JP2012188414A - エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良 - Google Patents

エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良 Download PDF

Info

Publication number
JP2012188414A
JP2012188414A JP2012002845A JP2012002845A JP2012188414A JP 2012188414 A JP2012188414 A JP 2012188414A JP 2012002845 A JP2012002845 A JP 2012002845A JP 2012002845 A JP2012002845 A JP 2012002845A JP 2012188414 A JP2012188414 A JP 2012188414A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
reaction
methylpyridin
ethanone
carried out
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012002845A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6067228B2 (ja
Inventor
Andrea Castellin
カステリン アンドレア
Paolo Stabile
スタビレ パオロ
Francesco Fontana
フォンターナ フランチェスコ
Lucchi Ottorino De
デ ルッチ オットリーノ
Andrea Caporale
カポラーレ アンドレア
Stefano Tartaggia
タルタジア ステファーノ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Original Assignee
Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS) filed Critical Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Publication of JP2012188414A publication Critical patent/JP2012188414A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6067228B2 publication Critical patent/JP6067228B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ＣＯＸ−２阻害薬の医薬原体である、エトリコキシブ合成の中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを調製する改良された方法を提供する。
【解決手段】１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンと、４−置換−フェニルメチルスルフィド、スルフォキシド、又はスルホンとを反応させるステップを含む方法により、上記中間体を調製する。
【選択図】なし

Description

（発明の技術分野）
本発明の目的は、ＣＯＸ−２阻害薬の医薬原体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）である、エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）合成の中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを調製する方法である。
（従来技術）
ＣＡＳ登録番号（ＲＮ）２２１６１５−７５−４を有する、式（Ｉ）：

の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンは、ＣＯＸ−２阻害薬の分類に属する医薬原体であり、かつ登録商標アルコキシア（Ａｒｃｏｘｉａ）で２００２年から市販されている、エトリコキシブ合成用の重要な中間体である。
ＣＯＸ−２阻害薬の合成に、このような化合物を用いる例は、ＷＯ９９／５５８３０、ＷＯ９９／１５５０３、及びＤａｖｉｅｓ、Ｌａｎ ＷらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、６５（２５）、８４１５〜８４２０に報告されている。
このような重要な構成要素の種々の合成法は、前記特許文献に記載されたもの以外にも知られているが、ＬｏｎｚａとＭｅｒｃｋ＆ＣｏのＷＯ２００１／００７４１０に記載された方法は、経済的観点から最も有利な方法であると思われる。このような方法の欠点は、最終ステップにおいて、タングステン酸ナトリウムで触発させた過酸化水素による酸化処理を含むことである。Ｚａｍｂｏｎ Ｇｒｏｕｐ Ｓ．ｐ．Ａによる後続の出願ＷＯ２００１／０２９００４は、触媒（タングステン酸ナトリウム）及び酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下で、酸化剤の組み合わせ（例えば、過酢酸と過酸化水素の混合物）を含む酸化処理を行う改良された方法を報告している。
ＷＯ９９／５５８３０ ＷＯ９９／１５５０３ ＷＯ２００１／００７４１０ ＷＯ２００１／０２９００４
Ｄａｖｉｅｓ、Ｌａｎ ＷらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、６５（２５）、８４１５〜８４２０
（発明の概要）
本発明が取り上げる問題は、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを調製する代替方法の提供である。
このような問題は、付属の特許請求の範囲に記載したような、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを調製する方法により解決される。そこでなされた定義は、本発明の開示の不可欠な要素である。
本発明に関する方法の更なる特徴及び利点は、非限定的な実施例により与えられる、その好ましい実施形態に関する以下の記載から得られるであろう。
（図の簡単な説明）
本発明の好ましい態様に従った、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成の略図である。 本発明の方法に従って得られた、式（Ｉ）の生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。 本発明の方法に従って得られた、式（ＶＩ）の生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はその塩を調製する方法であって、式（ＩＩ）：

の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンと、式（ＩＩＩ）：

の４−置換−フェニルメチルスルホンとを反応させることを含む方法に関する。
ここで、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、ＯＮｆ、及びＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２からなる群から選ばれ、ここでＲは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルの中から選ばれた、直鎖の、若しくは分枝したＣ１〜Ｃ４のアルキル置換基、又はフェニル若しくはベンジルである。ＴｓＯは脱離基トシラート（Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＴｆＯは脱離基トリフラート（Ｔｒｉｆｌａｔｅ）、ＭｓＯは脱離基メシラート（Ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＮｆＯは脱離基ノナフラート（Ｎｏｎａｆｌａｔｅ）である。
式（ＩＩＩ）の化合物で、Ｒはエチルであることが好ましい。
本発明の好ましい態様に従えば、この方法は、４−ブロモフェニルメチルスルホンを用いて行われる。
また、α−アリーレーション型カップリングに用いられるその他の脱離基は、この方法を実施のためにＸに置換して使用することができ、従って、本発明の欠かせない要素として考えるべきである。
また、式（ＩＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンは、式（ＩＩ−ビス）：

の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エテノールであるそれらの「エノール」型でも存在することができる。
本発明の方法は、以下に説明する反応条件に従って行う、式（ＩＩ）又は（ＩＩ−ビス）と、式（ＩＩＩ）の２つの試薬間のカップリングを考慮に入れている。
この反応は、トルエン、キシレン、アルコール類などの有機溶剤中で、又はジオキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びＭｅ−ＴＦＨなどのエーテル溶剤中で、又はＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）及びＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）中で行われ、エーテル溶剤が好ましく、かつＮＭＰ及びＤＭＦが更により好ましい。
好ましくは、反応は、６、８又は１０容積（ｖｏｌｕｍｅ）の溶剤中で行われ、６容積が好ましい。
反応は、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、好ましくはリン酸カリウムの存在下で行われる。
留意すべき観点は、塩基の粉砕度合である。反応開始直前に、湿式粉砕機により行うリン酸カリウムの粉砕は、迅速な反応を促進し、かつ高収率で所望する生成物が得られる。
１〜３モル塩基当量が使用され、３モル塩基当量が好ましい。３モル塩基当量の使用は、反応速度を増大し、かつ反応生成物中で試薬のより高い転化を促進するので好ましい。
反応に用いる触媒前駆体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（Ｆ６−ａｃａｃ）２（パラジウムビス（ヘキサフルオロ）アセチルアセトナト）、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナト）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、（ＰｄａｌｌｙｌＣｌ）２（アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（ダイマー））、又はＰｄＣｌ２（塩化パラジウム（ＩＩ））であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が好ましい。
触媒前駆体の量は、式（ＩＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンを基準に、０．０５モル％と２モル％の間に包含される触媒量が通常使用される。好ましくは、０．１５〜０．５モル％である。
反応に用いられる配位子は、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、Ｐ（Ｃｙ）３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（キサントホス）、ｄｐｐｅ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ｄｐｐｐ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）、ｄｐｐｆ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（ジョシホス）からなる群から選ばれる。キレート性ホスフィンのＸａｎｔｐｈｏｓが好ましい。
これは、約０．０７５モル％と１モル％の間に含まれる量での使用が好ましい。
配位子のモル量は、通常パラジウム触媒前駆体の量の０．５〜２倍を使用し、好ましくは２倍である（式（ＩＩ）の化合物を常に基準にして、パラジウム触媒前駆体が０．５モル％である時、配位子１モル％に等しい）。
例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）の場合、最も好ましい配位子／金属のモル比は、０．５であるが、２の比率も使用できる。
反応は、６０℃と１４０℃の間、好ましくは８０℃と１２０℃の間の温度、より好ましくは約８５℃〜約１００℃で行われる。
反応は、１６〜３０時間、好ましくは約１８〜２０時間で通常行われる。
この反応は、少量のフェニルメチルスルホンが、４−ブロモフェニルメチルスルホンのプロト−脱臭素反応で発生することを除けば、その他の副生物がないことから、良好な選択性で進行する。
更なる好ましい態様に従えば、この反応は無水環境下で行われる。
次に、生成物は、抽出及び結晶化を含む従来の有機合成技術により分離される。
本発明の実施形態に従えば、本発明の化合物を調製するために有用な、式（ＩＩ）：

の中間体１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンは、式（ＩＶ）：

の５−エチニル−２−メチルピリジンの水和反応により調製できることが好都合である。
このような水和反応は、硫酸とトルエンの混合物、それぞれ２：１から４：１、好ましくはそれぞれ４：１の混合物中で行うことができるので都合がよい。反応は、５０℃で１６時間行い、又は８０℃で３時間、又は７０℃で２時間行うことができる。生成物を、酢酸エチルを用いて水相から抽出し、脱水の後に濃縮して残留物とする。
この方法の通常のモル収率は、９０％超である。
本発明の実施形態に従えば、本発明の化合物を調製するために有用な式（ＩＶ）：

の中間体５−エチニル−２−メチルピリジンの合成は、式（Ｖ）：

の中間体６−メチルピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートと２−メチル−３−ブチン−２−オールとの反応を含む方法により行うことができる。
この反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）とホスフィンの存在下で行われる。また、ＰＰｈ３、Ｐ（ｐ−ＦＰｈ）３（トリス（４−フルオロフェニル）ホスフィン）、Ｐ（ｐ−ｔｏｌ）３（トリ−ｐ−トリルホスフィン）、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆなどの種々のホスフィンが使用できるが、高収率を与えるので、Ｐ（ｐ−ｔｏｌ）３が好ましい。有機溶剤として、ＮＭＰ／トルエン混合物（１：１）又はトルエン単独を使用できることが好都合である。この反応は、ピリジン、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、ピペリジン、ＨＮｉＰｒ２、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の存在下で行われる。
その好ましい態様では、反応は、高収率になる理由から、ピペリジンの存在下で行われる。この反応は、通常、４０℃で１６時間行われる。化合物２−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ブト−３−イン−２−オールが、本反応の中間体として形成される。この化合物は、式（ＩＶ−ビス）：

で表され、所望により容易に分離される。
式中、アセチレン官能基は、さらにアセトンアダクトの型で保護されている。このような保護は、トルエン中でソーダ処理して除去し、式（ＩＶ）の中間体を形成するために環流させる。
また、このように式（ＩＶ）の化合物を分離しないので、式（Ｖ）の中間体から出発して式（ＩＩ）の中間体を調製する方法は、同一容器内で行うことができる。
本発明に従う１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを調製する方法は、タングステン系触媒の使用を避けるという利点がある。更なる利点は、本発明の方法が、市場から入手できる式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の中間体を使用することであり、かつ（ＩＩＩ）は既に商標登録されたＥＩＮＥＣＳ（少なくともＸ＝Ｂｒの場合）である。
更に、式（ＩＩＩ）のスルホネート中間体は、既に、最終生成物に要求される酸化状態の硫黄を示しており、それ故に、このことは、既知技術の方法に比べると、最終的な酸化処理を回避することができ、潜在的には爆発性で危険物質である過酸化水素及び有機過酸化物の使用を回避できている。更に、このような酸化試薬は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）、６５（２５）、８４１５〜８４２０に記載されたように、通常、反応副産物のピリジンＮ−オキシドを発生させる。
最後に、本発明に関する方法の更なる利点は、記載の合成経路が、既知技術に比べて収斂することである。既知技術は、所望する製品の構造的核心部に関して、一連の２つの化学的変換を含んでいる。産業上の利用の観点から、この方法の収斂は、最終製品の品質から危ない工程要因の影響を分離可能にする。
本発明に関する方法の変型は、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−ビス）の４−置換−フェニルメチルスルフィド又はスルホキシド：

と反応させることができる。
式中、ｎは、それぞれ、０及び１であり、かつＸは、それぞれ、式（ＶＩ）：

の化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン、又は式（ＶＩ−ビス）：

の化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノンを得るために、前記したとおりである。
また、好ましい態様について云えば、この反応を行うための、溶剤、触媒前駆体、配位子、量などの条件は、式（ＩＩＩ）の４−置換−フェニルメチルスルホンから出発する、既に上に記載した反応に類似する。
これらの中間体化合物は、スルフィド基又はスルホキシド基をスルホン基に酸化することにより、式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はそれらの塩に転化できることが都合がよい。このような酸化は、先行技術、例えばＪ．Ｏ．Ｃ．２０００、６５、８４１５〜８４２０に、又はＷＯ２００１／０２９００４に、又はＬｏｎｚａとＭｅｒｃｋ＆ＣｏによるＷＯ２００１／００７４１０に既に記載されている。
最後に述べた文献の検討は、式（ＶＩ）の、得られた中間体が同一であるから、本発明の方法が特に有利であり、かつシアン基の転化とそれに続く除去が不必要であるから、本発明の方法がより一層原子効率の良いことを示している。このことは、シアン化反応を行わないこと、及び工業的な量のシアン化物を取り扱わないことと、シアン化物を多く含む産業廃棄物の廃棄処理を阻止することに結び付く。
更に、２ステップだけが必要であり、幾つかの合成ステップが回避される。それ故、４−置換−アニソール又は４−置換−フェニルメチルスルホオキシドを用い、かつ式（ＶＩ）又は式（ＶＩ−ビス）の生成物を酸化して式（Ｉ）の生成物を得るという本発明の方法を用いる場合であっても、この方法は、既存技術の方法と比較して、とにかく大変に有利である。
式（ＩＩＩ）の４−置換−フェニルメチルスルホンを用いるという本発明の方法の最善の場合で、式（Ｉ）の化合物が、単一の合成ステップで得られる。従って、この方法は、既知の方法に比較して、少なくとも３つの合成ステップをなくし、かつシアン化物の使用及び廃棄処理をなくしている。それ故、本発明の方法は、経済的な観点から大変に有利である。
（実験的部分）
（例１）−式（Ｖ）の中間体６−メチルピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成−本発明の典型例
１０．０ｇの５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（９１．７ｍｍｏｌ）、１１．０ｍＬのピリジン、及び１００ｍＬのジクロロエタンを、機械的攪拌器、温度計、及びサーモスタットを備えた２５０ｍＬのフラスコに入れた。この溶液に、１８．５ｍＬの無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１０．０ｍｍｏｌ）を液滴状に加え、温度を０℃に維持した。１．５時間攪拌した後、２ｍＬのＭｅＯＨ及びＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液を加えた。有機層を水及び塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮して残留物を得た。この残留物を、溶離液として９：１から４：１のｎ−ヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフのカラム上で精製した。
２０ｇの６−メチルピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。無色のオイルとして、９０．１％のモル収率であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（ｓ，３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（例２）−式（ＩＶ）の中間体５−エチニル−２−メチルピリジンの合成−本発明の典型例
１７６ｍｇのＰ（ｐ−ｔｏｌ）３（０．５８ｍｍｏｌ）、６５．０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２９ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬの式（Ｖ）の６−メチルピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルフォネート（２９．０ｍｍｏｌ）を、磁気固定装置を備えた乾燥した反応容器に入れた。アルゴン及び真空のサイクルで脱ガスした後、ＮＭＰ／トルエン（１：１，４０ｍＬ）中の脱ガスしたピペリジン（１１．０ｍＬ，１１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
次に、４．２ｍＬの２−メチル−３−ブチン−２−オ−ル（４３ｍｍｏｌ）を注射器で加え、この混合物を４０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（８０ｍＬ）を用いて希釈し、次にこれをエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一体にした有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧真空下で濃縮した。油状の残留物を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、次に１１．０ｇの微粉砕ＮａＯＨ（２５６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱し２時間環流し、次にこれを濾過し、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥した。
有機相を真空下で濃縮し、次に未精製の生成物を昇華精製し、２．１ｇの生成物を得た。白色固体として６３％のモル収率でであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（例３）−式（ＩＩ）の中間体１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンの合成−本発明の典型例
１．０ｇの５−エチニル−２−メチルピリジン（８．５ｍｍｏｌ）を、磁気式固定装置を備えたフラスコに入れ、１０ｍＬの１：４のトルエン／硫酸混合物（０．２９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を５０℃にして一夜加熱し、次に室温に冷却後、溶液をＮａＨＣＯ３の添加により塩基性にし、次にこれを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出して、最後に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。次に、有機相を真空下で濃縮し、１．０６ｇの生成物を得た。黄色のオイルとして、９１％のモル収率であった。
（例４）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型例
磁気式固定装置を備え、予め乾燥させたシュレンク反応管に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロ硼素酸塩（５．４ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１ｍｇ、９．２μｍｏｌ）、４−ブロモフェニルメチルスルホン（１３０．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び式（ＩＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れ、かつ隔膜（ｓｅｐｔｕｍ）で閉じた。この容器をアルゴン３サイクルで脱ガスし、次に注射器で２ｍＬの無水トルエンを加えた。
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１６５．７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を分けて加え、溶液を８０℃にして１６時間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一体にした有機相を、ＮａＨＣＯ３で飽和した水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。
残留物を、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて、５：５から１０：０の勾配で、フラッシュクロマトグラフで精製した。３２．１ｍｇの生成物を得た。白色結晶固体として３０％のモル収率であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、
４．３８（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、（図２を参照）。
（例５）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型例
（例６）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型例
Ｐｄ（Ｆ６−ａｃａｃ）２（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２３．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を、冷却器を備えた、フレアフラスコに入れる。それらに、式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）の４−ブロモフェニルメチルスルホン（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）、式（ＩＩ）のアセチルピコリン（５４１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３当量）を加える。一度、アルゴン雰囲気を、真空−アルゴンのサイクルで安定化させ、注射器を用いて脱ガスした無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）を加える。この混合物を、アルゴン中で攪拌下、１００℃で１８時間保持する。ガス−クロマトグラフ検定は、９４％の収率を示す。
反応混合物を、１０％の塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出する。一体にした有機相を、ダイカライト上で濾過し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ減圧下で濃縮する。得られた未精製の反応生成物を、１０ｍＬのアセトンから再結晶させ、９７４ｍｇの式（Ｉ）の生成物を得る。分離した生成物のモル収率は８４％である。
（例７）−式（ＶＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型的発展例
４−ブロモフェニル−メチルスルホンの代わりに４−ブロモチオアニソールを用いて、例６に記載のように反応を行う。ガス−クロマトグラフ検定は、式（ＶＩ）の生成物で９４％の収率を示す。分離生成物のＨ−ＮＭＲスペクトルを、図３に収める。
（例８）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型的発展例
１００ｇの式（ＶＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン（１．０当量）、１５０ｍＬの氷冷酢酸（１．５ｖｏｌ）、及び３０ｍＬのメタンスルフォン酸（１．２当量、０．３ｖｏｌ−９６．１１ｇ／ｍｏｌ；１．４８１ｇ／ｍＬ）を、高温度の温度計、冷却器、及び滴下漏斗を備えた３，０００ｍＬのフラスコに入れる。反応混合物を５〜１０℃に冷却する。
１２０ｍＬの３０ｗ／ｗ％過酸化水素（３当量、１．２０ｖｏｌ；３４．０２ｇ／ｍｏｌ；１．１３ｇ／ｍＬ）を、５〜１０℃で、攪拌下で加える。反応混合物を、２０〜２５℃で、少なくとも６時間攪拌する。反応の終わりに、０〜５℃に冷却し、かつ３００ｇのチオ硫酸ナトリウム（３ｗｔ）及び水（１０ｖｏｌ）からなる溶液を、分けて加える。
約１８０〜２６０ｍＬの３０％水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが約５．５〜６．５に達するまで加えた。
これを、２０〜２５℃で２時間攪拌し、懸濁液を濾過する。固体を、２×４００ｍＬの水で洗浄し、次に固体を、４０℃で、真空中で少なくとも１２時間乾燥する。１０５．７ｇの生成物を得る。９４％ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）純度のモル収率は９７．５％（Ａ％）である。
（例９）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−本発明の典型例
Ｐｄ（ａｃａｃ）２（６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２３．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）を、冷却器を備えたフレアフラスコに入れた。これに、式（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ）の４−ブロモフェニルメチルスルホン（１．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）、式（ＩＩ）のアセチルピコリン（５４１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３当量）を加える。一度、アルゴン雰囲気を真空−アルゴンサイクルで安定化させ、注射器を用いて脱ガスした無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）を加える。次に、混合物をアルゴン雰囲気中で、１００℃で１８時間攪拌し続ける。転化は定量的に起きる。
反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈し、かつ酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出する。一体にした有機相を、ＮａＨＣＯ３で飽和させた水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて、５：５から１０：０の勾配で、シリカゲルクロマトグラフで精製した。１．０５ｇの生成物を得た。白色結晶固体として９１％のモル収率であった。
（例１０）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−特に好ましい実施形態に従う本発明の典型例
式（ＩＩ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、１当量、０．３７０ｍｏｌ）、式（ＩＩＩ；Ｘ＝Ｂｒ）の４−ブロモフェニル−メチルスルホン（８７ｇ、１当量、０．３７０ｍｏｌ），リン酸カリウム（２３５．６ｇ、３当量、１．１１０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（１６９ｍｇ、０．１５当量．ｍｏｌ．％）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８２ｍｇ、０．２２５当量．ｍｏｌ．％）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を、２５℃で、窒素雰囲気下で２，０００ｍＬのフラスコに入れた。真空及び窒素の３サイクルを実施後、反応混合物を、８５℃に加熱し、このような温度で、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。次に、反応混合物を、５０℃に冷却し、水（８００ｍＬ）で希釈した。
得られた混合物を、５０℃で１５分間攪拌し、次に、下部の水相をサイフォンで吸い上げて分離した。残留物を水（６００ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却し、かつこのような温度で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、固体を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃で１０時間乾燥した。９５．３ｇの１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンを得た（モル収率＝８９％）。
この場合、反応は、パラジウム触媒を基準にして、モル当量に換算して同量の配位子を用いて、ほぼ同様の方法で進行する、即ち式（ＩＩ）の基体を基準にして、０．１５％モル当量を用いて、ほぼ同様の方法で進行することに留意すべきである。
（例１１）−式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの合成−もう一つの極めて特別に好ましい実施形態に従う本発明の典型例
式（１）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（５０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）、式（２）の１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（８７ｇ、３７０ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（２３５．６ｇ、３当量、１．１１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１５％ｍｏｌ、５５７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６１ｍｇ、０．０７５％ｍｏｌ、２７８μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ、６ｖｏｌ）を、この順番で、２５℃かつ窒素雰囲気下で、機械式攪拌器、温度計、及び冷却器を備えた２，０００ｍＬのフラスコに入れた。
反応混合物を２５℃で攪拌し、真空及び窒素の３サイクルにかけ、次に８５℃に加熱し、かつこのような温度で２７時間攪拌した。次に、この反応混合物を４５℃に冷却し、かつ攪拌を停止して、真空の助けで吸引吸い上げにより除去した水相の分離を促進させた。その結果得られた、高度の混合物を水（６００ｍＬ、１２ｖｏｌ）で希釈し、かつ３℃に冷却した。このような温度で２時間攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、この生成物を水（４×２００ｍＬ、４×４ｖｏｌ）で洗浄し、真空中６０℃で乾燥した。黄色固体として、未精製の式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（８９．１ｇ、８３．２％）を収穫した。
このようにして得られた未精製の式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（８０ｇ）を、ジクロロメタン（５６０ｍＬ、７ｖｏｌ）、及び０．５ＭのＨＣｌ（３８４ｍＬ、４．８ｖｏｌ）の混合物に溶解した。分離した有機相を、０．５ＭのＨＣｌ（２×１９２ｍＬ、２×２．４ｖｏｌ及び９６ｍＬ、１．２ｖｏｌ）で繰り返し抽出した。一体にした水相を、ＮａＯＨ１５％（９１ｍＬ）を添加して中和した（ｐＨ６．８）。得られた水性混合物を１５℃に冷却し、このような温度で２時間攪拌した。
得られた懸濁液を濾過し、生成物を水（４×３２０ｍＬ、４×４ｖｏｌ）で洗浄し、真空中６５℃で乾燥した。ストローイエローの固体として、精製した式（Ｉ）の化合物（７１．７ｇ；８９．６％）を収穫した。
上記のようにして得られた、精製した式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（７０ｇ）を、１２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４ｍＬ、１．２ｖｏｌ）に溶解した。得られた溶液を２５℃に冷却した。冷却中に生成物の結晶化が観察された。得られた懸濁液を、２５℃で２時間攪拌し、次にこれを濾過し、生成物をアセトン（２×５６ｍＬ、２×０．８ｖｏｌ）で洗浄し、真空中５０℃で乾燥した。白色固体として、式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（６１．６ｇ；８８％）を収穫した。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：

    の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はその塩を調製する方法であって、下記のステップ：（ａ）式（ＩＩ）：

    の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンと、式（ＩＩＩ−ビス）：

    の４−置換−フェニルメチルスルフィド、スルホキシド、又はスルホン（式中、ｎは０と２の間に含まれる整数であり、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＭｓ、ＯＮｆ、及びＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２からなる群から選ばれ、ここでＲは直鎖の、若しくは分枝したＣ１−Ｃ４アルキル置換基、又はフェニル、若しくはベンジルである）とを反応させるステップと；（ｂ）ｎが０又は１である時、式（ＶＩ）：

    又は式（ＶＩ−ビス）：

    の関連中間体を更に酸化して式（Ｉ）の生成物を得るステップとを含む方法。
  2. 式（ＩＩＩ−ビス）の化合物が、２に等しいｎを有する、即ち式（ＩＩＩ）：

    （式中、Ｘは請求項１に記載のとおりである）である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｘが臭素である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 反応が、トルエン、キシレン、アルコール類、ジオキサン及びＴＨＦなどのエーテル溶剤、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、並びにＮＭＰからなる群から選ばれた有機溶剤中で行われる、又はＴＨＦ、ＮＭＰ、若しくはＤＭＦ中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 反応が、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、及びリン酸カリウムの中から選ばれた塩基の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. １〜３モル塩基当量が使用される、又は３モル塩基当量が使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 反応が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｆ６−ａｃａｃ）２、及びＰｄ（ａｃａｃ）２の中から選ばれた触媒前駆体の存在下で行われる、又はＰｄ（ＯＡｃ）２触媒前駆体の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 式（ＩＩ）の基体を基準にして、０．０５〜２モル％の量の触媒が、反応で使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式（ＩＩ）の基体を基準にして、０．１５〜０．５モル％の量の触媒が、反応で使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 反応が、ＰＰｈ３、Ｐ（Ｃｙ）３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｐ、及びｄｐｐｆからなる群から選ばれた反応用結合剤の存在下で行われる、又はＸａｎｔｐｈｏｓ反応用結合剤の存在下で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. パラジウム触媒前駆体のモル量の０．５〜２倍の配位子のモル量が、使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 酢酸パラジウム触媒前駆体のモル量の約０．５倍の配位子のモル量が、使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 反応が、６０℃と１４０℃の間で行われる、又は８０℃と１２０℃の間で行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 反応が、８５℃と１００℃の間で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 反応が、１６〜３０時間行われる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 反応が、１８〜２０時間行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 反応が、無水環境下で行われる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式（ＩＩ）：

    の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンが、式（ＩＶ）：

    の中間体５−エチニル−２−メチルピリジンの転化により得られる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 式（ＩＶ）：

    の中間体５−エチニル−２−メチルピリジンが、式（Ｖ）：

    の中間体６−メチルピリジン−３−イル トリフルオロメタンスルホネートの転化により得られる、請求項１８に記載の方法。
  20. ステップ（ａ）が、ＤＭＦ中で、塩基としてリン酸カリウム、触媒前駆体として酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び配位子としてＸａｎｔｐｈｏｓの存在下で行われる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. このようにして得られた式（Ｉ）：

    の化合物１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はその塩を精製するステップを更に含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はその塩を調製するためのパラジウム触媒の使用。
  23. 式（Ｉ）の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン又はその塩を調製するためのＸａｎｔｐｈｏｓ配位子の使用。
JP2012002845A 2011-03-09 2012-01-11 エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良 Active JP6067228B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000362A ITMI20110362A1 (it) 2011-03-09 2011-03-09 Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
ITMI2011A000362 2011-03-09
IT000647A ITMI20110647A1 (it) 2011-03-09 2011-04-15 Procedimento migliorato per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
ITMI2011A000647 2011-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012188414A true JP2012188414A (ja) 2012-10-04
JP6067228B2 JP6067228B2 (ja) 2017-01-25

Family

ID=43977032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012002845A Active JP6067228B2 (ja) 2011-03-09 2012-01-11 エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8664402B2 (ja)
EP (1) EP2497767B1 (ja)
JP (1) JP6067228B2 (ja)
CN (1) CN102731374B (ja)
BR (1) BR102012000721B8 (ja)
ES (1) ES2424250T3 (ja)
IT (2) ITMI20110362A1 (ja)
MX (1) MX2012000569A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015511592A (ja) * 2012-03-14 2015-04-20 ザック システム エス．ピー．エー．ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ． ケトスルホン誘導体の製造方法
WO2015198850A1 (ja) * 2014-06-26 2015-12-30 住友化学株式会社 フェノール化合物の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20121947A1 (it) * 2012-11-15 2014-05-16 Erregierre Spa Processo di sintesi di un intermedio nella produzione di etoricoxib
ITVI20130014A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Italiana Sint Spa Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib
CN103664754B (zh) * 2013-11-08 2016-05-25 上海交通大学 制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-甲硫基-苯基]乙酮的方法
CN104045596B (zh) * 2014-06-27 2017-03-22 成都克莱蒙医药科技有限公司 制备依托考昔中间体1‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑[4‑(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6072073A (en) * 1998-08-21 2000-06-06 Yale University Carbonyl arylations and vinylations using transition metal catalysts
WO2003002118A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
WO2008013277A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fused ring spiroketal derivative and use thereof as drug for treating diabetes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR015938A1 (es) 1997-09-25 2001-05-30 Merck Sharp & Dohme Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario
HU227627B1 (en) 1998-04-24 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates
EP1198455B1 (en) 1999-07-27 2003-12-10 Lonza AG Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2- (4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone
IT1315243B1 (it) * 1999-10-15 2003-02-03 Zambon Spa Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nellasintesi di diarilpiridine
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6072073A (en) * 1998-08-21 2000-06-06 Yale University Carbonyl arylations and vinylations using transition metal catalysts
WO2003002118A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
JP2006504670A (ja) * 2002-08-08 2006-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
WO2008013277A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fused ring spiroketal derivative and use thereof as drug for treating diabetes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015040390; Ｄａｖｉｅｓ，　Ｉａｎ　Ｗ．；　Ｍａｒｃｏｕｘ，　Ｊｅａｎ-Ｆｒａｎｃｏｉｓ；　Ｃｏｒｌｅｙ，　Ｅｄｗａｒｄ　Ｇ．；　Ｊｏｕｒｎｅｔ，　Ｍｉｃｈｅｌ；　Ｃａｉ，　Ｄｏｎｇ-Ｗｅｉ；　Ｐａｌｕｃｋｉ，: 'Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａ　ＣＯＸ-２-Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６５（２５）, 2000, ８４１５-８４２０ *
JPN6015040391; Ｋｏｓｔ， Ａ． Ｎ．； Ｔｅｒｅｎｔ'ｅｖ， Ｐ． Ｂ．； Ｚａｖａｄａ， Ｔ．: 'Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｅｔｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ａ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｒｉｎｇ' Ｄｏｋｌａｄｙ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｖ１３０, 1960, Ｐ３２６-３２８ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015511592A (ja) * 2012-03-14 2015-04-20 ザック システム エス．ピー．エー．ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ． ケトスルホン誘導体の製造方法
WO2015198850A1 (ja) * 2014-06-26 2015-12-30 住友化学株式会社 フェノール化合物の製造方法
JPWO2015198850A1 (ja) * 2014-06-26 2017-05-25 住友化学株式会社 フェノール化合物の製造方法
US9920004B2 (en) 2014-06-26 2018-03-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing phenolic compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP2497767B1 (en) 2013-05-29
CN102731374B (zh) 2015-05-06
JP6067228B2 (ja) 2017-01-25
ITMI20110647A1 (it) 2012-09-10
EP2497767A1 (en) 2012-09-12
MX2012000569A (es) 2012-09-10
BR102012000721B8 (pt) 2022-01-04
BR102012000721B1 (pt) 2021-09-28
US20120232281A1 (en) 2012-09-13
BR102012000721A2 (pt) 2013-07-23
US8664402B2 (en) 2014-03-04
ES2424250T3 (es) 2013-09-30
ITMI20110362A1 (it) 2012-09-10
CN102731374A (zh) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6067228B2 (ja) エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良
CN105777593B (zh) 一种β‑芳酮基取代的砜类化合物的制备方法
TW201139400A (en) Process for the synthesis of ketobenzofuran derivatives
TWI774650B (zh) 芳基化方法
Wang et al. Palladium-catalyzed one pot 2-arylquinazoline formation via hydrogen-transfer strategy
CN108026054B (zh) 取代的苯并三唑酚
EP3487837B1 (en) Process for the preparation of spiroheterocyclic pyrrolidine dione herbicides by means of the intermediate compound 2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenyl)acetic acid
JP3845059B2 (ja) シロスタゾールの製造方法
CN108794412A (zh) 一种4,5-二芳基-2h-1,2,3-三唑化合物的制备方法
WO2014073003A1 (en) Single-step process for the preparation of aryl olefins
CN106946641A (zh) 一种制备反式二苯基乙烯类化合物的方法
KR102087160B1 (ko) 피리딘 n-옥시드 및 그의 제조 방법
EP2223912A1 (en) Method for producing 6-halogeno-3-arylpyridine derivative
KR101554539B1 (ko) 금속이 배제된 호기성 산화 아민화 반응을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법
BRPI0618545B1 (pt) processo para produção de carboxanilidas
CN102180858A (zh) 一取代或二取代呫吨酮化合物及合成方法
JP3387723B2 (ja) ２−ニトロイミノヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン類の製造法
KR20250138964A (ko) 4,5-불포화 설폰아마이드 유도체, 및 이의 합성 방법
CN103030643B (zh) 六环吲哚类生物碱及其制备方法
CN118652207A (zh) 一种钯催化亚磺酰氧鎓的α-芳基化反应及其应用
HK1258964A1 (zh) 用於制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
HK1258964B (zh) 用於制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
JP2013151460A (ja) ４−トリフルオロメチルスルホニルイソキサゾール及びその製造法
CN102649749A (zh) 制备苯并环丁烷类化合物的方法及其衍生物
JP2014091690A (ja) ２‐（３‐（トリフルオロメチルスルホニル）‐１ｈ‐インドール−２‐イル）フェノール誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150109

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150917

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20151007

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160106

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160513

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20160913

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20161006

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161110

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161202

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161221

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6067228

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250