JP2012149077A - ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 - Google Patents

ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】腫瘍細胞または寄生虫感染によって罹患した細胞においてコリンキナーゼ酵素の選択的遮断によってホスホリルコリンの生合成を遮断し、その結果、ヒトをはじめとする動物における、腫瘍および寄生虫疾患またはウイルスおよび真菌によってもたらされる疾病の処置に使用できる化合物、およびその製造方法の提供。
【解決手段】下記一般式Ｉで表される化合物。
Figure 2012149077

（式Ｉ中のＡは、ベンゼン−１，３−ジイルメチレン基、ビフェニル−１，３−ジイルメチレン基などのスペーサーを表す。）
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は一般に、腫瘍細胞または寄生虫の感染によって罹患した細胞においてコリンキナーゼ酵素の選択的遮断の手段によってホスホリルコリン生合成を遮断する化合物、従って、ヒトをはじめとする動物における、腫瘍および寄生虫疾患またはウイルス、細菌および真菌によってもたらされる疾病の処置に適用できる化合物、ならびに本発明の化合物の製造方法および該方法のある種の中間体に関する。
発明の背景
コリンキナーゼは、Ｋｅｎｎｅｄｙまたはホスファチジルコリン（ＰＣ）合成経路の最初の酵素であり、リン酸基供与体としてアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）を用いてコリンをリン酸化してホスホリルコリン（ＰＣｈｏ）とする[Kent, C. Prog. Lipid Res., 29, 87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc., 20, 934-940 (1961)]。Ｒａｓ遺伝子は癌遺伝子と呼ばれる１つのファミリーを形成し、全ヒト腫瘍の２５〜３０％で、さらにいくつかのものでは９０％で活性化されていることから広く研究されている[Bos, JL. Cancer Res 49, 4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int. J. Oncol., 413-421 (1995)]。Ｒａｓタンパク質は、細胞の増殖、最終分化および老化の調節におけるそれらの関わりから細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしている[Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. Biol. Chem., 269, 15423-15426 (1994); Wiesmuller, L., Wittinghofer, F. Cell Signal., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin. Invest., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev. Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech, 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]。種々の癌遺伝子、中でも突出してｒａｓ癌遺伝子により媒介される悪性転換は、高レベルのコリンキナーゼ活性を誘導し、その結果、その生成物ＰＣｈｏの細胞内レベルに異常な上昇をもたらす[Lacal et al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C. Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322 (1995); Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285, 873-879 (2001); Ramirez de Molina, A., Penalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]。核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術を用いた研究では、正常組織に対して、中でも、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとするヒト腫瘍組織において高レベルのＰＣｈｏが示されたことから、補足的事実もヒト腫瘍の形成におけるＣｈｏＫの役割を裏付ける[Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed. 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, 0., Henriksen, 0. NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith, T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6, 318-323 (1993)]。ｒａｓはヒト発癌において最も深く研究されている癌遺伝子の１つであること、およびＣｈｏＫ阻害は、癌遺伝子によって悪性転換された細胞において新規かつ効率的な抗腫瘍戦略であることが示されていることは一般的な知識である[Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jimenez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jimenez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem., 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。これらの第一の所見は、その後、ヌードマウスにおいてin vivoで推定された[Hernandez-Alcoceba, R., Fernandez, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59, 3112-3118 (1999)]。ＣｈｏＫ阻害剤に対する研究は、ヘミコリニウム−３（ＨＣ−３）を比較的強力かつ選択的な遮断薬として確認した[Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jimenez B. and Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jimenez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。ビフェニル構造を有するこのコリンホモログは、新しい抗腫瘍薬をデザインするために用いられている。ＨＣ−３は強力な呼吸器系麻痺薬であるので、臨床使用に良い候補とは言えない。いくつかの誘導体の合成は、ＣｈｏＫ阻害活性を改良し、その有毒作用を押さえるＨＣ−３の構造修飾に基づくものである。増殖時にビス四級化対称化合物によって生じる阻害作用は、細胞全体のＰＣｈｏ生産を誘導する能力に関連づけられている[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)およびES 2 117 950]。１，２−エチレン−ｐ−（ビベンジルジメチル−ジイル）残基を、４位において置換された２つの陽イオンピリジニウムヘッドの間のスペーサーとして用いた場合[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]、それらの構造が、単離されたＣｈｏＫを阻害するそれらの能力により評価された（ex vivo条件）[Lacal J.C. IDrugs 4: 419 426 (2001)]。この４−ＮＲ２基は顕著な寄与をもたらし、正電荷の非局在化により、この基の役割が電気的なものであることが提案された[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]。種々のヒト乳癌におけるＣｈｏＫ活性の上昇が公開されている[Ramirez de Molina, A., Gutierrez, R., Ramos, M. A., Silva, J. M., Silva, J., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogen 21, 4317-4322 (2002)]。最近、肺癌、結腸直腸癌および前立腺癌などのいくつかのヒト腫瘍においてＣｈｏＫの変化が頻繁に起こっていることが報告された[Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Gutierrez, R., Martinez-Pinero, L., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Resell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296, 580-583 (2002)]。
しかしながら、当技術分野の現状、特に特許ＥＳ ２ １１７ ９５０に記載されているビス四級化ピリジニウム誘導体は高レベルの毒性を示し、それらの治療適用の範囲は限定される。
よって、当技術分野の現状において、腫瘍細胞において、または寄生虫、ウイルス、細菌または真菌感染によって生じるプロセスにおいてホスホリルコリン生合成を遮断する活性を有し、同時に毒性が低レベルである化合物を開発する必要がある。
本発明の著者らは、鋭意研究の後、当技術分野の現状、特に特許ＥＳ ２ １１７ ９５０に記載されている化合物の構造におけるある特定の修飾が予期しないことに、従って驚くべきことに、当技術分野の現状の前記化合物の毒性のレベルを著しく引き下げることを見出した。
発明の簡単な説明
よって、本発明は、その第一の目的として、式Ｉ：
Figure 2012149077
 を有する一系列の化合物を提供し、この構造は、スペーサーにより連結された２つのＮ−アリールアミノピリジニウム基を有することを特徴とする。腫瘍細胞において、または可能性としては寄生虫、ウイルス、細菌または真菌感染によってもたらされるプロセスにおいてコリンキナーゼ酵素を選択的に遮断する手段により、ホスホリルコリン生合成の遮断薬として作用することに加え、この系列の化合物は低い毒性を有する。
第二の目的では、本発明は、薬剤における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる医薬処方物を提供することからなる。
本発明は、もう１つの目的において、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法において出発化合物として関与する式VII：
Figure 2012149077
 の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
その第一の目的において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2012149077
 ［式中、
Ｑ−は、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基を表し；
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ３およびＲ’３は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ４およびＲ’４とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
Ｒ４およびＲ’４は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ３およびＲ’３とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；かつ、
Ａは、スペーサー基を表す］
に対応する一系列の化合物を提供する。
腫瘍細胞において、または寄生虫感染によって罹患した細胞においてコリンキナーゼ酵素を選択的に遮断する手段により、ホスホリルコリン生合成の遮断薬として作用することに加え、この系列に属する化合物は、当技術分野の現状で公知の類似構造化合物のものよるも低い毒性レベルを有することを特徴とする。本発明の化合物のこの特徴は以下に挙げられている実施例で示される。
本発明において、スペーサー基「Ａ」は、式Ｉで定義される構造に存在する２つのピリジニウム基の間で連結部として働く任意の二価有機構造として理解される。本発明の特定の実施形態では、スペーサーＡは、式II、III、IV、ＶおよびVIの１つに従う構造を有する。これらの式は基を示し、そこでは、末端の直線−は結合を示し、メチル基ではない。
Figure 2012149077
 式中、ｍ、ｎおよびｐは次の値：ｍ＝０、１；ｎ＝０、１〜１０；ｐ＝０、１を持ち得る整数を表す（ただし、ｍ、ｎおよびｐは同時に０の値をとることはない）。
Figure 2012149077
Figure 2012149077
Figure 2012149077
Figure 2012149077
本発明によれば、基Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、ならびにＲ３とＲ４、Ｒ’３とＲ’４は異なる基を表しても同じ基を表してもよく、非対称または対称化合物となる。
本発明の特定の実施形態では、基Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノおよびアルコキシルにより置換されていてもよいフェニル基を表す。本発明のもう１つの特定の実施形態では、基Ｒ１およびＲ’１はメチル基を表し、一方、基Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。第三の特定の実施形態では、基Ｒ３とＲ４および基Ｒ’３とＲ’４が、互いに独立にではあるが、両者が一緒になって、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。
本発明の好ましい化合物は下表Ｉで示される。
Figure 2012149077
Figure 2012149077
最後に、本発明の好ましい実施形態では、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基Ｑは、Ｂｒ（ブロミド）またはＦ６Ｐ（ヘキサフルオロホスフェート）を表す。
本発明の化合物は、ある特定の癌遺伝子を悪性転換するのに必要なシグナル伝達経路に選択的作用を有し、それは正常細胞には同じ強度では作用せず、従って、抗腫瘍処置における大きな効力に十分な余地を残す。
他方、本発明の筆者らが行った生物学的アッセイでは、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)またはクルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)などのいくつかの寄生虫、アデノウイルスなどのいくつかのウイルス、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)などの細菌、およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)などの真菌は、ヒトおよび動物内でそれらの感染サイクルをまっとうするために、コリンキナーゼを介するホスファチジルコリン合成の代謝経路を必要とすることが知られていることから、この種の活性を抗ウイルス、抗寄生虫、または抗真菌活性に拡張させる。この点で、文献における背景は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の特定のヌクレオシドにおける細胞内代謝におけるＣｈｏＫの役割[Martin, L. T.; Faraj, A.; Schinazi, R. F.; Gosselin, G.; Mathe, C.; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P. Biochemical Pharmacology, 53, 75-87 (1997)]、寄生性疾患における酵素マーカーとしてのＣｈｏＫの使用[Wunderlich, F.; Helwig, M.; Schillinger, G.; Vial, H.; Philippot, J.; Speth, V. Molecular and Biochemical Parasitology, 23, 103-115 (1987); Ancelin, M.L.; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Lipids and Lipid Metabolism, 875, 52-58 (1986)]、およびウイルス[Balakivera L., Schoen G., Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol. 77:4858-4866 (2003)]、細菌[Whiting GC, Gillespie SH. FEMS Microbiol Lett. 138:141-145 (1996)]および真菌[Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]); Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]において重要なリン脂質の生合成におけるＣｈｏＫの関与を裏付けている。これらの研究は総て、ＣｈｏＫ阻害は、以上に記載した疾病の治癒において重要な治療結果を持ち得ることを裏付けている。
よって、第二の目的では、本発明は、薬剤における式Ｉの化合物の使用を提供する。具体的には、式Ｉの化合物は、薬剤におけるそれらの使用に関して請求される。特定の実施形態では、本発明は、癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌の処置のための式Ｉの化合物を提供する。もう１つの特定の実施形態では、本発明は、ウイルス疾患、特にアデノウイルスにより引き起こされるものの処置のため；ならびに抗寄生虫処置、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマによって引き起こされる疾病の処置；抗菌処置、好ましくは連鎖球菌によって引き起こされる疾病；および抗真菌処置、好ましくはカンジダによって引き起こされる疾病の処置のための式Ｉの化合物を提供する。
他方、薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が請求される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌の薬剤の製造に用いられる。もう１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ウイルス疾患の処置、好ましくは、アデノウイルスにより引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；ならびに抗寄生虫処置、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマによって引き起こされる疾病の処置のための薬剤の製造に；細菌疾患の処置のため、好ましくは連鎖球菌によって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；および真菌疾患の処置のため、好ましくはカンジダによって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に用いられる。
その第三の目的では、本発明は、有効成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる医薬処方物を提供する。該医薬処方物は１以上の賦形剤および／または担体物質を含み得る。さらに、該処方物は、コリンキナーゼ酵素の機能を阻害する他のいずれの有効成分を含んでもよい。
これらの賦形剤、担体物質および補助物質は、それらがその処方物または製剤の他の成分と合わせることができ、かつ、処置される生物に有害な作用を持たないよう、医薬上、薬理学上許容されるものでなければならない。これらの医薬組成物または処方物としては、経口投与または非経口投与（皮下、皮内、筋肉内および静脈内投与を含む）に好適なものが挙げられるが、最良の投与経路は患者の症状によって異なる。これらの処方物は単回用量の形態であってもよい。これらの処方物は製薬分野で公知の方法に従って製造することができる。投与する有効物質の量は治療の詳細に従って可変である。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。本発明のこの目的には、式Ｉの化合物が同じアミノピリジニウム基を持っているか、異なるアミノピリジニウム基を持っているかによって２つの異なる実施形態がある。
ａ）アミノピリジニウム基が同じ式Ｉの化合物を得る方法：この方法は、式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、２：１のモル量で反応させることを含む。この反応は好ましくは、密閉試験管内のブタノン中、９０〜１１０℃の温度で行う。
ｂ）アミノピリジニウム基が異なる式Ｉの化合物を得る方法：この方法は、式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、１：１のモル量で反応させてモノ四級化生成物を得て、これを、予め形成した該モノ第四級化塩が溶解可能なように最初の有機溶媒よりも極性の高い別の有機溶媒を用いて、別の異なる複素環式誘導体分子と１：１のモル比で再び反応させることを含む。この反応の第一工程は、好ましくは、密閉試験管内のブタノン中、９０〜１１０℃の温度で行い、第二工程は、好ましくは、密閉試験管内のエタノール中、９０〜１１０℃の温度で行う。
最後に、その最後の目的では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法において出発化合物として関与する式VII：
Figure 2012149077
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
Ｒ２は、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ４とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
Ｒ４は、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ３とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表す］
の化合物を提供する。
式VIIの化合物の中でも好ましくは、化合物は、式VIII：
Figure 2012149077
Figure 2012149077
 の化合物である。
以下の実施例は本発明の例として示すものである。
製造例
化合物１（コードＡＣＧ５６０Ｂ）：１，１’−（ベンゼン−１，３−ジイルメチレン）ビス［４−（ ４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（１２５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で１４４時間加熱した。濾過し、ブタノン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物１を純粋な白色固体として得た（１２５．２ｍｇ，６２．７％）；融点：１９７〜１９８℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.6); 7.64 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.57 (s, 1H, H-2ph); 7.45 (d, 5H, H-2,6anil and H-5ph; J = 8.6); 7.37 (d, 2H, H-4,6ph, J = 7.7); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.49 (s, 4H, CH2N+); 3.46 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.75 (C-2,6pyr); 141.96 (C-1anil); 136.18 (C- 1.3ph); 132.78 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.73 (C-5ph); 128.37 (C-2,6anil); 128.18 (C-4,6ph); 127.89 (C-2ph); 109.15 (C-3,5pyr); 59.16 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z) : C32H30N4Cl2Br(M - Br)+としての計算値：619.1031; 実測値: 619.1031. C32H30N4Cl2Br2・1H2O.としての分析：計算値: C 53.43; H 4.56; N 7.63%. 実測値: C 53.14; H 4.48; N 7.79%.
化合物２（コードＡＣＧ４１６Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２１６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で２４時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、固体生成物をＭｅＯＨからの再結晶により精製し、残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕した。化合物２を白色固体として得た（２９４ｍｇ，７１．５％）；融点：１２４〜１２５℃。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (bs, 4H, H-2,6pyr); 7.84 (s, 2H, H-2ph); 7.67 (d, 2H, H-6ph, J = 7.7); 7.56 (t, 4H, A-3,5anil, J = 7.6); 7.50-7.44 (m, 4H, H-5ph and H-4anil); 7.39 (d, 2H, H-4ph, J = 7.7); 7.33 (d, 4H, H-2,6anil, J = 7.5); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.47 (s, 4H, CH2N+); 3.51 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 158.48 (C-4pyr); 144.82 (C-1anil); 143.80 (C-2.6pyr); 142.60 (C-1ph); 136.82 (C-3ph); 132.01 (C-3,5anil); 131.14 (C-5ph); 130.12 (C-4anil); 128.99 (C- 4ph); 128.82 (C-6ph); 128.58 (C-2ph); 127.52 (C-2,6anil); 110.29 (C- 3,5pyr); 61.97 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z): C38H36N4Br (M - Br)+ としての計算値：627.2123; 実測値: 627.2122. C38H36N4Br2・2.5H2O.としての分析：計算値: C 60.56; H 5.48; N 7.43%. 実測値: C 60.70; H 5.83; N 7.20%.
化合物３（コードＡＣＧ５４８Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２３５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１８３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で２４時間加熱した。濾過し、ＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、固体生成物を、濁りが出るまでＥｔ２Ｏを加えた後、ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。化合物３を白色固体として得た（２０５ｍｇ，４９．７％）；融点：２７９〜２８０℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.5); 7.88 (s, 2H, H- 2ph); 7.67 (d, 2H, H-6ph, J = 7.7); 7.61 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.51 (t, 2H, H-5ph, J = 7.7); 7.42 (d, 6H, H-4ph and H- 2,6anil, J = 8.6); 6.99 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.51 (s, 4H, CH2N+); 3.43 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.72 (C-2,6pyr); 142.05 (C-1anil); 140.01 (C-1ph); 136.20 (C-3ph); 132.79 (C-4anil); 130.53 (C-3,5anil); 129.73 (C-5ph); 128.47 (C- 2,6anil); 127.51 (C-4ph); 127.14 (C-6ph); 127.04 (C-2ph); 109.20 (C- 3,5pyr); 59.55 (CH2N+); 40.73 (Me). HRMS (m/z): C38H34N4Cl2Br (M - Br)+ としての計算値：695.1344; 実測値: 695.1344. C38H34N4Cl2Br2・1.2H2Oとしての分析：計算値: C 57.12; H 4.59; N 7.01%. 実測値: C 57.55; H 4.99; N 6.97%.
化合物４（コードＡＣＧ６０４Ａ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物４を純粋な白色固体として得た（２７０ｍｇ，７９．７％）；融点：３１２〜３１３℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 7.1); 7.92 (s, 2H, H-2ph); 7.75 (s, 2H, H-4anil); 7.70 (d, 2H, H-6ph, J = 7.6); 7.62 (d, 4H, H-2,6anil, J = 1.8); 7.53 (t, 2H, H-5ph, J = 7.6); 7.45 (d, 2H, H-4ph, J = 7.6); 7.04 (d, 4H, H-3,5pyr, J = 7.1); 5.56 (s, 4H, CH2N+); 3.44 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 145.27 (C-1anil); 142.86 (C-2,6pyr); 140.08 (C-1ph); 136.11 (C-3ph); 135.34 (C-3,5anil); 129.70 (C-5ph); 128.33 (C-4anil); 127.55 (C-4ph); 127.14 (C-6ph); 127.07 (C-2ph); 125.97 (C-2,6anil); 109.53 (C- 3,5pyr); 59.65 (CH2N+); 40.59 (Me). HRMS (m/z): C38H32N4Cl4Br (M - Br)+ としての計算値：763.0564; 実測値: 763.0563. C38H32N4Cl4Br2・0.1H2Oとしての分析： 計算値: C 53.81; H 3.81; N 6.60%. 実測値: C 53.41; H 4.19; N 6.25%.
化合物５（コードＲＳＭ９６４Ａ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（２１２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物５を純粋な黄色がかった固体として得た（１３４ｍｇ，４０％）；融点：２１７〜２１８℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.18 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.84 (s, 2H, H-2ph); 7.63 (d, J = 7.5, 2H, H-5quin); 7.56-7.43 (m, 18H, H-5,6ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6,7quin); 7.23 (d, J = 7.4, 2H, H-4ph); 6.08 (s, 4H, N+-CH2); 3.74(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.87 (C-4quin); 147.46 (C-2quin); 146.42 (C-1anil); 140.03 (C-1ph); 138.83 (C-8aquin); 135.61 (C-3ph); 133.50 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.27 (C-3,5anil); 129.62 (C-5ph); 127.35 (C-6ph); 127.18 (C-2,6anil); 126.73 (C-6quin); 126.09 (C- 4ph); 125.87(C-5quin); 125.67 (C-2ph); 119.65 (C-4aquin); 119.14 (C- 8quin); 107.10 (C-3quin); 57.28 (N+-CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値：795.1657. 実測値: 795.1656. C46H38N4Cl2Br2・3H2Oとしての分析：計算値: C 59.31; H 4.76; N 6.01%. 実測値: C 59.24
; H 4.70; N 5.65%.
化合物６（コードＲＳＭ８２０Ｃ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ− メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンおよびＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、固体生成物を、濁りが出るまでＥｔ２Ｏを加えた後、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。化合物６を黄色がかった固体として得た（１５４ｍｇ，４５％）；融点：２２０〜２２１℃。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.5, 2H, H-2quin); 8.29 (d, J = 1.7, 2H, H-8quin); 7.85 (s, 2H, H-2ph); 7.64 (d, J = 7.2, 2H, H-5quin); 7.57-7.45 (m, 16H, H-5,6ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6quin); 7.25 (d, J = 7.7, 2H; H-4ph); 6.08 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 157.68 (C-4quin); 148.01 (C- 2quin); 146.14 (C-1anil); 140.14 (C-1ph); 139.85 (C-8aquin); 138.48 (C-7quin); 135.51 (C-3ph); 132.11 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.80 (C-5ph); 129.45. (C-6ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.89 (C- 6quin); 126.12 (C-4ph); 125.91 (C-5quin); 125.82 (C-2ph); 118.48 (C- 8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 57.14 (N+-CH2); 45.18 (Me). HRMS (m/z): C46H36N4Cl4Br2 [(M - HBr - Br)]+としての計算値： 783.1616. 実測値: 783.1616. C46H36N4Cl4Br2・1.5H2Oとしての分析：計算値: C 56.76; H 4.04; N 5.76%. 実測値: C 56.72; H 4.18; N 5.71%.
化合物７（コードＲＳＭ９３２Ａ）：１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）キノリン（２４０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１５２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物７を純粋な黄色がかった固体として得た（１２１ｍｇ，３０％）；融点：２５５〜２５７℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.12 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.83 (pst, J = 7.5, 2H, H-7quin); 7.66 (d, J = 8.2, 2H, H-5quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.39 (m, 12H, H-2,3,5,6ph, H-3quin , H-6quin); 6.05 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 157.86 (C-4quin); 147.41 (C-2quin); 146.40 (C-1anil); 139.11 (C-1ph); 138.78 (C-8aquin); 134.30 (C-4ph); 133.47 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.26 (C- 3,5anil); 127.34 (C-3,5ph); 127.18 (C-2,6anil), (C-2,6ph); 127.08 (C-6quin); 126.08 (C-5quin); 119.65 (C-4aquin); 119.12 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 56.94 (N+- CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値： 795.1657. 実測値: 795.1658. C46H38N4Cl2Br2・2H2Oとしての分析：計算値: C 60.48; H 4.63; N 6.13%. 実測値: C 60.0
6; H 4.48; N 5.87%.
化合物８（コードＲＳＭ８２４Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（１００ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物８を純粋な黄色がかった固体として得た（１９５ｍｇ，４８％）；融点：２７６〜２７７℃。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 7.4, 2H, H- 2quin); 8.23 (d, J = 1.6, 2H, H-8quin); 7.73 (d, J = 8.3, 2H, H- 5quin); 7.69 (d, J = 8.4, 4H, H-2,6ph); 7.56 (d, J = 8.8, 4H, H- 3,5anil); 7.46 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.50-7.46 (m, 6H, H- 6quin, H-3quin); 7.41 (d, J = 8.4, 4H, H-3,5ph); 6.04 (s, 4H, N+- CH2); 3.73(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.69 (C- 4quin); 147.98 (C-2quin); 146.13 (C-1anil); 139.82 (C-8aquin); 139.21 (C-1ph); 138.51 (C-7quin); 134.22 (C-4ph); 132.14 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.45 (C-2,6anil); 127.54 (C-3,5ph); 127.33 (C-6quin); 127.23 (C-2,6ph); 126.52 (C-5quin); 118.47 (C-8quin); 118.35 (C- 4aquin); 107.33 (C-3quin); 56.83 (N+-CH2); 45.19 (Me): HRMS (m/e): C46H36N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+としての計算値：783.1616. 実測値: 783.1614. C46H36N4Cl4Br2・としての分析：計算値: C 58.3
8; H 3.83; N 5.92%. 実測値: C 58.73; H 3.96; N 5.74%.
化合物９（コードＲＳＭ９３６Ａ）：１，１’−［エチレンビス（ベンゼン−１，４−ジイルメチレン）］ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（２０４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビベンジル（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンおよびＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、化合物９を純粋な黄色がかった固体として得た（７０ｍｇ，２０％）；融点：２１２〜２１４℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.10 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.82 (pst, J = 7,5, 2H, H-7quin); 7.54 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.52-7.39 (m, 6H, H-3quin, H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6ph); 5.98 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me); 2.80 (s, 4H, CH2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.80 (C-4quin); 147.34 (C-2quin); 146.44 (C-1anil); 141.55 (C-1ph); 138.74 (C-8aquin); 133.36 (C-quin7); 132.32 (C.4ph); 131.63 (C- 4anil); 130.25 (C-3,5anil); 128.79 (C-3,5ph); 127.26 (C-6quin); 127.17 (C-2,6anil); 126.74 (C-2,6ph); 126.04 (C-5quin); 119.66 (C- 4aquin); 119.19 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 57.10 (N+- CH2); 44.93 (Me); 36.22 (CH2-Ph). HRMS (m/z) : C48H42N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値：823.1970. 実測値: 823.1970. C48H42N4Cl2Br2・1H2O.としての
分析：計算値: C 62.42; H 4.80; N 6.07%. 実測値: C 62.29; H 4.59; N 6.09%.
化合物１０（コードＲＳＭ８２８Ｂ）：１，１’−［エチレンビス（ベンゼン−１，４−ジイルメチレン）］ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビベンジル（１８２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物１０を純粋な黄色がかった固体として得た（２２９ｍｇ，４８％）；融点：２５６〜２５７℃。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 7.4, 2H, H- 2quin); 8.18 (d, J = 1.5, 2H, H-8quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H- 3,5anil); 7.46 (d, J = 8.8, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.44 (m, 6H, H-3quin, H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6ph); 5.97 (s, 4H, N+-CH2); 3.72 (s, 6H, Me); 2.82 (s, 4H, CH2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO- d6): δ 157.63 (C-4quin); 147.91 (C-2quin); 146.16 (C-1anil); 141.74, 139.75 and 138.88 (C-7quin, C-8aquin and C-4ph); 132.20 (C-4anil); 132.08 (C-1ph); 130.50 (C-3,5anil); 129.39 (C-6quin); 128.99 (C- 3,5ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.90 (C-2,6ph); 126.48 (C-5quin); 118.55 (C-8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.32 (C-3quin); 57.02 (N+- CH2); 45.17 (Me); 36.33 (CH2-Ph). HRMS (m/z): C48H40N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+としての計算値：811.1927. 実測値: 811.1926. C48H40N4Cl4Br2・2H2Oとしての分析： 計算値: C 57.05; H 4.39; N 5
.54%. 実測値: C 57.14; H 4.07; N 5.46%.
試薬の準備
化合物α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレンは、Sigma-Aldrich Quimica S. A.（所在：Avenida Valdelaparra No. 51-53, 28100 Alcobendas (Madrid)）が提供する市販品である。
Figure 2012149077
 以下の出発材料は個々の参照文献に記載されている方法によって作製した。
１．− ３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
Figure 2012149077
 Werner, W. J. Org. Chem. 17, 523-528 (1952)
２．− ４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
Figure 2012149077
 Szendey, G. L., Munnes, S. Chem. Ber. 94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M. Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973)
３．− ビス−ｐ−（ブロモメチル）ビベンジル
Figure 2012149077
 Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am. Chem. Soc. 73, 5691-5704 (1951)
４．− ４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 2012149077
 Campos, J., Nunez, M. C., Sanchez, R., Gomez-Vidal, J. A., Rodriguez-Gonzalez, A., Banez, M., Gallo, M. A., Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. 10, 2215-2231 (2002)
５．− ４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 2012149077
 Conejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003)
６．−４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 2012149077
この化合物は、これまでにConejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003)に記載の方法に従い、４−クロロピリジン塩酸塩および４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジンから作製した。他方、３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノは以下の研究：Leeson, P. D., Baker, R., Carling, R. W., Curtis, N. R., Moore, K. W., Williams, B. J., Foster, A. C., Donald, A. E., Kemp, J. A., Marshall, G. R. J. Med. Chem. 34, 1243-1252 (1991)に記載の方法に従って得た。
７．− ４，４’−ビス（クロロメチル）−［２，２’］ビチアゾリル
Figure 2012149077
 参照：Chi, AND. F.; Chu, T. I. Record (Peking), 1, 45 (1957); Chem. Abstract, 52, 6321 a,b (1957)
８．− ジエチル−４，４’−ビス（ブロモメチル）−［２，２’］ビチアゾリル−５，５’−二カルボン酸塩
Figure 2012149077
 参照：Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212 (1989)
９．− ６，６’−ビス（ブロモメチル）−［２，２’］ビピリジン
Figure 2012149077
 参照：Rodriguez-Ubis, J.-C.; Alpha, B.; Plancherel, D.; Lehn, J.-M. Helv. Chim. Acta, 67, 2264 (1984)
１０．− ６，６’−ビス（ブロモメチル）−４，４’−ジメチル−［２，２’］ビピリミジニル
Figure 2012149077
 参照：Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212 (1989)
新規出発材料の作製
式VII：
Figure 2012149077
 の化合物は、氷酢酸中、還流下で、４−アニリンまたはキノリン誘導体を対応する４−クロロ−アニリンと反応させることで作製できる。冷却後、この溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、その後、得られた懸濁液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
式VIII：
Figure 2012149077
Figure 2012149077
 の化合物を得る例を以下に示す。
化合物VIIIＡ
４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
氷酢酸（１５ｍｌ）中、４−クロロキノリン（５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気流下で３時間、加熱還流した。冷却後、この溶液を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、目的分子を黄色がかったシロップとして得た（９７％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.5, 1H, H- 2quin); 7.70 (d, J = 8.5, 1H, H-5quin); 7.65 (t, J = 7.9, 1H, H- 7quin); 7.38 (t, J = 8.5, 1H, H-6quin); 7.35 (d, J = 7.9, 1H, H- 8quin); 7.17 (d, J = 8.9, 2H, H-3,5anil); 7.14 (d, J = 8.5, 1H, H- 3quin); 6.76 (d, J = 8.9, 2H, H-2,6anil); 3.45 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.37 (C-4quin); 151.16 (C-2quin ); 150.01 (C- 1anil); 148.17 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 130.07 (C-7quin); 129.52 (C-6quin); 129.29 (C-3,5anil); 126.26(C-4aquin); 126.07 (C-5quin); 124.40 (C-8quin); 119.79 (C-2,6anil); 115.08 (C-3quin); 41.75 (Me). HRMS (m/z): C16H13N2Cl [(M + H)]+としての計算値：269.0845. 実測値: 269.0845. C16H13N2Clとしての分析： 計算値: C 71.51; H 4.88; N 10.42%. 実測値: C 71.60; H 4.71; N 10.33%.
化合物VIIIＢ
７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
氷酢酸（１５ｍｌ）中、４，７−ジクロロキノリン（５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気流下で３時間、加熱還流した。冷却後、この溶液を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、中間体IIを黄色がかったシロップとして得た（５９％）。
1H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.66 (d, J = 7.1, 1H, H- 2quin); 7.94 (d, J = 2.0, 1H, H-8quin); 7.53 (d, J = 8.8, 2H, H- 3,5anil); 7.41-7.37 (m, 2H, H-5,6quin); 7.47 (d, J = 8.8, 2H, H- 2,6anil); 7.32 (d, J = 7.1, 2H, H-3quin); 3.76 (s, 3H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CH3OD): δ 159.86 (C-4quin); 147.63 (C-7quin); 143.86 (C- 2quin); 141.46 (C-1anil); 140.56 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 132.01 (C-3,5anil); 129.92 (C-6quin); 128.58 (C-2,6anil); 127.98 (C-5quin); 120.56 (C-8quin); 118.71 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 45.74 (Me). HRMS (m/z): C16H12N2Cl2 [(M + H)]+としての計算値：303.0456. 実測値: 303.0456. C16H12N2Cl2.としての分析：計算値: C 63.38; H 3.99; N 9.24%. 実測値: C 63.46; H 3.71; N 9.17%.
ヒトＣｈｏＫ活性のex vivoアッセイ
バッファーアッセイ（メチル［１４Ｃ］−コリンクロリド（５０〜６０μＣｉ／ｍｍｏｌ）の存在下における１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＡＴＰおよび２００μＭのコリン）において大腸菌(E. coli)で発現させた組換えコリンキナーゼをex vivoアッセイに用いた。反応は３７℃で３０分間行い、氷冷したトリクロロ酢酸を終濃度１６％まで加えることで停止させた。これらのサンプルを、水で飽和したジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥した。これらの親水性コリン誘導体を、記載の方法[Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]に従い、薄層クロマトグラフィープレートにて分離した。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
細胞増殖アッセイ
ＨＴ−２９細胞を２４ウェルプレートに播種し（３５×１０３細胞／ウェル）、２４時間インキュベートした。次に、これらの細胞を、通常の培養培地中、種々の濃度のＣｈｏＫ阻害剤で処理した。３日後、これらのウェルを吸引し、新鮮培地と追加量の薬剤の双方を加え、さらに３日間細胞を維持した。クリスタルバイオレット法[Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)]に、若干の改良を施し[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]、各ウェル内に残った細胞の定量を行った。要するに、細胞をＴＤバッファーで洗浄し、１％グルタルアルデヒドで１５分間固定した。再びＴＤで洗浄した後、細胞核を０．１％クリスタルバイオレットで少なくとも３０分間染色し、蒸留水で３回洗浄した。吸収された色素を１０％酢酸に再懸濁し、分光光度計で５９５ｎｍの吸光度を測定した。得られた結果をＩＣ５０値、すなわち、５０％阻害をもたらすのに必要な化合物の濃度、の形でまとめる。この値は、反復曲線調整により求める。曲線の各点について２つの値を求め、実験を２回または３回繰り返し、平均値を見積もった。２つの値に５０％を超える違いがある場合には、３回目の実験を行って本当の値を求めた。効力の測定値としてＩＣ５０値を用い、化合物の生物活性とそれらの化学構造を関連づけた。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
毒性アッセイ
実験の開始時に体重約２５〜３０グラムの１ヶ月齢のＢａｌｂ Ｃマウスを用いて毒性アッセイを行った。連続５日間、一日量０．１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇまでの種々の量の各化合物をマウスに接種した。５回の投与の後、マウスを９日間休ませ、特に、それらの体毛、挙動、食餌習性および体重に注意して、生存と一般的健康状態の両方を調べた。５０％致死量を対応する毒性ＩＣ５０として記録した。新規化合物で得られた結果は、それらの対応するＩＣ５０で測定したところ、活性の明らかな向上、その場合の毒性は軽減されていることを示す。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
下表IIは、行ったアッセイで得られた結果をまとめたものである。
Figure 2012149077
Figure 2012149077
表IIのデータから、本発明の化合物は特許ＥＳ ２ １１７ ９５０の化合物よりも著しく低い毒性を有する一方で、培養腫瘍由来の細胞に対する抗増殖活性および免疫抑制マウスに接種したヒト腫瘍に対するin vivo抗腫瘍活性に同等以上の値を維持することが見て取れる。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2012149077
     ［式中、
    Ｑ−は、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基を表し；
    Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
    Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
    Ｒ３およびＲ’３は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ４およびＲ’４とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
    Ｒ４およびＲ’４は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ３およびＲ’３とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；かつ、
    Ａは、スペーサー基を表す］
    を有する化合物。
  2. スペーサーＡが、
    Figure 2012149077
     ［式中、ｍ、ｎおよびｐは次の値：ｍ＝０、１；ｎ＝０、１〜１０；ｐ＝０、１を持ち得る整数を表す（ただし、ｍ、ｎおよびｐは同時に０の値をとることはない）］
    Figure 2012149077
     から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２およびＲ’２が、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノおよびアルコキシルにより置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ’１がメチル基を表し、かつ、Ｒ２およびＲ’２が、互いに独立に、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３とＲ４およびＲ’３とＲ’４が、互いに独立にではあるが、両者が一緒になって、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す、請求項１〜４に記載の化合物。
  6. 以下の置換基：
    Figure 2012149077
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. ＱがＢｒ（ブロミド）またはＦ６Ｐ（ヘキサフルオロホスフェート）を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 有効成分として請求項１〜７で定義される少なくとも１つの化合物を含んでなる、医薬処方物。
  9. 抗ウイルス処置、抗寄生虫処置および抗真菌処置を目的とした薬剤における使用、特に癌の処置に使用のための、請求項１〜７に記載の化合物。
  10. 乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌の処置を目的とした、請求項１〜７に記載の化合物。
  11. 抗ウイルス処置、抗寄生虫処置および抗真菌処置を目的とした、特に癌の処置を目的とした薬剤の製造における、請求項１〜７に記載の化合物の使用。
  12. 乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌の処置を目的とした薬剤の製造における、請求項１〜７に記載の化合物の使用。
  13. ａ）式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、２：１のモル量で反応させること、または
    ｂ）最初のものよりも極性の高い有機溶媒を用い、この場合も別の異なる複素環式誘導体分子と１：１のモル比で反応させるモノ四級化生成物を得るために、式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、１：１のモル比で反応させること
    を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  14. 一般式VII：
    Figure 2012149077
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
    Ｒ２は、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ４とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
    Ｒ４は、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ３とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表す］
    を有する化合物。
  15. 式：４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
    Figure 2012149077
     および７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
    Figure 2012149077
     を有する、請求項１４に記載の化合物。
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