JP2012251002A - 免疫性障害の処置のための組合せ治療 - Google Patents

Abstract

【課題】自己免疫疾患などの免疫性障害の処置のための改善された方法および組成物を提供する。
【解決手段】本発明は、自己免疫障害などの免疫性障害を処置するための改善された組成物および方法を提供する。特に、本発明は、Ｔｈ１７細胞の発達または維持を阻害する作用物質との組合せ治療を提供する。本発明はさらに、ＩＬ−２３のアンタゴニストならびに１つまたは複数の炎症促進性サイトカイン、たとえばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αのアンタゴニストを含む、自己免疫疾患などの免疫性障害を処置するための組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、自己免疫障害などの免疫性障害を処置するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、Ｔｈ１７細胞の発達または維持を阻害する作用物質との組合せ治療に関する。

（発明の背景）
免疫系は、感染性因子、たとえば細菌、多細胞生物、およびウイルスからならびに癌から個体を防御するために機能する。この系は、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、好酸球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および好中球などのいくつかのタイプのリンパ系細胞および骨髄系細胞を含む。これらのリンパ系細胞および骨髄系細胞は、サイトカインとして知られているシグナル伝達タンパク質を産生することが多い。免疫応答は、炎症、つまり、全身的なまたは体の特定の位置での免疫細胞の蓄積を含む。感染性因子または外来性物質に応答して、免疫細胞は、免疫細胞の増殖、発達、分化、または遊走を引き続いて調整するサイトカインを分泌する。免疫応答は、たとえば、免疫応答が、自己免疫障害でのように過剰な炎症を伴う場合、病的結果をもたらし得る（たとえばＡｂｂａｓら（編）（２０００年）Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ；ＯｐｐｅｎｈｅｉｍおよびＦｅｌｄｍａｎｎ（編）（２００１年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｖｏｎ ＡｎｄｒｉａｎおよびＭａｃｋａｙ（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１０２０〜１０３４頁；ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＤｉａｍｏｎｄ（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５：３４０〜３５０頁を参照されたい）。

多くのサイトカインが異常な炎症性応答を伴う疾患に関係してきた。

最初に細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原８（ＣＴＬＡ８）と命名されたＩＬ−１７は、ＩＬ−１７ＲＡ（ＩＬ１７Ｒとしても知られている）およびＩＬ−１７ＲＣに結合するホモ二量体サイトカインである。ＩＬ−１７の機能的受容体は、ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＣの一方または両方を含む多量体受容体複合体（たとえばＩＬ−１７ＲＡホモ二量体、ＩＬ−１７ＲＣホモ二量体、またはＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣヘテロ二量体）ならびに、第３の今までのところ知られていないタンパク質である可能性が考えられる（Ｔｏｙら（２００６年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７（１）：３６〜３９頁；非公開データ）。

ＩＬ−１７活性は（Ｋｏｌｌｓら（２００４年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：４６７〜４７６頁で検討）、局所的なエリアでの好中球の集積および好中球の活性化を促進することを含む。ＩＬ−１７は、細胞型に依存して、以下の炎症促進性サイトカインおよび好中球動員サイトカインのいずれかの産生を誘発するまたは促進することができる：ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ６、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＭＰ−１、およびＭＭＰ−１３。

インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、ｐ３５サブユニットおよびｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体分子である。研究により、ＩＦＮγを分泌するＴ−ヘルパー１型ＣＤ４^＋リンパ球へのナイーブＴ細胞の分化でＩＬ−１２が重大な役割を果たすことが示されている。ＩＬ−１２は、インビボでのＴ細胞依存性の免疫応答および炎症性応答に必須であることもまた示されている。たとえばＣｕａら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７４４〜７４８頁を参照されたい。ＩＬ−１２受容体は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットおよびＩＬ−１２Ｒβ２サブユニットの複合体である。Ｐｒｅｓｋｙら（１９９６年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１４００２頁を参照されたい。

インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）は、２つのサブユニット、ＩＬ−２３に特有のｐ１９およびＩＬ−１２と共有されるｐ４０から構成されるヘテロ二量体サイトカインである。ｐ１９サブユニットは、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、およびＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに構造的に関係する。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３受容体に特有であるＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２受容体によって共有されるＩＬ−１２Ｒβ１から構成されるヘテロ二量体受容体に結合することによってシグナル伝達を媒介する。Ｐａｒｈａｍら（２０００年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９頁を参照されたい。

ＩＬ−２３活性は、記憶Ｔ細胞、ＰＨＡ芽球、ＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞の増殖を誘発することを含み、ＰＨＡ芽球またはＣＤ４５ＲＯ Ｔ細胞によるインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）の産生を増強する。ＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３は、ヒトおよびマウスの両方で、ナイーブＴ細胞集団に対立するものとしてのメモリーＴ細胞集団を優先的に刺激する。ＩＬ−２３は、多くの細胞内細胞シグナル伝達分子、たとえばＪａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４を活性化する。ＩＬ−１２は、この同じグループの分子を活性化するが、ＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４応答は、比較的弱く、ＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４応答は、強い。Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５〜７２５頁；Ｐａｒｈａｍら（２００２年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９〜５７０８頁。ＩＬ−２３はまた、Ｔｈ１７細胞として知られているＩＬ−１７産生細胞の維持および増殖に関係してきた。ＣｕａおよびＫａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７：５５７〜５５９頁を参照されたい。

ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の天然の役割を比較すると、ＩＬ−１２の阻害またはＩＬ−２３およびＩＬ−１２の両方の阻害と比較した場合、ＩＬ−２３を標的とした阻害において有害な副作用の発生がより少ないことを示唆する。Ｂｏｗｍａｎら（２００６年）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９：２４５頁。ＩＬ−１２は、全身性Ｔｈ１媒介性免疫応答の開始に決定的であるが、ＩＬ−２３（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−αと共に）は、Ｔｈ−１７細胞の促進および維持を担うとみなす。そのようなＴｈ１７細胞は、肺または消化管の粘膜関門の破れなどの破局的な傷害に対する応答ならびに結果として生じる致命的な病原体Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＣ．ｒｏｄｅｎｔｉｕｍへの曝露に関与するとみなす。そのような破局的な傷害は、ほぼ確実に、大量の好中球流入の形態での即時的免疫応答を必要とする。ＣｕａおよびＫａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７：５５７頁を参照されたい。そのような破局的な傷害および感染症は、現代社会で比較的まれであり、それらが生じた場合、抗生物質を用いて処置することができるので、このＴｈ１７「中心の選択肢」は、ヒト進化でのより初期ほど生存にとって重大ではないといい得る。その天然の活性は、現代社会でほとんど重要ではないので、これは、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３受容体シグナル伝達の破壊が比較的小さな副作用プロファイルを有し得ることを示唆する。ＭｃＫｅｎｚｉｅら（２００６年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１７頁を参照されたい。

ＩＬ−１２受容体およびＩＬ−２３受容体の別個のサブユニット組成物は、ＩＬ−１２受容体ではなく、ＩＬ−２３受容体のみを標的とする治療を設計することを可能にする。ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合し、およびＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒの活性を阻害する化合物は、遊離状態でまたはそれらの各ヘテロ二量体複合体の成分として、ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３を阻害する。ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３に存在する場合にＩＬ−１２ｐ４０に結合することができる化合物も存在し得、またはＩＬ−１２受容体ではなくＩＬ−２３受容体に存在する場合にＩＬ−１２Ｒβ１に結合し、これを阻害する化合物も存在し得る。そのような特異的な結合性作用物質もまた、ＩＬ−１２活性ではなくＩＬ−２３活性を阻害する。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ特異的作用物質は、ＩＬ−１２もまた阻害する作用物質よりも安全である（つまり、より小さい副作用のプロファイルを有する）と予想される。

ＩＬ−１２の阻害の初期の研究の多くは、ＩＬ−１２ｐ４０の阻害を伴った。これらの実験は、ＩＬ−１２の阻害だけではなくＩＬ−２３の阻害をも伴い、実際に、これらの実験の多くにおける効果は、ＩＬ−２３阻害の結果であったことがその後認められた。ＩＬ−１２の阻害によって改善することができる、病原性のＴｈ１応答によって引き起こされると以前考えられていた多くの障害は、その代りに、ＩＬ−２３の阻害によって改善されるＴｈ１７応答によって引き起こされることが示された。Ｙｅｎら（２００６年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１３１０頁；ＩｗａｋｕｒａおよびＩｓｈｉｎｇａｍｅ（２００６年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１２１８頁。

ＩＬ−２３Ｒは、重大な遺伝的要因として炎症性腸障害、クローン病、および潰瘍性大腸炎に関係してきた。Ｄｕｅｒｒら（２００６年）Ｓｃｉｅｎｃｅｘｐｒｅｓｓ ２００６年１０月２６日：１頁。全ゲノム関連研究（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）により、ＩＬ−２３Ｒの遺伝子は、クローン病と高度に関連し、まれなコード改変体（Ａｒｇ３８１Ｇｌｎ）はこの疾患から強く保護することが分かった。この遺伝的関連性は、先の生物学的知見を確証するものであり（Ｙｅｎら（２００６年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１６：１２１８頁）、ＩＬ−２３およびその受容体は、ＩＢＤの処置に対する新しい治療的アプローチのための有望な目標となることを示唆する。

最近の知見は、ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞と呼ばれるＴ細胞のクラスの生存および増殖の促進に重要であることを実証した。最近の論文は、ＩＬ−２３は、「Ｔｈ１７細胞」と呼ばれる、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ、ＩＬ−６、および他の因子の産生によって特徴付けられるＴ細胞集団を促進することを報告した（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：２３３〜２４０頁）。そのようなＴｈ１７細胞の産生は、ＩＬ−６およびＴＧＦ−βによって促進される。たとえばＶｅｌｄｈｏｅｎら（２００６年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２４：１７９〜１８９頁；Ｄｏｎｇ（２００６年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）：３２９〜３３３頁を参照されたい。ＩＬ−２２もまた、重要なＴｈ１７サイトカインとして提唱された。たとえば特許文献１を参照されたい。現在の知識に基づくと、ＩＬ−２３は、この新しいクラスのヘルパーＴ細胞の維持および増殖を担うが、それは、Ｔｈ１７細胞の最初の生成に必要ではない。

多くの自己免疫疾患は、比較的無症状の長い期間が後に続く、急性「再発（ｆｌａｒｅ−ｕｐ）」の徴候および症状の期間を伴うことが知られている。そのような疾患は、時に、「再発寛解型」疾患と呼ばれる。原型的な再発寛解型疾患は多発性硬化症（ＭＳ）であり、ＭＳの中で被験体の８５％が、該疾患の進行形態に相対するものとしての、再発寛解型形態に罹患している。再発寛解型ＭＳは、完全な回復またはある欠損を有する安定化の期間が後続する、明瞭に定義される急性発作によって特徴付けられる。ＭＳの一次症状は、疲労（他の原因に起因する疲労（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）を区別するためにＭＳ疲労（ＭＳ ｌａｓｓｉｔｕｄｅ）とも呼ばれる）、歩行に関する問題、腸および／または膀胱の障害、視覚の問題、認知機能の変化（記憶、注意力、および問題解決に関する問題を含む）、知覚異常（しびれまたは「しびれ（ｐｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｅｄｌｅｓ）」など）、性機能の変化、痛み、うつ病および／または気分変動、ならびにそれほど頻繁ではないが、振戦、協調運動不能、会話および嚥下の問題、ならびに聴力障害を含む。現在の薬剤による介入は、インターフェロンベータ１ａ（ＩＦＮ−β１ａ）、インターフェロンベータ１ｂ（ＩＦＮ−β１ｂ）、およびヒト化抗インテグリン−α４抗体のナタリズマブを含む。

再発寛解型自己免疫疾患はまた、様々な遺伝性周期性発熱症候群（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｆｅｖｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、クローン病、ブラウ症候群、ベーチェット病、および全身性エリテマトーデスなどの自己炎症性障害を含む。Ｃｈｕｒｃｈら（２００６年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎ．２７：４９４頁。遺伝性周期性発熱症候群の処置のための生物学的作用物質は、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブなどの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のアンタゴニストならびにＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）などのインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）のアンタゴニストを含む。

米国特許出願公開第２００８／００３１８８２号明細書

自己免疫疾患などの免疫性障害の処置のための改善された方法および組成物の必要性が存在する。好ましくは、そのような方法および組成物は、たとえば、障害の徴候および症状を和らげることによって、その疾患の急性症状を処置し、またその疾患の再発の可能性を低下させもする。好ましくは、そのような方法および組成物は、２つ以上の治療薬が、長期的な疾患抑制をも促進しながら、徴候および症状の急速な解消を促進する治療計画で投与される包括的な疾患管理プロトコルを含む。

（発明の要旨）
本発明は、当技術分野でのこれらの必要性を満たし、さらには、ＩＬ−２３のアンタゴニストならびに１つまたは複数の炎症促進性サイトカイン、たとえばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αのアンタゴニストを含む、自己免疫疾患などの免疫性障害を処置するための組成物を提供することによって満たす。本明細書に使用されるように、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αは、「急性期サイトカイン」と総称され、これらのサイトカインのアンタゴニストは、「急性期治療薬」と総称される。一実施形態では、被験体は、本発明の方法および組成物を用いる処置の開始時に免疫性障害の症状の再発を起こしている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
癌を有するまたは自己免疫疾患の再発を示す被験体を処置する方法であって、
ａ）第１の時間間隔の間、一連の１つまたは複数の用量でＩＬ−２３のアンタゴニストを投与する工程ならびに
ｂ）第２の時間間隔の間、一連の１つまたは複数の用量で、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインのアンタゴニストを含む急性期治療薬を投与する工程
を含む方法。
（項目２）
前記ＩＬ−２３のアンタゴニストは抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＩＬ−２３のアンタゴニストは抗ＩＬ−２３Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記急性期治療薬は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインに特異的に結合する抗体である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記急性期治療薬は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインの受容体に特異的に結合する抗体である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記第２の時間間隔は、前記自己免疫疾患の前記再発の少なくとも１つの症状が解消すると終了する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記第２の時間間隔は、前記自己免疫疾患の前記再発の２つ以上の症状が解消してから３０日以内に終了する、項目６に記載の方法。
（項目８）
ａ）前記第２の時間間隔は、前記第１の時間間隔の開始と実質的に同時に始まり、ならびに
ｂ）前記第２の時間間隔は、前記第１の時間間隔の終了の前に終了する、
項目１に記載の方法。
（項目９）
ｃ）前記第２の時間間隔は、前記第１の時間間隔が始まる前に始まり、ならびに
ｄ）前記第２の時間間隔は、前記第１の時間間隔の終了の前に終了する、
項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記第２の時間間隔は、前記第１の時間間隔が始まる前に終了する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の時間間隔は６カ月未満である、項目８から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記第２の時間間隔は２カ月未満である、項目８から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記第１の時間間隔は１年を超える項目８から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記第１の時間間隔は３年を超える項目８から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体もしくは完全ヒト抗体またはそれらの抗体の抗原結合性断片である、項目４または５に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、およびダイアボディからなる群から選択されるヒト化抗体または完全ヒト抗体の断片である、項目４または５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記抗体またはその抗原結合性断片はペグ化されている項目４または５のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記抗体またはその抗原結合性断片は二重特異性抗体またはその抗原結合性断片である、項目４または５のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記二重特異性抗体は、
ｅ）ＩＬ−２３またはその受容体ならびに
ｆ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインまたはＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインの受容体
に結合する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記二重特異性抗体は、
ｇ）ＩＬ−２３ならびに
ｈ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカイン
に結合する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ｉ）抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体またはその抗原結合性断片ならびに
ｊ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインに結合する抗体またはその抗原結合性断片
を含む医薬組成物。
（項目２２）
ｋ）ＩＬ−２３ｐ１９ならびに
ｌ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカイン
に結合する二重特異性抗体を含む、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、項目２１または２２のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
（項目２４）
ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤をさらに含む項目２３に記載の医薬組成物。（項目２５）
前記被験体は、癌、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病からなる群から選択される障害を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
免疫抑制剤または抗炎症剤を投与する工程をさらに含む項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫抑制剤または前記抗炎症剤はステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
癌を有するまたは自己免疫疾患の再発を示す被験体を処置する方法であって、抗体の抗原結合部位に由来する結合性組成物を投与する工程を含み、該結合性組成物はＩＬ−２３ＲおよびＣＤ１６１に結合する方法。
（項目２９）
自己免疫障害または増殖障害を有する被験体を処置する方法であって、該被験体に、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、ＩＬ−１βのアンタゴニスト、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質を含む組成物を投与する工程を含む方法。
（項目３０）
前記作用物質は、ＩＬ−２３受容体のアンタゴニスト、ＩＬ−１β受容体のアンタゴニスト、およびＰＧＥ２受容体のアンタゴニストからなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記組成物は二重特異性抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
ＩＬ−２３のアンタゴニスト、ＩＬ−１βのアンタゴニスト、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質を含む、自己免疫障害または増殖障害の処置のための組成物。
（項目３３）
前記作用物質は、ＩＬ−２３受容体のアンタゴニスト、ＩＬ−１β受容体のアンタゴニスト、およびＰＧＥ２受容体のアンタゴニストからなる群から選択される、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
二重特異性抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目３２に記載の組成物。
（項目３５）
病原性Ｔｈ１７細胞をインビトロで生成するための方法であって、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２からなる群から選択される２つ以上の作用物質の存在下でインビトロでＴ細胞を培養する工程を含む方法。
（項目３６）
病原性Ｔｈ１７細胞によって媒介される障害の処置で使用される化合物をスクリーニングする方法であって、
ａ）項目３５に記載の方法によって病原性Ｔｈ１７細胞を生成する工程、
ｂ）該細胞を１つまたは複数の可能な治療用化合物に曝露する工程、ならびに
ｃ）該Ｔｈ１７細胞に対するそのような化合物（複数可）の効果を評価する工程
を含む方法。
（項目３７）
自己免疫障害または増殖障害を有する被験体を処置する方法であって、
ａ）該被験体に、ＩＬ−２３のアンタゴニスト、ＩＬ−１βのアンタゴニスト、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質を含む組成物を投与する工程ならびに
ｂ）該投与の間にまたは該投与の後に、前記病原性Ｔｈ１７細胞のレベルまたは活性をモニターする工程
を含む方法。
（項目３８）
前記モニターする工程は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２２、およびＩＦＮ−γからなる群から選択される２つ以上のサイトカインの発現のレベルを測定する工程によるものである、項目３７に記載の方法。

一局面では、本発明は、自己免疫疾患などの免疫性障害を有する被験体を処置する方法であって、該被験体に、有効量の、ＩＬ−２３のアンタゴニストならびにＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１β、およびＴＮＦ−αからなる群から選択される炎症促進性サイトカインのアンタゴニストを投与する工程を含む方法に関する。２つ以上のアンタゴニストのそのような投与は、本明細書で組合せ治療と呼ばれる。

一実施形態では、１つまたは複数のアンタゴニストは、その受容体以外のサイトカイン自体（たとえばＩＬ−２３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１β、またはＴＮＦ−α）に結合する。他の実施形態では、１つまたは複数のアンタゴニストは、サイトカイン受容体に結合する。

一実施形態では、免疫性障害は、Ｔｈ１７応答の調節不全であり、ＩＬ−１２媒介のＴｈ１腫瘍監視の抑制を生じさせる。そのような実施形態では、本発明の方法および組成物は、癌または腫瘍を有する被験体を処置するために使用される。

一実施形態では、本発明の１つまたは複数のアンタゴニストは、抗体またはその抗原結合性断片である。種々の実施形態では、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体であり、抗原結合性断片は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体の断片である。種々の実施形態では、断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２、およびダイアボディからなる群から選択される。一実施形態では、その抗原結合性断片の抗体は、ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）されている。

種々の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒに結合するアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性断片である。

一実施形態では、急性期治療薬は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインに特異的に結合する抗体である。他の実施形態では、急性期治療薬は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、およびＩＬ−１７Ｆからなる群から選択されるサイトカインの受容体に特異的に結合する抗体である。

他の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、二重特異性抗体またはその抗原結合性断片である。種々の実施形態では、二重特異性抗体は、ＩＬ−２３（たとえばＩＬ−２３ｐ１９）またはＩＬ−２３受容体（たとえばＩＬ−２３Ｒ）に結合し、拮抗し、ｏｙｏｂｉ急性期サイトカインまたは急性期サイトカインの受容体にも結合し、拮抗する。

一実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３ＲおよびＣＤ１６１に結合する二重特異性抗体またはその抗原結合性断片に関する。他の実施形態は、ＣＤ１６１およびＣＤ４、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、インテグリン−β７、ＥＰ２、ＥＰ４、ＩＬ−１Ｒ１、またはＴＮＦ−αのうちの少なくとも１つに対する二重特異性試薬を含む。種々の実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１定常ドメインおよび／または放射性核種もしくは他の毒素などの毒性ペイロード（ｐａｙｌｏａｄ）をさらに含む。

一実施形態では、本発明は、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む二重特異性試薬を使用する組合せ治療であって、第１のポリペプチドは、ＩＬ−１ｒａまたは可溶性ＴＮＦ−α受容体断片を含み、第２のポリペプチドは、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＲＡ、またはＩＬ−１７ＲＣに結合する抗体の抗原結合断片を含む組合せ治療に関する。一実施形態では、第１および第２のポリペプチドのそれぞれは、抗体Ｆｃドメインに融合される。

他の実施形態では、本発明は、病原性の哺乳類、たとえばマウスまたはヒトなどの哺乳類のＴｈ１７細胞のインビトロ生成のための、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２からなる群から選択される２つ以上の作用物質の組合せまたはＰＧＥ２単独またはそのアゴニストの使用に関する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞（たとえばナイーブＣＤ４^＋Ｔ細胞）は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２からなる群から選択される２つ以上の作用物質、たとえばＩＬ−２３もしくはＩＬ−１βのいずれかとＰＧＥ２の存在下で培養されるかまたはＰＧＥ２のみの存在下で培養される。さらなる実施形態では、本発明は、Ｔｈ１７細胞によって媒介される障害の処置で使用される化合物をスクリーニングするための方法であって、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２からなる群から選択される２つ以上の作用物質の存在下で、Ｔ細胞（たとえばナイーブＣＤ４^＋Ｔ細胞）を培養することによってインビトロで病原性Ｔｈ１７細胞を生成する工程、１つまたは複数の可能性のある治療用化合物に上記の細胞を曝露する工程、ならびに上記のＴｈ１７細胞に対するそのような化合物（複数可）の効果を評価する工程を含む方法に関する。一実施形態では、上記の評価は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２２、およびＩＦＮ−γからなる群から選択される２つ以上のサイトカインの発現のレベルの測定によるものである。たとえば、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆの発現を低下させることによってＴｈ１７細胞の発達または維持を阻害する化合物は、有力な治療薬となるとみなす。

さらに他の実施形態では、本発明は、自己免疫障害または増殖障害の処置のための、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２のそれぞれの受容体または受容体サブユニットのいずれかのアンタゴニストを含む、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質の組合せの使用に関する。一実施形態では、２つ以上の作用物質は、二機能性試薬（たとえばタンパク質）または二重特異性抗体（またはその抗原結合性断片）などの単一試薬として存在する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または増殖障害は、病原性Ｔｈ１７細胞によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、作用物質は、炎症の部位に（またはその近くに）局所的に投与されるのに対して、他の実施形態では、作用物質は、経口的にまたは非経口的になどのように全身的に投与される。

他の実施形態では、本発明は、自己免疫障害または増殖障害の処置で使用するための、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２のそれぞれの受容体または受容体サブユニットのいずれかのアンタゴニストを含む、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質の組合せを含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＰＧＥ２のアンタゴニストは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤である。他の実施形態では、ＰＧＥ２のアンタゴニストは、ＰＧＥ２シンターゼの特異的阻害剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、二機能性試薬（たとえばタンパク質）または二重特異性抗体（またはその抗原結合性断片）を含む。

他の実施形態では、本発明は、自己免疫障害または増殖障害の処置のための方法に関するものであって、被験体の（たとえば体液または組織サンプル中の）病原性Ｔｈ１７細胞のレベルを（任意選択で）検出する工程、上記の被験体に本発明の組成物を投与する工程、ならびに処置が有効であるかどうかを決定するために、組成物の投与の間におよび／または投与の後に、上記の病原性Ｔｈ１７細胞のレベルを（任意選択で）モニターする工程を含む方法に関する。一実施形態では、本発明の組成物は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２の各受容体または受容体サブユニットのいずれかのアンタゴニストを含む、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、およびＰＧＥ２のアンタゴニストからなる群から選択される２つ以上の作用物質の組合せを含み、そのようなアンタゴニストは、二機能性試薬（たとえばタンパク質）または二重特異性抗体（またはその抗原結合性断片）を任意選択で含む。一実施形態では、上記のモニタリングは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２２、およびＩＦＮ−γからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のサイトカインの発現のレベルの測定による。一実施形態では、処置は、上記のモニタリングがＴｈ１７サイトカイン、たとえばＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆの発現の低下を明らかにする場合、有効であるとみなす。

一実施形態では、本発明の方法は、ステロイド（たとえばプレドニゾン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｎｅ））および非ステロイド性抗炎症剤などの免疫抑制剤または抗炎症剤の投与をさらに含む。

種々の実施形態では、ＩＬ−２３アンタゴニストを用いる処置は、第１の時間間隔の間、一連の１つまたは複数の用量として継続され、急性期治療薬を用いる処置は、第２の時間間隔の間、一連の１つまたは複数の用量として継続される。種々の実施形態では、第１の時間間隔は、第２の時間間隔と実質的に同時に、時に第２の時間間隔の間のより遅くに、または第２の時間間隔の終了の後に存在する。一実施形態では、第１の時間間隔は、第２の時間間隔の終了を越えて延長される、つまり、ＩＬ−２３アンタゴニスト治療は、急性期治療薬を用いる処置の停止の後に継続する。種々の実施形態では、第２の時間間隔は、自己免疫疾患の再発の少なくとも１つ、２つ、またはそれ以上の症状が解消すると終了する。

種々の実施形態では、第１および第２の時間間隔は、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１８、２４、３６、４８、６０カ月、またはそれ以上からなる群から選択される。

種々の実施形態では、本発明の方法または組成物を用いて処置される被験体は、癌、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病からなる群から選択される障害を有する。

他の局面では、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストおよび急性期サイトカイン、たとえばＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７Ａ、またはＩＬ−１７Ｆのアンタゴニストを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ステロイド（たとえばプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ））および非ステロイド性抗炎症剤などの免疫抑制剤または抗炎症剤をさらに含む。

他の局面では、本発明は、癌、関節炎、ＲＡ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＭＳ、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病などの免疫性障害の処置のための薬剤の製造での、ＩＬ−２３のアンタゴニストおよび急性期サイトカインのアンタゴニストの使用に関する。

図１Ａは、正常なヒト被験体由来、およびクローン病患者由来の粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）におけるＣＤ１６１^＋ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＯ^＋Ｔ細胞の細胞の数を示す図である。図１Ｂは、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８活性化ビーズと３日間培養した後の、正常なヒト被験体由来、およびクローン病患者由来の蛍光標識細胞分取（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）（ＦＡＣＳ（登録商標））で精製したＣＤ１６１^＋およびＣＤ１６１⁻ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＯ^＋Ｔ細胞において、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定したＩＬ−１７Ａの発現を示す図である。図１Ｃは、ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＯ^＋記憶Ｔ細胞（Ｔｈ_ｍｅｍ）内でＣＤ１６１^＋およびＣＤ１６１⁻細胞に関して選別したクローン病のヒトの結腸から単離した単核細胞において、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって評価した、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＦＮ−γに関する相対的なｍＲＮＡ発現レベルを示す図である。ＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーによりＣＤ１６１の発現に関して細胞を選別する。 図２Ａおよび２Ｂは、健康なヒトドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に関するＣＤ１６１発現の関数として、ＣＤ４^＋ＣＤ２５⁻ＣＤ４５ＲＡ⁻記憶Ｔ細胞における、それぞれ遺伝子発現、およびサイトカイン産生を示す図である。ＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーによりＣＤ１６１の発現に関して細胞を選別する。遺伝子発現は、ｑＲＴ−ＰＣＲによって４ドナー由来のサンプルにおいて測定する。サイトカイン産生は、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８活性化ビーズと３日間培養した後に、ＥＬＩＳＡによって少なくとも３ドナー由来のサンプルにおいて測定する。 図３Ａおよび３Ｂは、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＰＧＥ２、ＩＬ−１β、または（ＩＬ−１β＋ＰＧＥ２）と共に培養したヒト末梢血単核ＣＤ４^＋Ｔリンパ球からの、それぞれＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮ−γの発現を示す図である。 図４Ａおよび４Ｂは、ナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞をＴ細胞活性化ビーズで活性化し、ＰＧＥ２または特異的ＥＰ受容体アゴニストの存在下または非存在下で培養する実験において得た結果を示す図である。図４Ａは、５回の独立した実験の結果に基づいて（平均＋標準誤差、＊＊＊Ｐ＜０．００１）、４８時間再刺激したＴ細胞におけるＩＬ−２３Ｒのフローサイトメトリーによる定量化によって測定した、ＰＧＥ２の関数としてＩＬ−２３Ｒ^＋細胞の割合を示す図である。図４Ｂは、２回の独立した実験の結果に基づいて（平均＋標準誤差）、ＰＧＥ２または特異的ＥＰ受容体アゴニストであるブタプロスト（ＥＰ２選択的アゴニスト）、ミソプロストール（ＥＰ４、ＥＰ３＞ＥＰ１＞ＥＰ２非選択的アゴニスト）、およびスルプロストン（ＥＰ１／ＥＰ３選択的アゴニスト）で処置した細胞に関する結果を示す図である。 ＰＧＥ２、またはＥＰ受容体アゴニストであるブタプロスト、ミソプロストール、およびスルプロストン有りまたは無しで、Ｔ細胞活性化ビーズで活性化し、ＩＬ−２３およびＩＬ−１βの存在下または非存在下で培養したナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞において得た結果を示す図である。図５Ａ〜５Ｃ中のデータは、４８時間再刺激したＴ細胞の無細胞上清におけるＩＬ−１７Ａ、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１０産生をそれぞれ反映する。それぞれの図中の結果は、２回の独立した実験を代表する。 図６Ａ、ＢおよびＣは、図５Ａ〜５Ｃに関して記載したように培養したナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞を用いて得た結果を示す図である。図６Ａは、４８時間再刺激したＴ細胞におけるＣＣＲ６^＋のフローサイトメトリーによる定量化を示す図である。＊＊＊Ｐ，０．００１。結果は、９回の独立した実験の平均＋標準誤差を表わす。図６Ｂおよび６Ｃ中に示すデータに関しては、ナイーブＴ細胞はＩＬ−１β、ＩＬ−２３、およびＰＧＥ２の存在下で培養する。再活性化の後、ＣＤ４^＋ＣＣＲ６^＋およびＣＤ４^＋ＣＣＲ６⁻Ｔ細胞を選別し、ＩＬ−２の存在下で７日間培養する。図６Ｂは、２４時間再刺激したＴ細胞の無細胞上清におけるＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、およびＣＣＬ２０の産生を示す図である。図６Ｃは、２４時間再刺激したＴ細胞におけるＲＯＲ−γｔ、ＲＯＲ−α、およびＩＬ−２３Ｒ発現のリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を示す図である。図６Ｂおよび６Ｃのそれぞれ中の結果は、４回の独立した実験の結果を反映する。 図７Ａおよび７Ｂは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、および／またはＰＧＥ２の存在下で３日間活性化および培養したヒト記憶ＣＤ４^＋Ｔ細胞を用いて得た結果を示す図である。図７Ａは、示したように、無細胞上清におけるＩＬ−１７Ａ、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１０産生を示す図である。９人の独立したドナーからの結果を示す。図７Ｂは、ＲＯＲ−γｔおよびＴ−ｂｅｔ遺伝子発現のリアルタイムＲＴ−ＰＣＲの結果を示す図である。４人の異なるドナーからの結果を示す。横線は中央値を表わす。

（詳細な説明）
本明細書で引用されるすべての参考文献は、あたかも各個々の刊行物、データベースエントリー（たとえば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許が、参照によって組み込まれるように具体的におよび個別に示されるのと同程度に、参照によって組み込まれる。本明細書での参考文献の引用は、前述のもののいずれも、関連する先行技術であるといったことを許容するものとして意図されず、引用は、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するどのような許容をも成さない。

Ｉ．定義
本明細書に使用されるように、添付される特許請求の範囲を含めて、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」などの単語の単数形は、文脈が明瞭に他を指図しない限り、それらの対応する複数形の言及を含む。

「成熟」タンパク質またはタンパク質の「成熟形態」は、アミノ末端からのシグナル配列の除去の後の配列を指す。本明細書に提供されるタンパク質配列（たとえば遺伝データベースアクセッション番号に参照によって）は、典型的には、タンパク質の成熟形態では存在しない約２０個のアミノ酸Ｎ末端シグナル配列を含むプロタンパク質配列または前駆体タンパク質配列である。

他に示されない限り、ＩＬ−１７は、本明細書に使用されるように、ＩＬ−１７Ａを指す。

他に示されない限り、サイトカインなどの本明細書で言及されるタンパク質は、タンパク質のヒト形態である。

「増殖活性」は、たとえば、正常な細胞分裂ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、および新脈管形成を促進するまたはそれに必要であるまたはそれに特異的に関連する活性を包含する。

「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官、または生物学的液体に適用されるように、外因性の医薬品、治療剤、診断用薬、または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官、または生物学的液体に対する接触を指す。「投与」および「処置」は、たとえば、治療方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法、および実験方法を指すことができる。細胞の処置は、細胞に対する試薬の接触および細胞と接触している液体に対する試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、たとえば、試薬、診断薬、結合性組成物による、または他の細胞による細胞のインビトロおよびエキソビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）での処置をも意味する。「処置」は、ヒト被験体、獣医学的被験体、または研究被験体に適用されるように、治療処置、予防的または防止的手段、研究への応用、および診断への応用を指す。「処置」は、ヒト被験体、獣医学的被験体、もしくは研究被験体または細胞、組織、もしくは器官に適用されるように、動物被験体、細胞、組織、生理的コンパートメント、または生理的液体との作用物質（ａｇｅｎｔ）の接触を包含する。「細胞の処置」はまた、作用物質が、たとえば液体相またはコロイド相中でＩＬ−２３受容体などの標的と接触する状況だけではなく、アゴニストまたはアンタゴニストが細胞または受容体と接触しない状況をも包含する。

「処置」または、「処置する」はまた、治療薬を必要とする患者への内部的または外部的な、本明細書に記載される組成物などの治療薬の投与を指してもよい。典型的には、作用物質は、任意の臨床的に測定可能な程度まで、そのような症状（複数可）または有害作用（複数可）の進行の発達を防止することによるものであろうと、その退行を誘発することによるものであろうと、またはそれを阻害することによるものであろうと、１つもしくは複数の疾患症状または異なる治療薬を用いる処置の１つもしくは複数の有害作用を防止するまたは和らげるのに有効な量で投与される。任意の特定の疾患症状または有害作用を和らげるのに有効な治療薬の量（「治療有効量」とも呼ばれる）は、患者の疾患状態、年齢、および体重、患者で所望の応答を誘発する治療薬の能力、患者の全体的な健康状態、投与の方法、経路、および用量、ならびに副作用（ｓｉｄｅ ａｆｆｅｃｔ）の重症度などの要因によって変動し得る。たとえば米国特許第５，８８８，５３０号を参照されたい。

疾患症状または有害作用が和らげられたかどうかは、その症状または有害作用の重症度または進行状態を評価するために医師または他の熟練した医療提供者によって典型的には使用される任意の臨床的な測定によって評価されてもよい。治療薬が、活動性疾患を有する患者に投与される場合、治療有効量は、典型的には、少なくとも５％、一般に少なくとも１０％、より一般に少なくとも２０％、最も一般に少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％、理想的には少なくとも７０％、より理想的には少なくとも８０％、および最も理想的には少なくとも９０％、測定される症状の低下をもたらす。たとえばＭａｙｎａｒｄら（１９９６年）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１年）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫを参照されたい。

本発明の実施形態（たとえば処置方法または製品）が、すべての患者で、標的の疾患症状（複数可）または有害作用（複数可）を防止するまたは和らげるのに有効であるとは限らないので、それは、スチューデントのｔ検定、χ^２検定、マンホイットニーのＵ検定、クラスカル−ウォリスの検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール−タプストラ検定、およびウィルコクソン検定などの当技術分野で知られている任意の統計的検定によって決定されるように、統計的に有意な数の患者で、そのような症状（複数可）または作用（複数可）を和らげる。

「アンタゴニスト」は、本明細書に使用されるように、標的分子の活性を低下させる任意の作用物質である。特に、サイトカイン（ＩＬ−２３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ−α、またはＩＬ−１βなど）のアンタゴニストは、たとえば、その受容体へのサイトカインの結合を遮断することによってまたは他の場合にはその活性を低下させること（たとえばバイオアッセイで測定されるように）によって、そのサイトカインの生物学的活性を低下させる作用物質である。そのため、サイトカインのアンタゴニストは、サイトカインによるシグナル伝達を低下させる任意の作用物質を含み、したがって、サイトカイン自体に結合する作用物質、さらに、その受容体（複数可）に結合する作用物質を含んでいてもよい。アンタゴニストは、アンチセンス核酸およびｓｉＲＮＡなどの核酸ベースのアンタゴニストを含むが、これらに限定されない、サイトカインまたはその受容体の発現を低下させる作用物質をさらに含む。たとえばＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３年）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａ ｆｔｅｎ ９０：３４５〜３５９頁；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４８１〜４８６頁；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９９：５５〜７７頁；Ｗａｎｇら（２００３年）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．１３：１６９〜１８９頁を参照されたい。

あるサイトカイン（たとえばＩＬ−２３）のアンタゴニストとして作用する作用物質は、たとえば二重特異性抗体中で、他のサイトカインのアンタゴニストとして任意選択で作用してもよい。そのため、「組合せ治療」を伴う方法およびそのような組合せ治療のための組成物は、１つを超える治療薬を含む必要はない。

サイトカインアンタゴニストは、サイトカインシグナル伝達および下流の活性に干渉する様式で、サイトカイン（またはそのサブユニットのいずれか）またはその機能的受容体（またはそのサブユニットのいずれか）に結合するアンタゴニスト抗体、ペプチド、ペプチド模倣物質、ポリペプチド、および小分子を含むが、これらに限定されない。ペプチドおよびポリペプチドのアンタゴニストの例は、その機能的受容体に結合するのに利用可能なサイトカインの量を低下させるかまたは他の場合には、サイトカインがその機能的受容体に結合するのを防止するかのいずれかである様式でサイトカインに結合する、サイトカイン受容体の切断型バージョンまたは断片（たとえば可溶性細胞外ドメイン）を含む。

アンタゴニストの阻害作用は、ルーチン的な技術によって測定することができる。たとえば、サイトカイン誘発性の活性に対する阻害作用を評価するために、サイトカインの機能的受容体を発現するヒト細胞は、サイトカインを用いて処置され、そのサイトカインによって活性化されるまたは阻害されることが知られている遺伝子の発現は、有力なアンタゴニストの存在下または非存在下で測定される。本発明で有用なアンタゴニストは、適切な対照と比較した場合、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％、および最も好ましくは少なくとも９０％、標的とされる活性を阻害する。

「結合性化合物」は、標的に結合することができる分子、小分子、高分子、ポリペプチド、抗体またはその断片もしくは類似体、または可溶性受容体を指す。「結合性化合物」はまた、標的に結合することができる、分子の複合体、たとえば非共有結合複合体、イオン化分子、および共有結合でまたは非共有結合で改変された、たとえばリン酸化、アシル化、架橋、環化、または限定切断で改変された分子を指すものであってもよい。抗体に関して使用される場合、用語「結合性化合物」は、抗体およびその抗原結合性断片の両方を指す。「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」は、結合性組成物の標的との関連性を指し、その関連性は、結合性組成物が溶液中に溶解するまたは懸濁することができる場合、結合性組成物の通常のブラウン運動の低下をもたらす。「結合性組成物」は、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒、または添加剤と組み合わせた結合性化合物を指す。

「小分子」は、１０ｋＤａ未満、典型的には２ｋＤａ未満、および好ましくは、１ｋＤａ未満である分子量を有する分子として定義される。小分子は、無機分子、有機分子、無機成分を含有する有機分子、放射性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣物質、および抗体模倣物質を含むが、これらに限定されない。治療剤として、小分子は、大分子よりも細胞に対してより透過性があり、分解に対してより感受性が少なく、および免疫応答を誘発する傾向がより少なくあり得る。抗体およびサイトカインのペプチド模倣物質などの小分子ならびに小分子毒素が記載されている。たとえばＣａｓｓｅｔら（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７：１９８〜２０５頁；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１年）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７〜３０２頁；Ｌｉ（２０００年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２５１〜１２５６頁；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２年）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４１１〜４２０頁；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２年）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２１８５〜２１９９頁；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９年）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．６：６５２〜６５６頁；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：６０３〜６０８頁；米国特許第６，３２６，４８２号を参照されたい。

本明細書に使用されるように、用語「抗体」は、所望の生物学的活性を示す抗体の任意の形態を指す。したがって、それは、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体などを包含する。アンタゴニスト抗体の生物学的活性は、その受容体へのサイトカインの結合を阻害することまたは受容体を通してのサイトカイン誘発性のシグナル伝達を阻害することを含む。

本発明で使用される抗体は、一般に、少なくとも約１０^−３Ｍ、より一般に少なくとも１０^−６Ｍ、典型的には少なくとも１０^−７Ｍ、より典型的には少なくとも１０^−８Ｍ、好ましくは少なくとも約１０^−９Ｍ、およびより好ましくは少なくとも１０^−１０Ｍ、および最も好ましくは少なくとも１０^−１１ＭのＫ_ｄで結合する。たとえばＰｒｅｓｔａら（２００１年）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９〜３８９頁；Ｙａｎｇら（２００１年）Ｃｌｉｔ， Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８：１７〜２３頁；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３年）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（増刊） ９：３９８２〜３９９０頁。

「特異的に」または「選択的に」結合するは、リガンド／受容体、抗体／抗原、または他の結合対を指す場合、タンパク質および他の生物製剤の不均質な集団中のタンパク質の存在の決定因である結合反応を示す。したがって、指定された条件下で、特定されたリガンドは、特定の受容体に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質に相当な量で結合しない。本明細書に使用されるように、抗体が、ＩＬ−２３ｐ１９の配列を含むポリペプチドに結合するが、ＩＬ−２３ｐ１９の配列を欠くタンパク質に結合しない場合、抗体は、所与の配列（たとえばＩＬ−２３ｐ１９）を含むポリペプチドに特異的に結合すると表現される。たとえば、ＩＬ−２３ｐ１９を含むポリペプチドに特異的に結合する抗体は、ＩＬ−２３ｐ１９のＦＬＡＧ（登録商標）タグ付き形態に結合してもよいが、他のＦＬＡＧ（登録商標）タグ付きタンパク質に結合しない。

他に示されない限り、ＩＬ−２３のアンタゴニストは、ＩＬ−２３特異アンタゴニストを指す。それらの共有されるサイトカインおよび受容体サブユニットであるにも関わらず、ＩＬ−２３特異アンタゴニストはまた、ＩＬ−１２にも拮抗しない。ＩＬ−２３特異アンタゴニストは、ＩＬ−２３ｐ１９およびＩＬ−２３Ｒに結合する作用物質を含むが、これらに限定されない、ＩＬ−２３および／またはＩＬ−２３受容体に結合する作用物質を含む。ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の両方に拮抗する作用物質は、「ＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニスト」と本明細書で呼ばれる。そのようなＩＬ−１２／ＩＬ−２３アンタゴニストは、共有されるサブユニットであるＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−１２Ｒβ１に結合する作用物質を含むが、これらに限定されない。

企図される方法の抗体または抗体の抗原結合部位に由来する結合性組成物は、無関係な抗原との親和性よりも、少なくとも２倍大きい、好ましくは、少なくとも１０倍大きい、より好ましくは、少なくとも２０倍大きい、および最も好ましくは、少なくとも１００倍大きい親和性でその抗原に結合する。好ましい実施形態では、抗体は、たとえば、スキャチャード解析（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって決定されるように、約１０^９リットル／モルよりも大きな親和性を有する。 Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０年）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０〜２３９頁。

用語「モノクローナル抗体」は、本明細書に使用されるように、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指す、つまり、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある自然発生の変異がなければ同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原エピトープに対して向けられる。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、異なるエピトープに対して向けられる（またはそれに特異的な）多数の抗体を典型的には含む。改変語句「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されないものとする。たとえば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５年）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５頁によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよいし、または組換えＤＮＡ法によって作製されてもよい（たとえば米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、たとえばＣｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８頁およびＭａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７頁に記載される技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。

本明細書のモノクローナル抗体は、重鎖および／または軽鎖の一部分は、特定の種に由来するまたは特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるまたはそれに相同性であるが、鎖（複数可）の残りの部分は、他の種に由来するまたは他の抗体のクラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるまたはそれに相同性である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）ならびに所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片を具体的には含む。米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１〜６８５５頁。

本明細書に使用されるように、用語「ヒト化抗体」は、非ヒト（たとえばマウス）抗体およびヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、および典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を任意選択で含む。げっ歯類抗体のヒト化形態は、げっ歯類親抗体と同じＣＤＲ配列を一般に含むが、ヒト化抗体の親和性を増加させるために、安定性を増加させるために、または他の理由で、ある種のアミノ酸置換が含まれていてもよい。

用語「抗体」はまた、「完全ヒト」抗体、つまりヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をも含む。完全ヒト抗体は、マウス、マウス細胞、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生される場合、マウス糖鎖を含有していてもよい。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、マウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をそれぞれ指す。完全ヒト抗体は、ヒトで、ヒト免疫グロブリン生殖細胞系列配列を有するトランスジェニック動物で、ファージディスプレイ法によって、または他の分子生物学的方法によって生成されてもよい。さらに、組換え免疫グロブリンもまたトランスジェニックマウスで作製されてもよい。Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６〜１５６頁を参照されたい。ＡｂｇｅｎｉｘおよびＭｅｄａｒｅｘの技術もまた参照されたい。

本発明の抗体はまた、変化したエフェクター機能を提供するために改変（または遮断）Ｆｃ領域を有する抗体を含む。たとえば米国特許第５，６２４，８２１号；国際公開第２００３／０８６３１０号；国際公開第２００５／１２０５７１号；国際公開第２００６／００５７７０２号；Ｐｒｅｓｔａ（２００６年）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．５８：６４０〜６５６頁を参照されたい。そのような改変は、診断および治療での有力で有益な効果を伴って、免疫系の多様な反応を増強するまたは抑制するために使用することができる。Ｆｃ領域の変更は、アミノ酸変化（置換、欠失、および挿入）、糖鎖付加または糖鎖除去、ならびに複数のＦｃの付加を含む。Ｆｃに対する変更はまた、治療用抗体中の抗体の半減期を変化させることもでき、より長い半減期により、投薬がそれほど頻繁ではなくなり、同時に利便性が増加し、材料の使用量の減少をもたらす。Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ１．１１６：７３１および７３４〜３５頁を参照されたい。

本発明の抗体はまた、標的細胞中で、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する、全エフェクター機能を提供する完全なＦｃ領域を有する抗体、たとえばアイソタイプＩｇＧ１の抗体を含む。

抗体はまた、貯蔵の間の抗体の安定性を改善するまたはインビボでの抗体の半減期を増加させる分子とコンジュゲート（たとえば共有結合で連結）していてもよい。半減期を増加させる分子の例は、アルブミン（たとえばヒト血清アルブミン）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。抗体のアルブミン連結ペグ化誘導体は、当技術分野でよく知られている技術を使用して調製することができる。たとえばＣｈａｐｍａｎ（２００２年）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４：５３１〜５４５頁；ＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＴｏｍａｓｉ（１９８８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １０９：３７〜４２頁；Ｓｕｚｕｋｉら（１９８４年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７８８：２４８〜２５５頁；ならびにＢｒｅｋｋｅおよびＳａｎｄｌｉｅ（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．２：５２〜６２頁を参照されたい。

本明細書に使用されるように、用語「結合性断片（ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｒａｇｍｅｎｔ）」、または「抗原結合性断片」は、たとえばサイトカイン受容体を介してサイトカインシグナル伝達を阻害する、その生物学的活性をなお実質的に保持する、抗体の断片または誘導体を包含する。したがって、用語「抗体断片」は、完全長抗体の一部分、一般にその抗原結合領域または可変領域を指す。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、１本鎖抗体分子、たとえばｓｃＦｖ、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。典型的には、結合性断片または誘導体は、その阻害活性の少なくとも１０％を保持する。好ましくは、結合性断片または誘導体は、その阻害活性の少なくとも２５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、もしくは１００％（またはそれ以上）を保持するが、所望の生物学的効果を発揮するのに十分な親和性を有するあらゆる結合性断片が有用である。ＩＬ−２３ｐ１９結合性断片は、その生物学的活性を実質的に変化させない保存的アミノ酸置換を有する改変体を含むことができることもまた意図される。

「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖および１つの重鎖のＣ_Ｈ１および可変領域から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は、他の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。

「Ｆｃ」領域は、抗体のＣ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ２ドメインを含む２つの重鎖断片を含有する。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合およびＣ_Ｈ３ドメインの疎水的相互作用によって相互に保持される。

「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖ならびにＶ_ＨドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインを含有する、１つの重鎖の一部分を含有し、さらに、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間で形成されて、Ｆ（ａｂ’）_２分子を形成することができるように、Ｃ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ２ドメインの間の領域を含有する。

「Ｆ（ａｂ’）_２断片」は、２つの軽鎖ならびに鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間で形成されるように、Ｃ_Ｈ１ドメインおよびＣ_Ｈ２ドメインの間の定常領域の一部分を含有する２つの重鎖を含有する。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、したがって、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によって相互に保持される２つのＦａｂ’断片から構成される。

「Ｆｖ領域」は、重鎖および軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。

「１本鎖Ｆｖ抗体（または「ｓｃＦｖ抗体」）は、抗体のＶ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する抗体断片を指す。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーを、Ｖ_ＨドメインおよびＶ_Ｌドメインの間にさらに含む。ｓＦｖの検討については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９４年）ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁を参照されたい。国際公開第８８／０１６４９号ならびに米国特許第４，９４６，７７８および第５，２６０，２０３号もまた参照されたい。そのようなｓｃＦｖポリペプチドは、Ｆｃ領域と任意選択で結合させて、ｓｃＦｖ−Ｆｃ構築物を形成してもよい。たとえばＰｏｗｅｒｓら（２００１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５１：１２３頁を参照されたい。

用語「ダイアボディ」は、２個の抗原結合部位を有する小さな抗体断片であり、この断片は、同一ポリペプチド鎖（Ｖ_Ｈ−Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ−Ｖ_Ｈ）中に軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）につなぎ合わされた重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む。短過ぎるために、同一鎖上の２個のドメインの間で対合させることができないリンカーを使用することによって、ドメインは、他の鎖の相補ドメインと対合することを強いられて、２個の抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、たとえば欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；およびＨｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４〜６４４８頁に、より十分に記載されている。操作された抗体改変体の検討については、一般に、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６〜１１３６頁を参照されたい。

「ドメイン抗体断片」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含有する免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片である。いくつかの例では、２個以上のＶ_Ｈ領域は、ペプチドリンカーを用いて共有結合で結合されて、２価ドメイン抗体断片を作り出す。２価ドメイン抗体断片の２個のＶ_Ｈ領域は、同じまたは異なる抗原を標的にしてもよい。

「２価抗体」は、２つの抗原結合部位を含む。いくつかの例では、２つの結合部位は、同じ抗原特異性を有する。しかしながら、２価抗体は、二重特異性であってもよい（下記を参照されたい）。

本明細書のモノクローナル抗体はまた、ラクダ化単一ドメイン抗体をも含む。たとえばＭｕｙｌｄｅｒｍａｎｓら（２００１年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０頁；Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５頁；国際公開第９４／０４６７８号；国際公開第９４／２５５９１号；米国特許第６，００５，０７９号を参照されたい）。一実施形態では、本発明は、単一ドメイン抗体が形成されるような改変を有する２個のＶ_Ｈドメインを含む単一ドメイン抗体を提供する。

二重特異性抗体もまた本発明の方法および組成物で有用である。本明細書に使用されるように、用語「二重特異性抗体」は、少なくとも２つの異なる抗原エピトープに対する結合特異性を有する抗体、典型的にはモノクローナル抗体を指す。一実施形態では、エピトープは、同じ抗原に由来する。他の実施形態では、エピトープは、２つの異なる抗原に由来する。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で知られている。たとえば、二重特異性抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現を使用して組換えで産生することができる。たとえばＭｉｌｓｔｅｉｎら（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７〜３９頁を参照されたい。あるいは、二重特異性抗体は、化学的連結を用いて調製することができる。たとえばＢｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１頁を参照されたい。二重特異性抗体は、二重特異性抗体の断片を含む。たとえばＨｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４〜４８頁、Ｇｒｕｂｅｒら（１９９４年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８頁を参照されたい。可能性として、二重特異性抗体断片は、ダイアボディ、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、２価ドメイン抗体断片、Ｆａｂ_２断片およびＦａｂ_３断片（これは、三重特異性であってもよい）（ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ（２００５年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１２６頁を参照されたい）ならびにＢｉｓ−ｓｃＦｖ−Ｆｃを含む。二重特異性抗体はまた、米国特許出願公開第２００５／００７１６７５号に開示されるものなどの二重可変ドメイン免疫グロブリン（ｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）を含む。

本発明の抗体はまた、細胞傷害性作用物質または放射性核種などの細胞傷害性ペイロードとコンジュゲートした抗体またはその断片を含む。そのような抗体コンジュゲートは、表面上に標的（その抗体に対する抗原）を発現する細胞を選択的に標的とし、殺滅するために、免疫治療で使用されてもよい。例示的な細胞傷害性作用物質は、リシン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ外毒素、サポリン、ジフテリア毒素、シスプラチン、ドキソルビシン、アブリン毒素、ゲロニン、およびアメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質を含む。本発明の抗体を用いる免疫治療で使用される例示的な放射性核種は、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^９０Ｙ、^６７Ｃｕ、^２１１Ａｔ、^１７７Ｌｕ、^１４３Ｐｒ、および^２１３Ｂｉを含む。たとえば、米国特許出願公開第２００６／００１４２２５号を参照されたい。

「免疫状態」または「免疫障害」は、たとえば、病的炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。「免疫状態」はまた、免疫系による根絶に抵抗する感染症、腫瘍、ならびに癌を含む感染症、持続性感染症、ならびに癌、腫瘍、および新脈管形成などの増殖状態を指す。「癌性状態」は、たとえば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および異形成などの前癌性状態を含む。

「炎症性障害」は、その病理が、全体的にまたは部分的に、たとえば、免疫系の細胞の数の変化、遊走の速度の変化、または活性化の変化から生じる障害または病的状態を意味する。免疫系の細胞は、たとえば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球もしくはマクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、ミクログリア、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫に特異的に関連する他の任意の細胞、たとえば、サイトカイン産生内皮細胞もしくはサイトカイン産生上皮細胞を含む。

「ＩＬ−１７産生細胞」は、Ｔ_Ｈ１７細胞と呼ばれる、古典的ＴＨ１型Ｔ細胞または古典的ＴＨ２型Ｔ細胞ではないＴ細胞を意味する。Ｔ_Ｈ１７細胞は、ＣｕａおよびＫａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：５５７〜５５９頁；ＴａｔｏおよびＯ’Ｓｈｅａ（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ ４４１：１６６〜１６８頁；ＩｗａｋｕｒａおよびＩｓｈｉｇａｍｅ（２００６年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１２１８〜１２２２頁により詳細に論じられる。「ＩＬ−１７産生細胞」はまた米国特許出願公開第２００４／０２１９１５０号の表１０Ｂの遺伝子またはポリペプチド（たとえばマイトジェン応答Ｐタンパク質、ケモカインリガンド２、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、ＲＡＲ関連転写因子、および／またはサイトカインシグナル伝達抑制因子３）を発現するＴ細胞を意味し、ＩＬ−２３アゴニストによる処置を用いる発現は、ＩＬ−１２アゴニストを用いる処置よりも大きく、ここで「よりも大きい」は、以下のように定義される。ＩＬ−２３アゴニストを用いる発現は、通常、ＩＬ−１２処置を用いるよりも、少なくとも５倍大きい、典型的には少なくとも１０倍大きい、より典型的には少なくとも１５倍大きい、最も典型的には少なくとも２０倍大きい、好ましくは少なくとも２５倍大きい、および最も好ましくは少なくとも３０倍大きい。発現は、たとえば、実質的に純粋なＩＬ−１７産生細胞の集団の処置で測定することができる。Ｔｈ１７応答は、Ｔｈ１７細胞の活性および／または増殖が、Ｔｈ１応答の抑制と典型的には共役して増強される免疫応答である。

その上、「ＩＬ−１７産生細胞」は、上記に定義されるように、細胞発生または細胞分化の経路で、ＩＬ−１７産生細胞への分化に傾倒する前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）または前駆細胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ）を含む。ＩＬ−１７産生細胞に至る前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）または前駆細胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌ）は、流入領域リンパ節（ＤＬＮ）中に見つけることができる。加えて、「ＩＬ−１７産生細胞」は、たとえばホルボールエステル、イオノフォア、および／または発癌物質によってたとえば活性化された、さらに分化された、保存された、凍結された、乾燥された、不活性化された、たとえばアポトーシス、タンパク質分解、もしくは脂質酸化によって部分的に分解された、またはたとえば組換え技術によって改変された上記に定義されるようなＩＬ−１７産生細胞を包含する。

本明細書に使用されるように、用語「単離核酸分子」は、単離核酸分子が抗体核酸の天然源（ｎａｔｕｒａｌ ｓｏｕｒｃｅ）中に通常付随している少なくとも１つの混入核酸分子から同定され、分離される核酸分子を指す。単離核酸分子は、自然に見つけられる形態または状況以外のものである。したがって、単離核酸分子は、天然細胞中に存在する核酸分子と区別される。しかしながら、単離核酸分子は、たとえば、核酸分子が、天然細胞の位置と異なる染色体位置にある、抗体を通常発現する細胞中に含有される核酸分子を含む。

本明細書に使用されるように、用語「免疫調節剤」は、免疫応答を抑制するまたは調整する天然作用物質または合成作用物質を指す。免疫応答は、液性応答または細胞性応答であり得る。免疫調節剤は、免疫抑制剤または抗炎症剤を包含する。

本明細書に使用されるような「免疫抑制剤」、「免疫抑制薬」、または「免疫抑制物質」は、免疫系の活性を阻害するまたは防止するために免疫抑制治療で使用される治療剤である。臨床的に、それらは、移植器官および移植組織（たとえば骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶を防止するためにならびに／または自己免疫疾患もしくは自己免疫性が起源である可能性がすこぶる高い疾患（たとえば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症）の処置で使用される。免疫抑制薬は、４つの群に分類することができる：グルココルチコイド細胞増殖抑制剤；抗体（生物学的応答調節物質またはＤＭＡＲＤを含む）；イムノフィリンに作用する薬剤；増殖障害の処置で使用される、既知の化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を含む他の薬剤。多発性硬化症については、特に、本発明の抗体は、コパキソン（ｃｏｐａｘｏｎｅ）として知られている、新しいクラスのミエリン結合性タンパク質様治療剤と共に投与することができる。

「抗炎症剤」または「抗炎症薬」は、ステロイド性治療剤および非ステロイド性治療剤の両方を表わすために使用される。コルチコステロイドとしても知られているステロイドは、副腎によって天然に産生されるホルモンであるコルチゾールに非常によく類似している薬剤である。ステロイドは、全身性血管炎（血管の炎症）および筋炎（筋肉の炎症）などのある種の炎症状態の主な処置として使用される。ステロイドはまた、関節リウマチ（体の両側の関節に生じる慢性炎症性関節炎）；全身性エリテマトーデス（異常な免疫系機能によって引き起こされる全身性疾患）；シェーグレン症候群（眼乾燥症および口腔乾燥症を引き起こす慢性の障害）などの炎症状態を処置するために選択的に使用されてもよい。

ＮＳＡＩＤと一般に略される非ステロイド性抗炎症薬は、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する薬剤であり、それらは、痛み、発熱、および炎症を低下させる。用語「非ステロイド性」は、これらの薬剤とステロイドを区別するために使用され、これらは（広範囲の他の効果の中で）、類似のエイコサノイド抑制、抗炎症作用を有する。ＮＳＡＩＤは、以下の状態の症状の軽減のために一般に必要とされる：関節リウマチ；骨関節炎；炎症性関節症（たとえば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群）；急性痛風；月経困難症；転移部骨痛；頭痛および片頭痛；術後痛；炎症および組織傷害のための軽度から中程度の痛み；発熱；ならびに腎仙痛。ＮＳＡＩＤは、サリチル酸塩、アリールアルカン酸（ａｒｌｙａｌｋｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、オキシカム、コキシブ、およびスルホンアニリドを含む。

「インターロイキン−１７」（または「ＩＬ−１７」もしくは「ＩＬ−１７Ａ」）は、他に示されない限り、１つまたは２つのポリペプチド鎖からなるタンパク質を意味し、各鎖は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿００２１８１、ＡＡＨ６７５０５、ＡＡＨ６７５０３、ＡＡＨ６７５０４、ＡＡＨ６６２５１、ＡＡＨ６６２５２、またはその自然発生改変体のいずれかに記載されるようなヒトＩＬ−１７Ａの成熟形態の配列から本質的になる。「インターロイキン−１７Ｆ」（または「ＩＬ−１７Ｆ」）は、１つまたは２つのポリペプチド鎖からなるタンパク質を意味し、各鎖は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿４４３１０４．１に記載されるようなヒトＩＬ−１７Ｆの成熟形態の配列から本質的になる。

「ＩＬ−１７Ｒ」または「ＩＬ−１７ＲＡ」は、国際公開第９６／２９４０８号またはＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿０５５１５４、Ｑ９６Ｆ４６、ＣＡＪ１８６４５０、もしくはこれらの配列の自然発生改変体のいずれかに記載されるようなヒトＩＬ−１７ＲＡの成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＩＬ−１７ＲＣ」は、国際公開第０２／３８７６４号またはＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿７０３１９１、ＮＰ＿７０３１９０、およびＮＰ＿１１６１２１もしくはこれらの配列の自然発生改変体のいずれかに記載されるようなヒトＩＬ−１７ＲＣの成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＩＬ−１７受容体」は、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ、もしくは他のＩＬ−１７受容体サブユニットまたはこれらの受容体サブユニットのうちの２つの二量体の複合体（ホモ二量体もしくはヘテロ二量体）を意味する。

「インターロイキン−２３（または「ＩＬ−２３」）は、２つのポリペプチドサブユニット、ｐ１９およびｐ４０からなるタンパク質を意味する。ｐ１９サブユニット（ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＬ２３Ａとしても知られている）の配列は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿０５７６６８、ＡＡＨ６７５１１、ＡＡＨ６６２６７、ＡＡＨ６６２６８、ＡＡＨ６６２６９、ＡＡＨ６６７５１２、ＡＡＨ６７５１３、またはこれらの配列の自然発生改変体のいずれかで提供される。ｐ４０サブユニット（ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ１２Ｂとしても知られている）の配列は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿００２１７８、Ｐ２９４６０、ＡＡＧ３２６２０、ＡＡＨ７４７２３、ＡＡＨ６７５０２、ＡＡＨ６７４９９、ＡＡＨ６７４９８、ＡＡＨ６７５０１、またはこれらの配列の自然発生改変体のいずれかに記載される通りである。

「インターロイキン−２３Ｒ」または「ＩＬ−２３Ｒ」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿６５３３０２（ＩＬ２３Ｒ、遺伝子ＩＤ１４９２３３）またはその自然発生改変体に記載されるようなヒトＩＬ−２３Ｒの成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。さらなるＩＬ−２３Ｒ配列改変体は、国際公開第０１／２３５５６号および国際公開第０２／２９０６０号に開示される。

「インターロイキン−１２Ｒβ１」または「ＩＬ−１２Ｒβ１」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿７１４９１２、ＮＰ＿００５５２６（ＩＬ１２ＲＢ１、遺伝子ＩＤ ３５ｐ４）またはその自然発生改変体に記載されるようなヒトＩＬ−１２Ｒβ１の成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＴＮＦ−α」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿０００５８５（ＴＮＦ、遺伝子ＩＤ７１２４）またはその自然発生改変体に記載されるようなヒトＴＮＦ−αの成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＴＮＦ−α受容体」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿００１０５６に記載されるような腫瘍壊死因子受容体１前駆体（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、遺伝子ＩＤ７１３２）、またＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿００１０５７に記載されるような腫瘍壊死因子受容体２前駆体（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、遺伝子ＩＤ７１３３）、またはその自然発生改変体のいずれかの成熟形態を指す。

「インターロイキン−１β」または「ＩＬ−１β」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿０００５６７（ＩＬ１Ｂ、遺伝子ＩＤ３５５３）またはその自然発生改変体に記載されるようなヒトＩＬ−１βの成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「インターロイキン−１β受容体」は、ＮＣＢＩタンパク質配列データベースアクセッション番号ＮＰ＿０００８６８（ＩＬ１Ｒ１、遺伝子ＩＤ３５５４）またはその自然発生改変体に記載されるようなヒトＩＬ−１β受容体Ｉ型前駆体の成熟形態の配列から本質的になる単一ポリペプチド鎖を意味する。

「ＣＤ１６１」は、米国特許第５，９６５，４０１号に開示されるＮＫ細胞の表面抗原を指す。このタンパク質はまた、たとえばＫＬＲＢ１およびＮＫＲＰ１Ａとしても知られている。遺伝子ＩＤ３８２０を参照されたい。ＣＤ１６１のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）アクセッション番号ＮＰ＿００２２４９で入手可能である。

「ＰＧＥ２」は、プロスタグランジンＥ２を指す。「ＰＧＥ２アンタゴニスト」は、ＰＧＥ２の合成またはその受容体（複数可）へのＰＧＥ２の結合の遮断などの任意のメカニズムによってＰＧＥ２の活性を阻害する任意の作用物質を指す。

明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用されるような語句「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」もしくは「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの変形は、任意の記載される要素または要素の群の包含および特定された投薬計画、方法、または組成物の基本的なまたは新規な特性を実質的に変化させない、記載される要素と類似のまたはそれと異なる性質を持つ他の要素の任意選択の包含を示す。非限定的な例として、記載されるアミノ酸配列から本質的になる結合性化合物はまた、結合性化合物の特性に実質的に影響しない１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む、１つまたは複数のアミノ酸を含んでいてもよい。

ＩＩ．免疫性障害のための組合せ治療
本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストおよび少なくとも１つの他の炎症促進性サイトカイン、たとえばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−１βのアンタゴニストを用いる組合せ治療を伴う、自己免疫疾患などの免疫性障害を有する被験体の処置のための組成物および方法を提供する。

多くのサイトカインは、神経障害の病理または回復での役割を有する。ＩＬ−６、ＩＬ−１７、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮガンマ、ＩＦＮ−γ）、および顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、多発性硬化症と関連してきた。Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓら（１９９９年）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ５：１０１〜１０４頁；Ｌｏｃｋら（２００２年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．８：５００〜５０８頁。ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、および形質転換成長因子ベータ１（ＴＧＦ−ベータ１）は、ＡＬＳ、パーキンソン病、およびアルツハイマー病で役割を果たす。Ｈｏｏｚｅｍａｎｓら（２００１年）Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．３６：５５９〜５７０頁；ＧｒｉｆｆｉｎおよびＭｒａｋ（２００２年）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．７２：２３３〜２３８頁；Ｉｌｚｅｃｋａら（２００２年）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２０：２３９〜２４３頁。ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−ガンマ、およびＩＬ−１７は、脳虚血に対する応答を調整するようにみえる。たとえばＫｏｓｔｕｌａｓら（１９９９年）Ｓｔｒｏｋｅ ３０：２１７４〜２１７９頁；Ｌｉら（２００１年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：５〜１４頁を参照されたい。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）はＡＬＳと関連する。ＣｌｅｖｅｌａｎｄおよびＲｏｔｈｓｔｅｉｎ（２００１年）Ｎａｔｕｒｅ ２：８０６〜８１９頁。

炎症性腸障害、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、および過敏性腸症候群は、免疫系の細胞およびサイトカインによって媒介される。たとえば、潰瘍性大腸炎は、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ−βの増加と関連するが、クローン病は、ＩＬ−１２およびＩＦＮγの増加と関連する。ＩＬ−１７発現もまた、クローン病および潰瘍性大腸炎を増加させ得る。たとえばＰｏｄｏｌｓｋｙ（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７：４１７〜４２９頁；ＢｏｕｍａおよびＳｔｒｏｂｅｒ（２００３年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：５２１〜５３３頁；Ｂｈａｎら（１９９９年）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１６９：１９５〜２０７頁；Ｈａｎａｕｅｒ（１９９６年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：８４１〜８４８頁；Ｇｒｅｅｎ（２００３年）Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３６２：３８３〜３９１頁；ＭｃＭａｎｕｓ（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２５７３〜２５７４頁；ＨｏｒｗｉｔｚおよびＦｉｓｈｅｒ（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：１８４６〜１８５０頁；Ａｎｄｏｈら（２００２年）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：６３１〜６３４頁；Ｎｉｅｌｓｅｎら（２００３年）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３８：１８０〜１８５頁；Ｆｕｊｉｎｏら（２００３年）Ｇｕｔ ５２：６５〜７０頁を参照されたい。

皮膚、関節、ＣＮＳの炎症疾患および増殖障害は、類似の免疫応答を誘発し、したがって、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ遮断は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、およびＳＬＥなどの多くの免疫媒介性炎症性障害の処置で有用であることが分かる。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ阻害剤はまた、増殖障害、たとえば癌および腫瘍の処置での使用を見い出す。これらの多様な障害のＩＬ−２３の記載は、以下の公開されたＰＣＴ出願に見つけることができる：国際公開第０４／０８１１９０号；国際公開第０４／０７１５１７号；国際公開第００／５３６３１号；および国際公開第０１／１８０５１号。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ阻害剤はまた、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、ウイルス感染症、および真菌感染症などの、慢性感染症を含む感染症の処置での使用を見い出してもよい。

ＩＬ−２３は、最近、多くの自己免疫疾患の病原に関係しているＴｈ１７細胞の発達で重要な役割を果たす。いくつかの自己免疫炎症性障害の病原でのＴｈ１７細胞の役割は、ＩＬ−２３が、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−１βなどの様々な炎症促進性エフェクターサイトカインの「上流」にあることを示唆する。ＩＬ−２３は、続いて起こる病原性の免疫応答のエフェクター（急性）期ではなく、主として病原性の免疫応答の発達の初期の事象に関与するといった点で、「上流」にあると表現される。たとえばＴｈａｋｋｅｒら（２００７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８：２５８９頁を参照されたい。これらの後の急性期サイトカインは、疾患の再発に関連する徴候および症状を生じさせる局所的な炎症を発生させる。ＩＬ−２３は、対照的に、Ｔｈ１７細胞の長期的な生存および増殖にとってより重要であるようにみえる。本発明の方法および組成物のいくつかの実施形態で活用されるのは、異常な炎症性応答における様々なサイトカインの生物学的役割のこの差異である。

いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、疾患の徴候および症状を急速に低下させるために、処置の初期での、自己免疫疾患などの免疫性障害を有する被験体への、急性期サイトカイン（たとえばＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−１β）のアンタゴニストの投与を含む。急性期サイトカインのアンタゴニストは、便宜上、本明細書で、「急性期治療薬」と呼ばれる。一実施形態では、１つを超える急性期治療薬が使用される。典型的には、急性期治療薬を用いる処置が始められる場合、被験体は再発を経験している。この最初の処置は、ＩＬ−２３のアンタゴニストの投与と組み合わせられ、これは、任意選択で、急性期治療薬（複数可）を用いる処置と同時にまたはその間に始められ、急性期治療薬（複数可）の投与が中止された後に継続する。急性期治療薬は、徴候および症状の比較的急速な軽減をもたらすことが意図されるのに対して、ＩＬ−２３アンタゴニストは、主として、将来の再発の徴候および症状について反復の可能性を低下させることが意図される。疾患の１つ、２つ、またはすべての症状の解消の後に急性期治療薬の必要性はもはや無しでよいが、ＩＬ−２３アンタゴニストを用いる処置は、再発を予防するために、無症状の患者においてでさえ必要とされてもよい。治療薬の特異的な組合せおよびそれらの投与の各タイミングは、自己免疫障害、特に再発寛解型の特徴を持つ障害ための包括的な疾患管理プロトコルを提供する。

本発明で有用なアンタゴニストは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、またはＩＬ−２３の機能的受容体の細胞外ドメインを含む可溶性受容体を含む。可溶性受容体は、標準的な方法に従って、調製し、使用することができる。たとえばＪｏｎｅｓら（２００２年）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １５９２：２５１〜２６３頁；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１年）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：３５９〜３７３頁；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９年）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｓｃｉ．３６：１６５〜２２４頁を参照されたい。

好ましいＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１２Ｒβ１、およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２Ｒβ１複合体のいずれかに結合し、活性を阻害する抗体である。他の好ましいＩＬ−２３アンタゴニストは、ＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメイン、たとえばＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３またはその断片から本質的になるＩＬ−２３結合ポリペプチドである。

阻害性のＩＬ−２３ｐ１９特異抗体およびＩＬ−２３Ｒ特異抗体などの本発明のＩＬ−２３アンタゴニストは、腹腔マクロファージによるＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αならびにＴｈ１７細胞によるＩＬ−１７の産生を低下させることを含むが、これらに限定されない任意の様式で、ＩＬ−２３の生物学的活性を阻害することができる。Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００４年）Ｉｍｍｕｎｏｌ， Ｒｅｖ．２０２：９６〜１０５頁を参照されたい。ＩＬ−２３アンタゴニストはまた，ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２２、ＣＣＲ１、およびＧＭ−ＣＳＦの遺伝子発現を阻害することができる。Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：２３３〜２４０頁を参照されたい。ＩＬ−２３アンタゴニストはまた、ＩＬ−２３がＴｈ１７細胞の増殖または生存を増強する能力を遮断する。ＣｕａおよびＫａｓｔｅｌｅｉｎ（２００６年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：５５７〜５５９頁。ＩＬ−２３アンタゴニストの阻害活性は、炎症性障害、自己免疫障害、および増殖障害の処置で有用となる。そのような障害の例は、ＰＣＴ特許出願国際公開第０４／０８１１９０号；国際公開第０４／０７１５１７号；国際公開第００／５３６３１号；および国際公開第０１／１８０５１号に記載されている。ＩＬ−２３アンタゴニスト活性の測定のための例示的なアッセイは、以下に、実施例２および３に提供される。ＩＬ−２３ｐ１９に対する例示的な抗体は、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００７／０２４８４６号、米国特許出願公開第２００７／０００９５２６号、および第２００７／００４８３１５号ならびに本願と同一の譲受人に譲渡された、同時係属中の米国特許出願第６０／８９１，４１３号および第６０／８９１，４０９号に開示される。ＩＬ−２３のアンタゴニストはまた、米国特許出願第２００６／０１９３８２１号に開示されるようにアプタマーを含む。ＩＬ−２３の他の核酸阻害剤は、たとえば米国特許出願公開第２００５／０２６１２１９号に開示されるように、アンチセンスポリヌクレオチドおよびｓｉＲＮＡ分子を含む。さらなる抗ＩＬ−２３抗体は、米国特許出願公開第２００６／００６７９３６号に開示される。ＩＬ−２３の産生を低下させる化合物は、米国特許出願公開第２００６／０１３５５１８号に開示される。

本発明で使用される好ましいＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＣ、ならびにＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＣを含むヘテロマー複合体のいずれかに特異的に結合し、その活性を阻害する抗体である。より好ましくは、ＩＬ−１７アンタゴニストの標的は、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７ＲＡである。特に好ましいＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７に特異的に結合し、その活性を阻害する。ＩＬ−１７Ａに対する例示的な抗体は、国際公開第２００６／０１３１０７号および国際公開第２００８／０２１１５６号に開示される。

本発明で使用される好ましいＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＴＮＦ−αまたはその受容体に特異的に結合し、その活性を阻害する抗体である。例示的な抗ＴＮＦ−α抗体は、たとえばインフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブとして入手可能である。

本発明で使用される好ましいＩＬ−１βアンタゴニストは、ＩＬ−１βまたはその受容体に特異的に結合し、その活性を阻害する抗体である。ＩＬ−１βに対する例示的な抗体は、ＣＤＰ４８４（ペグ化抗ＩＬ−１β断片）および米国特許出願公開第２００３／０１２４６１７号に開示される抗体を含む。ＩＬ−１βアンタゴニストはまた、ＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）を含む。そのような作用物質は、関節リウマチの処置での使用を見い出している。ＧａｂａｙおよびＡｒｅｎｄ（１９９８年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．２０：２２９頁。

本発明で使用される他の好ましいＩＬ−２３アンタゴニストは、二重特異性抗体または二重特異性抗体断片であり、これはまた、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−１βからなる群から選択されるサイトカインの活性に拮抗する。そのような二重特異性アンタゴニストは、以下の組合せに特異的に結合し、その活性を阻害する：ＩＬ−１７およびＩＬ−２３；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７およびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７およびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７およびＩＬ−１２ＲＢ１；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１２ＲＢ１；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−２３Ｒ；ＩＬ−１７ＲＣおよびＩＬ−１２ＲＢ１；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−１２ｐ４０；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３Ｒ／ＩＬ−１２ＲＢ１複合体；ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−２３Ｒ；ならびにＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ複合体およびＩＬ−１２ＲＢ１。本発明で使用される二重特異性抗体によって標的とされる好ましい組合せは、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３、たとえばＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９；ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３、たとえばＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−２３ｐ１９である。特に好ましい二重特異性抗体は、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３ｐ１９のそれぞれに特異的に結合し、その活性を阻害する。

ＩＬ−１７およびＩＬ−２３の活性の両方に拮抗する二重特異性抗体は、当技術分野で知られている任意の技術によって産生することができる。たとえば、二重特異性抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の同時発現を使用して組換えで産生することができる。たとえばＭｉｌｓｔｅｉｎら（１９８３年）Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７〜３９頁を参照されたい。あるいは、二重特異性抗体は、化学的連結を用いて調製することができる。たとえばＢｒｅｎｎａｎら（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１頁を参照されたい。これらの二機能性抗体はまた、ジスルフィド交換、ハイブリッドハイブリドーマ（クアドローマ）の産生によって、二重特異性抗体を組み立てる単一ポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳、または共有結合で会合して、二重特異性抗体を産生することができる１つを超えるポリペプチド鎖を産生するための転写および翻訳によって調製することができる。企図される二重特異性抗体はまた、全体的に、化学合成によって作製することもできる。二重特異性抗体は、２つの異なる可変領域、２つの異なる定常領域、可変領域および定常領域、または他の改変物を含んでいてもよい。

前の２つの段落にリストされたＩＬ−２３アンタゴニスト二重特異性抗体の特異的な例は、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βに対する拮抗作用にではなく、ＩＬ−１７に対する拮抗作用に関するものであるが、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βに拮抗する類似性の二重特異性抗体もまた本発明の範囲内である。そのようなＩＬ−２３アンタゴニスト二重特異性抗体は、たとえばＴＮＦ−αもしくはＩＬ−１βまたはそれらの各受容体もしくは受容体サブユニットのいずれかに結合してもよい。

二重特異性試薬もまた、本発明の方法および組成物での使用を見い出す。一実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３（たとえばｐ１９および／またはｐ４０）、ＩＬ−２３Ｒ（たとえばＩＬ−２３Ｒおよび／またはＩＬ−１２Ｒβ１）、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７受容体（たとえばＩＬ−１７ＲＡおよび／またはＩＬ−１７ＲＣ）、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α受容体（およびその可溶性断片）、ならびにＩＬ−１受容体（およびその可溶性断片）からなる群から選択される２つの標的に結合する二重特異性試薬を使用する組合せ治療に関する。いくつかの実施形態では、二重特異性試薬は、抗体の抗原結合部位に由来する第１のポリペプチドおよび可溶性受容体断片を含む第２のポリペプチドの複合体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のポリペプチドは、抗体Ｆｃドメイン、たとえばヒト重鎖ＩｇＧ１またはＩｇＧ２ａを含む融合タンパク質である。なお、さらなる実施形態では、Ｆｃドメインは、２つのポリペプチド鎖の効率的なヘテロ二量体の会合を促進して、他の場合にはホモ二量体形成を生ずる可能性がある単一特異性（二価）形態ではなく、二重特異性試薬を形成する、「ｋｎｏｂｓ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅｓ」アプローチを使用して改変される。Ｚｈｕら（１９９７年）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６：７８１頁を参照されたい。

本発明で使用される抗体アンタゴニストは、抗体を調製するための、当技術分野で知られている任意の方法によって調製されてもよい。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体の調製は、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１３９〜２４３頁；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５頁；Ｈｅら（１９９８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９頁；Ｔａｎｇら（１９９９年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１〜２７３７８頁；Ｂａｃａら（１９９７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８〜１０６８４頁；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７〜８８３頁；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７〜４９９頁；およびＶａｓｑｕｅｚらに発行された米国特許第６，３２９，５１１号に記載されている。

所望の標的の任意の抗原形態は、抗体を生成するために使用することができ、これらは、所望の拮抗活性を有するものについてスクリーニングすることができる。誘発性抗原は、単一のエピトープもしくは複数のエピトープを含有するペプチドであってもよいし、またはそれは、単独のまたは当技術分野で知られている１つもしくは複数の免疫原性増強剤と組み合わせた全タンパク質であってもよい。抗原ペプチドの免疫原性を改善するために、ペプチドは担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい。抗原はまた、単離完全長タンパク質、細胞表面タンパク質（たとえば、抗原の少なくとも一部分を用いてトランスフェクトされた細胞を用いて免疫する）、または可溶性タンパク質（たとえば、タンパク質の細胞外ドメイン部分のみを用いて免疫する）であってもよい。抗原は、遺伝的改変細胞によって発現されてもよく、抗原をコードするＤＮＡは、ゲノムＤＮＡまたは非ゲノムＤＮＡ（たとえばプラスミド上の）である。

高い抗原性が予測される領域から本質的になるペプチドは、抗体生成に使用することができる。たとえば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を使用するＰａｒｋｅｒ ｐｌｏｔを用いる分析によって決定されるように、ヒトｐ１９の抗原性の高い領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８；５７〜８７；１１０〜１１４；１３６〜１５４；および１８２〜１８６に生じ、ヒトＩＬ−２３Ｒの抗原性の高い領域は、ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３；５７〜６３；６８〜７４；１０１〜１１２；１１７〜１３３；１６４〜１７７；２４４〜２６４；２９４〜３０２；３１５〜３２６；３４７〜３５４；４４４〜４７３；５１０〜５３０；および５５４〜５５８に生じる。

免疫の任意の適切な方法を使用することができる。そのような方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、繰り返しの追加免疫の使用および１つまたは複数の免疫経路の使用を含むことができる。免疫はまた、ＤＮＡベクター免疫によって行うことができる。Ｗａｎｇら（１９９７年）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８：２７８〜２８４頁。あるいは、動物は、興味のある抗原を有する細胞を用いて免疫することができ、これは、精製抗原を用いる免疫よりも優れた抗体生成をもたらし得る。Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７〜５１６４頁。

好ましい抗体アンタゴニストは、モノクローナル抗体であり、これらは、当業者によく知られている種々の技術によって得られてもよい。モノクローナル抗体を生成するための方法は、一般に、Ｓｔｉｔｅｓら（編）（１９８２年）ＢＡＳＩＣ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（第４版）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｌｏｓ Ａｌｔｏｓ、ＣＡおよびそこに引用される参考文献；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８年）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６年）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹに記載されている。典型的には、免疫された哺乳類宿主から単離された脾細胞は、通例、骨髄腫細胞を用いる融合によって、不死化されて、ハイブリドーマを産生する。ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１〜５１９頁；Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３〜２９０頁；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３〜２４２頁；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９１１〜１９１８頁を参照されたい。不死化の代替方法は、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスを用いる形質転換または当技術分野で知られている他の方法を含む。たとえばＤｏｙｌｅら（１９９４年版および定期的な増刊）ＣＥＬＬ ＡＮＤ ＴＩＳＳＵＥ ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照されたい。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、適切な結合アッセイおよび生物学的アッセイを使用して、所望の特異性、親和性、および阻害活性の抗体の産生のためにスクリーニングされる。たとえば、標的に対する抗体の結合特性は、たとえば表面プラズモン共鳴法（Ｋａｒｌｓｓｏｎら（１９９１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４５：２２９〜２４０頁；Ｎｅｒｉら（１９９７年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１２７１〜１２７５頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０〜６２７頁）によってまたは競合ＥＬＩＳＡ（Ｆｒｉｇｕｅｔら（１９８５年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ７７：３０５〜３１９頁；Ｈｕｂｂｌｅ（１９９７年）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １８：３０５〜３０６頁）によって測定することができる。

あるいはヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合性断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい。たとえばＨｕｓｅら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１頁を参照されたい。他の適切な技術は、ファージ抗体ディスプレイライブラリーをスクリーニングすることを含む。Ｈｕｓｅら（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１頁；Ｗａｒｄら（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４〜５４６頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１年）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８頁；Ｍａｒｋｓら（１９９１年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７頁；Ｐｒｅｓｔａ（２００５年）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１頁。

本発明で使用される好ましいモノクローナル抗体は、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、結果として生じるキメラ抗体が、親の哺乳類抗体よりも、ヒト被験体に対し有害な免疫応答を誘発する可能性がより少なくなるように、可変ドメインは、ラットまたはマウスなどの実験哺乳類動物で生成される親抗体からのものであり、定常ドメインは、ヒト抗体から得る。より好ましくは、本発明で使用されるモノクローナル抗体は、「ヒト化抗体」であり、可変ドメイン中の超可変ループ（たとえば相補性決定領域またはＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、可変ドメイン中のフレームワーク（ＦＲ）領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。本発明で使用される特に好ましいモノクローナル抗体は、「完全ヒト抗体」、たとえばヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体である。完全ヒト抗体は、それが産生される細胞種からの糖鎖を含有していてもよく、たとえば、マウス、マウス細胞、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、完全ヒト抗体は、典型的には、マウス糖鎖を含有する。

本発明の二重特異性試薬は、細胞表面抗原など、２つの異なる抗原への単一試薬（たとえば抗体）の同時の結合が、さらなる特異性および／または毒性をもたらす状況で特に有用であり得る。たとえば、二重特異性抗体などの二重特異性試薬もまた、病原性Ｔｈ１７細胞などの病原性のＴ細胞サブセットと関連する細胞表面タンパク質に結合する作用物質を用いて生成されてもよい。１つの例では、そのような細胞表面タンパク質は、ＩＬ−２３ＲおよびＣＤ１６１（ＮＫ細胞表面抗原、ＫＬＲＢ１（遺伝子ＩＤ３８２０）およびＮＫＲＰＩＡとも呼ばれる）である。米国特許第５，９６５，４０１号および第５，７７０，３８７号もまた参照されたい。ＣＤ１６１のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（ＮＣＢＩ）データベースでアクセッション番号ＮＰ＿００２２４９の下で入手可能である。本明細書で実証されるように（実施例４ならびに図１および２を参照されたい）、記憶Ｔ細胞（ＣＤ４^＋／ＣＤ４５ＲＯ^＋／ＣＤ４５ＲＡ⁻）の表面上のＣＤ１６１の存在は、ＩＬ−１７の産生および病原性と相互に関連する。病原性Ｔｈ１７細胞はまた、ＩＬ−２３Ｒを発現することも知られている。ＣＤ１６１およびＩＬ−２３Ｒの両方に結合する二重特異性試薬は、最も病原性のＴ細胞のみに対して高度に選択的であることが予想される。そのような特異性試薬は、非常に病原性のＴｈ１７細胞の存在および局在性を測定するためのツールとして、処置を受けている被験体を含む被験体の診断およびモニターでの使用を見い出す。これらの試薬はまた、それらが、病原性の標的細胞、つまりＣＤ１６１およびＩＬ−２３Ｒの両方を発現する細胞の殺滅を特異的に促進することができる場合、治療の適用での使用をも見い出す。試薬、たとえばヒトＩｇＧ１定常ドメインを含む抗体は、病原性Ｔｈ１７細胞のＡＤＣＣ（抗原依存性細胞傷害）依存性の殺滅を促進し得る。試薬はまた、そのような病原性Ｔｈ１７細胞に毒性ペイロード、たとえば放射性核種または他の毒素を送達するために使用されてもよい。

病原性Ｔｈ１７細胞によって引き起こされる疾患の処置での使用を見い出してもよい、さらなる二重特異性試薬は、これらの細胞上に見つけられる２つ以上の細胞表面分子に向けられる試薬を含み、上記の２つ以上の細胞表面分子の組合せに対する試薬の特異性は、試薬を、病原性の細胞に対してより特異的なものにする。そのような増強された特異性は、細胞表面分子のいずれか１つを発現する非標的細胞に対する望まれない作用によって引き起こされる副作用を低下させることに役立ち得る。たとえば、二重特異性試薬は、ＣＤ１６１およびＣＤ４、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、インテグリン−β７、ＥＰ２、ＥＰ４、ＩＬ−１Ｒ１、またはＴＮＦ−αを含むが、これらに限定されない、病原性Ｔｈ１７細胞に関連する他の細胞表面マーカーに向けられてもよい。あるいは、二重特異性試薬は、以下の細胞表面タンパク質のいずれか２つに対して向けられてもよい：ＣＤ１６１、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、インテグリン−β７、ＥＰ２、ＥＰ４、ＩＬ−１Ｒ１、およびＴＮＦ−α。

病原性ヒトＴｈ１７細胞の生成におけるＰＧＥ２、ＩＬ−２３、およびＩＬ−１βの役割
マウスでの研究を伴う最近の刊行物は、ＩＬ−６およびＴＧＦ−βは、Ｔｈ１７細胞を生成するのに必要であり、十分であることならびにＩＬ−２３は、これらの細胞の維持および生存の促進に重要であることを実証した。Ｖｅｌｄｈｏｅｎら（２００６年）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２４：１７９〜１８９頁；Ｄｏｎｇ（２００６年）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）：３２９〜３３３頁。しかしながら、これらの結果は、ヒト系で再現されておらず、Ｔｈ１７細胞の生成、したがってヒトの自己免疫疾患および増殖疾患において、ＩＬ−６およびＴＧＦ−βの重要性の問題を未解決のままにしている。

出願人らは、これらのＩＬ−６／ＴＧＦ−β駆動型のマウスＴｈ１７細胞がＩＬ−１７Ａだけではなく、非常に高いレベルの免疫抑制サイトカインＩＬ−１０をも分泌することを見い出した。ＩＬ−２３駆動型Ｔｈ１７細胞は、マウスの受動伝達モデル（ｐａｓｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｍｏｄｅｌ）で、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘発することができるのに対して（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：２３３頁）、ＩＬ−６／ＴＧＦ−β駆動型マウスＴｈ１７細胞は、非病原性である。マウスでの、出願人らのさらなる実験は、現在、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、ＩＬ−１βと組み合わせて、ＩＬ−１０ではなく高いレベルのＩＬ−１７Ａを分泌する新規なマウスＣＤ４^＋Ｔｈ１７集団の形成を駆動することを実証する。これらの作用は、ＣＤ４＋Ｔ細胞が、ＩＬ−１βならびにＰＧＥ２受容体サブユニットＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ−１Ｒａｃｐ、ＥＰ２、およびＥＰ４を発現するといった観察（定量的ＰＣＲによる）と一致している。これらの同じマウスＩＬ−１β／ＰＧＥ２駆動型Ｔｈ１７細胞は、転写因子ＦＯＸＰ３の発現の増加を示す。

マウスでのこれらの結果により、出願人らは、ヒトでの類似の病原性Ｔｈ１７系統を探索した。ＩＬ−６およびＴＧＦ−βの存在下での培養は、ヒトＴｈ１７細胞の発達を促進しなかったが、出願人らは、ＰＧＥ２がＩＬ−１βと相乗的に作用して、ヒトＴｈ１７細胞の病原性のサブセットの形成を促進することを見い出した。これらの病原性Ｔｈ１７細胞は、高いレベルのＩＬ−１７Ａおよび非常に低いレベルのＩＦＮ−γを産生し、Ｔｈ１（ＩＦＮ−γ産生）表現型から離れて、Ｔｈ１７（ＩＬ−１７産生）表現型へ向かう極性化の程度が高いことを示す。データを図３Ａ〜３Ｂに提示する。実施例５もまた参照されたい。これらの細胞はまた、高いレベルのＩＬ−１７Ｆをも発現し、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病（ＣＤ）、および関節リウマチ（ＲＡ）などのヒト自己免疫疾患の病原に関与している可能性が高い。さらなるデータ（図４〜６）は、ＰＧＥ２が、Ｔｈ１７の生物学で役割を果たすという結論を支持する。

プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は炎症性応答の調節で重要な役割を果たす。発熱、痛覚過敏、および動脈拡張の重要な媒介物質であるＰＧＥ２は、微小血管の透過性の増強を伴って炎症組織への血流を増加させ、浮腫をもたらす。シクロオキシゲナーゼ阻害剤などのプロスタグランジン合成阻害剤は、有効な抗炎症剤として臨床的に使用される。しかしながら、ＰＧＥ２はまた、抗炎症特性をも発揮することができ、好中球、単球、およびリンパ球の機能、特にＴｈ１細胞の重要な負の調節因子である。Ｈａｒｒｉｓら（２００２年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：１４４頁。この明らかな逆説は、数十年間、多くの研究者らを当惑させてきた。ＰＧＥ２、ＩＬ−２３、およびＩＬ−１βの生物学の間の相互作用は、現在、この逆説に対する解答を明らかにし得る。文献は、ＩＬ−２３およびＴヘルパー細胞のＩＬ−２３依存性Ｔｈ１７集団が、慢性炎症および自己免疫で必須の役割を果たすことを実証する。Ｃｈｅｎら（２００７年）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５６：２９３６頁；Ｃｕａら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７４４頁；Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：２３３頁；Ｍｕｒｐｈｙら（２００３年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８：１９５１頁；Ｗｉｌｓｏｎら（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：９５０頁。樹状細胞なしの培養系を使用して、本明細書に開示される結果は、ここに、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３の存在下でのＰＧＥ２が、Ｔｈ１７細胞の分化および炎症促進性機能を促進することを示す。ＰＧＥ２は、ナイーブヒトＴ細胞に直接作用し、プロスタグランジン受容体ＥＰ２およびＥＰ４媒介のシグナル伝達を介してＩＬ−２３受容体発現を上方制御する。さらに、ＰＧＥ２は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３と相乗作用を示して、報告されたＴｈ１７表現型と一致する、ＲＯＲ−γｔ、ＩＬ−１７、およびＣＣＲ６の発現を駆動する。Ｔｈ１７サイトカイン発現を増強しながら、ＰＧＥ２は、ＩＬ−１０産生を阻害する。したがって、分化の間に存在する、炎症性サイトカインおよびＰＧＥ２などの非サイトカイン免疫調整物質の組合せは、Ｔｈ１７細胞の最終の表現型を決定する。これらの知見は、Ｔｈ１７細胞の発達および調節の重大な因子としての炎症性微小環境の役割を強調する。

上記に言及されるように、ＰＧＥ２曝露は、マウスで、転写因子ＦＯＸＰ３の発現を増加させ、類似の結果は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞で報告されている。Ｂａｒａｔｅｌｌｉら（２００５年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：１４８３頁；Ｍａｈｉｃら（２００６年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：２４６頁。理論によって制限されるのを意図することなく、ＴＧＦ−βがマウスで果たすのと同じ役割を、ＰＧＥ２が、ヒトでのＴｈ１７細胞の生成で果たす可能性がある。作用のメカニズムに関わらず、ＰＧＥ２は、病原性ヒトＴｈ１７細胞の生成に必要であるようにみえる。

ＰＧＥ２は、以前に、未成熟骨髄由来樹状細胞からのＩＬ−２３およびＩＬ−１βの産生を誘発することが示されており、ＰＧＥ２の炎症促進性の役割および関節リウマチなどの自己免疫疾患での有力な役割を示唆する。Ｓｈｅｉｂａｎｉｅら（２００４年）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１８：１３１８頁。ＰＧＥ２は、ＩＬ−２３／ＩＬ−１７経路に対する効果を介しての、炎症性腸疾患および関節リウマチ（コラーゲン誘発性の関節炎）のマウスモデルでの効果を有することが示された。Ｓｈｅｉｂａｎｉｅら（２００７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８：８１３８頁；Ｓｈｅｉｂａｎｉｅら（２００７年）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５６：２６０８頁。Ｊｅｆｆｏｒｄら（２００３年）Ｂｌｏｏｄ １０２：１７５３頁もまた参照されたい。ＰＧＥ２が、ＩＬ−１２産生を下方制御しながら、マクロファージおよび樹状細胞中でＩＬ−２３およびＩＬ−１βの産生を増強するので、これらの効果は、生得的な細胞に対するＰＧＥ２作用に起因した。Ｓｈｅｉｂａｎｉｅら（２００４年）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１８：１３１８頁。しかしながら、本明細書に提示される結果は、ＰＧＥ２がＴｈ１７の発達に直接関与することを示す。

病原性ヒトＴｈ１７細胞が、ＰＧＥ２およびＩＬ−１βまたはＰＧＥ２およびＩＬ−２３を用いるＣＤ４^＋Ｔ細胞の処理によってインビトロで作り出すことができるといった事実は、病原性ヒトＴｈ１７細胞をインビトロで生成するための改善された方法をもたらし、これらの細胞は、基礎的な生物医学的研究および薬剤スクリーニングでの使用を見い出す。有力な治療用化合物は、インビトロでのそのような病原性ヒトＴｈ１７細胞の発達、維持を防止する、またはその病原性作用を遮断するそれらの能力についてスクリーニングすることができる。

病原性Ｔｈ１７細胞の形成および維持において、ＰＧＥ２、ＩＬ−１β、およびＩＬ−２３によって果たされる重要な役割を考慮すると、これらの分子の２つ以上を標的とする組合せ治療が、自己免疫障害または増殖障害の処置で有用となる可能性もまた高い。ＰＧＥ２、ＩＬ−１β、およびＩＬ−２３のアンタゴニストは、Ｔｈ１７細胞の発達および維持を促進する際のそのような分子の生物学的活性を遮断する作用物質を含み、したがって、分子自体またはそれらの受容体（またはそのサブユニット）のいずれかに結合するアンタゴニストを含む。アンタゴニストはまた、小分子阻害剤などのように、これらの分子のいずれかの活性を低下させる作用物質を含む。アンタゴニストはまた、ＩＬ−１βもしくはＩＬ−２３またはＰＧＥ２の合成に関与するタンパク質（たとえば酵素）の発現を低下させる作用物質を含む。アンタゴニストは、抗体またはその抗原結合性断片、核酸阻害剤（ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど）、可溶性受容体断片、小分子などを含んでいてもよい。

ヒトで病原性Ｔｈ１７細胞の形成を防止するための組合せ治療の例示的な方法は、ＩＬ−１βのアンタゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストと組み合わせた、ＰＧＥ２のアンタゴニストの使用を含む。ＰＧＥ２の例示的なアンタゴニストは、ＰＧＥ２合成に関与するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）および他の酵素のアンタゴニストを含む。例示的なＣＯＸ阻害剤は、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンを含み、ＣＯＸ−２特異的阻害剤であるセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、およびロフェコキシブをも含む。ＣＯＸ−２阻害剤は、ラットでの、実験的自己免疫性神経炎（ＥＡＮ）および実験的自己免疫性前部ブドウ膜炎（ＥＡＡＵ）の処置についてならびにＭＳの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の処置について示唆されてきた。それぞれ、Ｍｉｙａｍｏｔｏら（２００２年）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５：２８０頁；Ｂｏｒａら（２００５年）Ｏｃｕｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ．１３：１８３頁；およびＮｉら（２００７年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ， １８６：９４頁を参照されたい。セレコキシブは、マウスのＥＡＥモデルで得られたデータに基づいた多発性硬化症の処置について示唆されてきた。Ｍｉｙａｍｏｔｏら（２００６年）Ｂｒａｉｎ １２９：１９８４頁。

ＰＧＥ２のアンタゴニストはまた、ＰＧＥＳ−２などのＰＧＥ２シンターゼ（ＰＧＥＳ）（Ｐｅｒ−Ｊｏｈａｎ Ｊａｋｏｂｓｓｏｎら（１９９９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．） ９６：７２２０頁）ならびにＰＧＥＳ−１（米国特許第７，１６９，５８０号）を含む、ＰＧＥ２の合成に特異的に関与する酵素のいずれかのアンタゴニストを含む。そのようなＰＧＥ２特異的合成酵素の特異的な阻害は、望まれない副作用を同時に低下させながら、他のプロスタグランジンのレベルに影響せずに、ＰＧＥ２レベルを変化させる利点を有することが予想される。そのような特異的阻害剤は、小分子、アンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、またはｓｉＲＮＡもしくはアンチセンス核酸などの核酸アンタゴニストを含む。

ＰＧＥ２のアンタゴニストはまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上に発現される、関係のある受容体、つまりＥＰ２およびＥＰ４のアンタゴニストを含む。これらの２つの受容体は、本明細書で総称してＥＰ２／４と呼ばれる。ＥＰ２／４は、関節リウマチの処置のための治療標的として提唱されてきた。Ａｋａｏｇｉら（２００６年）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ６：３８３頁。ＥＰ２およびＥＰ４の例示的なアンタゴニストは、アンタゴニスト抗体またはその抗原結合性断片、ならびにＡＨ６８０９およびＡＨ２３８４８を含む。たとえばＭａｈｉｃら（２００６年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：２４６頁を参照されたい。ＥＰ２およびＥＰ４の例示的なアンタゴニストはまた、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンス核酸などの核酸アンタゴニストをも含む。例示的なＥＰ４アンタゴニストは、国際公開第２０００／０１６７６０号に開示される。ＥＰ２は、ＮＣＢＩ遺伝子データベースで遺伝子ＩＤ ＰＴＧＥＲ２にさらに記載され、タンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ｒｅｆ．ＮＰ＿０００９４７．２で入手可能である。ＥＰ４は、遺伝子ＩＤ ＰＴＧＥＲ４にさらに記載され、タンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ｒｅｆ．ＮＰ＿０００９４９．１で入手可能である。

ＩＬ−１βのアンタゴニストは、ＩＬ−１βのアンタゴニストを含み、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ、アナキンラ）ならびに受容体サブユニットＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ−１Ｒａｃｐのアンタゴニストをも含む。ノックアウトマウスでのＩＬ−１Ｒ１の排除は、Ｔｈ１７細胞の誘発を抑止し、野生型マウスのＥＡＥの発生を著しく低下させることも示されており、Ｔｈ１７細胞および自己免疫疾患の形成でのＩＬ−１機能の役割を示唆する。Ｓｕｔｔｏｎら（２００６年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０３：１６８５頁。

ＩＬ−２３のアンタゴニストは、ｐ１９サブユニットおよびｐ４０サブユニットのアンタゴニストなどのＩＬ−２３のアンタゴニストならびに受容体サブユニットＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１のアンタゴニストを含む。好ましい実施形態では、アンタゴニストは、ＩＬ−２３特異サブユニットｐ１９およびＩＬ−２３Ｒにそれらが向けられるという点でＩＬ−２３特異的である。ＩＬ−２３ｐ１９に対する、例示的な操作された抗体は、本願と同一の譲受人に譲渡された米国仮特許出願第６０／８９１，４０９号および第６０／８９１，４１３号（両方とも２００７年２月２３日に出願された）に、米国特許出願公開第２００７／０００９５２６号および第２００７／００４８３１５号に、ならびに国際特許公開第２００７／０７６５２４号、第２００７／０２４８４６号、および第２００７／１４７０１９号に開示される。ＩＬ−２３ｐ４０に特異的な抗体は、米国特許第７，２４７，７１１号に開示される。

例示的な組合せ治療計画は、ＰＧＥ２およびＩＬ−１βのアンタゴニスト、ＥＰ２／４およびＩＬ−１Ｒ１のアンタゴニスト、またはＥＰ２／４およびＩＬ−２３Ｒのアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。ある場合には、好ましくはたとえば二重特異性作用物質を介して、同じ細胞中の両方の標的を同時に標的とし得る。そのような組合せ治療は、病原性ヒトＴｈ１７細胞の発達および分化を有効に遮断し、それによって、ヒトの自己免疫障害および増殖障害を阻害し得る。好ましい実施形態では、２つ以上のアンタゴニストは、同じ経路の異なる部分のアンタゴニストよりは、むしろ異なるメカニズムの経路のアンタゴニストである。他の実施形態では、少なくとも１つの阻害剤は、可溶性リガンドよりは、むしろ細胞表面受容体に結合する。いくつかの実施形態では、２つ以上のアンタゴニストは、少なくとも１つの細胞表面受容体に結合する、二重特異性抗体またはその抗原結合性断片などの二機能性試薬を含む。いくつかの実施形態では、本発明の二機能性試薬の両方の標的は、細胞表面受容体、たとえばＥＰ２／４およびＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１Ｒ１である。

ＩＩＩ．医薬製剤、投薬、および投与
ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニストは、典型的には、医薬組成物として患者に投与され、アンタゴニストは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合される。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８４年）を参照されたい。医薬組成物は、投与の意図される経路に適切な任意の様式で調合されてもよい。医薬製剤の例として、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、懸濁液、および徐放性処方物を含む。（たとえばＨａｒｄｍａｎら（２００１年）ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００年）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。

投与の経路は、医薬組成物中に使用されるアンタゴニストまたは他の治療薬の特性に依存する。投与の適切な経路は、たとえば、経口投与、吸入投与、直腸投与、局所投与、皮膚投与、経粘膜投与、または腸管投与；筋肉内注射、皮下注射、動脈内注射または静脈内注射、髄内注射および鞘内注射、直接室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口的送達を含んでいてもよい。

あるいは、多くの場合デポー処方物または徐放性処方物で、たとえば、直接、関節炎の関節または免疫病理によって特徴付けられる病原体誘発性の病巣の中へ、抗体の注射を介して、全身性の様式よりもむしろ局所性の様式で、抗体を投与してもよい。さらに、標的薬剤送達系（たとえば、たとえば関節炎の関節または免疫病理によって特徴付けられる病原体誘発性の病巣を標的とする組織特異的抗体でコートされたリポソーム）で、抗体を投与してもよい。リポソームは、罹患組織を標的とし、罹患組織によって選択的に取り込まれる。米国特許出願公開第２００８／００１９９７５号は、より侵襲性のおよび／またはより局所的な経路による治療薬のより低用量の投与を伴う誘発計画、その後の、より侵襲性の少ないおよび／またはより局所的ではない経路（たとえば全身的に）による、治療薬のより高用量の投与を伴う維持計画を含む誘発維持処置計画を記載する。

中枢神経系への遺伝子移入ベクターの注射もまた記載されている。たとえばＣｕａら（２００１年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：６０２〜６０８頁；Ｓｉｄｍａｎら（１９８３年）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７〜５５６頁；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１年）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７〜２７７頁；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２年）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８〜１０５頁；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８〜３６９２頁；Ｈｗａｎｇら（１９８０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０〜４０３４頁；米国特許第６，３５０４６６号および第６，３１６，０２４号を参照されたい。そのようなベクターは、アンチセンス核酸またはｓｉＲＮＡが、具体的には、ＭＳなどのＣＮＳの免疫炎症性障害の処置でサイトカインアンタゴニストとして使用されることになる本発明の実施形態で有益であり得る。

本発明の医薬組成物は、免疫性障害の１つまたは複数の症状を改善するまたは防止する任意の処置計画に従って投与されてもよい。処置計画の選択は、アンタゴニストの半減期、患者の症状の重症度、および任意の有害作用のタイプまたは長さを含むが、これらに限定されないいくつかの組成物依存性の因子および患者依存性の因子に依存する。好ましくは、投与計画は、許容可能なレベルの副作用と調和した、患者に送達される治療薬の量を最大限にする。治療用抗体および小分子の適正用量の選択の手引き（ｇｕｉｄａｎｃｅ）が入手可能である。たとえばＷａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６年）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３年）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら（２００１年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９頁；Ｇｈｏｓｈら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２頁を参照されたい。

単独でまたは免疫抑制剤と組み合わせて投与される抗体組成物の毒性および治療効果は、たとえばＬＤ_５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学の手順によって決定することができる。毒性作用および治療的作用の間の用量比は、治療指数であり、それは、ＥＤ_５０に対するＬＤ_５０の比として表現することができる。高い治療指数を示す抗体が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用されるある範囲の投薬量を処方する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性がないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および投与の経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。

抗体などの生物学的アンタゴニストは、連続注入によってまたはたとえば１日当たり１回、１週間当たり１回、もしくは１週間当たり２〜７回、１週おき、または１カ月当たり１回の間隔の用量によって提供されてもよい。毎週の用量の合計は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、０．２μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ体重、１μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重、１．０ｍｇ／ｋｇ体重、２．０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上である。たとえばＹａｎｇら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８頁；Ｌｉｕら（１９９９年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４頁を参照されたい。小分子治療剤、たとえばペプチド模倣物質、天然産物、または有機化学物質の所望の用量は、モル／ｋｇベースで、抗体またはポリペプチドとほぼ同じである。

適正用量の決定は、たとえば、処置に影響することが当技術分野で知られているもしくは疑われるまたは処置に影響することが予測されるパラメーターまたは因子を使用して、臨床家によって成される。一般に、用量は、やや最適用量未満の量から始まり、その後、あらゆる負の副作用と比較して、所望または最適の効果が達成されるまで少量ずつ増加させることによって増加する。重要な診断尺度は、たとえば炎症の症状または産生される炎症性サイトカインのレベルの尺度を含む。好ましくは、使用される生物製剤は、実質的に、処置の標的とされる動物と同じ種に由来し（たとえば、ヒト被験体の処置のためのヒト化抗体）、それによって、試薬に対するあらゆる免疫応答を最小限とする。

ＩＬ−２３アンタゴニストと共にＩＬ−１７または他の急性期サイトカインのアンタゴニストを使用する処置計画は、処置する医師によって典型的には決定され、また患者の年齢、病歴、疾患症状、ならびに異なるタイプの投薬および投薬計画に対する耐性を考慮に入れる。一般に、処置計画は、過度に攻撃的な免疫系を抑制するように設計され、体が最終的に体自体を再調節することを可能にし、結果として、患者が、限られた時間（たとえば１年間）、不適当な免疫応答を抑制するために全身性の投薬を続けた後に、次いで、投薬は、自己免疫性の攻撃が再発することなく、次第に減らし、止めることができることが多い。時に、攻撃の再開が生じ、その場合には、患者は、再処置されなければならない。

したがって、ある場合には、医師は、処方された期間の間、服用するためのいくらかの用量のアンタゴニストを患者に処方し、その後、アンタゴニストを用いる治療は、中止されてもよい。好ましくは、疾患の１つまたは複数の急性の症状が消失する最初の処置期間の後に、医師は、ある期間、アンタゴニスト治療を継続し、投与されるアンタゴニストの量および／または頻度は、処置が止められる前に徐々に低下させられる。

本発明はまた、ＩＬ−１７アンタゴニストまたは他の急性期サイトカインアンタゴニストがＩＬ−２３アンタゴニストと組み合わせて使用される処置計画を企図する。（続く説明は、ＩＬ−１７のみを指すが、本発明は、必要に応じて、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βなどの他の急性期サイトカインを指す。）そのような計画は、免疫性障害の急性期を処置するのにとりわけ有用であり得、ＩＬ−１７アンタゴニストは、既存のＴｈ１７細胞の活性を阻害し、一方、ＩＬ−２３アンタゴニストは、新しいＴｈ１７細胞の生成を防止する。そのような組合せ治療は、より低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを使用するおよび／またはより短い期間、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与する、免疫性障害の有効な処置を提供し得る。症状が改善するにつれて、ＩＬ−１７アンタゴニストを用いる治療は、好ましくは中止され、一方、ＩＬ−２３アンタゴニストの投与は、疾患の再発に結びつき得る、新しい自己反応性Ｔｈ１７細胞の生成を防止するために継続される。２つのアンタゴニストは、単一組成物または別の組成物で同時に投与されてもよい。あるいは、２つのアンタゴニストは別の間隔で投与されてもよい。異なる用量のアンタゴニストもまた使用されてもよい。同様に、二重特異性アンタゴニストはまた、急性期に投与され、徐々に中止され、疾患の退行を維持するためにＩＬ−２３アンタゴニストを用いる処置を後続させてもよい。

処置計画はまた、免疫性障害の１つもしくは複数の症状を改善するためのまたはアンタゴニスト治療からの有害作用を防止するもしくは改善するための他の治療薬の使用を含んでいてもよい。第２の治療薬、たとえばサイトカイン、抗体、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線との同時投与または処置のための方法は、当技術分野でよく知られている。たとえばＨａｒｄｍａｎら（編）（２００１年）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１年）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１年）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．、ＰＡを参照されたい。本発明の医薬組成物はまた、他の免疫抑制剤または免疫調節剤を含有してもよい。抗炎症剤、コルチコステロイド、デキサメタゾン、フルオロメトロン（ｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、およびプレドニゾロン、シクロスポリン、タクロリムス（つまりＦＫ−５０６）、シロリムス、インターフェロン、可溶性サイトカイン受容体（たとえばｓＴＮＲＦおよびｓＩＬ−１Ｒ）、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパーガリン、サリドマイド、グラチラマー、アザチオプリン、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、インドメタシン、アスピリン、フルビプロフェン、およびジクロフェナクなどの非ステロイド性消炎剤、代謝拮抗物質（たとえばメトトレキサート、アザチオプリン）などを含むが、これらに限定されない適切な免疫抑制剤を用いることができる。医薬組成物はまた、光線治療および放射線などの他の治療様式と共に用いることができる。

２つ以上の異なる治療物質（たとえばＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニストおよびＩＬ−１７活性またはＩＬ−２３活性に拮抗しない治療薬）が使用される本明細書に記載される治療のいずれかでは、異なる治療物質は、互いに関連して投与される、すなわち、それらは、別の組成物として、同じ医薬組成物中で同時に投与されてもよいまたはそれらの物質は、別の時間におよび異なる順序で投与されてもよいことが理解される。
ＩＶ．使用
本発明は、免疫性障害、具体的には再発寛解型パターンをたどる自己免疫障害の処置のための方法および組成物を提供する。例示的な疾患は、ＭＳ、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびＩ型糖尿病を含む。エピトープの拡散（ｅｐｔｉｔｏｐｅ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）は、新しいエピトープが、新しい抗原特異的な病原性Ｔｈ１７細胞の形成を駆動する、多くの炎症性自己免疫疾患の再発寛解型の性質の原因であり得る。ＩＬ−２３シグナル伝達に対する干渉は、新しい病原性Ｔｈ１７細胞の生成を防止することによってこのプロセスを止める。

様々な他の自己免疫障害は、Ｔｈ１７細胞が最初に生じる組織以外の組織で疾患を引き起こす「遊走」Ｔｈ１７細胞を含み得る。そのような疾患は、乾癬性関節炎、ブドウ膜炎、若年発症関節炎、および多発性硬化症を含むが、これらに限定されない。ＩＬ−２３指向性治療もまた、そのような疾患の処置で有用であることが予想される。病原性Ｔｈ１７細胞は、元のそれらの組織からの遊走の間に、全身治療による破壊の標的とされてもよい。

Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１７、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−２２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２２、ＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３α）、およびＣＸＣＬ１（ＧＲＯ）を含む、特有のパターンの血清バイオマーカーの発現に基づいて同定することができる。これらのバイオマーカーのいずれか１つまたは任意の組合せの測定は、疾患におけるＴｈ１７細胞媒介の病理の役割、したがって、治療としてのＩＬ−２３中和の有望な治療効果を評価するために使用されてもよい。バイオマーカーはまた、たとえば処置の経過の間の疾患進行をモニターするために使用されてもよい。

本発明の方法および組成物はまた、癌、たとえば腫瘍の処置で使用されてもよく、異常な、ＩＬ−２３媒介のＴｈ１７応答は、腫瘍の近傍で炎症を促進し、逆説的にＩＬ−１２媒介のＴｈ１型腫瘍監視を抑制する。国際公開第２００４／０８１１９０号を参照されたい。急性炎症性応答の一時的な抑制および抗ＩＬ−２３治療の長期的な維持は、ＩＬ−１２媒介のＴｈ１腫瘍監視の回復を促進し、腫瘍根絶を促進し得る。

方法は、たとえば再発寛解型ＭＳおよび原発性進行性ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（別名ＡＬＳ；ルー ゲーリック病）、虚血性脳傷害、プリオン病、およびＨＩＶ関連認知症の処置のために提供される。神経障害性疼痛、外傷後ニューロパシー、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、末梢多発性神経障害、および神経再生を処置するための方法もまた提供される。

多発性硬化症または神経系の他の炎症性障害もしくは炎症性状態の１つまたは複数の以下の特徴、症状、側面、所見、または徴候を処置するまたは改善するための方法が提供される：脳病変、ミエリン病変、脱髄、脱髄斑、視覚障害、バランスまたは協調の喪失、痙縮、感覚障害、失禁、疼痛、脱力、疲労、麻痺、認知障害、精神緩徐、複視、視神経炎、感覚異常、歩行失調、疲労、ウートッフ症状（Ｕｈｔｏｆｆ’ｓ ｓｙｍｐｔｏｍ）、神経痛、失語症、失行症、痙攣、視野損失、認知症、錐体外路系の徴候、うつ病、健康感または他の情緒的症状、慢性進行性ミエロパシー、およびガドリニウム増強病変を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出される症状、誘発電位記録によって検出される症状、または脳脊髄液の検査によって検出される症状。たとえばＫｅｎｅａｌｙら（２００３年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１４３：７〜１２頁；Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙら（２０００年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：９３８〜９５２頁；Ｍｉｌｌｅｒら（２００３年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：１５〜２３頁；Ｃｈａｎｇら（２００２年）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６５〜１７３頁；ＢｒｕｃｋおよびＳｔａｄｅｌｍａｎｎ（２００３年）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２４ 増刊５：Ｓ２６５〜Ｓ２６７頁を参照されたい。

その上、本発明は、炎症性腸障害、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、および過敏性腸症候群を処置するおよび診断するための方法を提供する。炎症性腸障害の１つまたは複数の以下の症状、側面、所見、または徴候を処置するまたは改善するための方法が提供される：食物の吸収不良、腸運動性の変化、感染症、発熱、腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、栄養失調の徴候、肛門周囲の疾患、腹部塊、および成長不全、ならびに狭窄、フィステル、中毒性巨大結腸症、穿孔、および癌などの腸管合併症ならびに脆弱性、アフタ性潰瘍、および線状潰瘍などの内視鏡的な知見、敷石状外観、偽ポリープ、ならびに直腸合併症、および加えて抗酵母抗体を含む。たとえばＰｏｄｏｌｓｋｙ、前掲；Ｈａｎａｕｅｒ、前掲；ＨｏｒｗｉｔｚおよびＦｉｓｈｅｒ、前掲を参照されたい。

乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む関節炎などの炎症性障害、ＳＬＥおよびＩ型糖尿病などの自己免疫障害、自己免疫性心筋炎（Ｓｏｎｄｅｒｅｇｇｅｒら（２００６年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：２８４４頁）ならびに癌などの増殖障害の処置もまた企図される。たとえばＰＣＴ特許出願国際公開第０４／０８１１９０号；国際公開第０４／０７１５１７号；国際公開第００／５３６３１号；および国際公開第０１／１８０５１号を参照されたい。

広範囲の本発明は、以下の実施例に関して最も理解され、これらは、本発明を特定の実施形態に限定することを意図するものではない。本明細書に記載の特定の実施形態は、ただ例の目的で提示され、本発明は、添付される特許請求の範囲が権利を与えられる全範囲の等価物と共に、添付される特許請求の範囲の用語によって限定されるものとする。

（実施例１）
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法を記載する。Ｍａｎｉａｔｉｓら、（１９８２年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３年）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、第２１７巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ。標準的な方法はＡｕｓｂｅｌら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１〜４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ中にも載っており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、およびバイオインフォマティクス（第４巻）を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含めたタンパク質精製のための方法を記載する。Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化を記載する。たとえば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２０００年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｂｅｌら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、１６．０．５〜１６．２２．１７頁；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏ．（２００１年）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；４５〜８９頁；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１年）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．３８４〜３９１頁を参照。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生、精製、および断片化を記載する。Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９年）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、上記。リガンド／受容体相互作用を特徴付けするための標準的な技法が利用可能である。たとえば、Ｃｏｌｉｇａｎら、（２００１年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第４巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。

蛍光標識細胞分取（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）検出システム（ＦＡＣＳ（登録商標））を含めた、フローサイトメトリーのための方法が利用可能である。たとえば、Ｏｗｅｎｓら、（１９９４年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１年）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３年）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ中を参照。たとえば診断用試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブ、ポリペプチド、および抗体を含めた核酸を改変するのに適した蛍光試薬が利用可能である。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３年）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ。

免疫系の組織学の標準的な方法を記載する。たとえば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６年）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら、（２０００年）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら、（２００２年）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照。

たとえば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能性ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するための、ソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である。たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ、Ｉｎｃ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃＣｒｏｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら、（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１６：７４１〜７４２頁；Ｍｅｎｎｅら、（２０００年）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ１６：７４１〜７４２頁；Ｗｒｅｎら、（２００２年）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７〜１８１頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７〜２１頁；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３〜４６９０頁を参照。

（実施例２）
ＩＬ−２３アンタゴニストを評価するための増殖バイオアッセイ
ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒを生物学的に中和するＩＬ−２３アンタゴニストの能力を、組換えＩＬ−２３受容体を発現する細胞を使用する短期の増殖バイオアッセイの適用によって評価する。トランスフェクタントＢａ／Ｆ３−２．２ｌｏ細胞はヒトＩＬ−２３に応答して増殖し、かつ応答はＩＬ−２３アンタゴニストによって阻害され得る。アッセイ用に選択するＩＬ−２３の濃度は、用量応答曲線の直線領域内、プラトー付近およびＥＣ５０を超える範囲内に存在するように選択する。増殖、またはその欠如は、アラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）、代謝活性の検出に基づく増殖指標色素を使用する、比色分析手段によって測定する。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒを中和するＩＬ−２３アンタゴニストの能力は、そのＩＣ５０値、またはＩＬ−２３誘導型増殖の半最大阻害を誘導するアンタゴニストの濃度によって評価する。

アッセイは本質的に以下のように行う。Ｂａ／Ｆ３トランスフェクタントは、ＲＰＭＩ−１６４０培地、１０％ウシ胎児血清、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０μｇ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン、および１０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＬ−３中に維持する。増殖バイオアッセイは、ＲＰＭＩ−１６４０培地、１０％ウシ胎児血清、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン中で実施する。

ウェル当たり１５０μＬで９６ウェルの平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７２または同様）においてアッセイを実施する。ＩＬ−２３とＩＬ−２３アンタゴニストの両方を、たとえば１：３の連続希釈で、一連の濃度で調製する。興味のあるＩＬ−２３アンタゴニストの滴定液は、細胞を加える前にＩＬ−２３と共にプレインキュベートする。細胞を加えた後、バイオアッセイプレートは４０〜４８時間、加湿した組織培養チャンバー中でインキュベートする（３７℃、５％ＣＯ_２）。培養期の最後に、アラマーブルー（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅカタログ番号ＤＡＬ１１００）を１６．５μＬ／ウェルで加え、５〜１２時間放置して発色させる。次いで吸光度を５７０ｎｍおよび６００ｎｍで読み取り（ＶＥＲＳＡｍａｘマイクロプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ、ＵＳＡ）、かつＯＤ_{５７０〜６００}を得る。二連の実験をそれぞれのサンプルに実施する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）３．０ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、吸光度をサイトカインまたは抗体濃度に対してプロットし、かつＩＣ５０値はＳ字状（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ）用量応答曲線の非線形回帰（曲線の当てはめ）を使用して決定する。

（実施例３）
ＩＬ−１７産生に基づくＩＬ−２３に関する脾細胞アッセイ
本発明のＩＬ−２３アンタゴニストの生物学的活性を、本質的にＡｇｇａｒｗａｌら、（２００３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１９１０頁およびＳｔｕｍｈｏｆｅｒら、（２００６年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：９３７頁中に記載されたように、脾細胞アッセイを使用して評価してもよい。この脾細胞アッセイは、マウス脾細胞によるＩＬ−１７産生のレベルとしてサンプル中のＩＬ−２３の活性を測定する。次いでＩＬ−２３アンタゴニストの阻害活性を、所与のサンプル中のＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒの活性を５０％低下させるのに必要なアンタゴニストの濃度（ＩＣ５０）を決定することによって評価する。このアッセイによって測定したようにＩＣ５０は平衡解離結合定数（Ｋ_ｄ）以上である、すなわち、Ｋ_ｄはＩＣ５０以下であり得る。通常通り、より低いＩＣ５０およびＫ_ｄ値はより高い活性および親和性を反映する。

簡単に言うと、８〜１２週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から脾臓を得る。脾臓を砕き、２回ペレット状にし、かつ細胞濾過器（７０μｍナイロン製）を通して濾過する。回収した細胞は、ヒトＩＬ−２３（１０ｎｇ／ｍｌ）およびマウス抗ＣＤ３ｅ抗体（１μｇ／ｍｌ）（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）の存在下で、アッセイするＩＬ−２３アンタゴニスト有りまたはなしで、９６ウェルプレート中において培養する（４×１０^５個細胞／ウェル）。ＩＬ−２３アンタゴニストは、一連の３倍希釈で加える。細胞は７２時間培養し、ペレット状にし、かつ上清はサンドウィッチＥＬＩＳＡによりＩＬ−１７のレベルに関してアッセイする。

ＩＬ−１７のＥＬＩＳＡは以下のように実施する。プレートは捕捉抗ＩＬ−１７抗体（１００ｎｇ／ウェル）で４℃において一晩コートし、洗浄およびブロッキングする。サンプルおよび標準物を加え、振とうしながら室温で２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ビオチン化抗ＩＬ−１７検出抗体（１００ｎｇ／ウェル）を加え、振とうしながら室温で１時間インキュベートする。捕捉抗体と検出抗体は、いずれもマウスＩＬ−１７と結合するが交差遮断しない異なる抗体である。プレートを洗浄し、かつ結合した検出抗体は、ストレプトアビジン−ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）およびＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）を使用して検出する。次いでプレートを４５０〜６５０ｎｍで読み取り、かつサンプル中のＩＬ−１７の濃度は、標準物との比較によって計算する。

（実施例４）
クローン病では病原性Ｔｈ１７細胞においてＣＤ１６１が発現される
Ｔｈ１７細胞は多数の自己免疫性の炎症障害および増殖障害の病理に関与している。ＩＬ−２３Ｒは、Ｔｈ１７細胞によって発現される既知の細胞表面受容体サブユニットである。本明細書に記載する実験は、ヒトＮＫおよびＴ細胞で発現されることが知られているＣ型レクチンＣＤ１６１は、病原性Ｔｈ１７細胞で優先的に発現されることを示す。このような病原性細胞は、ＩＬ−２３ＲとＣＤ１６１の両方と同時に結合する治療剤によって特異的に標的化することができる。さらに、これらの細胞の表面上のＩＬ−２３ＲとＣＤ１６１の両方の存在は、診断および研究目的で細胞を選別する好都合な手段をもたらす。

結腸および末梢血（ＰＢ）サンプルを、クローン病患者から得る。粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）は、粘膜上皮層の剥離、コラゲナーゼによる粘膜固有層の消化、および密度勾配遠心分離によって結腸サンプルから調製する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、密度勾配遠心分離および赤血球の溶解によってＰＢから単離する。

ＣＤ患者由来の結腸サンプルは、フローサイトメトリーにより測定して、正常被験体由来の結腸サンプルより約２０倍多くのＣＤ１６１^＋ＣＤ４^＋記憶Ｔ細胞を含む。図１Ａ参照。ＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーにより精製した粘膜固有層のＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞は、ＣＤサンプルと正常サンプルの両方で（ＥＬＩＳＡにより測定して）ＣＤ１６１⁻Ｔｈ_ｍｅｍ細胞より４〜６倍多くのＩＬ−１７を産生することが分かっている。図１Ｂ参照。増大したＩＬ−１７産生と増大した細胞数の組合せは、ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞が、ＣＤ患者の結腸におけるＩＬ−１７の主な供給源であることを示す。さらなるＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーの実験は、ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞の約３分の１がＩＬ−２３Ｒを発現し、かつＩＬ−２３の存在下でのＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞の培養によってＩＬ−１７産生が約３倍高まったことを実証する。遺伝子発現プロファイリング（図１Ｃ）は、ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞が、ＣＤ１６１⁻細胞と比較して、Ｔｈ１７の表現型の特徴であるより高いレベルの様々な炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−１７、およびＩＬ−２２）を発現するが、Ｔｈ１関連サイトカインＩＦＮ−γは発現しないことを実証する。

ＰＢＭＣを用いた類似の実験もまた、循環ＣＤ１６１^＋ＣＤ４^＋記憶Ｔ細胞が、Ｔｈ１７の表現型と一致した遺伝子発現およびサイトカイン産生プロファイルを示すことを示す。図２Ａは、Ｔｈ１７細胞と関係があることが知られているいくつかの遺伝子（ＩＬ−２３ＲＡ、ＲＯＲ−γＴおよびＩＬ−１７Ａ）が、ＣＤ１６１⁻細胞と比較してＣＤ１６１^＋細胞中で有意に上方制御されることを示す。図２Ｂは、既知のＴｈ１７関連サイトカインＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２およびＩＬ−１７Ｆの産生が、ＣＤ１６１⁻細胞と比較してＣＤ１６１^＋細胞中で有意に多いことを示す。

このＴｈ１７の表現型はクローン病患者において増大する。ＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーにより精製したＰＢＭＣ由来のＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞は、ＣＤ１６１⁻細胞よりも有意に高いレベルのＩＬ−１７を発現するが、ＩＦＮ−γ産生のレベルは異ならない（いずれもＲＴ定量的ＰＣＲにより測定して）。ＦＡＣＳ（登録商標）フローサイトメトリーは、正常被験体由来のＰＢＭＣ ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞に関する約３０％と比較して、ＣＤ患者由来のＰＢＭＣ ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞の約４５％がＩＬ−２３Ｒを発現することを実証し、かつＲＴ定量的ＰＣＲは、正常ＰＢＭＣとＣＤ ＰＢＭＣの両方において、ＩＬ−２３Ｒの発現が、ＣＤ１６１⁻Ｔｈ_ｍｅｍ細胞と比較してＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞において幾分高いことを示す。ＣＤ患者由来のＰＢＭＣ ＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞は、ＩＬ−２３と共に培養したとき、ＩＬ−１７の産生増大も示す。

総合すると、ＣＤおよび正常被験体由来のＬＰＭＣおよびＰＢＭＣで得た結果は、本明細書に記載するＣＤ１６１^＋Ｔｈ_ｍｅｍ細胞サブセットが、以前から自己免疫性炎症障害に関係している同じ病原性Ｔｈ１７細胞を表わすという概念と一致する。

血液から活性な炎症領域に遊走する病原性Ｔｈ１７細胞の能力も調べる。健康なヒトドナー由来のＰＢＭＣを使用する実験から、インテグリン−β７^＋細胞の割合およびＣＣＲ６^＋細胞の割合は、ＣＤ１６１⁻細胞と比べて、ＣＤ１６１^＋ＣＤ４^＋記憶Ｔ細胞において約２倍であることが実証される（データ示さず）。インテグリン−α４と複合体形成するインテグリン−β７は、ＭＡｄＣＡＭ−１（消化管にホーミングするリンパ球に必要不可欠な組織特異的内皮細胞接着分子）と結合する。Ｂｒｉｓｋｉｎら、（１９９３年）Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４６１頁およびＢｅｒｌｉｎら、（１９９３年）Ｃｅｌｌ ７４：１８５頁。ＣＣＲ６はＣＤ４^＋記憶Ｔ細胞において優先的に発現され、かつ上皮部位への輸送を容易にする。Ｌｉａｏら、（１９９９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１８６頁。その独特のケモカインリガンドＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３α）はクローン病の炎症において劇的に誘導される。Ｋｗｏｎら、（２００２年）Ｇｕｔ ５１：８１８頁およびＫａｓｅｒら、（２００４年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：７４頁。これらの結果は、本明細書に記載するＣＤ１６１^＋ＣＤ４^＋記憶Ｔ細胞が、消化管の炎症と関係がある細胞に予想されるホーミングおよびケモカイン受容体シグネチャーを示すことを実証する。

（実施例５）
ＩＬ−１β、ＩＬ−２３およびＰＧＥ２は病原性ヒトＴｈ１７細胞の発達を相乗的に駆動する
この実施例中で使用する方法は一般に、Ｗｉｌｓｏｎら、（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：９５０頁で記載されたのと同様である。より具体的には、以下のように細胞培養を実施する。ナイーブＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＯ⁻Ｔ細胞は、以前に記載されたのと同様に（Ｗｉｌｓｏｎら、（２００７年）、上記）単離および培養する。記憶ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＡ⁻Ｔ細胞は、製造業者の説明書に従い、記憶Ｔ細胞単離キット、ヒト（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）を使用して単離する。示した場合、５０ｎｇ／ｍｌのｈＩＬ−２３、５０ｎｇ／ｍｌのｈＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、１０μＭのＰＧＥ２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１０μＭのブタプロスト（ＥＰ２選択的アゴニスト）、３５μＭのミソプロストール（ＥＰ４、ＥＰ３＞ＥＰ１＞ＥＰ２非選択的アゴニスト）、および／または１０μＭのスルプロストン（ＥＰ１、ＥＰ３アゴニスト、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を加える。

細胞分取（ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）は以下のように実施する。ＣＤ４^＋ＣＣＲ６^＋およびＣＤ４^＋ＣＣＲ６^＋細胞サブセットは、抗ＣＣＲ６および抗ＣＤ４抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用する細胞分取によって精製する。細胞分取はＦＡＣＳ（登録商標）Ａｒｉａ機器（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて実施する。

細胞表面タンパク質を分析するために、細胞は抗ＣＤ４、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４５ＲＡ、抗ＣＣＲ６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および／または抗ＩＬ−２３Ｒ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）抗体で染色する。データはＬＳＲ ＩＩサイトメーターで得て、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を用いて分析する。

ＥＬＩＳＡおよび電気化学発光アッセイは以前に記載されたのと同様に（Ｗｉｌｓｏｎら、（２００７年）、上記）実施する。ＩＬ−１０のＥＬＩＳＡはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからのキットを使用して実施する。

リアルタイム定量的ＰＣＲは、以前に記載されたのと同様に（Ｗｉｌｓｏｎら、（２００７年）、上記）実施する。

（多数群に関する）マンホイットニーまたは一元配置（ｏｎｅ−ｗａｙ）ＡＮＯＶＡ検定を統計分析に使用する。０．０５以下のＰ値を有意であるとし、かつすべてのデータは平均＋標準誤差として表わす。

実験を実施して、サイトカイン産生に対するＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１βおよび／またはＰＧＥ２の影響を決定する。ナイーブヒトＰＢＭＣ ＣＤ４^＋Ｔリンパ球を抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、および抗ＣＤ２８で被覆したビーズで活性化し、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＰＧＥ２、ＩＬ−１β、またはＰＧＥ２とＩＬ−１βの組合せの存在下で１０〜１２日間培養する。培養したＴ細胞は、４８時間ＩＬ−２の存在下で抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、および抗ＣＤ２８で被覆したビーズで再刺激し、次いで細胞を含まない上清をＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮ−γ産生に関して評価する。これらの結果はそれぞれ図３Ａおよび３Ｂで表わす。ＩＬ−１βとＰＧＥ２の両方の存在下で培養した細胞はＩＬ−１７Ａの増加した発現、およびＩＦＮ−γの低い発現を示す。

さらなる実験を実施して、培養物中のナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞におけるＩＬ−２３Ｒの発現に対するＰＧＥ２、またはそのアゴニストの影響を決定する。ＰＧＥ２への曝露は、スルプロストンではなくＥＰ受容体アゴニストであるブタプロストおよびミソプロストールへの曝露と同様に（図４Ｂ）、ＩＬ−２３Ｒを発現するＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合を２倍より多くする（図４Ａ）。ブタプロスト（ＥＰ２特異的）およびミソプロストール（ＥＰ４、ＥＰ３＞ＥＰ１＞ＥＰ２）はＰＧＥ２の影響に模擬しているが、一方ＥＰ１／ＥＰ３アゴニストであるスルプロストンはそうではないという事実は、ＰＧＥ２シグナル伝達は、ナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞に対するその影響を媒介する際にＥＰ２受容体および／またはＥＰ４受容体を介して起こることを示唆する。さらに、ＩＬ−１Ｒ１遺伝子発現は、ＰＧＥ２に応答して増大する（データ示さず）。

図５Ａ〜５Ｃ中に示すように、ＰＧＥ２およびＥＰ受容体アゴニストは、ＩＬ−１βおよびＩＬ−２３と共に、培養物中のナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞によるサイトカイン発現に対して影響を有する。これらの結果は、ＰＧＥ２がＩＬ−１βおよびＩＬ−２３と共に、ＥＰ２受容体およびＥＰ４受容体を介してヒトＴｈ１７細胞の発達を高めることを示唆する。ＥＰ２アゴニストであるブタプロストは、ミソプロストールよりＩＬ−１７発現の幾分大きな増大を誘導する。抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０の下方制御（図５Ｃ）も、Ｔｈ１７媒介型炎症を誘導する際のＰＧＥ２に関する役割と一致する。ＩＬ−１０がマウス中でＴｈ１７細胞の病原性を抑えることを示唆する、Ｊａｎｋｏｖｉｃ ＆ Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：１２８１頁およびＭｃＧｅａｃｈｙら、（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：１３９０頁も参照。ブタプロストとミソプロストールで得た結果の比較は、ＩＬ−１７Ａの増大がＥＰ２によって主に媒介され、一方ＩＬ−１０の低下はＥＰ４によって主に媒介されることを示唆する。

ＰＧＥ２をＩＬ−１βおよびＩＬ−２３に加えたときにＣＣＲ６を発現したナイーブヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞の割合の増大を示す図６Ａにおいて示すように、Ｔｈ１７サイトカイン産生と関係があるＣＣＲ６発現（図６Ｂおよび６Ｃ）もＰＧＥ２に応答性がある。Ａｃｏｓｔａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、（２００７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：６３９頁およびＡｎｎｕｎｚｉａｔｏら、（２００７年）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１８４９頁；Ｓｉｎｇｈら、（２００８年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：２１４頁も参照。実験的自己免疫性脳症（ＥＡＥ）、関節リウマチおよび乾癬において、ＣＣＲ６は病原性Ｔ細胞の動員と関係がある。Ｈｏｍｅｙら、（２０００年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：６６２１頁；Ｋｏｈｌｅｒら、（２００３年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：６２９８頁；Ｒｕｔｈら、（２００３年）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：５７９頁。図３〜６中に示す結果は、病原性エフェクターＴｈ１７細胞の発達を促進する際のＰＧＥ２に関する役割と一致する。

図７Ａ（タンパク質発現）および７Ｂ（遺伝子発現）で示す結果は、ＰＧＥ２が活性化記憶Ｔ細胞において病原性Ｔｈ１７表現型を増大させることを実証する。特に、ＰＧＥ２は一般に、ＩＬ−１７Ａレベルの増大およびＲＯＲ−γｔの発現を促進し、これらの両方が病原性Ｔｈ１７細胞と関係があるが、ＩＦＮ−γまたはＩＬ−１０レベルの増大は促進せず、Ｔ−ｂｅｔの発現も増大させない。活性化／記憶Ｔ細胞は炎症組織中で主な細胞集団となるので、かつナイーブヒトＴ細胞に関して前に示したデータを踏まえると、本明細書で示す結果は、リンパ節におけるＴ細胞分化の間および、組織炎症の部位の活性化の間の両方に存在する、炎症性サイトカインと非サイトカイン免疫調節因子の組合せは、Ｔｈ１７細胞の最終的な表現型を決定するはずであることを示唆する。したがって、炎症性サイトカインおよび非サイトカイン免疫調節因子のアンタゴニストなどの治療剤を用いた介入は、全身投与したとき、および炎症部位（または近辺）に局所投与したときもともに、有益であると予想できる。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。

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