JP2012504155A - エゼチミブを含む配合物 - Google Patents

Abstract

（ｉ）粒状形態にある適切な親水性賦形剤と配合されるとき、親水性賦形剤の粒子の表面上に吸着することを可能にする、一次粒子の形態にあるエゼチミブの存在；（ｉｉ）特定のタイプの賦形剤の選択；および／または（ｉｉｉ）エゼチミブの配合物を得る方法の慎重な制御に、代わりに、または必要に応じて組み合わせて注意が払われる、エゼチミブの配合物が記述される。

Description

（発明の分野）
本発明は、エゼチミブの新規配合物に加えて、これらを含有する医薬配合物に関する。

（背景技術の記述）
エゼチミブ、化学的には１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３−（４フルオロフェニル）−３（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンは、コレステロールおよび関連植物ステロールの腸管吸収を選択的に阻害する、脂質低下性化合物のクラスに属する。

この薬物は、血管事象、例えば、アテローム性動脈硬化の二次予防における利点を備える、良好な忍容性および有効性のｔｏｔａｌ−Ｃ（総コレステロール）、ＬＤＬ−Ｃ（低密度リポタンパク質コレステロール）、ＡｐｏＢ（アポリポタンパク質Ｂ）およびＴＧ（トリグリセリド）減少剤である。他方、エゼチミブは、高コレステロール血症の患者においてＨＤＬ−Ｃ（高密度リポタンパク質コレステロール）または「良性コレステロール」を増加させる。

米国特許７，０３０，１０６ Ｂ２は、エゼチミブ並びに、賦形剤としての、ラクトース一水和物（充填剤）、微結晶性セルロース（充填剤）、ポビドン（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）およびステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）からなる医薬組成物を主張する。ＥＰ １ ８４９ ４５９ Ａ１は少なくとも１種類の親水性賦形剤と共粉砕されているエゼチミブを含む組成物を記載する。共粉砕は、約２５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは約５μｍ以下のｄ（０．９）のエゼチミブ粒子サイズを得るため、糖類または多糖類、典型的には、デンプンと共に行われる。

さらなる背景技術がＫｏｓｏｇｌｏｕ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ４４（２００５）４６７−４９４；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ ２０（１９９４）２１９５−２２１３；Ｉｎｇｈｅｌｂｒｅｃｈｔ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １７１（１９９８）１９５−２０６；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，ＮＪ，ＵＳＡ，２００７，ｐｐ．２１２０−２１２５；およびＳｈａｒｍａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ ６（２００５）６１８−６２５に記載される。

米国特許第７，０３０，１０６号明細書 欧州特許出願公開第１８４９４５９号明細書

Ｋｏｓｏｇｌｏｕ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ４４（２００５）４６７−４９４ Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ ２０（１９９４）２１９５−２２１３ Ｉｎｇｈｅｌｂｒｅｃｈｔ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １７１（１９９８）１９５−２０６ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，６１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，ＮＪ，ＵＳＡ，２００７，ｐｐ．２１２０−２１２５ Ｓｈａｒｍａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ ６（２００５）６１８−６２５

（発明の要旨）
本発明の目的は改善されたエゼチミブ配合物への取り組みを提供することであった。

一態様において、本発明は、一次粒子の形態にあるエゼチミブおよび、これに吸着するエゼチミブ粒子を有する粒状形態にある、親水性賦形剤を含むエゼチミブの配合物を提供する。

別の態様によると、本発明は、少なくとも２つのタイプの親水性賦形剤と組み合わされているエゼチミブを含むエゼチミブの配合物であって、親水性賦形剤の一方のタイプがデンプンであり、親水性賦形剤の他方のタイプが単糖類、二糖類およびセルロース物質を含む糖類から選択される配合物を提供する。

さらに別の態様によると、本発明は、８重量％まで、好ましくは６重量％まで、より好ましくは４重量％まで、例えば、０．５から４重量％の水と混合して、または１０重量％まで、好ましくは１から１０重量％の、液体物質から選択される非水性賦形剤と混合して造粒される、エゼチミブを含むエゼチミブの配合物を提供する。

さらに別の態様によると、本発明は、固溶体の状態で固溶体剤（ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）と混合されたエゼチミブを含むエゼチミブの配合物を提供する。

本発明の特定の実施形態によると、エゼチミブの配合物を製造するための方法は、造粒液が存在しない状態での、または８重量％までの限定量の水もしくは水性液体の存在下での、もしくは１０重量％までの限定量の非水性液体の存在下での乾式造粒を用いるか、またはエゼチミブの固溶体形成を用いる。

さらなる態様によると、本発明は、上記態様のいずれかによるエゼチミブの配合物を含むか、または前述の特定の製造方法によって得られるエゼチミブの配合物を含む医薬配合物を提供する。

本発明のさらなる態様は、コレステロール関連疾患の予防もしくは治療への上記態様による配合物のいずれかもしくは医薬配合物のいずれかの使用、またはコレステロール減少量の配合物もしくはこの中で活性剤として存在するエゼチミブを投与することによる治療方法である。

図１は、エゼチミブおよび賦形剤の異なる組み合わせの配合後の溶解プロフィールを、ＵＳＰ溶解試験装置２を用いて、０．０１Ｍ ＨＣｌおよび０．２５％ ＳＤＳ（９００ｍｌ）で示す。 図２は、約１０μｍのｄ（０．９）を有する、このようなものとしてのエゼチミブのＳＥＭを示す。 図３は、配合後のエゼチミブおよびデンプンのＳＥＭを示す。 図４は、配合後のエゼチミブおよびイソマルトのＳＥＭを示す。 図５は、配合後のエゼチミブおよびラクトースのＳＥＭを示す。 図６は、それぞれ、配合後の、ラクトースおよびデンプン（図６ａ）との、並びにイソマルトおよびデンプン（図６ｂ）とのエゼチミブのＳＥＭを示す。 図７は、エゼチミブを処理するための様々な技術および様々な機能的賦形剤（９００ｍｌ）の使用の影響を示す。 図８は、技術に加えて特定の機能的賦形剤（５００ｍｌ）の使用のさらなる影響要因を示す。 図９は、それぞれ、ポリエチレングリコール（図９ａ）およびポリビニルピロリドン（図９ｂ）との固溶体中のエゼチミブのＳＥＭを示す。 図１０は、実施例１０（５００ｍｌ）において製造されるエゼチミブ錠剤の溶解プロフィールを示す。 図１１は、エゼチミブおよび賦形剤の異なる組み合わせの配合、活性化および錠剤化後の溶解プロフィールを、ＵＳＰ溶解試験装置２を用いて、０．０１Ｍ ＨＣｌおよび０．２５％ ＳＤＳ（５００ｍｌ）で示す。

（発明、ならびに有利性および好ましい実施形態の記述）
本発明の態様、有利な特徴および好ましい実施形態は、それぞれ単独で、または組み合わせて、エゼチミブの良好な化学的および物理的安定性に加えて、錠剤のような単一の単位投薬形態に配合するときに良好な溶解特性および許容可能なレベルの硬度を可能にする、エゼチミブの配合物および、最終的には、これを含有する医薬配合物を生成することと組み合わされた自由流動性、粘着性粉末および圧縮特性の間の良好なバランスの観点で、改善されたエゼチミブ配合物の提供に寄与する。

好ましい実施形態並びに有利な特徴、特性および効果を参照してさらなる説明を以下に示すが、これらは本発明を限定しようとすることなしに説明の目的で提供されるものである。

エゼチミブ物質は低水溶性であり、低浸透性であり、薬物配合物において通常用いられるほとんどの賦形剤と不適合であり、安定性の問題を提示し、および本質的に圧縮可能ではない。従って、特に低強度、例えば、許容し得る溶解プロフィールで単位投薬形態あたり１０ｍｇ用量のエゼチミブで配合するとき、または僅かに５ｍｇ用量のエゼチミブで配合するときでさえ、投薬形態に配合することができる自由流動性で粘着性のエゼチミブ組成物を提供する必要性がある。

このような制約にもかかわらず、（ｉ）粒状形態の適切な親水性賦形剤と共粉砕なしに単に配合されるときに満足のいくパーセンテージの一次粒子状態で親水性賦形剤の粒子の表面上に吸着する、一次粒子の形態にあるエゼチミブの存在；（ｉｉ）特定のタイプの賦形剤の選択；および／または（ｉｉｉ）エゼチミブの配合物が得られる方法の慎重な制御に注意を払い、代わりに、または必要に応じてこれらの組み合わせに注意を払うとき、驚くべきことに、エゼチミブの配合物をより堅調で経済的な方法で提供することができ、並びにこれが化学的および物理的安定性、自由流動性および圧縮性を含む特性の良好なバランスに加えて、許容し得る硬度および、特に、良好な溶解プロフィールに受容され得ることを示すことをできることが見出されている。前述の有益な効果は、前述の特徴（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の２つまたはすべてが組み合わせて観察される場合、より強化される。

好ましい実施形態によると、賦形剤と配合および混合するためのエゼチミブは、好ましくは≦約４０μｍ、より好ましくは≦約２５μｍ、より好ましくは≦約１８μｍ、特に約１０μｍ、例えば、８．５μｍから１２．５μｍの範囲の粒子サイズｄ（０．９）を有する一次粒子の形態でエゼチミブ配合物中に提供される。特に、高い溶解速度を視野に入れて、エゼチミブの一次粒子の物理的に安定な形態を保証し、および凝集の形成に向かう傾向を低減し、好ましくは最小化することが重要であることが見出されている。粒状エゼチミブを粒状形態の適切な親水性賦形剤と組み合わせることでこれらが粒状親水性賦形剤の表面上に吸着し、それにより、処理の最中並びにこれらによって生成される配合物および医薬配合物の両者におけるエゼチミブ凝集の生成が制御され、好ましくは、最小化される。好ましい実施形態によると、エゼチミブの一次および凝集粒子の合計に対する凝集粒子の割合を２０％未満、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下（％表示は数−％（ｎｕｍｂｅｒ−％）を示す。）に制限することが本発明によって可能である。ここで用いられる「凝集粒子」という用語は、典型的には、２０μｍ以上の平均粒子サイズを有するエゼチミブ粒子を意味する。著しい利点および効果を達成するため、配合物の他の成分または賦形剤との共粉砕は不必要であるだけではなく省略することが好ましく、これら自体がこのようなものとして望ましい粒子サイズを有するように別々に粉末化、粉砕、ペグミル処理（ｐｅｇ−ｍｉｌｌｅｄ）または微粉化することによって一次粒子の形態にあるエゼチミブを提供する。これは、配合による粒状親水性賦形剤の表面への、好ましくは比較的高率で一次粒子の形態にある、エゼチミブ粒子の吸着の制御を可能にする。特に、エゼチミブおよび、この表面上をエゼチミブ一次粒子が吸着によって覆う、親水性賦形剤の両者の粒子サイズの間の適正な制御および比率を可能にする。吸着によって粒状親水性賦形剤と会合するエゼチミブは、特徴全体の達成をさらに手助けするためにより高い割合で後に添加され得る、さらなる任意の賦形剤とのより良好な適合性を可能にする。さらに、エゼチミブの化学的および／または物理的変化の傾向が減少する。

好ましくは、凝集粒子が制限される可能性のある、前述の比較的小さい一次エゼチミブ粒子を吸着による比較的大きい賦形剤粒子の被覆に用いることが有益であると見出されている。この表面上にエゼチミブ粒子が吸着する親水性賦形剤の適切な粒子サイズは１０から４００μｍ（平均粒子サイズとして決定）の範囲である。

親水性粒状賦形剤に吸着しているエゼチミブ粒子の適切な状態は適切な手段によって、例えば、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって観察することができる。従って、小粒子、好ましくは、高率のエゼチミブの一次粒子によって被覆されている粒状親水性賦形剤の表面の状態は容易に視認可能である。粒子形態の合計に対する凝集粒子の割合もこのような適切な手段によって決定することができる。

親水性賦形剤は、多糖類および、特に、単糖類または二糖類を含む、糖類からなる群より適切に選択される。親水性賦形剤にとって好ましい糖類のうちでの選択は、吸着状態を高めること、および賦形剤粒子表面上の一次粒子の高い割合を維持することである。糖類型の親水性賦形剤の好ましい例には粒状単糖類または二糖類が含まれ、これには、それぞれ単独の、または組み合わせでの、ラクトース、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フラクトース、ラクチトール、マルトース、好ましくは、マンニトール、ラクトースおよびイソマルト、より好ましくは、ラクトースおよびイソマルトが含まれるがこれらに限定されるものではない。好ましい多糖類にはデンプンおよびセルロース物質が含まれ、好ましいセルロース物質には微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース並びに架橋形態に加えてこれらの組み合わせが含まれる。

さらなる好ましい実施形態によると、これらに吸着した前記エゼチミブ粒子を有する粒状親水性賦形剤は結合剤と混合する。マトリックスとしての結合剤はエゼチミブの粒子と親水性賦形剤との吸着状態をさらに安定化および強化することができる。この表面上にエゼチミブ粒子を吸着させることができる前述の多糖類の幾つかは同時に結合剤として作用し得る。適切な結合剤には、これらに限定されるものではないが、微結晶性セルロース、デンプン、カルシウムまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デキストラン、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、α化デンプン、ゼイン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、好ましくは、デンプン、ポリエチレングリコール、好ましくは、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ−４０００またはＰＥＧ−６０００、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。

親水性粒状賦形剤の表面に吸着しているエゼチミブ粒子、好ましくは、すべての存在するエゼチミブ粒子形態に対する主な割合として、一次粒子の形態にあるエゼチミブ粒子を有する配合物は、必要に応じてさらなる賦形剤と共に、両成分を配合することによって適切に得ることができる。さらなる選択肢として、エゼチミブおよび親水性賦形剤粒子を配合した後、さらなる賦形剤を部分的に、または完全に混合することができる。配合のための良好な機器は、粒状親水性賦形剤に吸着しているエゼチミブ粒子の適正状態を補佐し、および、好ましくは多糖類物質がさらなる賦形剤として用いられるとき、さらなる賦形剤にマトリックスまたは網構造を形成させる、高剪断ミキサーである。

粒状親水性賦形剤の表面に吸着しているエゼチミブ粒子の有益な状態を達成する前述の好ましい実施形態とは別に、特定のタイプの親水性賦形剤を選択することによって本発明の別の実施形態によるエゼチミブの配合物を改善することができる。しかしながら、本実施形態を、溶解度、溶解速度および溶解プロフィールのような望ましい特徴を特に強化する、前述の好ましい実施形態と組み合わせることができることは述べておく。この好ましい実施形態によると、エゼチミブを少なくとも２つのタイプの親水性賦形剤と組み合わせ、一方のタイプの親水性賦形剤はデンプンであり、他方のタイプの親水性賦形剤は単糖類、二糖類およびセルロース物質から選択される糖類である。必ずしも必要なものではないが、これら２つのタイプの親水性賦形剤は、適切には、粒子の形態で存在する。

驚くべきことに、このように、即ち、好ましくは他の成分と共粉砕されることなく、および他の活性成分を含まないエゼチミブをデンプンおよび適切に選択されたさらなる糖類の両者と組み合わせるとき、特に、デンプンおよび単糖類および／または二糖類と組み合わせるとき、賦形剤のうちでの適合性、特に、さらなる任意の賦形剤の包含との適合性が比較的低い投薬量パーセンテージ（賦形剤全体の高い割合に相当する。）であっても強化され、エゼチミブの化学的および／または物理的変化の傾向が減少し、並びに、同時に、錠剤の硬さおよび良好な溶解特性を含む特徴の優れたバランスが達成され得ることが見出されている。従って、エゼチミブとデンプンおよびさらなる糖類（特に、単糖類または二糖類）の両者との組み合わせは、このような賦形剤とエゼチミブとの適合性および、重大なことには、凝集エゼチミブ粒子の生成の制限におけるさらなる補佐に有利なだけではなく、それに加えて、これ単独ではエゼチミブとの適合性の問題を有するが、他方ではさらなる有益な効果に加えて寄与し得る、さらなる賦形剤を添加することを可能にする。例えば、界面活性剤の好ましい選択、例えば、Ｔｗｅｅｎを添加し、並びに結合剤の好ましい選択、例えば、ポリエチレングリコール、好ましくは、固体ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ−４０００もしくはＰＧ−６０００、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ；ＰＶＰ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を添加することが可能である。

デンプンによって形成されるマトリックスまたは網と組み合わせて、単糖類および／または二糖類は、好ましくは、ラクトース、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、グルコース、フラクトース、ラクチトール、マルトース、好ましくは、ラクトースおよびイソマルトからなる群より選択される。デンプンは、特に、微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース並びに架橋形態に加えてこれらの組み合わせを含む、セルロース型多糖類物質と適切に組み合わせることもできる。

上述の好ましい実施形態とは別ではあるが、必要に応じてこれらの代わりに、またはこれらと組み合わせて、本発明の好ましい実施形態は適切な処理技術の選択に関する。上述の好ましい実施形態との組み合わせは、例えば、湿式造粒、乾式造粒および当業者に公知の他のものを含む、様々な公知配合技術のうちで選択する自由の利点をもたらす。ここで開示されるエゼチミブの配合物が、上述のようにエゼチミブ活性成分に起因する特徴が関与する固有の困難性のために湿式造粒よりも挑戦的であるものの、経済的に好ましい（ｅｃｏｎｏｍｉｃａｌｌｙ ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）乾式造粒の使用を可能にすることには利点がある。

他方、エゼチミブ配合物の改善が上述の好ましい実施形態とは別に達成されるべきである場合、本発明は、エゼチミブの配合物を得る方法を慎重に制御することにより、さらなる有益な実施形態を提供する。特別に開発された技術の１つは限定された量の液体と混合される造粒である。驚くべきことに、造粒が施されるエゼチミブの配合物の総量に対して、それぞれ、８重量％まで、好ましくは６重量％まで、より好ましくは４重量％まで、例えば、０．５から４重量％、より特別には１から４重量％、特に２から３重量％の限定された量の水もしくは水性液体と混合される造粒、または１０重量％まで、例えば、１から１０重量％未満までの液体物質から選択される限定された量の非水性賦形剤と混合される造粒、および、続いて、この配合物にさらなる造粒液なしに造粒を施すことで、エゼチミブ配合物の自由流動特性、粘着特性および圧縮性が強化され、並びに、加えて、良好な溶解特性が示されるエゼチミブ配合物を得ることができることが見出されている。限られた量の液体賦形剤に加えて、他の点でも乾燥状態が設定されるため、乾燥工程は不要になる。これは、限られた量の液体賦形剤を吸収することができる結合剤の添加によってさらに補助することができる。固体ポリエチレングリコール、イソマルト、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ）、マンニトールおよびラクトースからの固体賦形剤の選択は限られた量の液体を用いる乾式造粒に特に適することが見出されている。

造粒の最中に限られた量の液体賦形剤を添加するこの実施形態においては、水単独または水性液体のいずれかを用いることができる。水性液体においては、水を水混和性有機溶媒、例えば、低級アルコール、アルキルエーテルなど、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソ−プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノールまたはオクタノールと混合することができる。その代わりに、または水性液体と組み合わせて、非水性液体物質を乾式造粒支援に用いるとき、非水性賦形剤は、好ましくは非イオン型の、液体界面活性剤；液体ポリエチレングリコール；液体パラフィン；プロピレングリコール；少なくとも８個の炭素原子を有する液体脂肪アルコール；液体トリグリセリドまたは油；液体ワックス；液体ポリエトキシル化脂肪酸；液体ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル；並びにポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールの液体エーテル；から選択することができ、好ましくは、ポリソルベート、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、液体パラフィンおよびプロピレングリコールからなる群より選択される。好ましい非水性賦形剤は、好ましくは非イオン型の、液体界面活性剤であり、より好ましくはＴｗｅｅｎ、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーの群より選択され、より好ましくはＴｗｅｅｎから選択され、特にＴｗｅｅｎ８０が選択される。

特に適することが見出される別の処理技術は固溶体の状態にあるエゼチミブを固溶体剤と混合することによるものである。この特別な処理技術は、特に溶解速度に関して、良好な溶解特性に寄与する。ここで用いられる「固溶体」という用語はエゼチミブとの混合物中に存在する単相である。固溶体はエゼチミブおよび固溶体剤および、固溶体中に可溶化された、任意のさらなる賦形剤のみに限定することができ、または１種類以上の別々の、非可溶化された、または粒状の、さらなる任意の賦形剤と組み合わせることができる。固溶体成分は、典型的には、エゼチミブが溶解または分散する様々な化学組成物の全体にわたって存在する単相とみなすことができる。幾つかの無機物は広範で多様な化学に耐えることができ、それに対して他のものはこれらの理想的な化学式からの限られた化学的逸脱のみを許容する。多くの場合、固溶体の程度は温度の関数であって、固溶体は高温で有利であり、それに対して非混合および／または秩序化は低温で有利である。

エゼチミブの固溶体を調製するための実施形態においては、これ自体固体である適切な賦形剤形態から適切に選択される固溶体剤および液体媒体が液体中の固溶体の調製に用いられる。固溶体剤として用いられる適切な固体賦形剤は結合剤物質から、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群より選択され得る。最も好ましいのは、固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特に、４０００から２００００の範囲の分子量に入るもの、例えば、ＰＥＧ−４０００またはＰＥＧ−６０００およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、必要に応じて、さらにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の使用である。特に、必要に応じてＰＶＡをさらに含めて、ＰＥＧおよびＰＶＰを用いるとき、前述の固溶体剤の２種類以上を組み合わせて用いて効果をさらに高めることができる。

固溶体を調製するのに適する液体媒体には有機溶媒、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−もしくはイソ−プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノールまたはオクタノールおよび有機溶媒の水との混合物が含まれる。好ましくは、エタノールおよびエタノール水溶液が用いられる。必要に応じて均質または均一分配溶液を製造するための加熱処理を含めて、エゼチミブの溶液および固溶体剤を調製した後、液体中での固溶体の調製に用いられる液体媒体成分を蒸発させる。蒸発は高温、例えば、４０から５０℃の範囲でより効率的に行われる。これは流動床頂部スプレー造粒法（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｔｏｐ ｓｐｒａｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の最中に最も効率的に行われる。

同時に結合剤として作用する固溶体剤は、追加で含められる必要に応じて粒状の賦形剤との適合性も改善する。任意の追加の賦形剤は固溶体形成によって含めることもでき、または、エゼチミブの固溶体形成の後、適切な方法、例えば、流動床造粒技術によって含められる。

上述の態様および好ましい実施形態にとって、以下の特徴はさらに格別の意義を有するものである。

上述の技術によってエゼチミブを処理するとき、エゼチミブは、適切には、必ずしもこれらに限定されるものではないが、粒状形態で存在し得る。特定の実施形態においては、例えば、エゼチミブの固溶体形成を選択するとき、溶解状態のような他の形態がより適切である。

前述の態様および好ましい実施形態の各々が、代わりに、または組み合わせて、賦形剤の間の適合性の改善に寄与するため、達成しようとする望ましい機能性に依存して用いようとする賦形剤のより大きな多様性のうちでの有益な選択の自由が存在し、従って、選択される賦形剤に起因する有益な効果が可能となる。従って、例えば、錠剤のような単一投薬形態として存在する最終医薬配合物に向けて、エゼチミブおよび、必要に応じて、さらなる活性医薬成分の他に幾つかの成分を用いることができる。例えば、機械的特徴、例えば、かさ高さ、改善された流動、より良好な圧縮性、改善された崩壊特性、硬度、味、および錠剤性能、香味、または強化された外見を改善するのに賦形剤成分を用いることができる。賦形剤の多くのタイプおよび例を、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、希釈剤、粘着防止剤、流動促進剤を単独で、または組み合わせて含むが、これらに限定されるものではない、このような機能性の達成に用いることができる。さらなる有用な添加物には、これらに限定することなしに、単独で、または組み合わせで、緩衝剤、酸化防止剤、着色料、安定化剤、充填剤、可塑剤、乳化剤、保存剤、粘度改質剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、またはパシフィア（ｐａｓｓｉｆｉｅｒｓ）、香味料が含まれ得る。

特にエゼチミブ活性成分の溶解特性並びに化学的および物理的安定性を含む、特性のバランスは、賦形剤が、例えば、固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；Ｍａｃｒｏｇｏｌ）、好ましくは、４０００から２００００の範囲の分子量を有するＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはこの架橋形態クロスポビドン；二酸化ケイ素、好ましくは、ヒュームドシリカまたはコロイド状二酸化ケイ素；糖エステルおよびポリヒドロキシ糖を含む単糖類／二糖類／多糖類、好ましくは、マンニトール；ラクトース、イソマルト、ラクチトール；ソルビトール、グルコース、フラクトース、マルトース、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリンおよびデキストロースの好ましい多糖類、より好ましくは、デンプンおよびセルロース、メチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣフタレート、ポリデキストロース、シクロデキストリンおよびカルボマー、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース、粉末化セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルシウムまたはナトリウム）、ヒプロメロース、α化デンプン、ゼイン；バッファ塩、好ましくは、無水１、２または３塩基性ホスフェート、より好ましくは、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム；親水性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性および非イオン性界面活性剤並びに親油性添加物、例えば、モノ−、ジ−またはトリグリセリド、ポリエトキシル化脂肪酸、脂肪酸エステルおよび油、例えば、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム並びにポリグリコール化グリセリド；タルク；ポリペプチド、例えば、ゼラチン；並びにこれらの混合物からなる群より選択されるものを、これらに限定されることなしに含む特別に適合する固体賦形剤から選択されるとき、良好なレベルにある。本発明の一実施形態としての１回投薬医薬配合物はカバーフィルムまたはシェルをさらに含むことができ、これらは好ましい実施形態によると非吸湿性でもある。さらなる好ましい実施形態においては、二または多機能性賦形剤、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と混合されたコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）、例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）を用いることができる。用いられる賦形剤には、好ましくは、ポリエチレングリコール、イソマルト、微結晶性セルロース、マンニトールおよびラクトースからなり、好ましくは、少なくともデンプン、ラクトース、イソマルト、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＴｗｅｅｎ、必要に応じて、さらにクロスカルメロースナトリウムを含む群の少なくとも１つ以上が含まれる。

所望であれば、本発明は、特にエゼチミブが単独の活性成分である場合、低重量パーセンテージの、または投薬単位あたり低い絶対用量の活性主成分のエゼチミブの利用を許容する。この概念は、特に、処理の最中の自由流動、粘着および圧縮特性を含み、エゼチミブ単独の非常に低い溶解度（典型的には、水中で０．０１ｍｇ／ｍｌ未満）にもかかわらず溶解特性を含み、並びにエゼチミブには安定性に課題がありがちであるにもかかわらず物理的および／または化学的安定性を含む、寄与効果の望ましい大きさに依存して有用および有効量の賦形剤を選択する可能性を伴いつつ、次には高重量パーセンテージまたは高絶対量の適切な賦形剤を意味する。従って、特定の有益な実施形態においては、エゼチミブ以外に、必要な場合のみ第２または第３の異なる活性成分をさらに含めて、適切に選択された賦形剤のみによってエゼチミブ配合物のバランスを形成することができる。これは、例えば、エゼチミブの含有量が、例えば約１０ｍｇまたは約５ｍｇの標準レベルを含めて、投薬形態あたり２５ｍｇまで、または２０ｍｇまでの用量である場合に適用される。最終医薬配合物中のエゼチミブのパーセンテージレベルは望みに応じて、例えば、医薬配合物の総重量に対して、それぞれ、５０重量％未満、より適切には２５重量％未満、特に約１０重量％以下のレベル、または約５重量％のレベルの割合で適切に選択することができる。

最終的に医療目的で用いられる医薬配合物は上述の様々な態様、好ましい実施形態および特定の特徴に記述されるエゼチミブの配合物のいずれか１つを含む。これに関連して、最終的に望まれる優勢な効果の大きさに依存して様々な技術を用いることができ、および選択することができることが注目される。特に、技術は、湿式造粒、造粒液が存在しないか、または乾式造粒に適する水性もしくは非水性賦形剤の限られた存在下での乾式造粒、流動床造粒または直接圧縮からなる群より好ましく選択することができる。処理には、適切には、ブリケッティングまたはスラッギング、ふるい分け、粉砕、配合、打錠および圧縮の１以上の工程が含まれ得る。直接圧縮も含まれ得る。上述のように、ここで開示される配合物は、造粒液を用いることのない古典的な乾式造粒または限られた量の水性（８重量％まで）もしくは非水性液体（１０重量％まで）を一種の水分活性化として用いる改変乾式造粒；並びに固溶体形成および／または流動床造粒を含む有利で特に好ましい技術を可能にし、これらは、適切な溶解プロフィールを可能にしながら、それぞれエゼチミブを含有する錠剤のような単一単位投薬形態を形成する方法をより堅牢および経済的なものにする。

処理時間および経費の減少のような乾式造粒の利点にもかかわらず、湿式造粒は一般的であり、産業において固体投薬形態を調製するのに広く用いられる。湿式造粒は、許容し得る固体投薬形態を得るのに必要な必要とされる流動および粘着特性を有する物質を提供する観点で、配合物中の、活性の、または賦形剤としての、様々な成分の物理的特徴と関連するあらゆる問題を克服するより多くの機会を有しているため、湿式造粒は乾式造粒および直接圧縮よりもしばしば好ましい。一般には、直接圧縮および乾式造粒では分離が潜在的な問題であり得るが、圧縮しようとする顆粒を構成する粒子のサイズおよび形状は湿式造粒法によってより容易に制御される。加えて、乾燥固体を湿式造粒するとき、結合剤「グルー」粒子が一緒であり、そのためこれらは凝集して球状顆粒となる。

湿式造粒によってもたらされる明らかな処理の容易さにもかかわらず、多くの製造者は、特に低用量のエゼチミブが望ましい場合、錠剤を乾式造粒する機会を歓迎する。製造者が低用量エゼチミブ錠剤を乾式造粒によって調製することを可能にし、湿式造粒の時間および支出に加えて最終配合物中の活性主成分のより高い溶解度を回避する、技術および医薬配合物に対する産業におけるこの要求を満たすことが本発明の利点である。

本発明による医薬配合物は、ＵＳＰ装置２を用い、配合物を３７±０．５℃の０．１Ｍ塩酸１０００ｍｌ中に入れて５０ｒｐｍのパドル速度で試験して、配合物中のエプロサルタンの元の量に対して３０分以内に３０％を上回り、好ましくは４０％を上回り、少なくとも６０％という速度でさえもエゼチミブを放出することにより、有益な溶解プロフィールを達成することを可能にする。

乾式造粒法においては、高圧下で粉末粒子を会合させる。配合物の成分は乾燥段階で圧縮する。圧縮単独によっては十分な結合力を達成することができない場合、これも乾燥状態で結合剤を添加する。初期圧縮段階は２つの方法の一方によって行うことができる。第１のものは、しばしばスラッギングまたはブリケッティングと呼ばれる、従来の錠剤プレスを用いる。配合物の成分は許容し得る特徴（硬度、脆弱性、重量、形状、崩壊、溶解）を有する錠剤を生成するのに必要な特質を有していないため、この段階で生成される錠剤（スラグまたはブリケット）は、特に外見および重量均一性に関して、許容し得る品質のものではない。従って、次にこれらのブリケットを破壊して顆粒状生成物を形成し、ふるい分けの後、これらを再度圧縮して満足のいく錠剤を得ることができる。この第２圧縮での配合物の圧縮性の容易さはブリケッティング段階で用いられる圧力に反比例することが立証されており、高圧でのブリケッティングは回避するべきであることが暗示される。

乾式造粒法の独自の改変がエゼチミブ配合物に特に適することが見出された。従って、本発明者らの研究において、本発明者らは限定された量の水、水性液体または非水性液体およびさらなる任意の賦形剤を用いてエゼチミブ粉末の顆粒を開発した。この改変は、限定された量の水を用いる場合の湿気活性化乾式造粒（Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）（ＭＡＤＧ）、または限定された量の非水性液体賦形剤、例えば、界面活性剤を用いる場合の非水性湿気活性化乾式造粒（Ｎｏｎ−Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）（ＮＡＭＡＤＧ）で示される。エゼチミブの良好な溶解プロフィールを達成するのに有効なさらなる代替として、限定された量の水および限定された量の非水性液体賦形剤、例えば、界面活性剤の両者が有用であり、ここでは二重湿気活性化乾式造粒（Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｄｒｙ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）（ＤＭＡＤＧ）と命名される。ＤＭＡＤＧの場合、水の非水性液体賦形剤に対する比は、好ましくは、１：４から４：１である。このような乾式造粒の特別に開発された改変は、流動性に劣り、不十分な圧縮特性を有し（特に、より高い薬物用量が望ましい場合）、および溶解度に劣る（依然として低用量配合物に関連する。）エゼチミブに非常に適するものになった。限定された量の液体賦形剤を吸収することが可能である調整可能な量の結合剤を添加することができる。成分は、必要に応じて高速ミキサーにおいて、液体賦形剤を添加した後の混合の時間を意味する、適切な湿式塊化時間（ｗｅｔ ｍａｓｓｉｎｇ ｔｉｍｅ）内で混合することができる。好ましい湿式塊化時間は１０分まで、より好ましくは、２から５分である。伝統的な乾燥工程は有利に省略することができる。

流動床造粒法は、気流中に微粒子を懸濁させ、流動床上に上から下へ液体を噴霧することを含む。スプレーの経路中の粒子は僅かに湿潤し、粘着性になる。これらの粘着性粒子は他の粒子と衝突し、これらと接着して顆粒を形成する。流動床造粒の２つの異なる様式が存在する：乾燥段階および湿潤段階。乾燥段階造粒において、粒子は僅かに湿潤して粘着性になり、互いに固着することのみを必要とする。造粒液は蒸発速度以下の速度で適用される。従って、過程全体を通して粒子は「乾燥」したままである。湿潤段階造粒においては、粒子は、互いに固着するのに十分な粘着性になる前に、著しく湿潤する必要がある。造粒液は、粒子が顆粒化するのに十分な湿気を構築するまで、蒸発速度を上回る速度で適用される。湿潤するときの粒子の特徴および用いられる造粒液のタイプはどちらの造粒様式が最も適切であるかを決定する。乾燥段階がより一般的ではあるが、湿潤段階造粒はより濃密な生成物を可能にする。流動床造粒は多孔性および有効表面積の開発に通常用いられ、従って、これらは活性主成分のより高い溶解度をもたらす。

以下の実施例は単に本発明を説明するものであり、これらの実施例および変更に加えてこれらの等価物は本開示および添付の特許請求の範囲に照らして当業者に明らかになるため、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。図面において：
図１は、エゼチミブおよび賦形剤の異なる組み合わせの配合後の溶解プロフィールを、ＵＳＰ溶解試験装置２を用いて、０．０１Ｍ ＨＣｌおよび０．２５％ ＳＤＳ（９００ｍｌ）で示す。
図２は、約１０μｍのｄ（０．９）を有する、このようなものとしてのエゼチミブのＳＥＭを示す。
図３は、配合後のエゼチミブおよびデンプンのＳＥＭを示す。
図４は、配合後のエゼチミブおよびイソマルトのＳＥＭを示す。
図５は、配合後のエゼチミブおよびラクトースのＳＥＭを示す。
図６は、それぞれ、配合後の、ラクトースおよびデンプン（図６ａ）との、並びにイソマルトおよびデンプン（図６ｂ）とのエゼチミブのＳＥＭを示す。
図７は、エゼチミブを処理するための様々な技術および様々な機能的賦形剤（９００ｍｌ）の使用の影響を示す。
図８は、技術に加えて特定の機能的賦形剤（５００ｍｌ）の使用のさらなる影響要因を示す。
図９は、それぞれ、ポリエチレングリコール（図９ａ）およびポリビニルピロリドン（図９ｂ）との固溶体中のエゼチミブのＳＥＭを示す。
図１０は、実施例１０（５００ｍｌ）において製造されるエゼチミブ錠剤の溶解プロフィールを示す。
図１１は、エゼチミブおよび賦形剤の異なる組み合わせの配合、活性化および錠剤化後の溶解プロフィールを、ＵＳＰ溶解試験装置２を用いて、０．０１Ｍ ＨＣｌおよび０．２５％ ＳＤＳ（５００ｍｌ）で示す。

図１に示されるように、エゼチミブと組み合わせようとする賦形剤の選択はエゼチミブの溶解プロフィールに有意に影響を及ぼす。粒状形態のエゼチミブとデンプンおよび糖類ラクトースまたはイソマルトとの組み合わせは、より低い適合性によって定義される他の組み合わせと比較して、溶解速度を著しく強化する。

図２は、参考のための、このようなものとしての、即ち、他の活性成分が存在せず、および賦形剤と共粉砕されることのないエゼチミブの粒状構造および性質を示し、一方で図３から６は、これら自体粒状形態にある様々な選択された親水性賦形剤に吸着しているエゼチミブ粒子の形態の重要性を示す。

図３に示されるように、エゼチミブとデンプンとの配合はエゼチミブの幾らかの凝集を生じる。しかしながら、図４に示されるように、エゼチミブをイソマルトと配合するとき、イソマルトの表面はエゼチミブの小粒子で実質的に覆われ、従って、一次粒子の存在に有利であり、および凝集粒子の形成の傾向が制御され、好ましくは、最小化される。図３に示されるデンプンの状況と比較すると、実質的により多量のエゼチミブ粒子がデンプンの表面上に存在する。

同様に、図５はエゼチミブとラクトースとの配合の結果を示し、ここでもラクトースの表面はエゼチミブの小粒子によって実質的に覆われる。

図６は、ここでは好ましい二糖類としてラクトースまたはイソマルトの特別な選択によって説明される、エゼチミブとデンプンおよび糖類との有益な組み合わせの結果を示す。示されるように、それぞれ賦形剤成分としてデンプンと組み合わせられるラクトースおよび／またはイソマルトは、イソマルトがエゼチミブを有するデンプンおよびエゼチミブ単独によって覆われるのに対して、ラクトースの表面がエゼチミブの小粒子によって覆われる効果に寄与することによって特に有益である。

図７はエゼチミブ配合物の溶解プロフィールに対する様々な技術の影響および重要性を示す。示されるように、界面活性剤、特に、Ｔｗｅｅｎの包含は、特に、湿式造粒または、限られた量の液体賦形剤、即ち、限られた量の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ）および／または水の存在下で実施される、乾式造粒を用いる技術の適正な選択との組み合わせで、溶解速度を強化する。より高価で、経済的に劣る湿式造粒を回避する観点で、限られた量の液体賦形剤を用いる乾式造粒の条件が、許容し得る溶解特性と組み合わされた、堅牢で経済的に有益な技術を確立する。

図８は、これも湿式造粒を迂回する観点での、技術および関連賦形剤の選択の影響および重要性のさらなる結果を示す。限られた量の液体賦形剤、例えば、界面活性剤および／または水の存在下での流動床造粒および乾式造粒のような技術によって許容し得る結果を得ることができることが示される。様々な技術および賦形剤の効果を明らかにするデータを下記表７からさらに示すことができる。

図９は、ここでは賦形剤ポリエチレングリコール４０００（図９ａ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−２５；図９ｂ）の選択で図示される、適切な固溶体剤との固溶体中に存在するときのエゼチミブの適切な物理的状態を示す。溶解試験において示されているように、ＰＥＧおよびＰＶＰは固溶体中に存在するエゼチミブの溶解度の増加に肯定的な影響を示す。従って、固溶体は湿潤造粒および他の技術に対する有用な代替法を提供する。さらに、適切な結合剤が粒子間の結合特性を強化し得ることがさらなる試験で示されている；例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、エゼチミブと好ましく組み合わせるのに適する結合剤として作用することが見出されている。

図１０は、限られた量の非水性液体賦形剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）を用いる乾式造粒技術によって得られているエゼチミブ錠剤の溶解プロフィールに関する優れた結果を示す。このタイプの技術を用いるさらなる研究において、非水性液体賦形剤は造粒に処される配合物の全量の１０重量％までの濃度範囲、例えば、１から１０重量％であるべきであることが見出された。優れた溶解特性および崩壊特性（≦５分）を伴う、活性化乾式造粒に対して選択された液体賦形剤としてＴｗｅｅｎを含む錠剤の優れた結果は、２．５重量％のＴｗｅｅｎ ８０で達成された。

図１１は、限られた量の非水性液体賦形剤（Ｔｗｅｅｎ ８０）の有無にかかわらず、限られた量の水を用いる乾式造粒技術によって得られているエゼチミブ錠剤の溶解プロフィールに関する優れた結果を示す。さらに、エゼチミブとの配合における様々な賦形剤の肯定的な効果が、特に、粒状糖類と配合するときに明らかとなり、これらの糖類には、特に配合はそれぞれデンプンと共に用いられるため、好ましくは噴霧乾燥のもの（ＳＤタイプ）であるラクトース、またはイソマルトが含まれる。

異なる例に記述される配合物サンプルの変化で実施された結果から推察することができる観察には以下が含まれる：

本発明の好ましい実施形態は、少量の錠剤（例えば、２０から２５０ｍｇ、好ましくは、５０から１５０ｍｇ、とりわけ、１００ｍｇの標準サイズの錠剤サイズ）に圧縮することが可能である、自由流動性粘着性粉末および錠剤化顆粒の形態にあるエゼチミブ配合物を提供することが可能である。

ここで開示されるエゼチミブ配合物は、許容し得る溶解プロフィールに加えて、許容し得る硬度（５０から１００Ｎ）および短い崩壊時間の間のチップ化に対する耐性を有する、単位投薬形態にある圧縮エゼチミブ錠剤を提供することを可能にする。

ここで開示されるエゼチミブ配合物は、圧縮エゼチミブ錠剤を乾式造粒、湿気活性化乾式造粒（ＭＡＤＧ）、非水性湿気活性化乾式造粒（ＮＡＭＡＤＧ）、二重湿気活性化乾式造粒（ＤＭＡＤＧ）、湿式造粒または流動床造粒により単位投薬形態で、活性主成分の物理的または化学的変化なしに、調製するための方法を提供することをさらに促進する。

エゼチミブをデンプンおよび糖類の異なる組み合わせ、特に、デンプン＋ラクトースおよび／またはデンプン＋イソマルトと混合することの、溶解プロフィールに対する肯定的な影響が確認された。

Ｔｗｅｅｎおよびポロキサマーのような界面活性剤は、用いられるパーセンテージおよび技術に依存して、エゼチミブの溶解プロフィールにおける有意の変化を示した。

特定の例は、それぞれ引き続いて蒸発させられるエタノールのような液体媒体中のＰＶＰ（ポビドン）、ＰＥＧ−４０００またはＰＥＧ−６０００（ポリエチレングリコール）およびＰＶＡ（ポリビニルアルコール）を好ましい例として用いる、異なる量の適切な結合剤物質とのエゼチミブの固溶体配合物のより高い溶解度をも示した。

（実施例１Ａから１Ｅ）
微粉末化活性主成分の使用を基にして、第１に製造方法としての直接圧縮を調べた。ステアリン酸マグネシウムを除いて下記表１に示される活性物質およびすべての他の賦形剤の混合物を均質化し、ふるい掛けした（０．７ｍｍ）。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加して均質に混合し、錠剤（質量１００ｍｇ）に圧縮することを試みた。エゼチミブの非常に低い溶解度（水中に０．０１ｍｇ／ｍＬ未満）および賦形剤と比較した活性主成分の低いパーセンテージ（１０％）のため、最も一般的に用いられる賦形剤との異なる組み合わせでの直接圧縮は許容し得る溶解プロフィールをもたらさなかった（３０分ですべての調べた溶解液中に放出されたＡＰＩは８０％未満）。

（実施例２）
さらなる研究を、ブリケッティング工程を含む乾式造粒法により、エゼチミブおよび表２に一般的に列挙される賦形剤、即ち、具体的には、８９．０％のラクトース（７０から１００メッシュまたはＳＤ）、イソマルト、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（ＭＣＣ）、ラクトース／デンプン（７９／１０）、イソマルト／デンプン（７９／１０）、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１／デンプン（７９／１０）、ラクトース／デンプン／Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（５５／１０／２４）およびイソマルト／デンプン／Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（５５／１０／２４）で行った。すべての場合において、１％のステアリン酸マグネシウムを添加した。これらの成分（ＡＰＩおよび賦形剤）を秤量し、実験用ブレンダー内で５分間配合した。次に、回転錠剤プレス（ｒｏｔａｒｙ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ）を制御された環境内で用いて、粉末の混合物をブリケットへの圧縮に用いた。その後、ブリケットを２．０ｍｍ、次いで１．２ｍｍふるいを通して２回粉砕した。その後、外部賦形剤（ステアリン酸マグネシウム）を０．３ｍｍふるいを通してふるい掛けし、顆粒に添加して１分間混合した。得られる最終配合物を、回転錠剤プレスを制御された環境内で用いて、錠剤に圧縮した。錠剤はカプセル型パンチを用いて１００ｍｇの圧縮重量で圧縮した。

さらなるエゼチミブ錠剤研究のために選択された成分を表２に示す。

高剪断ミキサー（Ｍｉ−ＰＲＯ；５００ｒｐｍ）内での配合の後のエゼチミブおよび賦形剤の異なる組み合わせからの溶解プロフィールは図１におけるように示される。凡例は以下の通りである：ラクトース−ラクトース ７０から１００メッシュ；デンプン−トウモロコシデンプン；イソマルト−ｇａｌｅｎｌＱ７２１；ＭＣＣ−Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２。図１に示されるように、粒状形態のエゼチミブと適切な糖類、とりわけ、デンプンおよび他の糖類の両者との組み合わせは、より低い適合性によって定義される他の組み合わせと比較して、溶解速度に影響を及ぼし、これを部分的に著しく強化する。他の糖類としてのラクトース、イソマルトまたは微結晶性セルロースと組み合わされたデンプンは溶解強化の点で有用である。

図２においてはエゼチミブ単独の粒状構造および性質が参照のために示されるが、図３から６はこれら自体粒状形態で存在する様々な選択された親水性賦形剤に吸着しているエゼチミブ粒子の形態の重要性を示す。

エゼチミブとデンプン単独の配合はエゼチミブの幾らかの凝集を生じる（図３）。ここではイソマルトで示される、粒状形態にある他の配合された親水性糖類賦形剤にエゼチミブを吸着させてこの表面を覆うとき、状況は改善される。実質的な量の、主として小（一次粒子でさえある。）の形態にあるエゼチミブ粒子が粒状イソマルトの表面上に存在し、エゼチミブ粒子凝集の傾向が制限される（例えば、図４を参照）。

エゼチミブを別の糖類、ラクトースと配合するとき、エゼチミブの多数の小粒子の有益な接着会合に関する同様の結果が得られる（図５を参照）。

さらなる改善が、図６に示されるエゼチミブとデンプンおよび他の糖類との組み合わせにより、エゼチミブとａ）ラクトース／デンプンおよびｂ）イソマルト／デンプンとの配合の後に達成される。ラクトースの表面はエゼチミブの小粒子によって覆われ、一方でイソマルトはエゼチミブを伴うデンプンによって覆われる。

さらに、溶解試験結果の点で、最終配合物におけるエゼチミブの凝集のレベルは重要な影響パラメータである。錠剤における凝集の高いパーセンテージは良好な溶解プロフィールの到達に有害である。エゼチミブを適切な量の親水性賦形剤、例えば、糖類、特に、イソマルトおよび／またはラクトースと配合することは、表面に接着した状態のエゼチミブの被覆に助力し、それにより高率の小粒子、特に、一次粒子を維持する。さらに、適切な結合剤の網構造との組み合わせ、特に、デンプンとの組み合わせは、可能性のある凝集体を小エゼチミブ粒子に破壊する手助けをするものと推測される。

（実施例３Ａおよび３Ｂ）
次の工程は、図３に示される、前の実施例における最も見込みのある賦形剤の幾つかと組み合わされた、水またはエタノールを造粒液として用いる湿式造粒であった。

湿式造粒における造粒液としての精製水またはエタノールの使用は、質量の均一性（ＲＳＤ≧２％）に加えてエゼチミブの凝集および分離に関する重大な問題をもたらす。

（実施例４Ａから４Ｃ、実施例５Ａおよび５Ｂ、並びに実施例６Ａから６Ｄ）
従って、湿気活性化乾式造粒（ＭＡＤＧ）の概念における造粒液の制限を試験の次工程において用いた。実施例４から６について、ＭＡＤＧの成分および変化をそれぞれ表４から６に示す。

ＭＡＤＧ法においては、結合剤を薬物に加えて充填剤と配合し、少量の水（４％まで）およびＴｗｅｅｎ（５％まで）を添加した後、この混合物を完全に配合した。用いられる場合には、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）および／または湿気を吸収することができるより小さい成分を次に添加し、存在する少量の湿気を吸収させた。伝統的な乾燥工程は含めなかった。加えて、崩壊剤を添加して配合した。これらのサンプルを２回ふるい掛け（０．７ｍｍ）した後、実験用ブレンダーで１分間、ステアリン酸マグネシウム（０．３ｍｍ）およびアエロジルの混合物と配合した。

ＭＡＤＧ法の最中の微結晶性セルロース（ＰＨ２００ＬＭではない。）、ラクトース、デンプン、ｔｗｅｅｎおよびイソマルトと少量の他の賦形剤との組み合わせは、直接圧縮、乾式造粒および湿式造粒用の混合物と比較して、溶解プロフィールを著しく改善した。他方、異なる流動促進剤および潤滑剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの混合物はエゼチミブの溶解に対する肯定的な効果を示さなかった。その上、異なる特徴（粒子サイズ、流動性、圧縮性、溶解度、空隙率）を有するラクトースは、錠剤化過程の最中の粉末の流動性および圧縮性における極端な変化に加えて、ラクトースの表面を被覆して混合物を結合させるエゼチミブの親和性における変化を示した。球状性および粒子サイズは錠剤混合物の圧縮性の手助けをする。これは、効率的な配合および優れた流動につながる、粒子間摩擦が大幅に低下した混合物を生じる。良好な流動性は錠剤重量および硬度における変動を減少させる。技術および溶解の観点からの最良の結果はラクトース一水和物７０から１００メッシュおよび噴霧乾燥ラクトースでのものであった。

デンプンと組み合わされたラクトースおよび／またはイソマルトは錠剤の圧縮性（１０から２０％）に対して著しい影響を有する。さらに、これら２種類の賦形剤で溶解プロフィールが有意に改善される。さらなる観察として、錠剤化過程の最中での流動促進剤および潤滑剤とイソマルト（ＧａｌｅｎｌＱ７２１（商標））またはラクトースとの組み合わせは、デンプンおよび粘着性粉末、例えば、エゼチミブを含む粉末の流動性を有意に改善する（≧１．５ｇ／ｓ；安息角３０から４０°）。

実施例６（表６）により、溶解プロフィールに対する異なる技術（ＭＡＤＧおよび湿式造粒）の影響に加えて、Ｔｗｅｅｎ８０およびＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦの影響をさらに調べた。Ｔｗｅｅｎおよび湿式造粒はエゼチミブの溶解プロフィール対して有意の影響を有する（図７を参照）。図７に示される試験の詳細な条件は：６Ａ−Ｔｗｅｅｎを伴うＭＡＤＧ（２．５％の水）；５Ｂから５Ａと同じ配合物であるが、湿式造粒；５Ｃ−ＴｗｅｅｎなしのＭＡＤＧ；５Ｄ−ＴｗｅｅｎおよびＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦなしのＭＡＤＧ。

（実施例７Ａから７Ｄ）
前の実施例の結果を基にして、溶解プロフィールの改善およびエゼチミブ溶解度の刺激因子の観点でさらなる変動を調べた。湿式造粒および流動床造粒をこれらのさらなる研究において単独で、またはＭＡＤＧもしくは固溶体形成との組み合わせで用いた。成分および技術を表７にまとめる。

エゼチミブ、ＭＣＣ、ラクトースまたはイソマルト、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ポロキサマーおよびｋｌｕｃｅｌを高剪断ミキサーまたは流動床造粒機において混合し、ｔｗｅｅｎを含む水をノズル（ＭＡＤＧ）またはスプレーノズル（流動床）を通して添加した。ＭＡＤＧにおいては、造粒部の後にａｖｉｃｅｌ、ａｅｒｏｓｉｌおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるい掛け（０．７ｍｍ）の後、混合物を錠剤形態に圧縮した。流動床造粒においては、水／ｔｗｅｅｎの噴霧の終了後、塊を２％未満の湿気まで乾燥させ、２回ふるい掛けした（１ｍｍおよび０．７ｍｍ）。ステアリン酸マグネシウムを添加し、最後に配合した。回転錠剤プレスを制御された環境において用いて、得られる最終配合物を錠剤に圧縮した。

溶解プロフィールに対する技術の変化並びに特別な成分およびこれらの量、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポロキサマーおよびａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００ＬＭの影響を図８に示す。

結果によると、流動床造粒並びに限られた量の液体賦形剤、例えば、界面活性剤および／または水の存在下での乾式造粒は許容し得る溶解プロフィールを導く。Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００ＬＭがＭＡＤＧ法または「ハードパスタ（ｈａｒｄ ｐａｓｔａ）」造粒（湿式造粒工程の最中に４０から５０％の水）により良好に用いられることが見出された。

（実施例８Ａから８Ｃ）
表８に要約されるように、異なる処理技術の使用および賦形剤の変化をさらに調べた。

実施例８Ａおよび８Ｃにおいては、エゼチミブをエタノールに溶解（エタノール中２５０ｍｇ／ｍＬ）した後、ノズルを通して賦形剤の表面に噴霧した。成分を秤量し、実験用ブレンダー内で５分間配合した。次に、粉末の混合物（内部）にエゼチミブ／エタノールまたはエゼチミブ／ＳＤＳ／Ｃａ−ケイ酸塩／エタノールで製造される溶液を噴霧した。その後、混合物を乾燥させ；ふるい掛けし（０．７ｍｍ、２回）、外部賦形剤を添加した。回転錠剤プレスを制御された環境において用いて、得られる最終配合物を錠剤に圧縮した。

ケイ酸カルシウム、ドデシル硫酸ナトリウムおよびエタノールの使用は造粒過程の最中のエゼチミブの凝集の防止の強化をもたらし、最終錠剤をより多孔性にした。

実施例８Ｂに記述される手順の最中、まず第１に内部賦形剤およびエゼチミブを高剪断ミキサー内で配合し、次にｔｗｅｅｎに加えて精製水を添加した。乾燥質量に対する算出で約４０から４５％の水を添加した後、本発明者らはエゼチミブのパスタを得た。過剰量の水を取るためにＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００ＬＭおよびイソマルトが添加されており、この混合物は流動床における３％の湿気までの乾燥工程の準備ができていた。その後、混合物を乾燥させ；ふるい掛けし（０．７ｍｍ、２回）、潤滑剤および流動促進剤を添加した。

溶解プロフィールに対する肯定的な効果の観点で、さらなる研究を行った。

（実施例９Ａから９Ｃ）
次の段階において固溶体を調べた。

エゼチミブおよび固溶体剤をエタノールに単純に溶解した後、高温（４５から５０℃）で溶媒を蒸発させた。エタノールの蒸発の後、本発明者らはＰＥＧおよびＰＶＰ中のエゼチミブの固溶体を得た。ＰＶＡは粒子間の強力な結合性を生じた。

ここでは賦形剤ポリエチレングリコール４０００（図９ａ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ−２５；図９ｂ）の選択で示される適切な固溶体剤を用いて、固溶体の状態のエゼチミブの物理状態が確認された。従って、固溶体は湿式造粒および他の技術の有用な代替法を提供する。さらに、適切な結合剤がエゼチミブ粒子間の結合特性を強化できることをさらなる試験が示している；例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）はエゼチミブと好ましく組み合わされる適切な結合剤として作用することが見出されている。

適切な固溶体剤、ここではＰＥＧおよびＰＶＰでの固溶体の形成はエゼチミブの溶解度の増加に対する肯定的な影響を示している。

（実施例１０Ａおよび１０Ｂ）
固溶体の形成をさらなる研究において用い、湿式造粒と比較した。実験の構成を下記表１０にまとめる。

湿式造粒は他のサンプルについて記述されるものと同じ方法で、同じ技術を用いて行った。研究のこの部分によると固溶体流動化が興味深い。Ｔｅｘａｐｏｎｅを水に溶解し、エゼチミブ／ＰＶＰをエタノールに溶解した。デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンを配合した後、ｔｅｘａｐｏｎｅの溶液を賦形剤に噴霧した。次の工程は、流動床における、賦形剤に活性溶液を噴霧した後の流動床造粒機内での乾燥であった。顆粒の湿気は１．５％未満であることに注意を払った。次に、０．７ｍｍふるいを通して塊を２回ふるい掛けした。最終混合物を外部成分と配合し、錠剤を調製した。

溶解プロフィールは固溶体（実施例９）の結果に類似していたが、下記実施例１１に記述されるように、界面活性剤および造粒剤としてのＴｗｅｅｎ８０を用いる非水性湿気活性化乾式造粒（ＮＡＭＡＧＤ）によって改善することができた。

（実施例１１）
１．０から１０．０％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ８０含有率で研究を行った。これらのＴｗｅｅｎ含有率の選択は、２．０から４．０％の含水率を用いたＭＡＤＧモデルのための前の実験に基づくものであった。錠剤の最良の品質に加えて崩壊特性（≦５分）が２．５％のＴｗｅｅｎ８０で達成された。

ラクトースＳＤおよびデンプンを最初に単独で配合した後、エゼチミブと配合した。ふるい０．７ｍｍを通して混合物をふるい掛けし、崩壊剤を添加して混合した。活性主成分を含む賦形剤にＴｗｅｅｎを噴霧した。高剪断混合およびチップ化を用いて造粒を行った。顆粒を２回ふるい掛けした（０．７ｍｍ）。ｋｌｕｃｅｌ、ａｅｒｏｓｉｌおよびステアリン酸マグネシウムを添加した後、錠剤化のために塊を調製した。この非常に単純で、経済的で、堅牢なサンプルの溶解プロフィールは良好であった（図１０）。ラクトース、デンプンおよびｔｗｅｅｎの肯定的な影響はエゼチミブの非常に良好な溶解プロフィールに及ぶことが確認された。

（実施例１２）
ＭＡＤＧおよびＮＡＭＡＤＧを用いる実験に基づき、ＤＭＡＤＧと命名される、限られた量の水および限られた量の非水性液体賦形剤（界面活性剤としてのＴｗｅｅｎ８０で試験）の組み合わせで代替研究を行った。

ラクトースＳＤおよびデンプンを最初に単独で配合した後、エゼチミブと配合し、３分後に崩壊剤を添加してさらに１分間混合した。最初に、活性主成分を含む賦形剤に水を噴霧し、親水性化合物およびＡＰＩの間の結合剤を強力にした。第２の活性化は賦形剤および活性主成分の水活性化混合物にＴｗｅｅｎを噴霧することによって行った。高剪断混合およびチップ化（２００から２５０ｒｐｍで３分間）で造粒を行った。顆粒をふるい掛けした（０．７ｍｍ）。ｋｌｕｃｅｌ、ａｅｒｏｓｉｌおよびステアリン酸マグネシウムを添加した後、錠剤化のために塊を調製した。この非常に単純で、経済的で、堅牢なサンプルの溶解プロフィールは許容し得るものであり、第１点（５分）においては図１０に示される結果よりも良好ですらあった。

（実施例１３）
この実施例においては、ＡＰＩと配合した後の親水性賦形剤の肯定的な影響を試験し、最終圧縮錠剤においても確認した。噴霧乾燥ラクトースまたはイソマルトを粒状糖類賦形剤として用いた。さらに、限られた量の非水性液体賦形剤（界面活性剤としてのＴｗｅｅｎ８０）によるさらなる活性化の有無にかかわらず、乾式造粒の湿気活性化のための限られた量の水を試験した。

造粒手順は実施例１１および１２に用いたものに類似する。

実施例１３Ａから１３Ｈのすべては非常に簡単で、経済的で、堅牢なサンプルを提供した。図１１に示されるように、溶解プロフィールに関する良好な結果が達成された。

Claims (15)

1. 一次粒子の形態にあるエゼチミブおよび、これに吸着する前記エゼチミブ粒子を有する粒状形態にある親水性賦形剤を含む、エゼチミブの配合物。
2. 親水性賦形剤が糖類、好ましくは、単糖類または二糖類である、請求項１に記載のエゼチミブの配合物。
3. 少なくとも２つのタイプの親水性賦形剤と組み合わされているエゼチミブを含むエゼチミブの配合物であって、親水性賦形剤の一方のタイプがデンプンであり、ならびに親水性賦形剤の他方のタイプが単糖類、二糖類およびセルロース物質から選択される糖類である配合物。
4. 糖類がラクトースおよびイソマルトから選択される、請求項２または３に記載のエゼチミブの配合物。
5. ８重量％まで、好ましくは６重量％まで、より好ましくは４重量％までの水もしくは水性液体と、および／または１０重量％まで、好ましくは１から１０重量％未満の、液体物質から選択される非水性賦形剤と混合して造粒される、エゼチミブを含むエゼチミブの配合物。
6. 非水性賦形剤が、好ましくは非イオン型の、液体界面活性剤；液体ポリエチレングリコール；液体パラフィン；プロピレングリコール；少なくとも８個の炭素原子を有する液体脂肪アルコール；液体トリグリセリドまたは油；液体ワックス；液体ポリエトキシル化脂肪酸；液体ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル；並びにポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールの液体エーテルから選択され；好ましくは、ポリソルベート、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、液体パラフィンおよびプロピレングリコールからなる群より選択される、請求項５に記載の配合物。
7. 固溶体中で固溶体剤と混合されたエゼチミブを含むエゼチミブの配合物。
8. 固溶体剤がポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンから選択される、請求項７に記載の配合物。
9. 微結晶性セルロース、ラクトース、イソマルト、マンニトール、ソルビトール、デンプン、リン酸カルシウム、カルシウムまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デキストラン、デキストリン、グルコース、エチルセルロース、フラクトース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクチトール、炭酸マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポリデキストロース、α化デンプン、ゼインおよびケイ酸カルシウムから選択され、好ましくは、固体ポリエチレングリコール、イソマルト、微結晶性セルロース、マンニトールおよびラクトースから選択される固体賦形剤をさらに含み、好ましくは、少なくともデンプン、ラクトース、イソマルト、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＴｗｅｅｎ、必要に応じて、さらにクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の配合物。
10. エゼチミブ粒子が４０μｍ以下の粒子サイズｄ（０．９）、好ましくは、２５μｍ以下のｄ（０．９）を有し、および／または前記粒状親水性賦形剤がエゼチミブ粒子よりも比較的大きい平均粒子サイズを有し、好ましくは、前記粒状親水性賦形剤が１０から４００μｍの平均粒子サイズを有する、請求項１から９のいずれか一項に記載のエゼチミブの配合物。
11. エゼチミブの配合物を製造するための方法であって、造粒液が存在しない状態での、または８重量％までの限られた量の水もしくは水性液体の存在下での、および／または１０重量％までの限られた量の非水性液体の存在下での乾式造粒を用いるか、またはエゼチミブの固溶体形成を用いる方法。
12. 好ましくは非イオン型の、液体界面活性剤；液体ポリエチレングリコール；液体パラフィン；プロピレングリコール；少なくとも８個の炭素原子を有する液体脂肪アルコール；液体トリグリセリドまたは油；液体ワックス；液体ポリエトキシル化脂肪酸；液体ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル；並びにポリエチレングリコールおよびアルキルアルコールの液体エーテルから選択され；好ましくは、ポリソルベート、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、液体パラフィンおよびプロピレングリコールからなる群より選択される、限られた量の非水性液体の存在下で乾式造粒を行う、請求項１１に記載の方法。
13. 請求項１から１０のいずれか一項に記載のエゼチミブの配合物を含むか、または請求項１１または１２に記載の方法によって得られるエゼチミブの配合物を含む医薬配合物。
14. ＵＳＰ装置２を用い、配合物を３７±０．５℃の０．１Ｍ塩酸１０００ｍｌに入れ、５０ｒｐｍのパドル速度を用いる試験で、配合物中のエプロサルタンの元の量に対して、３０分以内に３０％を上回り、好ましくは４０％を上回り、より好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも６０％の速度でエゼチミブを放出することによる溶解プロフィールを有する、請求項１３に記載の医薬配合物。
15. コレステロール関連疾患の予防または治療において用いるための、請求項１から１０のいずれかに記載の配合物、または請求項１３もしくは１４に記載の医薬配合物。

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