JP2012184265A - イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス処置法 - Google Patents

イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス処置法 Download PDF

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Abstract

【課題】イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物および抗ウイルス処置法の提供。
【解決手段】化合物５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２５フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンならびにその塩および溶媒和物。この化合物および医薬的に許容され得るキャリアを含む組成物、ならびに、ウイルス感染症の処置または予防におけるそのような組成物の使用もまた提供される。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、ウイルス感染症、具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含むフラビウ
イルスおよびピコルナウイルスによるウイルス感染症の処置または予防において有用な化
合物に関連する。
発明の背景
フラビウイルス科は３つの属（ペスチウイルス属、フラビウイルス属およびヘパシウイ
ルス属）からなる。フラビウイルス科にはまた、属が未だ特定されていないＧ型肝炎ウイ
ルス（ＨＧＶ／ＧＢＶ−Ｃ）が含まれる。ペスチウイルス（例えば、古典的豚コレラウイ
ルス（ＣＳＦＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）およびボーダー病ウイルス
（ＢＤＶ）など）は家畜（それぞれ、ブタ、ウシおよびヒツジ）の感染症を引き起こし、
世界中で著しい経済的損失の原因となっている。ＢＶＤＶ（ペスチウイルス属を代表する
典型例）は至る所に存在しており、流産、奇形発生、呼吸器問題、慢性消耗病、免疫系機
能不全、ならびに、二次的なウイルス感染症および細菌感染症に対する素因を含めて、様
々な臨床症状を引き起こしている。
ぺスチウイルス疾患を抑えるための成功の程度は様々であるが、様々なワクチンが一部
の国では使用される。その他の国では、動物の間引きおよび畜殺により、ペスチウイルス
疾患の突然の発生を阻止する。
世界保健機関は、世界中で１億７０００万人（世界人口の３％）がＨＣＶに慢性的に感
染していると推定している。これらの慢性的保因者は、肝硬変および／または肝臓ガンを
発症する危険性がある。１０年〜２０年の追跡による研究では、肝硬変が患者の２０％〜
３０％で発症し、そのうちの１％〜５％が次の１０年の期間中に肝臓ガンを発症し得る。
今日用いることができる唯一の処置選択肢は、単独またはリバビリンとの併用のどちらか
でのインターフェロンα−２（またはそのペグ化形態）の使用である。しかしながら、持
続した応答が患者の約４０％で観察されるだけであり、処置には、重大な副作用が伴う。
従って、ＨＣＶの強力かつ選択的な阻害剤が早急に求められている。
化合物３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリア
ジノ［５，６−ｂ］インドールが、ＢＶＤＶおよび他のペスチウイルスの複製を選択的に
阻害することが報告されている（Ｂａｇｉｎｓｋｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００（Ｊｕｌ ５）、９７（１４）：７９８１〜６）。現在
、薬学的方法は何１つ、ペスチウイルス感染症を抑えるために利用することができない。
コクサッキーウイルスはピコルナウイルス科のエンテロウイルス属に属する。コクサッ
キーウイルスにより、ヘルパンギナ、無菌性髄膜炎、かぜ様症候群、非麻痺性灰白髄炎様
症候群、流行性胸膜痛（一般には流行病で発生する急性の熱性感染性疾患）、手足口症候
群、小児および成人の膵炎、ならびに重篤な心筋炎を含む不均一な一群の感染症が引き起
こされている。
現在、プレコナリル（３−１３，５−ジメチル−４−［［３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール））およびエンビロキシム（２−アミノ−１−（イソプロピルスルホニル）−６−ベ
ンゾイミダゾールフェニルケトンオキシム）だけが、エンテロウイルスによる感染症の処
置のために臨床的に研究されている。プレコナリルはいわゆる「カプシド機能阻害剤」で
あり、一方、エンビロキシムはＲＮＡ複製中間体の形成を妨げる。エンビロキシムはわず
かばかりの臨床的およびウイルス学的な利点を一部の研究でもたらしただけであり、他の
研究では何の利点ももたらさなかった。プレコナリルによる臨床的応答が一部の研究では
観察されているが、この化合物は現在、食品医薬品局によって承認されていない（２００
２年３月１８日のヒアリング）。
関連した開示には、下記が含まれる：米国特許第４，９１４，１０８号、同第４，９８
８，７０７号、同第４，９９０，５１８号、同第５，１３７，８９６号、同第５，２０８
，２４２号、同第５，２２７，３８４号、同第５，３０２，６０１号、同第５，３７４，
６３８号、同第５，４０５，９６４号、同第５，４３８，０６３号、同第５，４８６，５
２５号、同第６，４７９，５０８号；および米国特許出願ＵＳ２００３／０１０８８６２
Ａｌ、カナダ国特許２４２３８００Ａｌ、ドイツ国特許４２１１４７４Ａ１、同４２３６
０２６、同４３０９９６９、同４３１８８１３、欧州特許ＥＰ０１３８５５２Ａ２、同Ｅ
Ｐ０７０６７９５Ａ２、同ＥＰ１１３２３８１Ａ１、英国特許２１５８４４０Ａ、ＰＣＴ
特許出願ＷＯ００／２０４１６、同ＷＯ００／３９１２７、同ＷＯ００／４０５８３、同
ＷＯ０３／００７９４５Ａ１、同ＷＯ０３／０１０１４０Ａ２、同ＷＯ０３／０１０１４
１Ａ２、同ＷＯ９３／０２０８０、同ＷＯ９３／１４０７２、同ＷＯ９６／１１１９２、
同ＷＯ９６／１２７０３、同ＷＯ９９／２７９２９、ＰＣＴ−ＵＳ２００４／４３１１２
、ＰＣＴ−ＢＥ２００３／０００１１７、ＰＣＴ−ＵＳ２００５／２６６０６；Ａｋａｍ
ａｔｓｕ他、“Ｎｅｗ Ｅｆｆｉｃｉｅｎt Ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａ
ｓｅ Ｓｙｎｔｅｓｉｓ ｏｆ Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
”、４：４７５〜４８３、Ｊ．ＣＯＭＢ．ＣＨＥＭ．、２００２；Ｃｌｅｖｅ他、“Ｄｅ
ｒｉｖａｔｅ ｄｅｓ Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］− ｕｎｄ Ｉｍｉｄａｚｏ［４
，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｓ”、７４７：１５８〜１７１、ＪＵＳＴＵＳ ＬＩＥＢＩＧ
Ｓ ＡＮＮＡＬＥＮ ＤＥＲ ＣＨＥＭＩＣＡ、１９７１；Ｋｉｙａｍａ他、“Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ
Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： Ｉｍ
ｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ａｎ
Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ”、４３（３）：４５０〜６０、ＣＨＥＭ
ＰＨＡＲＭ ＢＵＬＬ、１９９５；Ｍｅｄｅｒｓｋｉ他、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎ
ｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｎ−ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、４８（４８
）：１０５４９〜５８、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ、１９９２；Ｙｕｔｉｌｏｖ他、２３（
１）：５６〜９、ＫＨＩＭＩＫＯ−ＦＡＲＭＡＴＳＥＶＴＩＣＨＥＳＫＩＩ ＺＨＵＲＮ
ＡＬ、１９８９。本明細書中に示されるすべての引用物の開示は、そのような開示が本明
細書中において内容に関連する程度に参考として明確に組み込まれる。
治療的特性（例えば、フラビウイルス科に属するウイルス（Ｃ型肝炎ウイルスを含む）
に対する、また、ピコルナウイルス科に属するウイルスに対する、経口でのより大きな生
物学的利用能、低下した毒性、最適なクリアランス、および、増大した効力など）を有す
る化合物が求められている。本発明のこれらの目的および他の目的が、全体として本明細
書の検討から当業者には明らかである。
発明の概要
本発明の目的によれば、新規な化合物の５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフ
ェニル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：
Figure 2012184265
ならびにその塩および溶媒和物。本発明の化合物を医薬的に許容され得るキャリアと一緒
に含む組成物、ならびに、ウイルス感染症（特に、ＨＣＶ感染症）の処置または予防にお
けるそのような組成物の使用もまた提供される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）
メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンなら
びにその塩および溶媒和物。
（項目２）
項目１に記載される化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得るキャリアとを
含む組成物。
（項目３）
項目１に記載される化合物の抗ウイルス量を対象に投与することを含む、ウイルス感
染症の処置または予防のための方法。
（項目４）
前記ウイルス感染症がＨＣＶである、項目３に記載の方法。
（項目５）
遊離塩基である項目１に記載の化合物。
発明の詳細な説明
本発明の化合物はフラビウイルス感染症またはピコルナウイルス感染症、具体的には、
ＨＣＶ感染症およびＢＶＤＶ感染症の処置または予防のために用いられる。
本発明の治療化合物は、この分野で広く知られている任意の手段によって、すなわち、
経口的に、鼻腔内に、皮下に、筋肉内に、皮内に、静脈内に、動脈内に、非経口的に、ま
たはカテーテル法によって、治療効果的な量で、すなわち、フラビウイルスまたはピコル
ナウイルスの成長阻害量あるいはフラビウイルスまたはピコルナウイルスの複製阻害量で
、対象の哺乳動物（ヒトを含む）に投与される。この量は、約１μｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ
／ｍｌの間の血漿中濃度（場合により、１０ｍｇ／ｍｌの血漿中濃度）を確実にする量で
あると考えられる。このことは、ヒトについては体重１ｋｇあたり１日につき、０．００
１ｍｇ〜６０ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲、好ましくは約０．
５ｍｇ〜１．５ｍｇの範囲での投薬量の投与によって場合により達成される。１ｍｇ／ｋ
ｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇお
よび６０ｍｇ／ｋｇの投薬量が、イヌにおける毒性研究を行うために、また、ヒトにおけ
る好適な服用量に外挿するために好適である。本発明の化合物の最適な投薬量は、とりわ
け、対象における化合物の生物学的利用能、その代謝および分布、その毒性およびその効
力を含めて、当業者に知られている多くの要因に依存する。適正な服用は典型的には、前
臨床および臨床での設定で決定され、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明の化合
物の治療効果的な量は場合により、感染症の性質、患者の全身的状態、および、本発明の
化合物の性質に応じて、１日あたり数個の部分単位に分割されるか、あるいは、毎日、ま
たは、２日以上の間隔で投与される。一般に、本発明の化合物は毎日投与される。
本発明の化合物は、ピコルナウイルス感染症またはフラビウイルス感染症に対して効果
的な他の薬剤と合わせて用いられる。そのような薬剤には、例えば、インターフェロンα
、リバビリン、ならびに／あるいは、ＥＰ１１６２１９６、ＷＯ０３／０１０１４１、Ｗ
Ｏ０３／００７９４５、ＷＯ００／２０４４２５および／またはＷＯ０３／０１０１４０
（およびそれらの特許ファミリーに含まれる他の出願明細書）の開示に含まれる化合物が
含まれる。そのような他の薬剤は従来の量で使用され、だが、本発明の化合物およびその
ような他の化合物の効力が付加的であるならば、それぞれの活性な薬剤の量は場合により
、比例して少なくされ、また、これらの薬剤が相乗的に作用するならば、それ以上に少な
くされる。しかしながら、一般には、これらの薬剤は組成物においてそれらの通常的な活
性な量で用いられる。
併用して投与される薬剤は一般には、それらが化学的に適合性であり、かつ、同じ経路
によって投与されることが意図される限り、本発明の化合物との単位組成物に配合される
。そうでないならば、それらは場合により、これら２つの薬剤を別個の保管場所または区
画に含有する医療用のキットまたは包装物の形態で提供される。
本発明はさらに、本発明の少なくとも１つ化合物をそのための獣医学的キャリアと一緒
に含む、例えば、ＢＶＤＶの処置における獣医学的組成物を提供する。獣医学的キャリア
は、組成物を投与するという目的のために有用な物質であり、また、そうでない場合には
不活性であるか、または、獣医学分野において許容可能であり、かつ、本発明の化合物と
の適合性を有する賦形剤である。このような獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、
または、任意の他の所望される経路によって投与される。
本発明の化合物は、遊離塩基として、または、塩として提供される。塩は典型的には、
遊離塩基へのある種の有機酸および無機酸の酸付加によって調製される。例には、（１）
無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リ
ン酸およびスルファミン酸など；または（２）有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒド
ロキシ酢酸、安息香酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、フマ
ル酸、酒石酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、サリチル酸（例えば、２
−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハ
ク酸、シュウ酸およびクエン酸など；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびシクロヘキサンスルファミ
ン酸などが含まれる。本発明の範囲にはまた、１つまたは複数のアミノ酸（典型的には、
天然に存在するアミノ酸、例えば、タンパク質に見出されるアミノ酸の１つなど）との本
発明の化合物の塩が含まれる。酸性対イオンは望ましくは、その塩が化合物の調製（この
ときには毒性は関係がない）における中間体として使用されていない限り、生理学的に無
害かつ非毒性であるか、または、そうでない場合には医薬的に許容され得る。遊離塩基が
好ましい一方で、好適な塩には、メシラート（メタンスルホン酸）およびＨＣｌが含まれ
る。
本発明の化合物には、本発明の化合物またはその塩を用いて形成される溶媒和物、例え
ば、水和物およびアルコラートなどが含まれる。
本発明の化合物は、場合により、通常の実施に従って選択される従来の医薬用のキャリ
アおよび賦形剤とともに配合される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、増量剤および結合剤
などを含有する。水性の配合物が無菌形態で調製され、また、経口投与以外による送達の
ために意図されるときには、一般に、等張性である。配合物は場合により、賦形剤（例え
ば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
”（１９８６）に示されるような賦形剤など）を含有し、また、アスコルビン酸および他
の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡなど）、炭水化物（例えば、デキストリ
ンなど）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースおよび
ステアリン酸を含む。
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得るキャリア」は、その調製、および
／あるいは、処置すべき部位に対するその適用または散布を容易にするために有効成分と
ともに配合される任意の材料または物質を意味する。本発明の組成物において使用される
様々な好適な医薬用キャリアが当業者には広く知られている。それらには、薬学的実施と
一致するならば、すなわち、哺乳動物に対して毒性でないならば、様々な添加剤、例えば
、湿潤化剤、分散化剤、接着剤、乳化剤、溶媒、流動促進剤、コーティング剤、抗菌剤お
よび抗カビ剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロラムブチル）、等張剤（例えば、
糖または塩化ナトリウムなど）が含まれる。
本発明の医薬組成物は任意の知られている様式で調製され、例えば、有効成分を、選択
されたキャリア物質、および、適する場合には、他の添加剤（例えば、界面活性剤など）
と一段階または多段階の手順で均質に混合し、被覆し、かつ／または粉砕することによっ
て調製される。ミクロスフェア（これは通常、約１ｇｍ〜１０ｇｍの直径を有する）に配
合された本発明の化合物を含有する組成物は制御放出配合物または持続放出配合物として
有用である。
様々な好適な界面活性剤（これはまたエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）または乳化
剤として知られている）が本発明の医薬組成物において有用である。それらは、好適な乳
化特性、分散化特性および／または湿潤化特性を有する非イオン性物質、カチオン性物質
および／またはアニオン性物質である。好適なアニオン性界面活性剤には、水溶性石けん
および水溶性の合成界面活性剤の両方が含まれる。好適な石けんは、高級脂肪酸（Ｃ１０
〜Ｃ２２）のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩または置換ア
ンモニウム塩、例えば、オレイン酸またはステアリン酸のナトリウム塩またはカリウム塩
、あるいは、ココナッツオイルまたはタローオイルから得ることができる天然脂肪酸混合
物のナトリウム塩またはカリウム塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナト
リウム塩またはカルシウム塩；脂肪スルホン酸塩および脂肪硫酸塩；スルホン化ベンゾイ
ミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸塩が含まれる。脂肪スルホン酸塩お
よび脂肪硫酸塩は通常、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩、
あるいは、８個〜２２個の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基で置換されたアン
モニウム塩の形態であり、例えば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリ
ウム塩またはカルシウム塩、あるいは、天然脂肪酸から得られる脂肪アルコール硫酸塩の
混合物、硫酸エステルまたはスルホン酸エステルのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、および、脂肪アルコール／エチレンオキ
シド付加物のスルホン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。好適なスル
ホン化ベンゾイミダゾール誘導体は、好ましくは、８個〜２２個の炭素原子を含有する。
アルキルアリールスルホン酸塩の例には、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチル−
ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナト
リウム塩、カルシウム塩またはアルコールアミン塩がある。対応するリン酸塩、例えば、
リン酸エステルの塩、ならびに、ｐ−ノニルフェノールとエチレンおよび／またはプロピ
レンオキシドとの付加物の塩、あるいは、リン脂質もまた好適である。この目的のための
好適なリン脂質はセファリン型またはレシチン型の天然（動物細胞または植物細胞に由来
する）または合成のリン脂質であり、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタ
ニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびそれらの混合物
である。
好適な非イオン性界面活性剤には、少なくとも１２個の炭素原子を分子に含有するアル
キルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたは脂肪族アミドのポリエト
キシル化誘導体およびポリプロポキシル化誘導体、アルキルアレーンスルホナートおよび
ジアルキルスルホスクシナート、例えば、脂肪族アルコール、シクロ脂肪族アルコール、
飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体（
前記誘導体は、好ましくは、３個〜１０個のグリコールエーテル基、ならびに、（脂肪族
）炭化水素成分における８個〜２０個の炭素原子、および、アルキルフェノールのアルキ
ル成分における６個〜１８個の炭素原子を含有する）が含まれる。さらなる好適な非イオ
ン性界面活性剤が、ポリエチレンオキシドと、ポリプロピレングリコール、エチレンジア
ノポリプロピレングリコールとの、１個〜１０個の炭素原子をアルキル鎖に含有する水溶
性の付加物であり、この場合、そのような付加物は２０個〜２５０個のエチレングリコー
ルエーテル基および／または１０個〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含有
する。そのような化合物は通常、１個のプロピレングリコールユニットあたり１個〜５個
のエチレングリコールユニットを含有する。非イオン性界面活性剤の代表的な例が、ノニ
ルフェノール−ポリエトキシエタノール、ひまし油ポリグリコール酸エーテル、ポリプロ
ピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、
ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリ
エチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタントリオレ
アートなど）、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、スクロー
スの脂肪酸エステル、および、ペンタエリトリトールの脂肪酸エステルもまた好適な非イ
オン性界面活性剤である。
好適なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで
場合により置換される４つの炭化水素基を有する第四級アンモニウム塩（具体的には、ハ
リド）が含まれ、例えば、Ｎ−置換基として、少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキル基
（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチルおよびオレイル）と、さらなる置
換基として、置換または非置換またはハロゲン化の低級アルキル基、ベンジル基および／
またはヒドロキシ低級アルキル基とを含有する第四級アンモニウム塩が含まれる。
この目的に好適な界面活性剤のより詳細な説明が、“ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅ
ｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、１９８１）、
“Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ”（第２版）（Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、
Ｖｉｅｎｎａ、１９８１）および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔ
ａｎｔｓ”（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１
９８１）に見出される。
本発明の化合物は、処置される状態に対して適切な任意の経路（例えば、経口、直腸、
鼻腔、局所的（眼、口内および舌下を含む）、膣および非経口的（皮下、筋肉内、静脈内
、皮内、クモ膜下および硬膜外を含む）によって投与される。好ましい投与経路は、例え
ば、被投与者の状態により変化し得るが、一般には経口である。
経口投与のための本発明の化合物の配合物は通常、それぞれが所定量の有効成分を含有
する個別の単位物（例えば、カプセル、カシェ剤、錠剤など）として、あるいは、粉末形
態または顆粒形態として、あるいは、水性の液体または非水性の液体における溶液または
懸濁物として、あるいは、水中油型の液体エマルションまたは油中水型の液体エマルショ
ンとして提供される。本発明の化合物は場合により、ボーラス剤、舐剤またはペーストと
して提供される。
錠剤は、場合により１つまたは複数の補助的な成分を用いて圧縮成形または型成形する
ことによって作製される。圧縮成形錠剤は、結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、界
面活性剤および／または分散化剤と場合により混合された易流動性形態（例えば、粉末ま
たは顆粒など）での本発明の化合物を好適な装置で圧縮することによって調製される。型
成形錠剤は典型的には、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化されている化合物の
混合物を好適な装置で型成形することによって作製される。錠剤は場合により被覆または
刻み目が施される場合があり、また、その中の有効成分のゆっくりした放出または制御さ
れた放出を提供するように配合される場合がある。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚など）の感染症については、配合物は場
合により、例えば、０．０７５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の量での有効成分（０．
１％（ｗ／ｗ）刻みで０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７（
ｗ／ｗ）など）で有効成分を含む）、好ましくは０．２％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）
の量での有効成分、最も好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の量での有効
成分を含有する局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に配合されるとき、
化合物はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤とともに用いられる。あるいは、化合物
は水中油型のクリーム基剤とともにクリームに配合される。所望されるならば、クリーム
基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコール（すなわち、２つ
以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１
，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびに、それらの混合物など）を含むことができる。局
所用配合物は望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介した有効成分の吸収または浸透を
強化する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透強化剤の例には、ジメチルスル
ホキシドおよび関連したアナログが含まれる。
本発明のエマルションの油相は、知られている様式で、知られている成分から構成され
る。この相は乳化剤（これは他の場合にはエマルジェントとして知られている）を単に含
むだけであるが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪またはオイルとの混合物、
あるいは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪およびオイルの両方との混合物を含む。場合に
より、親水性の乳化剤が、安定化剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含められる。
オイルおよび脂肪の両方を含むこともまた好ましい。まとめると、安定化剤を伴うか、ま
たは伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスならびにオイルおよび
脂肪は、クリーム配合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
配合物のための好適なオイルまたは脂肪の選択は、所望される化粧的特性を達成するこ
とに基づく。従って、クリームは場合により、チューブまたは他の容器からの漏れを避け
るために好適な粘稠度を有する、べとつかず、汚れさせず、かつ、洗浄可能である製造物
でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基性アルキルエステルまたは二塩基性アル
キルエステル（例えば、ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸
のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パ
ルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、また
は、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混合物などを使用す
ることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、要求される性質に依存
して、単独または組合せで使用することができる。あるいは、高融点の脂質、例えば、白
色の軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などを使用することがで
きる。
眼に対する局所投与のために好適な配合物にはまた、有効成分が好適なキャリア（特に
、有効成分のための水性溶媒）に溶解または懸濁される点眼薬が含まれる。有効成分が場
合により、０．５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の濃度でそのような配合物に存在し、
好都合には０．５％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）（特に約１．５％（ｗ／ｗ））の濃度
でそのような配合物に存在する。
口内での局所投与のために好適な配合物には、有効成分を風味のある基剤（通常の場合
にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）に含むトローチ剤；有効成分を
不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、または、スクロースおよびアラビア
ゴムなど）に含む香剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；および、有効成分を好適な液体キャリアに
含む口腔洗浄剤が含まれる。
直腸投与のための配合物は、例えば、カカオ脂またはサリチリラートを含む好適な基剤
との坐薬として提供することができる。キャリアが固体である鼻腔投与のために好適な配
合物には、粒子サイズが例えば２０ミクロン〜５００ミクロンの範囲（５ミクロン刻みで
２０ミクロン〜５００ミクロンの範囲での粒子サイズ（例えば、３０ミクロン、３５ミク
ロンなど）を含む）にある粗い粉末が含まれ、そのような粉末はエアロゾル吸入器または
粉末吸入器によって投与され、そのような吸入器の数多くの例を利用することができる。
キャリアが液体である、例えば、鼻腔スプレー剤または点鼻薬として投与される好適な配
合物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。
膣投与のために好適な配合物は、有効成分に加えて、適切であることがこの分野で知ら
れているようなキャリアを含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ーム剤またはスプレー配合物として提供することができる。
非経口投与のために好適な配合物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、配合物を
意図された被投与者の血液と等張性にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌の注
射液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁物が含
まれる。そのような配合物は、単位服用容器または多回服用容器で、例えば、密封された
アンプルおよびバイアルで提供することができ、また、無菌の液体キャリア（例えば、注
射用水）を使用直前に添加することのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）された状態で
保存することができる。即座の注射用の溶液および懸濁物を、以前に記載された種類の無
菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明の化合物は、化合物の放出が制御および調節されて、より少ない服用頻度を可能
にするか、あるいは、本発明の化合物の薬理学的プロフィルまたは毒性プロフィルを改善
する制御放出組成物に配合される。制御放出組成物は、知られている様々な方法に従って
調製され、そのような方法の多くでは、活性な化合物を、ポリエステル、ポリアミノ酸、
ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースおよび／または硫酸プロタミンのような１つまたは複数のポリマーキャ
リアと配合することが伴う。薬物放出速度および作用持続期間は場合により、有効成分を
ポリマー物質（例えば、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタ
クリル酸メチルおよび他の上記ポリマーなど）の粒子（例えば、マイクロカプセル）に取
り込むことによって制御される。コロイド薬物送達システムもまた好適である（例えば、
リポソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセルなど
）。投与経路に依存して、医薬組成物（例えば、錠剤）は保護のための被覆を必要とする
場合がある。
実施例１
５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）
メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２，４−（ビス−トリフルオロメチル）ベンズアルドキシム
芳香族アルデヒド（０．０２１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：２、２３０ｍＬ、０
．０９Ｍ）に懸濁して、これにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５８ｇ、０．０２３ｍｏ
ｌ）を加え、４℃に冷却した。この溶液にＮａＯＨ水溶液（５０％、ｗ／ｗ）（４．１３
ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物
を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（５０ｍＬで３回）。有
機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、
粗オキシム（５．３ｇ、定量的）が得られ、これを次工程においてそのまま使用した。
３−（２，４−（ビス−トリフルオロメチル）フェニル）−５−（クロロメチル）イソ
オキサゾール
２，４−（ビス−トリフルオロメチル）ベンズアルドキシム（９．７５ｇ、０．０３８
ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ、０．８５Ｍ）に懸濁し、４℃に冷却した。プロパル
ギルクロリド（２．７２ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を反応液に加え、続いて、ＮａＯＣｌ
（１０％〜１３％の遊離塩素、３７．６ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反
応混合物を４℃で１５分間撹拌し、その後、３時間にわたって加熱還流した。室温に冷却
した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除いた後、粗生成物のクロロメ
チルイソオキサゾールをシリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘ
キサン（ｈｅｘａｎｅｓ））によって精製した（６．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）。
５−（（３−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）
メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
イミダゾピリジン（１４．２８ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁し
、これにＮａＯＨ水溶液（１０％、ｗ／ｗ）（３２．２ｍＬ、０．０８０ｍｏｌ）を滴下
して加え、続いて、前工程からのクロロメチルイソオキサゾール（２６．３ｇ、０．０８
０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解して加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を
蒸発させて、粗生成物を黄褐色の固体として得た。この粗固体をＨ２Ｏとともに粉砕し（
７回）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）から結晶化して（２回）、純粋な表題生成物を得た
。
ＮＭＲ；３００Ｍｈｚ、Ｄ６ＭＳＯ
ケミカルシフト、多重度、プロトンの数：
６．１、ｓ、２
７．０、ｓ、１
７．３、ｔ、２
７．４〜７．５、ｍ、１
７．８〜７．９、ｄ、１
７．９〜８．０、ｄ、１
８．２〜８．４、ｍ、４
９．２、ｓ、１

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  1. 本願明細書に記載された発明。
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