で示した処方は、比較例１〜５で示した処方及び市販品と比較して、イソプロピルウノプロストンの残存率自体が高く、イソプロピルウノプロストンの分解抑制の面で優れていることが明らかになった。

本発明の点眼液組成物は、市販されている従来品に比べ、有効成分であるイソプロピルウノプロストンの保存安定性が高いものであり、これをプラスチック容器に充填すれば、室温保存できる緑内障治療用の眼科剤の提供が可能となる。

従って、本発明の点眼剤組成物は、従来の製剤で必要とされていた冷蔵保存を不要とすることができるものであり、従来品に比べ、使用性が向上し、医療の場において有利に利用できるものである。

Claims (5)

1. 以下の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有する点眼液組成物。
   （Ａ）イソプロピルウノプロストン
   （Ｂ）有機アミン
   （Ｃ）緩衝剤
   （Ｄ）非イオン界面活性剤
2. 成分（Ｂ）が、トロメタモール及び／又はモノエタノールアミンである請求項第１項記載の点眼液組成物。
3. 成分（Ｃ）が、クエン酸系化合物、ホウ酸系化合物およびリン酸系化合物よりなる群から選択される１種または２種以上を利用したものである請求項第１項記載の点眼液組成物。
4. 成分（Ｄ）が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種または２種以上である請求項第１項ないし第３項記載の何れかの点眼液組成物。
5. 緑内障治療用の眼科剤である請求項第１項ないし第４項記載の何れかの項記載の点眼液組成物。