JP2012506883A - 置換されたスピロアミン - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2012506883

で表わされる置換されたスピロアミン、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、及び痛み、特に、急性痛、神経障害痛、内臓痛、慢性痛および炎症痛より成る群から選ばれる痛みの治療に有効な、または片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤の製造への置換されたスピロアミンの使用に関する。

Description

本発明は、置換されたスピロアミン、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、および薬剤を製造するための置換されたスピロアミンの使用に関する。
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は、ほとんどの組織において発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程で、神経細胞においてＢ１Ｒの急速で明白な誘発が起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程で、関連細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、実質的に、このＢ１Ｒの上方制御に関与する（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、次に、それ自体がＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因となり得る。これは、多数の動物研究によって実証される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）、および多発性硬化症のある患者のＴリンパ球（非特許文献７）においてＢ１Ｒの発現の増大が見られ、あるいはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）による感染の過程で、ブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化が見られる（非特許文献８）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックに至るような疾患プロファイルの原因となる。
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患に対してＢ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支ぜんそく、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット病、慢性骨盤痛、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショックおよび再灌流症候群（心発作または脳卒中の後）が含まれる。
ブラジキニン（受容体）系は、さらに、血管新生の制御にも関与し（癌および目の黄斑変性症の場合の血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
特に、Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛（非特許文献９）、そしてここでは特に糖尿病性神経障害（非特許文献１０）の治療に適している。これらは片頭痛の治療にも適している。
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物は、ラット受容体に対する親和性を不十分にしか有さないか、あるいは全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物薬理学的研究をかなりより困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。これは、既に、動物薬理学研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られていることを意味する（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。
特許出願の特許文献１および特許文献２には、インビトロアッセイで、マカクＢ１受容体におけるアンタゴニスト作用を示す化合物が記載されている。ヒトＢ１受容体またはラットのＢ１受容体における活性についての実験データは開示されていない。
特許出願の特許文献３および特許文献４には、インビトロアッセイで、ヒトＢ１受容体およびラットのＢ１受容体の両方におけるアンタゴニスト作用を示す化合物が記載されている。
従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが依然として必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット 国際公開第２００７／１０１００７号パンフレット 国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット 国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレット 国際公開第２００８１０９１７８号パンフレット 国際公開第２００８１０９１８１号パンフレット
Ｐａｓｓｏｓら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７ Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８ Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ ２０００年，９７，８１４０−８１４５ Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５年、５７、２７−７７ Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６ Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６ Ｐｒａｔｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９年，５３，２０８７−２０９２ Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ ２００６年，１０８，２０５５−２０６３ Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００４年，１−１６ Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１２７−１４３ Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２００６年，３８７（２）：１９５−２０１ Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００５年（ＩＳＢＮ ３−１３−１３５６０３−０） Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０−４７１−６９７５４−１） Ｆｏｇａｓｓｙら，Ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ ２００６年，４，３０１１−３０３０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ ６１７：Ｍ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｐ．Ｓｉｂｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，（２００２年），７９９１−８０５３ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１年，１１，１２９３−１２９６
従って、本発明の目的は、特に、薬剤中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患を治療するための薬剤中の薬理学的有効成分として適切な新規の化合物を提供することであった。
この目的は、本発明に従う置換されたスピロアミンによって達成される。
従って、本発明は、場合により、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ、その塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｉ）
Figure 2012506883
 （式中、
ｒ、ｓおよびｔは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表し、
ｎおよびｏは、それぞれ相互に独立して１または２を表し、
ｍおよびｐは、それぞれ相互に独立して１、２または３を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｒ１は、ＣＨ（アリール）２、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、二環式８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、二環式８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＯＯＲ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＲ３は、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３はこれらを連結する−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒ−ＣＨ−基と一緒に複素環を形成し、この複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、場合により置換された少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールと縮環（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）されてよく、
上記複素環は飽和または少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、そして基Ｒ２が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、それぞれ相互に独立してＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、ここで、基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基もしくはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ８およびＲ９は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ相互に独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
または
（ｉｖ）Ｒ８およびＲ９はこれらを連結する窒素原子と一緒に複素環を形成し、この複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によってその炭素環員の１つ以上において置換されてよい飽和、少なくともモノ-不飽和または芳香族環系と縮環されてよく、
上記複素環は飽和、少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、基Ｒ８およびＲ９が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、上記環系は４、５、６または７員であり、Ｎ、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、そしてＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、この置換基は、それぞれ相互に独立してＦ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜６アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールより成る群から選ばれ、
Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを示し、
Ｒ１７およびＲ１８は、（ｖ）または（ｖｉ）：
（ｖ）Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ相互に独立してＨまたはＣ１〜６アルキルを示す、
または
（ｖｉ）Ｒ１７およびＲ１８はこれらを連結する窒素原子と一緒に複素環を形成し、この複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によってその炭素環員の１つ以上において置換されてよい飽和、少なくともモノ-不飽和または芳香族環系と縮環されてよく、
上記複素環は飽和、少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、基Ｒ８およびＲ９が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、上記環系は４、５、６または７員であり、Ｎ、ＮＲ２０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、そしてＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、
上記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ２〜６アルケニレンはそれぞれ分枝状でも非分枝状でもよい）
で表わされる置換されたスピロアミンを提供する。
本発明が意味する範囲内において、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に基ＦおよびＣｌを示す。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ１〜６アルキル」という表現は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルより成る群から選ばれ得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ２〜６アルケニル」という表現は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状不飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよい。アルケニル基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。アルケニル基は、好ましくは、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ペンテニルおよびヘキセニルより成る群から選ばれ得る。特に好ましいアルケニル基は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−２−エン−２−イルおよびブタ−１−エン−２−イルより成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ３〜８シクロアルキル」という表現は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を示し、これらは非置換であっても、あるいは１つ以上の環員において同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換）されていてもよい。Ｃ３〜８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルより成る群から選ばれ得る。
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」という表現は飽和複素環を示し、それぞれ相互に独立して好ましくはＮ、ＯまたはＳの群から選択される１、２、３、４または５個の同一または異なるヘテロ原子を環員として示すことができる。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばＮに結合する場合、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の１つを介して行われる。３〜８員ヘテロシクロアルキルは、特に、４、５または６員であり得る。３〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、場合により、以下で説明されるように置換されていてもよい。
本発明が意味する範囲内において、「アリール」という表現は、芳香族炭化水素、特に、フェニルおよびナフチルを示す。アリール基は、他の飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合されてもよい。それぞれのアリール基は、非置換またはモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換）形で存在することができ、ここで、アリール置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能な位置にあり得る。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらは非置換であっても、あるいはモノ置換またはポリ置換（例えば２、３、４または５個の基によって）されていてもよい、
本発明が意味する範囲内において、「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４または５個でもよいヘテロ原子を含有する５、６または７員環状芳香族基を示し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換）されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能な位置に結合され得る。複素環は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、例えば１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から、特に、チエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択することができ、一般構造（Ｉ）への結合は、ヘテロアリール基の所望される任意の可能な環員を介して行うことができる。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびピリジニルより成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「二環式８〜１２員カルボシクリル」という表現は、２つの縮合環系からなる環状炭化水素化合物を示し、２つの環系は合わせて８〜１２個の環員を有し、ヘテロ原子を有さない。２つの環系は、異なる環サイズおよび異なる飽和度を有することができる。これは、２つの環系がそれぞれ、芳香族、飽和または部分不飽和であり得ることを意味する。特に、二環式８〜１２員炭素環式化合物は、飽和環系と縮合した芳香族環系からなる化合物であると理解される。一般構造（Ｉ）への結合は、カルボシクリル基の所望される任意の可能な環員を介して行うことができるが、好ましくは、不飽和環の環員を介して行われる。二環式８〜１２員カルボシクリルは、特に好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルより成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ１〜３アルキレン基」または「Ｃ１〜６アルキレン基」という表現は、それぞれ、１、２もしくは３個のＣ原子、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非環状飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよく、対応する基を主要構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−より成る群から選ばれ得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−より成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ２〜６アルケニレン基」という表現は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の単不飽和または多価不飽和（例えば、二、三または四価不飽和）の炭化水素基を含み、これらは分枝状でも直鎖（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよく、対応する基を主要構造に連結する。アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−より成る群から選ばれ得る。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリール」という表現は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基およびＣ２〜６アルケニレン基ならびにアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基によって主要構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及される。
本発明が意味する範囲内において、「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクロアルキル」という表現は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、Ｃ３〜８シクロアルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクロアルキルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８シクロアルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して主要構造に結合されていることを意味する。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルによる水素基の置換を意味すると理解され、多置換基は、異なるまたは同一の原子において、数回、例えば２回または３回置換された（例えば、ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一のＣ原子において、あるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のよう異なる部位において、３回置換された）基を意味すると理解される。多置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によって生じ得る。特に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ１〜６アルキル、特にメトキシによる、１つ以上の水素基の置換であると理解されるべきである。
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」という用語は、１つまたは種々の原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピロリニルまたは（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペリジニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジニルを示す）による、対応する環系の１つ以上の水素原子のモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）を意味すると理解され、上記置換基は、他に指定されない限り、言及される置換基によってそれ自体が置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一または異なる置換基によって実施され得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２アゼチジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３より成る群から選ばれ得る。
「３〜８員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルによる、１つ以上の環員における水素基の置換を意味すると理解される。多置換は、同一または異なる置換基によって実施され得る。Ｎ環員に結合した水素は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記のように置換されていてもよい。置換３〜８員ヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
「二環式８〜１２員カルボシクリル」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」という用語は、二環式カルボシクリルの対応する環系の水素原子のモノ置換またはポリ置換を意味すると理解される。カルボシクリルの飽和または部分不飽和環系に結合される置換基は、それぞれ相互に独立して、シクロアルキルのための上記の置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルを含む群から選択され、多置換の場合、１つの環員の多数の水素原子および／または多数の環員の１つの水素原子が置換され得る。カルボシクリルの芳香族環系に結合される置換基は、それぞれ相互に独立して、アリールまたはヘテロアリールのための上記の置換基の群から、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨアリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、−ピロリニルまたは−ピペリジニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、フリル、チエニルおよびピリジニルを示す）より成る群から選ばれ、上記置換基は、他に指定されない限り、言及される置換基によってそれ自体が置換されていてもよい。多置換は、同一または異なる置換基によって実施され得る。好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２アゼチジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３および−ＣＨ２−アゼチジニルより成る群から選ばれ得る。
本発明の化合物を表すために本明細書で使用される化学構造式において、記号
Figure 2012506883
 は１つ以上の置換モデルを表すためにも使用され、特定の原子への結合の表示とは違って、この基の表示は化学構造式内の特定の原子には結合しない（ここでの例として、Ｒａは、変数「ａ」で表される数を有する置換基Ｒを表す）。
これは、例として、上記で示される一般式（Ｉ）からの基
Figure 2012506883
 を参照することによって説明することができ、Ｒ１０についての定義は、Ｒ１０が０〜４個の置換基を表し得ることを示す。従って、Ｒ１０は存在しなくてもよいし、あるいは一般式（Ｉ）で表される部分構造内のＣ−結合水素原子のうちの１、２、３または４個が、基Ｒ１０の定義において提供される置換基の１つによって置換されていてもよく、ここで、置換基のそれぞれはそれぞれ相互に独立して選択することができる、すなわち異なる意味を有することができ、Ｃ−結合水素原子は１つ以上のＣ原子において置換され得る。例えば、Ｒ２００の定義において示されるように、Ｒ２００置換基のうちの２つは一緒に、縮環アリールまたはヘテロアリール（縮合アリールまたはヘテロアリール、あるいは縮環／縮合アリールまたはヘテロアリール基とも称される）を表すことができる。
本発明との関連では、式中で使用される記号
Figure 2012506883
 は、対応する基の主要構造への連結を表す。
異なる置換基の定義のために使用される同一の基が互いに独立していることは、当業者には理解される。
２つの基がこれらを連結する原子または基と共に（ヘテロ）環状化合物を形成し、この化合物が、その炭素環員の１つ以上において１つ以上の基によって置換され得る場合、この多置換は、例えば２、３または４個の環員において、特に２、３、４または５個の基によって生じ得る。
本発明が意味する範囲内において、「生理学的に適合性の塩」という用語は、好ましくは、生理学的に（特にヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に）適合性である、本発明の化合物と無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
本発明の化合物において、Ｒ１は、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、ＣＨ（フェニル）２、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルもしくはナフチルを示し、特に好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルを示し、最も特に好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、またはＣ１または２アルキレン基を介して結合されたフェニルを示し、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は、それぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なってモノ置換またはポリ置換されており、置換基は、それぞれ相互に独立して、特に−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる。
基Ｒ１は特にフェニルまたはナフチルを表すことができ、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから選択される同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換（例えば、二、三、四または五置換）されている。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態では、基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、特に４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルおよび２−クロロ−６−メチルフェニルから選択される。
一般式（Ｉ）に従う本発明の化合物の同様に好ましい実施形態において、以下に示される部分構造（ＡｃＩ）
Figure 2012506883
 は、一般式（ＡｃＩ．ａ）
Figure 2012506883
 に従う基を表し、式中、
ｒは、０、１または２を示し、
ｒ１は、０、１、２または３を示し、
ｒ２は、０、１または２を示し、
ｑは、０または１を示すが、
ただし、ｒ＋ｒ１＋ｒ２＋ｑ≧２であり、
Ａは、ＣＨ２、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２を示し、
Ｒ２００は、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル、特にＦまたはＣＦ３から選択される０〜４個の置換基を示すか、あるいは基Ｒ２００の２つは一緒に、場合により置換された縮環アリールまたはヘテロアリール、特に場合により置換されたベンゾ基を表す。
Ｎ含有複素環の構造により可能であれば、Ｒ２００は、このように、複素環に縮環した２つのアリール、特にベンゾ基を表すことができる。特定の実施形態では、Ｒ２００は０個の置換基を示し、従って存在しない。
部分構造ＡｃＩは、特に、以下の基：
Figure 2012506883
 のうちの１つを表すことができ、式中、
Ｒ２００は、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル、特にＦまたはＣＦ３から選択される０〜４個の置換基を示し、そして／あるいは２つの隣接する基Ｒ２００は一緒に、縮環アリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
Ｒ２１０は、それぞれ相互に独立してＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルから、特に、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そして
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ２００および／またはＲ２１０は０個の置換基を表し、従って存在しない。
部分構造ＡｃＩは、特に、以下の基：
Figure 2012506883
 のうちの１つを表すことができ、式中、
基Ｒ２００、Ｒ２１０およびＲ１２は、好ましくは、上記の意味をとる。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜６シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、いずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている。特に、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを表すことができ、いずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、いずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている。特に、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはピリジニルを表すことができる。
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の以下の部分構造
Figure 2012506883
 は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２基を示す。
同様に好ましいのは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３より成る群から選ばれる、本発明の化合物の実施形態である。特に、これらの基は、それぞれ相互に独立してＨまたはＦを表す。これらの基は、最も特に好ましくは、Ｈを表す。
同様に好ましいのは、Ｒ７がフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルを示し、このフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルが非置換であるか、あるいは、それぞれ相互に独立してＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−ＣＮより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている、本発明の化合物の実施形態である。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態は、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ相互に独立して、Ｈ、非置換またはモノ置換またはポリ置換Ｃ１〜６アルキル、特に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれる基を表すものである。２つの基Ｒ８およびＲ９は、最も特に好ましくは、Ｈまたはメチルを表す。
同様に好ましいのは、Ｒ８およびＲ９が、これらを連結する窒素原子と一緒に、一般式（ＩＩ）
Figure 2012506883
 に従うタイプの複素環を形成する、本発明の化合物実施形態であり、式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ ＮＲ１５ａ、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を示し、ここで、Ｒ１５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示すか、あるいはＲ１５ａは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合された１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示し、
ｘおよびｙは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表すが、ただし、ｘ＋ｙ＝０、１、２または３であり、そして
Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
上記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい。
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、次の形態である：
Ｒ８およびＲ９が、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ相互に独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれる基を表し、特に、基Ｒ８およびＲ９はいずれもメチルを表す、
または
（ｉｖ）Ｒ８およびＲ９は、これらを連結する窒素原子と一緒に、一般式（ＩＩ）
Figure 2012506883
 （式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ ＮＲ１５ａ、ＣＨ２またはＣＦ２を示し、
Ｒ１５ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを示すか、あるいはＲ１５ａは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｘおよびｙは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表すが、ただし、ｘ＋ｙ＝０、１、２または３であり、
Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示す）
に従うタイプの複素環を形成する。
本発明の化合物の特定の実施形態では、一般式（ＩＩ）を有する複素環中のＲ３００は０個の置換基を示し、従って存在しないか、あるいはメチルを示す。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、これらは、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる。特に、Ｒ１０およびＲ１１は存在しないか、あるいはメチルを表すことができる。
同様に好ましいのは、以下の部分構造
Figure 2012506883
 が、以下の基：
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
のうちの１つを示す、本発明の化合物の実施形態であり、式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、この置換基は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれ、
Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
Ｒ３１０は、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示す。
本発明の化合物の特に好ましい実施形態は、次の通りである：
一般式（Ｉａ）
Figure 2012506883
 を有するものであり、式中、
ｓおよびｔは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表し、
Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
Ｒ１は、それぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なってモノ置換またはポリ置換されたフェニルまたはナフチルを示し、ここで、置換基は、それぞれ相互に独立してＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨより成る群から選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリールを示すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈまたはフェニルを示し、このフェニルは、非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、メチルおよびメトキシより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている、
または
（ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを連結する−Ｎ−ＣＨ−基と一緒に複素環を形成し、この複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換され得る、そして／あるいは、場合により置換された少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールと縮環され得る、
において定義される通りであり、
上記複素環は飽和または少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、そして基Ｒ２が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、それぞれ相互に独立してＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、ここで、基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
Ｒ７は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルを示し、ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルは、非置換であるか、あるいはそれぞれ相互に独立してＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−ＣＮより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ相互に独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれ、そして好ましくは、Ｈまたはメチルを表す、
または
（ｉｖ）Ｒ８およびＲ９は、これらを連結する窒素原子と一緒に、一般式（ＩＩ）
Figure 2012506883
 （式中
Ｚは、Ｏ、Ｓ ＮＲ１５ａ、ＣＨ２またはＣＦ２を示し、
Ｒ１５ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを示すか、あるいはＲ１５ａは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
ｘおよびｙは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表すが、ただし、ｘ＋ｙ＝０、１、２または３であり、
Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＦ、メチルおよびエチルより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示す）
に従うタイプの複素環を形成する。
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態は、
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
より成る群から選ばれる化合物であり、場合により、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ、その塩基および／または生理学的に許容し得るの塩の形にある。
上記で使用される本発明の化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明において、特に実施例の説明において保持される。
本発明の１つの態様によると、本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、１０μｍの濃度のＦＬＩＰＲアッセイで、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体において少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す。最も特に好ましいのは、１０μｍの濃度で、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体において少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、そして特に好ましくは少なくとも９０％の阻害を示す化合物である。
物質のアゴニストまたはアンタゴニスト作用は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて、ヒトおよびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、Ｃａ２＋−感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における表示は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの投与後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が示される。
好ましくは、本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用するので、薬剤中の薬剤有効成分として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１種のスピロアミンを、場合により適切な添加剤および／または助剤物質および／または場合によりさらなる有効成分と共に含有する薬剤も提供する。
本発明に従う薬剤は、好ましくは、痛み、特に、急性痛、神経障害痛、内臓痛、慢性痛および炎症痛より成る群から選ばれる痛みの治療に有効であるか、または片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満の治療に、そして血管新生阻害薬として適切である。
本発明に従う薬剤は、場合により、本発明に従う少なくとも１種の置換されたスピロアミンに加えて、適切な添加剤および／または補助物質（キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、染料および／または結合剤を含む）も含有し、注射溶液、ドロップまたはジュースの形の液体剤形として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形の半固体剤形として投与され得る。補助物質などの選択およびその使用量は、薬剤が、口腔（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、頬側、経直腸または局所手段（例えば、皮膚、粘膜または目において）のどれによって投与されるかに依存する。錠剤、香錠、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形の調製物は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー製剤、溶解形または膏薬における本発明に従う置換されたスピロアミンは、場合により、皮膚の浸透を促進する薬剤を添加して、経皮投与のために適切な調製物である。経口または経皮的な投与に適した調製物の形は、本発明に従う置換されたスピロアミンを遅延放出ベースで送達することができる。本発明に従う置換されたスピロアミンは、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形で使用することもできる。当業者に知られている他の付加的な有効成分は、原則として、本発明に従う薬剤に添加することができる。
患者に投与すべき有効成分の量は、患者の体重、投与のタイプ、疾患の適応症および重症度に従って変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの少なくとも１種の本発明に従う置換されたスピロアミンが従来通りに投与される。薬剤の好ましい形は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ化合物として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物としての本発明に従う置換されたスピロアミンを含有する。
Ｂ１Ｒは、特に、痛みのメカニズムに関与する。従って、本発明に従う置換されたスピロアミンは、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するために使用することができる。
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための薬剤を製造するための、本発明に従う置換されたスピロアミンの使用も提供する。本発明の特定の実施形態は、本発明に従う置換されたスピロアミンの少なくとも１種の、炎症痛の治療のための薬剤を製造するための使用である。
また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支ぜんそく、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血性ショック、再灌流症候群（例えば、心発作または脳卒中の後）、肥満の治療のための薬剤、および血管新生阻害薬としての薬剤を製造するための、本発明に従う置換されたスピロアミンの使用も提供する。
上記の使用の１つにおいて、使用される置換されたスピロアミンは、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、ラセミ化合物、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物の形であるのが好ましいこともある。
また本発明は、特に上記の適応症の１つにおいて、治療的に活性な用量の本発明に従う置換されたスピロアミンまたは本発明に従う薬剤を投与することによって、治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
また本発明は、特に、以下の説明、実施例および特許請求の範囲において記載されるように、本発明に従う置換されたスピロアミンを製造するための方法も提供する。本発明に従う方法は、スキーム１で表される。
Figure 2012506883
アミン（Ａ）は、好ましくは、硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リンなどの脱水剤、または、例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマー結合）、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬の存在下、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔおよび有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンまたはピリジンも存在させて、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で酸（Ｓ）を用いるアミド形成において反応されて、一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物を形成する。
しかしながら、アミド形成は、関連の酸（Ｓ）を対応する酸クロリドまたは酸無水物へ転化させ、次にこれを関連のアミン（Ａ）と反応させることによっても生じ得る。酸クロリドは、場合により、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中、−７８℃〜１００℃の間の温度で、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンとの反応によって製造することができる。
一般的な合成方法：
次の略語が以下で使用される：
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン
ＢＯＰ＝１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝日
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ＝当量
Ｅｔ＝エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレンメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
ｍｉｎ＝分
Ｍｓ＝メシル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝２ＫＨＳＯ５．ＫＨＳＯ４．Ｋ２ＳＯ４
ＰＦＰＴＦＡ＝ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート
ＰＦＰ＝ペンタフルオロフェノール
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
いくつかの反応ステップのシーケンスが場合により変更され得ることは、当業者には明らかであろう。
適切な保護基は、例えば、（ａ）非特許文献１２、および（ｂ）非特許文献１３に記載されるように、当業者に知られている文献からの方法を用いて導入および除去することができる。
ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの分離は、当業者に知られている方法によって、例えば、再結晶、クロマトグラフィ、または特に、ＨＰＬＣクロマトグラフィ、または場合によりキラル酸もしくは塩基による結晶化および塩の分離、またはキラルＨＰＬＣクロマトグラフィによって行われる（非特許文献１４）。
使用される酸構造単位の一般式（Ｓ）を有する化合物（非環状酸構造単位Ｄおよび環状酸構造単位Ｊに分けられる）は、β−アミノ酸から、例えば、文献（非特許文献１５）から分かるか、あるいは以下に記載されるように製造することができる。
非環状酸構造単位Ｄを製造するための一般的な合成方法
Figure 2012506883
方法Ｉにおいて、ラセミ（Ｒ−およびＳ−立体配置）またはエナンチオピュアな（Ｒ−またはＳ−立体配置）アミノアルコールＡは、場合により、有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において、スルホニル化アミノアルコールＢに転化される。
方法ＩＩにおいて、ラセミ（Ｒ−およびＳ−立体配置）またはエナンチオピュアな（Ｒ−またはＳ−立体配置）アミノアルコールＥは、場合により、有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において、スルホニル化アミノアルコールＦに転化される。次に、スルホニル化アミノアルコールＦは、場合により、有機または無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたはブレンドとしてのこれらの溶媒中、好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、ハロゲン化アルキル（ＲＸ、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、メシラートまたは代替のアルキル化剤によるアルキル化反応において、スルホニル化アミノアルコールＢに転化される。
方法ＩＩＩにおいて、市販のアミンＧまたは当業者が入手可能なアミンＧは、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、好ましくは、０℃から還流温度までの温度で最長２０時間、ヒドロキシハロゲン化アルキルによるアルキル化反応において、アミノアルコールＡに転化される。アミノアルコールＡのスルホニル化アミノアルコールＢへの転化は、方法Ｉと類似した方法で進行する。
方法ＩＶにおいて、アミンＧは、場合により、有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において、スルホニル化誘導体Ｈに転化される。次に、スルホニル化アミンＨは、場合により、有機または無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンまたはブレンドとしてのこれらの溶媒中、ハロゲン化アルキルエステルによるアルキル化反応において、スルホニル化アミノエステルＩに転化される。スルホニル化アミノエステルＩは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、還元反応においてスルホニル化アミノアルコールＢに転化される。
方法Ｉ〜ＩＶにおいて、スルホニル化アミノアルコールＢは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは、有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、好ましくは０℃〜還流温度で、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において、一般構造Ｃを有する生成物に転化される。エステル誘導体Ｃは、トリフルオロ酢酸などの有機酸、または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはブレンドとしてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、好ましくは０℃〜室温で、エステル切断において一般式Ｄを有する酸段階に転化される。
環状酸構造単位Ｊを製造するための一般的な合成方法
Figure 2012506883
方法Ｉにおいて、ラセミ（Ｒ−およびＳ−立体配置）またはエナンチオピュアな（Ｒ−またはＳ−立体配置）アミノ酸エステルＡまたはアミノ酸Ｌは、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＢＦ３エーテラート、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４などの金属水素化物を還元剤として用いて、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、好ましくは、０℃から還流温度までの温度で還元によってアミノアルコールＢに転化される。アミノアルコールＢはさらに、場合により、有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において、スルホニル化アミノアルコールＣに転化される。スルホニル化アミノアルコールＣは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは、有機または無機塩基（従来の無機塩基は、金属アルコラート（ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなど）、リチウムまたはナトリウム塩基（リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなど）、または金属水素化物（水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）であり、従来の有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである）の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中、０℃〜還流温度で、ハロゲン化エステル誘導体によるアルキル化反応において、一般構造Ｄを有する生成物に転化される。
方法ＩＩにおいて、３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸Ｅは、脱水試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸、または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、好ましくは、室温から還流温度までの温度で、段階Ｆにエステル化される。
方法ＩＩおよびＩＩＩにおいて、エステル段階ＦおよびＧは、当業者に知られている条件下、ＴＨＦ、クロロホルムなどの有機溶媒中、そして酸化白金などの触媒の存在下、標準圧力下または過剰圧力下の水素による水素化において、中間体Ｈに水素化される。
方法ＩＶにおいて、ラセミ（Ｒ−およびＳ−立体配置）またはエナンチオピュアな（Ｒ−またはＳ−立体配置）アミノ酸Ｋは、脱水試薬、例えば、Ｈ２ＳＯ４もしくは酸化リンなどの無機酸または塩化チオニルなどの有機試薬を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの有機溶媒中、アミノエステルＨにエステル化される。
方法ＩＩ〜ＩＶにおいて、アミノエステルＨはさらに、場合により、有機または無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、そして好ましくは、０℃から還流温度までの温度で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化において、スルホニル化アミノエステルＩに転化される。
方法Ｉ〜ＩＶにおいて、エステル誘導体ＤおよびＩは、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはブレンドとしてのこれらの溶媒などの有機溶媒中、０℃〜室温で、エステル切断において、一般式Ｊを有する酸段階に転化される。
使用されるアミン構造単位の一般式（Ａ）を有する化合物は、以下に記載されるように製造することができる。
アミン構造単位（Ａ）の合成のための一般的な方法
方法１
Figure 2012506883
一般式Ｋを有する化合物は、方法Ａまたは方法Ｂによって一般式Ｌを有する化合物に転化される。
方法Ａ
一般式Ｋを有する化合物は、アミンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応によるアミナール形成反応においてベンゾトリアゾールアミナールに転化され、ベンゾトリアゾールアミナールが、平衡状態、ならびに１Ｈ型および２Ｈ型の両方において存在し得ることを当業者は知っている。例えば、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテルまたはＴＨＦが、溶媒として適切である。ディーン−スターク水分離器、モレキュラーシーブまたは他の脱水剤の使用が必要なこともある。＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度における反応時間は、１時間〜２０時間の間になり得る。中間体として得られるベンゾトリアゾールアミナールは、次に、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニル（ｍｅｔａｌ ｏｒｇａｎｙｌ）により、一般式Ｌを有する化合物に転化される。
方法Ｂ
一般式Ｋを有する化合物は、アミンおよびシアニド源の添加によってニトリルアミンに転化される。この反応は、１段階または２段階で行うことができる。２段階型では、ニトリルアルコールがまず形成されて単離される。ニトリルアルコールの形成は、一般式Ｋを有する化合物を、シアニド源としてのＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮと反応させることによって行うことができ、ＮａＣＮおよびＫＣＮが使用される場合、必要なシアニドは、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸の添加によって放出される。好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒のブレンドである。例えば、トリメチルシリルシアニドもシアニド源として同様に適切であり、シアニドは、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって放出され得る。好ましい溶媒は水またはトルエンである。別の適切なシアニド源は、例えば（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムである。ＴＨＦ、トルエンまたは２つの溶媒のブレンドは、溶媒として使用することができる。全ての型についての反応温度は、好ましくは、−７８℃〜＋２５℃の間である。ニトリルアミンを形成するためのニトリルアルコールとアミンとの反応について、メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、溶媒として特に適切である。反応温度は、０℃〜＋２５℃の間になり得る。１段階型では、主として形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応されてニトリルアミンを形成する。中間体として得られるニトリルアミンは、次に、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニルと反応されて、一般式Ｌを有する置換されたスピロアミンを形成する。
一般式Ｍを有する化合物は、当業者に知られている方法を用いて、一般式Ｌを有する化合物から適切なケトン保護基を除去することによって得られる。
好ましいＯ−アセタール保護基は、以下のように除去することができる：
ケトンは、酸条件下のアセタール切断反応において得られる。適切な酸は、塩酸、硫酸、塩化もしくは硫酸水素アンモニウムまたはＡｌＩ３などの無機ブレンステッドまたはルイス酸と、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはクエン酸などの有機酸との両方である。反応は、トルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、ＤＣＭ、キシレン、アセトニトリル、水、ジオキサン、アセトン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの種々の溶媒中、−１０℃から室温までの温度で実施することができる。
一般式Ｍを有する化合物は、アンモニアの存在下、適切な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、好ましくは、−５０℃〜１００℃の温度でシアノ酢酸エチルと反応されて、一般式Ｎを有する化合物を生じる。
一般式Ｎを有する化合物は、適切な酸、例えば、硫酸またはＨＣｌの存在下、適切な溶媒、好ましくは、水中、好ましくは、−２０℃〜２００℃の温度で反応されて、一般式Ｏを有する化合物を形成する。
一般式Ｏを有する化合物は、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、好ましくは、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、硫酸および塩酸からなる群からの少なくとも１種の酸クロリドまたは酸無水物または酸を用いて、好ましくは、０℃〜１２０℃の温度においてアルコールと反応され、一般式Ｐを有する化合物を形成する。
あるいは、一般式Ｐを有する化合物は、例えば、硫酸の存在下、エタノール中、０℃〜２００℃の反応温度で、一般式Ｏを有する化合物から直接１段階で製造することもできる。
一般式Ｐを有する化合物は、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＤＣＭより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、好ましくは、−７８℃〜２００℃の温度で、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ナトリウム−水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ＢＨ３×ＤＭＳより成る群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と反応されて、一般式Ｑを有する化合物を形成する。
一般式Ｑを有する化合物は、例えば、ハロゲンまたはメシラートなどの適切な脱離基の導入によって、一般式Ｒを有する化合物から得られる。
一般式Ｑを有する化合物は、好ましくは、ジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、好ましくは、０℃〜８０℃の温度で、好ましくは、塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化トリルスルホニルより成る群から選ばれる塩化スルホニル、ならびに好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンより成る群から選ばれる少なくとも１種の塩基と反応されて、一般式Ｒを有する化合物（好ましくは、Ｘ＝ＯＭｓ）を形成する。
一般式Ｒを有する化合物は、場合により、好ましくは、ジクロロメタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびジメチルホルムアミドより成る群から選ばれる溶媒または溶媒のブレンド中、場合により、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンより成る群から選ばれる適切な塩基の存在下、好ましくは、０℃〜２００℃の温度で、適切なアミン、好ましくはアリルアミンと反応されて、一般式Ｓを有する化合物を形成する。
一般式（Ａ）を有するアミンは、当業者に知られている方法を用いて、一般式Ｓを有する化合物からアミン保護基を除去することによって得られる。
好ましい保護基、特にアリルは、以下のように除去される：
アリル保護基は、好ましくは、トルエン、アセトニトリル、水および／またはＴＨＦより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、適切な触媒、例えば、グラブス触媒、ウィルキンソン触媒（［Ｐｈ３Ｐ］３ＲｈＣｌ）、適切なＰｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ［ＰＰｈ３］４、またはＰｄ／Ｃの存在下、場合により、２−メルカプト安息香酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸またはメタンスルホン酸の存在下、好ましくは、０℃〜２００℃の温度で除去することができる。
あるいは、一般式（Ａ）を有する化合物は、一般式Ｎを有する化合物から２段階で製造することもできる。
Figure 2012506883
一般式Ｎを有する化合物は、適切な酸、例えば、硫酸またはＨＣｌの存在下、適切な溶媒、好ましくは水中で、好ましくは、−２０℃〜２００℃の温度で反応される。中間体は、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＤＣＭより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、好ましくは、−７８℃〜２００℃の温度で、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ナトリウム−水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ＢＨ３×ＤＭＳより成る群から選ばれる少なくとも１種の還元剤と反応されて、一般式（Ａ）を有する化合物を形成する。
方法２
Figure 2012506883
一般式Ｖを有する化合物は、適切な反応媒体、例えば、水、ＴＨＦ、アセトンまたは対応するブレンド中、−２０℃〜＋１００℃の間の温度で、例えばＨＣｌの影響下で酸処理した後、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたはこれらの溶媒のブレンドなどの有機溶媒中、−７８℃〜＋３０℃の間の温度で、対応するホスホニウム化合物、例えば（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド、および強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いるウィッティヒ反応において、一般式Ｕを有する化合物から得られる。
あるいは、一般式Ｖを有する化合物は、一般式Ｚを有する化合物から出発する１ステップ法または２ステップ法のいずれかにおいて得ることもできる。
一般式Ｖの化合物を得るための１ステップにおけるアルデヒド官能基への転化は、一般式Ｚを有する化合物と適切な還元剤との反応によって実行される。これに関連して、好ましくは、−７８℃〜５０℃の間の反応温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＤＣＭなどの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムまたはビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムヒドリドクロリド（シュワルツ試薬）を使用することができる。
２ステップ法の場合、一般式Ｚのカルボン酸誘導体は、まず、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、好ましくは、−７８℃〜２００℃の温度で、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、ナトリウム−水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ＢＨ３×ＤＭＳおよび水素化ホウ素リチウムより成る群から選ばれる適切な還元剤によって、対応するアルコールに還元される。第２のステップにおいて、アルコールは、必要に応じて酢酸または酢酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、好ましくは、−７８℃〜２００℃の温度で、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ、酸化マンガン（ＩＶ）、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、スワーン酸化条件［（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／トリエチルアミン］またはデス−マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎｏｎｅ）などの適切な酸化剤によって酸化されて、一般式Ｖを有するアルデヒドを生じる。
一般式Ｖを有する化合物は、次に、適切な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム、または適切な酸、例えば、ＨＣｌもしくは硫酸の存在下、適切な溶媒、例えば、ｉ−プロパノール、エタノール、メタノール、トルエン、ベンゼンまたは対応するブレンド中、０℃〜＋２００℃の反応温度で、場合によりディーン−スターク条件下でメチルビニルケトンと反応されて、一般式Ｗを有する化合物を形成する。
一般式Ｖを有する化合物から一般式Ｘ化合物への転化は、文献、例えば、（ａ）非特許文献１６、（ｂ）特許文献５または（ｃ）特許文献６から分かる。
一般式Ｗを有する化合物は、均一または不均一触媒による水素化分解によって、あるいは還元剤との反応によって還元されて、一般式Ｘを有する化合物を形成する。適切な均一触媒は、例えば、溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエンなど）中のトリス（トリフェニルホスファン）ロジウムクロリドである。適切な不均一触媒は、例えば、溶媒（例えば、酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、水またはこれらの溶媒のブレンドなど）中の、炭素上のＰｔ、炭素上のパラジウム、ラネーニッケルまたはＰｔ２Ｏである。例えば硫酸もしくは塩酸などの酸、または例えば炭酸カリウムなどの塩基が、場合により添加され得る。適切な還元剤は、例えば、ＴＨＦ中のＬ−セレクトリドである。
これらの条件下でＰＧが同時に除去される場合、当業者に知られている方法によって、この保護基または別の適切な保護基（例えば、ＣＢｚ、Ｂｏｃ、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジル）が再導入されて、一般式Ｘを有する化合物が得られる。あるいは、この場合、適切な保護基の再導入を１段階で達成するために、水素化分解は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で行うことができる。
一般式Ｘを有する化合物は、方法Ａまたは方法Ｂによって一般式Ｙを有する化合物に転化される。
方法Ａ
一般式Ｔを有する化合物は、アミンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応によるアミナール形成反応においてベンゾトリアゾールアミナールに転化され、ベンゾトリアゾールアミナールが、平衡状態、ならびに１Ｈ型および２Ｈ型の両方において存在し得ることを当業者は知っている。例えば、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテルまたはＴＨＦが溶媒として適切である。ディーン−スターク水分離器、モレキュラーシーブまたは他の脱水剤の使用が必要なこともある。＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度における反応時間は、１時間〜２０時間の間になり得る。中間体として得られるベンゾトリアゾールアミナールは、次に、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニルにより、一般式Ｙを有する化合物に転化される。
方法Ｂ
一般式Ｔを有する化合物は、アミンおよびシアニド源の添加によってニトリルアミンに転化される。この反応は、１段階または２段階で行うことができる。２段階型では、ニトリルアルコールがまず形成されて単離される。ニトリルアルコールの形成は、一般式Ｔを有する化合物を、シアニド源としてのＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮと反応させることによって行うことができ、ＮａＣＮおよびＫＣＮが使用される場合、必要なシアニドは、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸の添加によって放出される。好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒のブレンドである。例えば、トリメチルシリルシアニドもシアニド源として同様に適切であり、シアニドは、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって放出され得る。好ましい溶媒は水またはトルエンである。別の適切なシアニド源は、例えば（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムである。ＴＨＦ、トルエンまたは２つの溶媒のブレンドは、溶媒として使用することができる。全ての型についての反応温度は、好ましくは、−７８℃〜＋２５℃の間である。ニトリルアミンを形成するためのニトリルアルコールとアミンとの反応について、メタノールまたはエタノールなどのアルコールは、溶媒として特に適切である。反応温度は、０℃〜＋２５℃の間になり得る。１段階型では、主として形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応されてニトリルアミンを形成する。中間体として得られるニトリルアミンは、次に、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ中、マグネシウム、亜鉛またはリチウムオルガニルなどの金属オルガニルと反応されて、一般式Ｙを有する化合物を形成する。
一般式（Ａ）を有するアミンは、当業者に知られている方法を用いて、一般式Ｙを有する化合物からアミン保護基を除去することによって得られる。
好ましい保護基、特に、ＢｏｃおよびＣｂｚは、次のように除去することができる。：
ＢＯＣ保護基は、好ましくは、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドより成る群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、好ましくは、０℃〜１１０℃の温度で、好ましくは、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸および硫酸より成る群から選ばれる酸により除去することができる。
Ｃｂｚ保護基は、酸性条件下で除去することができる。この酸性除去は、例えば、ＨＢｒ／氷酢酸ブレンド、ジオキサン／水中のＴＦＡのブレンド、またはメタノールもしくはエタノール中のＨＣｌとの反応によって実施することができる。しかしながら、例えば、溶媒（例えば、ＤＣＭ、クロロホルムまたはアセトニトリルなど）中のＭｅ３ＳｉＩ、溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中にエタンチオールまたはＭｅ２Ｓを添加したＢＦ３エーテラート、ＤＣＭおよびニトロメタンのブレンド中の塩化アルミニウム／アニソールのブレンド、またはトリエチルアミンを添加したメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２などの試薬も適切である。さらなる方法は、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、酢酸、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒中、場合により、ＨＣｌ、ギ酸またはＴＦＡを添加して、例えば、炭素上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケルまたはＰｔＯ２などの触媒を用いた、上昇圧力下での、あるいは圧力を使用しない保護基の水素化分解除去である。
薬理学的な方法
１． ブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）における機能性調査
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、以下のアッセイにより決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ２＋流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋−感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
２． 方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯＫ１細胞）が使用される。機能性調査のために、これらの細胞は、２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で、透明の底部を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｉｎｅｒ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上にプレーティングされる。一晩中、細胞は、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する培地（ｈＢ１Ｒ細胞：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートされる。
翌日、細胞は、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を有するＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により３７℃で６０分間負荷される。その後、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。室温で２０分間のさらなるインキュベーションの後、プレートは、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
あるいは、これらは、緩衝液Ａ（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｇ／ｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄され、２．５μＭのＦｌｕｏ−４および０．０２５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加した緩衝液Ａにより負荷される。次に、細胞は緩衝液Ａで２回洗浄され、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンをさらに含有する緩衝液Ａと共に室温で３０分間インキュベートされ、次に、ＦＬＩＰＲにおいてＣａ２＋測定のために使用される。
Ｃａ２＋依存性の蛍光は、ここでは、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実施される。
３． ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２回の物質の添加を含む。まず試験物質（１０μｍ）が細胞上にピペットで移され、対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン＞＝５０ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン１０μＭ）と、Ｃａ２＋の流入が比較される。それにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（１０μＭ）の添加後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化％の値が得られる。
１０〜２０分のインキュベーションの後、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）は、ＥＣ８０濃度において適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。
ＩＣ５０値を決定するために、物質は様々な濃度で添加される。２通りまたは３通りの決定が実施され（ｎ＝２またはｎ＝３）、これらは、少なくとも１種のさらなる独立実験において繰り返される（Ｎ＞＝２）。
化合物は、好ましくは、ヒト受容体および／またはラット受容体においてＢ１Ｒアンタゴニスト作用を示す。次のデータは例として以下の表において提供される（「阻害％（ラットＢ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭにおけるラットＢ１Ｒの阻害％」を示し、「阻害％（ヒトＢ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭにおけるヒトＢ１ＲヒトＢ１Ｒの阻害％」を示す）。
４． ヒトμ−オピエート受容体に対する親和性を決定するための方法
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性は、マイクロタイタープレートにおいて均一バッチで決定される。このために、試験すべき物質の希釈系列は、１ｎｍｏｌ／ｌの放射性リガンド［３Ｈ］ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）および１ｍｇのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙからのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ）の存在下、ヒトμ−オピエート受容体の発現を示すＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（１５〜４０μｇのタンパク質／２５０μｌのインキュベーションバッチ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，ＢｅｌｇｉｕｍからのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜調製物）と共に、２５０μｌの総体積において、室温で９０分間インキュベートされる。０．０６％のウシ血清アルブミンが補充された５０ｍｍｏｌ／ｌのｔｒｉｓ−ＨＣｌがインキュベーション緩衝液として使用される。非特異的結合を決定するために、１００μｍｏｌ／ｌのナロキソンも添加される。９０分間のインキュベーション時間の最後に、マイクロタイタープレートは１０００ｇで２０分間遠心分離され、β−カウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において放射活性が測定される。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度において、放射性リガンドのヒトμ−オピエート受容体への結合からのその置換率が決定され、特異的結合の阻害率として記載される。試験物質の異なる濃度による置換率から、放射性リガンドの約５０パーセントの置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度が計算される。試験物質のＫｉ値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式を用いる外挿によって得られる。
本発明は、実施例によって以下で説明される。これらの説明は単なる例として提供され、本発明の一般的な概念を限定しない。
使用される化学薬品および溶媒は、通常の供給業者（Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｔｙｇｅｒ、ＡＢＣＲ、Ｆｕｌｃｒｕｍ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅなど）から商業的に入手した。生成した化合物の収率は最適化されていない。溶媒のブレンド比は、常に、体積／体積比で与えられる。使用される試薬の当量、ならびに溶媒量、反応温度および時間は、同じ方法を用いて実施される異なる反応においては若干異異なり得る。化合物の特有の特性に従って、処理および精製方法を適合させた。他に記載されない限り、カラムクロマトグラフィによる精製のための固定相としてシリカゲルを用いた。
単一化合物は、ＨＰＬＣ−ＭＳおよび／またはＮＭＲによって分析した：
・ ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ４４０ＭＨｚまたは６００ＭＨｚ機器、
・ ＬＣ−ＭＳ分析のための材料および方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ Ｗａｔｅｒｓ ２９９８を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＭｉｃｒｏＴＭ ＡＰＩ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００オングストローム、２．１×３０ｍｍ、カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：８．８分で０％Ｂから１００％Ｂへ、１００％Ｂで０．４分間、０．０１分で１００％Ｂから０％Ｂへ、０％Ｂで０．８分間、流速：１．０ｍｌ／分、イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ、構成（ｍａｋｅ−ｕｐ）：１００μｌ／分の７０％メタノール＋０．２％ギ酸、ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
Ａ）単一化合物の合成
１．）酸構造単位（Ｓ）の合成
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ１）の合成
段階１：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
ピペリジン−２−イルメタノール（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を０℃において液滴で添加し、次に、混合物を室温で９０分間攪拌した。塩化水素溶液（ｅｑ、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２０％
段階２：２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１当量）の冷却溶液に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３３当量）および水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５％）を０℃で添加した。次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を０℃において液滴でゆっくり添加した。混合物を室温で９０分間攪拌した後、相を分離し、有機相を中性ｐＨになるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：６４％
段階３：２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ１）
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、冷却し、トリフルオロ酢酸（１３当量）を室温でゆっくり添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を真空下で少量まで濃縮し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ２）の合成
段階１：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に導入し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．１ｍｌ、１１７．１ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン中のホウ素ジメチルスルフィド（ｂｏｒｏｎ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）（液滴状、３ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流させた。混合物を氷冷メタノール（１０ｍｌ）で反応停止させ、塩化水素溶液（濃、ｅｑ、３ｍｌ）を液滴で添加し、混合物を３０分間還流させた。冷却した後、混合物を希水酸化ナトリウム溶液（４％）でアルカリ化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：４４％
段階２：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールから出発して、酸（Ｓ１）の段階２と類似した方法で反応を実施した。
収率：２０％
段階３：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノールから出発して、酸（Ｓ１）の段階３と類似した方法で反応を実施した。
収率：６４％
段階４：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ２）
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、酸（Ｓ１）の段階４と類似した方法で反応を実施した。
収率：定量的
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（Ｓ３）の合成
段階１：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール
エタノール（２０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（２０ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×１０ｍｌ）により同時蒸発させた。高真空下での乾燥の後、粗生成物をさらに処理することなく次の段階で直接使用した。
収率：６５％
段階２：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド
ジクロロメタン（２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中の２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴でゆっくり添加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応が完了するまで混合物を２５℃で９０分間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、完全に濃縮して、所望の生成物を得た。
収率：２０％
段階３：２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１８ｍｌ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド（３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３３当量）および３５％の水酸化ナトリウム溶液（１８ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。この混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を０℃でゆっくり添加した、添加が完了したら、反応が完了するまで混合物を２５℃で９０分間攪拌した。有機相を分離し、中性ｐＨが測定されるまで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、完全に濃縮して、所望の生成物を得た。
収率：９０％
段階４：２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（Ｓ３）
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、０℃においてトリフルオロ酢酸（１３当量）を液滴で添加し、得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。混合物を完全に濃縮し、トリフルオロ酢酸の痕跡を高真空下で除去した。粗生成物をさらに処理することなく次の段階で直接使用した。
（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ４）の合成
段階１：（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ溶液（１８．４ｍｍｏｌ、２当量）を液滴で添加し、混合物を１２時間還流させた。メタノール（７．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を冷却しながら反応混合物に添加し、次にさらに２時間還流を続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を４０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより処理した。
収率：８７％
段階２：（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メタノール
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（４．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（２．５当量）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（３．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を液滴で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより処理した。
収率：７２％
段階３：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メタノール（３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）の冷却（０℃）溶液に、３５％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加した。この混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）をゆっくり添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより処理した。
収率：５０％
段階４：（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ４）
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を次の段階で使用した。
（３Ｒ）−（ナフチル−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（Ｓ５）の合成
段階１：（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール（５０ｍｌ）中のＲ−β−フェニルアラニン（６ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２５℃において塩化チオニル（９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を１６時間還流させ、薄層クロマトグラフィによる分析によって完全な転化を確認した。溶媒を真空下で除去して、塩酸塩を得た。
収率：定量的
段階２：（Ｒ）−３−（ナフチル−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．１当量）をジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解させ、冷却し、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した。ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化２−ナフチルスルホニル（１当量）の溶液を０℃において液滴で添加し、次に、混合物を室温で９０分間攪拌した。塩化水素溶液（ｅｑ、０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌させ、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：７０％
段階３：（Ｒ）−３−（ナフチル−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸（Ｓ５）
メタノール（７．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−（ナフチル−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１当量）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（５当量）を添加し、反応混合物を２５℃で７２時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、水相を１（Ｎ）のＨＣｌで酸性化し、ろ過した。アセトン（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびメタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中に固体を溶かし、１時間攪拌させた。次に、固体をろ過し、真空下で乾燥させた。
収率：７０％
（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ６）の合成
（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（酸（Ｓ２）の段階１を参照）から出発して、酸（Ｓ１）の合成と類似した方法で合成を実施した：
段階１：（Ｓ）−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノールから出発して、酸（Ｓ１）の段階２と類似した方法で反応を実施した。
収率：３０％
段階２：（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノールから出発して、酸（Ｓ１）の段階３と類似した方法で反応を実施した。
収率：６０％
段階３：（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ６）
（Ｓ）−２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、酸（Ｓ１）の段階４と類似した方法で反応を実施した。
収率：定量的
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（Ｓ７）の合成
段階１：エチル３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
エタノール（飽和、４０ｍｌ）中の塩化水素を０℃で３−ピペリジン−２−イル−プロピオン酸塩酸塩（１ｇ、５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２５℃１６時間攪拌した（薄層クロマトグラフィによる分析）。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
段階２：３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のエチル３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら塩化４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって液滴で添加した。混合物を０℃で４時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより酢酸エチル／ヘキサン（９：１）で精製した。
収率：５０％
段階３：３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（Ｓ７）
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（３．４８ｇ、９ｍｍｏｌ）に２５℃でメタノール／Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に溶かし、ジクロロメタンで洗浄した。水相を塩化水素溶液（１ｍｏｌ／ｌ）で注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。
収率：８９％
４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ８）の合成
段階１：メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル塩酸塩
メタノール中の塩化水素１．２５ｍｏｌ／ｌ（５８ｍｌ、７２．４３ｍｍｏｌ）を４−ピペリジン−２−イルブタン酸塩酸塩（１．５ｇ、７．２４３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６時間還流させ、室温まで冷却し、３日間攪拌した。薄層クロマトグラフィによる分析により、反応物がまだ存在することが示された。付加的なメタノール中の塩化水素を添加し（４ｍｌ）、混合物を３時間還流させた。反応混合物を真空下で少量まで濃縮し、エタノール／ジエチルエーテル（１：１）（５ｍｌ）中に溶かした。溶液を氷冷ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中にゆっくり滴下し、得られた懸濁液を氷浴中で１時間攪拌し、固体を吸引し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率：１．２１ｇ（７５％）
段階２：メチル４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル
メチル４−（ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ、５．６８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ、２８．４１７ｍｍｏｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（２．６７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。１ｍｏｌ／ｌのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を反応混合物に添加した後、相分離を行い、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルエーテル（４００：１００：５０）によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：１．６５ｇ（７５％）
段階３：４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（Ｓ８）
メチル４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸メチルエステル（１．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次に、メタノールを真空下で留去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を残渣に添加した。相を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。
収率：１．５６ｇ（９８％）
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（Ｓ９）の合成
段階１：２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩
メタノール（６０ｍｌ）中の２−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、塩化チオニル（５．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、次に、混合物を１６時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の段階で使用した。
収率：９０％
段階２：２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸メチル
ジクロロメタン（４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中の２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩（１．１当量）の冷却溶液（０℃）に、ジクロロメタン（１．６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を液滴で添加した。混合物を２５℃で９０分間攪拌し、その後、反応は完了した（薄層クロマトグラフィ分析）。塩化水素溶液（０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。
収率：８０％
段階３：２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（Ｓ９）
テトラヒドロフラン（１７６ｍｌ）中の２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸メチル（４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で攪拌しながら、水（４４ｍｌ）中の水酸化リチウム（１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相をクエン酸溶液（１０％）で注意深く酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：９０％
（Ｒ）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｓ１０）の合成
段階１：（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソ酪酸
ジオキサン／水（１：１、２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（５，１ｍｍｏｌ、１，２当量）の懸濁液に重炭酸ナトリウム（１．５当量）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了したら、有機溶媒を真空下で除去し、水相を１０％のＨＣｌ（ｅｑ）で酸性化した。次に、ＤＣＭにより抽出を実施し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で少量まで濃縮した。
収率：４５％．
段階２：（Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソ酪酸（１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を添加した後、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１５分間攪拌し、再度０℃に冷却し、２，２−ジメトキシエタンアミン（１．２当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌した。次に、それをＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより処理した。
収率：７０％
段階３：（Ｓ）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０．６２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより処理した。
収率：３５％
段階４：（Ｓ）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸（Ｓ１０）
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、１当量）の冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を次の段階で使用した。
塩化スルホニルの合成
４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホン酸クロリド
ジクロロメタン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１当量）の溶液に、ジクロロメタン（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のクロロ硫酸（２．３当量）を１０分間にわたって液滴でゆっくり添加し、０℃に冷却した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次に、氷水（クロロ硫酸に対して５当量）中にゆっくり滴下した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（繰り返し、ＵＶ分析）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で少量まで濃縮した。
収率：８２％
２．）アミン構造単位（Ａ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン（Ａ１）の合成
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
メタノール（５０ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジメチルアミン溶液（２００ｍｌ、４０％当量）を液滴で添加した。同じ温度でシアン化カリウム（２当量）を添加し、次に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。それを水酸化アンモニウム溶液（５０％ｅｑ、８００ｍｌ）により加水分解し、１時間攪拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。相分離の後、有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和硫酸鉄溶液で洗浄し、真空下で少量まで濃縮した。粗ジメチルアミノニトリル中間体（１６ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解させ、冷却し、塩化フェニルマグネシウム溶液（７６０ｍｌ、ヘキサン中１ｍｏｌ／ｌ）を液滴で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、酢酸エチルで希釈した。相分離の後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。メタノール／ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：５９％
段階２：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）に、０℃において、塩化水素溶液（５０ｍｌ、６ｍｏｌ／ｌ）を１０分間にわたって液滴で添加した。冷却浴を除去し、溶液を２５℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（３×５０ｍｌ）による抽出を実施し、水相を水酸化ナトリウム溶液（６ｍｏｌ／ｌ）（ｐＨ＝１４）でアルカリ化し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で少量まで濃縮した。ジクロロメタン中の５％のメタノールによるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：６７％
段階３：９−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソ−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）にエタノール性のアンモニア溶液（３０ｍｌ）を０℃で添加し、この温度で２４時間攪拌した。沈降物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：２３％
段階４：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸
９−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソ−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル（０．１２ｇ）に、０℃において、硫酸（０．５ｍｌ）を液滴で添加し、冷却浴を除去し、溶液を２５℃で１６時間攪拌した。水（０．５ｍｌ）を添加した後、溶液を２４時間還流させた。黒色沈降物をろ過し、ろ液を真空下で少量まで濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
段階５：３，３’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチル
エタノール（２ｍｌ）中の２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸の溶液に硫酸（０．２５ｍｌ）を添加し、次に、混合物を２０時間還流させた。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で少量まで濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム溶液により中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。ジクロロメタン中２％のメタノールによるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：６６％（２段階の後）
段階６：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノール
乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．０９３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の３，３’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチル（０．４２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、次に、混合物を２５℃に加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和硫酸ナトリウム溶液により加水分解し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を真空下で少量まで濃縮し、乾燥させ、さらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：９５％
段階７：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナート
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノール（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、まずトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（０．０５４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。冷却浴を除去し、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
段階８：３−アリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン
アリルアミン（５ｍｌ、６６．４４ｍｍｏｌ）中の２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナート（０．１６ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間攪拌した。アリルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で少量まで濃縮した。ジクロロメタン中１％のメタノールによるカラムクロマトグラフィ（Ａｌｏｘ ｎｅｕｔｒａｌ）によって粗生成物を精製した。
収率：９０％
段階９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン（Ａ１）
乾燥トルエン（５ｍｌ）中の３−アリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン（０．０９ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、グラブス触媒（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。沈降物をセライトによりろ過し、酢酸エチルで再洗浄した。ろ液を真空下で少量まで濃縮し、粗生成物さらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ２）の合成
段階１：１−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジン
乾燥ベンゼン（３００ｍｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（７．６２ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．２６ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、水分離器において、アルゴン雰囲気下で１８時間還流させた。反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で少量まで濃縮し、乾燥させた（アルゴンにより通気）。粗生成物を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶かし、０℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム溶液（６５０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／ｌ）を保護ガス下において液滴で添加した。冷却浴を除去し、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で少量まで濃縮した。ジクロロメタン中５％のメタノールによるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：１３％
段階２：４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサノン
１−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピロリジンから出発して、アミン（Ａ１）の段階２と類似した方法で反応を実施した。
収率：８０％
段階３：２，４−ジオキソ−９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル
４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサノンから出発して、アミン（Ａ１）の段階３と類似した方法で反応を実施した。
収率：２９％
段階４：２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸
２，４−ジオキソ−９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリルから出発して、アミン（Ａ１）の段階４と類似した方法で反応を実施した。
段階５：３，３’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチル
２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸から出発して、アミン（Ａ１）の段階５と類似した方法で反応を実施した。
収率：５３％（２段階の後）
段階６：２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノール
３，３’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチルから出発して、アミン（Ａ１）の段階６と類似した方法で反応を実施した。
収率：定量的
段階７：２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナート
２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノールから出発して、アミン（Ａ１）の段階７と類似した方法で反応を実施した。
収率：７１％
段階８：３−アリル−９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
２，２’−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナートから出発して、アミン（Ａ１）の段階８と類似した方法で反応を実施した。
収率：６０％
段階９：９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ２）
３−アリル−９−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンから出発して、アミン（Ａ１）の段階９と類似した方法で反応を実施した。
収率：９０％
９−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン（Ａ３）の合成
段階１：８−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンおよび４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ）から出発して、アミン（Ａ１）の段階１と類似した方法で反応を実施した。
段階２：４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン
８−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンから出発して、アミン（Ａ１）の段階２と類似した方法で反応を実施した。
段階３：９−（ジメチルアミノ）−９−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノンから出発して、アミン（Ａ１）の段階３と類似した方法で反応を実施した。
段階４：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸
９−（ジメチルアミノ）−９−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリルから出発して、アミン（Ａ１）の段階４と類似した方法で反応を実施した。
段階５：３，３’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチル
２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）二酢酸から出発して、アミン（Ａ１）の段階５と類似した方法で反応を実施した。
収率：３０％（２段階の後）
段階６：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノール
３，３’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジプロパン酸ジエチルから出発して、アミン（Ａ１）の段階６と類似した方法で反応を実施した。
収率：６０％
段階７：２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナート
２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ジエタノールから出発して、アミン（Ａ１）の段階７と類似した方法で反応を実施した。
収率：定量的
段階８：３−アリル−９−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン
２，２’−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジメタンスルホナートから出発して、アミン（Ａ１）の段階８と類似した方法で反応を実施した。
収率：５０％
段階９：９−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン（Ａ３）
３−アリル−９−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミンから出発して、アミン（Ａ１）の段階９と類似した方法で反応を実施した。
収率：定量的
トリフルオロ酢酸９−（アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ４）の合成
ステップ−１：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のイソニペコチン酸メチル（１２７．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（２５４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次に、それをジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：９８％
ステップ−２：４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（１７１．３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＬｉＢＨ４（３４２．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。次に反応混合物を２時間加熱還流させ、そして０℃に冷却した。氷水（１００ｇ）を添加し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：８２％
ステップ−３：４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２０９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。次に、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させた。混合物をセライトによりろ過し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、有機物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の化合物を得た。
収率：４２％
ステップ−４：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチルビニルケトン（７．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した後、エタノール中３ＮのＫＯＨ（７．７ｍｌ）をゆっくり添加した。次に、反応を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を溶媒体積の３分の１まで濃縮し、次に、０．５ＮのＨＣｌにより０℃で酸性化した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：９１％
ステップ−５：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５００ｍｌ）中に溶かし、混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（３．４ｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間水素化した。反応混合物をセライトによりろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物を得た。
収率：３８％
ステップ−６：９−（アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１．５ｍｌ）中の９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃において、アゼチジン（２９．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次に、シアン化カリウム（７．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）を反応混合物に添加し、それをさらに１６時間攪拌した。ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｇの氷＋５０ｍｌのアンモニア液）により反応混合物をゆっくり反応停止させ、０℃でさらに３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１５ｍｌ）、飽和硫酸第一鉄溶液（１５ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を生じた。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の粗生成物（１．１ｇ）の溶液を、臭化フェニルマグネシウム（５当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）の氷冷溶液に添加し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌させた。氷冷条件下、飽和アンモニア溶液により反応混合物を反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を生じた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２５％のＥｔＯＨ）により粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。
収率：２２％
ステップ−７：トリフルオロ酢酸９−（アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ４）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の９−（アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２３℃で数時間攪拌した。次に、反応を濃縮し、粗生成物がその対応するＴＦＡ塩として得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。
９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ５）の合成
ステップ−１：９−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル
１−ベンジルピペリジン−４−オン（２０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）およびシアノ−酢酸エチルエステル（２３．９ｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物に、飽和ＮＨ３−エタノール溶液を−１０℃で添加し、同じ温度を維持しながら混合物を１時間攪拌させた。反応混合物を冷蔵庫で２日間貯蔵した。形成した固体生成物にＤＣＭを添加し、次に、混合物を焼結漏斗によりろ過し、固体をＤＣＭで繰り返し洗浄した。白色固体を減圧下で乾燥させ、所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
収率：７３％
ステップ−２：２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）二酢酸ジエチル
９−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル（２５ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ）に６５％のＨ２ＳＯ４を添加し、得られた混合物を２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（３５ｍｌ）を添加した。再度、今回は一晩、反応混合物を還流させた。次に、それを５〜１０℃に冷却し、４０％のＮａＯＨ溶液によりｐＨ約１０に塩基性化した。それを２ＮのＨＣｌにより再度酸性化し、溶媒部分を減圧下で反応混合物から除去した。ディーン−スターク装置を用いて残りの部分をベンゼンにより共蒸留した。次にベンゼンを減圧下で除去し、濃硫酸を添加した。次に、混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、焼結漏斗によりろ過した。ろ液を濃縮し、水（５０ｍｌ）を添加した。それを固体Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ約７〜８に塩基性化し、次に、有機部分を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得た。
収率：５５％
ステップ３：２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）ジエタノール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（６５６ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のスラリーに、０℃において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）二酢酸ジエチル（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。ＴＨＦ／水（７ｍｌのＴＨＦ中０．７ｍｌの水）により反応を停止させた。次に、混合物を室温で１時間攪拌し、セライトによりろ過し、濃縮乾固させ、所望の化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：８０％
ステップ４：４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）ジエタノール（１．８ｇ、６．８４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した。Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒの下、５０ｐｓｉで一晩混合物を水素化した。ＴＬＣにより完全な転化が明らかになり、反応混合物をセライトによりろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ（１００−２００）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６％））により精製し、所望の生成物を得た。
収率：８１％
ステップ−５：４，４−ビス（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化メシル（０．３３ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ、７．３２ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、同じ温度を維持しながら混合物を３０分間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになり、それを水により反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ（１００−２００）、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０％））によって粗生成物を精製し、所望の化合物を生じた。
収率：７０％
ステップ−６：４，４−ビス（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４，４−ビス（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）をエタノール−水（６ｍｌ、９：１）中に溶解し、ＫＣＮ（１８３．３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩６０℃に加熱した。ＴＬＣによって出発材料の完全な消費が明らかになり、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。次に、それにＦｅＳＯ４溶液洗浄を行い、最後に有機層を塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル（１００−２００）、酢酸エチル−ヘキサン（３０％））によって粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。
収率：４６％
ステップ−７：３，３’−（ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸塩酸塩
４，４−ビス（２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（１ｍｌ、１：１）を０℃で添加し、反応混合物を一晩還流させた。反応の完了後（ＬＣＭＳにより監視）、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をトルエン（２〜３×）により共沸させてから、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ−８：３，３’−（ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸ジメチル塩酸塩
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の３，３’−（ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸塩酸塩（０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１８ｍｌ、３．０当量）を０℃において液滴で添加した。次に、反応混合物を一晩還流させた。ＬＣＭＳによる監視によって出発材料の完全な消費が明らかになり、溶媒を濃縮乾固させた。粗生成物をトルエンにより共沸させてから、次のステップにおいて直接使用した。
ステップ−９：３，３’−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸ジメチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３，３’−（ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸ジメチル塩酸塩（０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（６．０当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５当量）を０℃で添加した。次に、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：４０％
ステップ−１０：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，８−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル
３，３’−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ジプロパン酸ジメチル（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ｔ−ＢｕＯＫ（４１７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を氷冷反応条件下で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。ＴＬＣによって反応の完了が明らかになった。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を得た。
収率：７８％
ステップ−１１：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン塩酸塩
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，８−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（５ｍｌ、１：１）を０℃で添加し、混合物を一晩還流させた。ＬＣＭＳにより出発材料の完全な消費が明らかになり、混合物を濃縮乾固させた。このようにして得られた粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップ−１２：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
粗製の３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン塩酸塩をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。ＴＥＡ（３．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、所望の化合物を生じた。
収率：７３％
ステップ−１３：９−シアノ−９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ、９：１）中の９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＫＣＮ（４３６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷冷水中の５０％のＮＨ３溶液により反応停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で数回洗浄した。有機層にＦｅＳＯ４溶液洗浄を行い、最後に塩水洗浄を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させ、得られた粗生成物に次のステップを直接行った。
ステップ−１４：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
粗製の９−シアノ−９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かし、ＰｈＭｇＢｒ（１２ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液により０℃で反応停止させ、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル（１００−２００））により精製し、所望の化合物を得た。
収率：３１％
ステップ−１５：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（Ａ５）
９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−９−フェニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍｌ）中に溶かし、ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加した。得られた混合物を３時間攪拌させた。ＴＬＣにより反応の完了が明らかになり、溶媒を減圧下で除去した。化合物をＤＣＭにより共沸させ（２〜３×）、次のステップで使用した。
３．）一般式（Ｉ）を有する実施例化合物の合成
Figure 2012506883
 一般的な手順：
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の酸構造単位（Ｓ）（１．当量）の溶液に、０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を添加した後、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加した。冷却浴を除去し、溶液を２５℃で１５分間攪拌し、次に、再度０℃に冷却し、アミン構造単位（Ａ）（１．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液、そしてもう一度飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で少量まで濃縮した。主としてジクロロメタン中１％のメタノールを用い、Ａｌｏｘ ｎｅｕｔｒａｌによるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
以下の表は、以下に与えられる実施例化合物の調製のために使用されるアミンおよび酸構造単位を示す。
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
＊実施例１２の合成は、記載した一般的な手順に従わなかった：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の酸構造単位（Ｓ２）（０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．７１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を混合物に添加し、それを１０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中のアミン構造単位（Ａ４）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を混合物に添加し、それをＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で濃縮すると粗化合物が得られ、次にカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ中５％のＤＣＭ）によって精製し、所望の化合物を得た。
＊＊実施例１３の合成は、記載した一般的な手順に従わなかった：
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の酸構造単位（Ｓ２）（２６５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。それを再度０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のアミン構造単位（Ａ５）（０．７１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル（１００−２００））により精製し、所望の化合物を得た。
Ｂ）ライブラリー化合物の合成
ライブラリー化合物の合成の場合、酸構造単位（Ｓ）は酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣと称され、アミン構造単位（Ａ）はアミン構成要素ＡＭＮ−ＣＣと称される。
１）アミン構成要素の合成
概要：
Figure 2012506883
アミンＡＭＮ−ＣＣ−０１の合成：
９−（３−フルオロフェニル）−９−（ピロリジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＭＮ−ＣＣ−０１）
Figure 2012506883
ステップ１：ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸メチル（２０ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｂｏｃ−無水物（４１．６ｍｌ、１９０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．３ｍｌ、２５４．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップのために使用した。
収率：９８％
ステップ２：ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のステップ１の生成物（４４ｇ、１７１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（７．４ｇ、３４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、氷水を添加した。次に、酢酸エチルを用いて水層を抽出し、最後に塩水洗浄を行った。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく次のステップのために使用した。
収率：８２％
ステップ３：ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のステップ２の生成物（３０ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（４５ｇ、２０９．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物をセライト床によりろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：４２％
ステップ４：ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のステップ３の生成物（１２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルビニルケトン（６．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、エタノール（７．７ｍｌ）中の３ＮのＫＯＨをゆっくり添加した。次に、反応を室温で一晩攪拌させた。ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が明らかになった。反応混合物を溶媒体積の３分の１まで濃縮し、０．５ＮのＨＣｌにより０℃で酸性化した。酢酸エチルを用いて水層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップのために使用した。
収率：９１％
ステップ５：エタノール（５００ｍｌ）中のステップ４の生成物（１２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）に、１０％のＰｄ／Ｃ（３．４ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩水素化した。反応混合物をセライト床によりろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。
収率：３８％
ステップ−６：無水ベンゼン（１４０ｍｌ）中のステップ５の生成物（５．６９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（２．４９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．７５ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気およびディーン−スターク条件下で１８時間加熱還流させた。反応混合物を２５℃にし、減圧およびアルゴン雰囲気下で濃縮乾固させた。粗材料を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１６８ｍｌ）中の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下において液滴で添加した。反応をゆっくり２５℃にし、１８時間攪拌させた。反応混合物を再度０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液により反応停止させ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）によって粗材料を精製し、所望の生成物を得た。
収率：４．５％
アミンＡＭＮ−ＣＣ−０２の合成：
９−（ジメチルアミノ）−９−（チオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＡＭＮ−ＣＣ−０２）
Figure 2012506883
ステップ１：メタノール（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中のスピロ−ケトン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液、６ｍｌ、１０当量）を０℃で添加した。次に、シアン化カリウム（２．当量）を固体添加漏斗により反応混合物に添加し、１６時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｇの氷＋５０ｍｌのアンモニア）によりゆっくり反応停止させ、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＦｅＳＯ４および塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体を得た。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のこの粗中間体（１．１ｇ、粗製）の溶液を、チオフェン−２−マグネシウムブロミド（５当量、３７ｍｌのＴＨＦ中の２−ブロモチオフェン、Ｍｇおよび触媒量のＩ２から新たに調製）の氷冷溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間攪拌させた。反応混合物を氷冷条件下で飽和アンモニアにより反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。
収率：１８％
２）酸構成要素の合成
概要：
Figure 2012506883
Figure 2012506883
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０１の合成：
２−（（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０１）
パラレル合成の酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣ−０１は、単一化合物の合成において使用される酸構造単位（Ｓ１）と同一である。
Figure 2012506883
ステップ−１：ジクロロメタン（１６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中の２−ピペリジンメタノール（４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の冷却（０℃）溶液に、０℃の温度を維持しながら、ジクロロメタン（６５ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で９０分間攪拌させ、この時までに、反応は完了した（ＴＬＣ）。７５ｍｌの０．５ＭのＨＣｌを反応混合物に添加し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、純粋な生成物を得た。
収率：９０％
ステップ−２：トルエン（１００ｍｌ）中の上記で調製したスルホンアミド（１７．１６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（０．３３当量）および３５％の水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を０℃で添加した。この冷却した反応混合物に、同じ温度を維持しながらブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を液滴で添加し、完全に添加したら、反応混合物を室温で９０分間攪拌させ、この時までに、反応は完了した（ＴＬＣ）。有機層を分離し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、純粋な生成物を得た。
収率：９０％
ステップ−３：必要とされるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１３当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させ、ＴＦＡの痕跡を除去した。粗酸をさらに精製することなくライブラリー合成において直接使用した。
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０２の合成：
２−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０２）
パラレル合成の酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣ−０２は、単一化合物の合成において使用される酸構造単位（Ｓ２）と同一である。
Figure 2012506883
ステップ−１：シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶かし、それに２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した
収率：７０％
ステップ−２、ステップ−３およびステップ−４：前述のＡＣＩ−ＣＣ−０１の合成（ステップ−２、ステップ−３およびステップ−４）と同様にＡＣＩ−ＣＣ−０２の合成を行った。
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０３の合成：
２−（（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）酢酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０３）
Figure 2012506883
前述のＡＣＩ−ＣＣ−０１の合成（ステップ−１、ステップ−２およびステップ−３）と同様にＡＣＩ−ＣＣ−０３の合成を行った。
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０４の合成：
２−（２−（２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）酢酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０４）
Figure 2012506883
ステップ−１：シクロプロピルアミン（５ｇ、１当量）をエタノール（６０ｍｌ）中に溶かし、それに２−ブロモエタノール（０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：７０％
ステップ−２、ステップ−３およびステップ−４：前述のＡＣＩ−ＣＣ−０１の合成（ステップ−２、ステップ−３およびステップ−４）と同様にＡＣＩ−ＣＣ−０４の合成を行った。
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０５の合成：
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０５）
パラレル合成の酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣ−０５は、単一化合物の合成において使用される酸構造単位（Ｓ９）と同一である。
Figure 2012506883
ステップ−１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（２５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）メタノール溶液（６０ｍｌ）に、塩化チオニル（３当量）を添加し、得られた反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を完全に蒸発させ、粗固体を次のステップで直接使用した。
収率：９０％
ステップ−２：ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．５当量）中のステップ−１で調製したエステル（１２ｍｍｏｌ、１当量）の冷却（０℃）溶液に、０℃の温度を維持しながら、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（１当量）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を室温で９０分間攪拌させた。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これは、次のステップで使用するために十分に純粋であった。
収率：８０％
ステップ−３：ステップ−２において得られたエステル（１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（８：２、２２０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水層を１（Ｎ）のＨＣｌにより注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により純粋な酸が得られた。
収率：９０％
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０６の合成：
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０６）
パラレル合成の酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣ−０６は、単一化合物の合成において使用される酸構造単位（Ｓ７）と同一である。
Figure 2012506883
ステップ−１：３−ピペリジン−２−イル−プロピオン酸塩酸塩（５ｇ）をＨＣｌガスで飽和したエタノール（２００ｍｌ）により０℃で処理し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌させた（ＬＣＭＳにより監視）。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、粗材料をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％
ステップ−２：ステップ−１において得られたエステル（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）に、塩化４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニル（２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にトリエチルアミン（６０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって液滴で添加した。反応をこの温度で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。出発材料が完全に消費したら、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗スルホンアミドが得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中９：１の酢酸エチル）により精製した。
収率：８０％
ステップ−３：ステップ−２から得られたエステル（９ｍｍｏｌ）に、メタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、水層を１（Ｎ）のＨＣｌにより注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により純粋な酸を得た。
収率：８０％
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０７の合成：
３−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロパン酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０７）
Figure 2012506883
ステップ−１：メタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、塩化チオニル（３当量）を液滴で添加し、得られた反応混合物を１２時間還流させた（ＬＣＭＳにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％
ステップ−２：ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のステップ−１から得られたエステル（３２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液にトリエチルアミン（３当量）を添加し、得られた反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化ナフタレン−２−スルホニル（１．２当量）の溶液により処理した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３：７の酢酸エチル）により精製した。
収率：８０％
ステップ−３：ステップ−２から得られたエステル（９ｍｍｏｌ）に、メタノール−Ｈ２Ｏ（３：１、９０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、水層を１（Ｎ）のＨＣｌにより注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発により純粋な酸が得られた。
収率：８０％
酸ＡＣＩ−ＣＣ−０８の合成：
４−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）ブタン酸（ＡＣＩ−ＣＣ−０８）
パラレル合成の酸構成要素ＡＣＩ−ＣＣ−０８は、単一化合物の合成において使用される酸構造単位（Ｓ８）と同一である。
Figure 2012506883
ステップ−１：ピペリジン−２−エタノール（１当量）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）およびｂｏｃ−無水物（１．２当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、それをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：７８％
ステップ−２：塩化オキサリル（１．１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＤＭＳＯ（２当量）を添加し、得られた反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。この冷却反応混合物に、ジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−１から得られたｂｏｃ−保護アルコール（１当量）を液滴で添加し、それをこの温度で１時間攪拌させた。トリエチルアミン（５当量）を反応に添加し、それをゆっくり周囲温度にし、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水、水、塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：８０％（粗）
ステップ−３：乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨ（１．１当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌させた。次に、それを０℃に冷却し、同じ温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−２から得られたアルデヒド（１当量）を液滴で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、この時までに、出発材料は完全に消費された。それを氷および塩水溶液により反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５９％
ステップ−４：ＭｅＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のステップ−３から得られたエステル（１当量）の溶液をアルゴンにより１５分間脱酸素化した後、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％）を添加し、得られた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。それをセライト床によりろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた有機層を完全に蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
収率：９０％（粗）
ステップ−５：ステップ−４から得られたＢｏｃ−保護エステル（１当量）のジクロロメタン溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｏｌ）中の２０％のＴＦＡを０℃で添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、粗材料を再度ジクロロメタン中に溶かし、０℃に冷却した。この冷却反応混合物に、ＴＥＡ（４当量）、塩化４−メトキシ−２、６−ジメチルベンゼンスルホニルを添加し、得られた反応混合物を２５℃で３時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。それをジクロロメタンで希釈し、有機層を水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィにより精製した。
収率：７４％（粗）
ステップ−６：ステップ−５から得られたエステル（１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（８：２、２２０ｍｌ）の混合物を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。この冷却反応混合物にＬｉＯＨ（２当量）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄し、水層を１（Ｎ）のＨＣｌにより注意深く酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、水および塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の蒸発によって所望の酸化合物を得た。
収率：９３％
３）実施例化合物（Ｉ）（ＣＣアミドと称される）のパラレル合成
ＣＣアミドを調製するためのパラレル合成法
Figure 2012506883
ＣＣアミドのパラレル合成
２段階のパラレルアプローチにおいて、酸構成要素ＡＣＩ＿ＣＣをアミンＡＭＮ＿ＣＣによりアミドＣＣに転化させた。生成物および試薬、構成要素および方法の間の相関関係は、合成マトリックスから得ることができる。
パラレル合成からの粗生成物をＨＰＬＣ＿ＭＳにより分析し、その後精製した。生成物の同一性は、分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ測定により実証した。
パラレル合成：ＣＣアミドの合成のためのプロトコール
ステップ−１：Ｂｏｃ−保護アミンＡＭＮ＿ＣＣ（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｏｌ）中２０％のＴＦＡにより０℃で処理し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌させた（ＴＬＣにより監視）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、残渣をライブラリー合成において直接使用した。
収率：定量的
ステップ−２：ＡＣＩ＿ＣＣ（１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢＴ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１５分間攪拌させた。別のフラスコにおいて、ジクロロメタン（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ脱保護アミンＢＢ（１．５当量）を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（４当量）により処理し、それを反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをＢｉｏｔａｇｅパラレル精製システムによって精製した。
収率：２０〜５０％
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
Figure 2012506883
薬理学的データ
以下の薬理学的データは、上記の方法を用いて測定した。
Figure 2012506883

Claims (15)

  1. 場合により、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ、その塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｉ）
    Figure 2012506883
     （式中、
    ｒ、ｓおよびｔは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表し、
    ｎおよびｏは、それぞれ相互に独立して１または２を表し、
    ｍおよびｐは、それぞれ相互に独立して１、２または３を表し、
    Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
    Ｒ１は、ＣＨ（アリール）２、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
    Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
    （ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、二環式８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、二環式８〜１２員カルボシクリル、ＣＨ（アリール）２、アリールまたはヘテロアリールを示し、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＯＯＲ１６、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＲ３は、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す、
    または
    （ｉｉ）Ｒ２およびＲ３はこれらを連結する−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒ−ＣＨ−基と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、場合により置換された少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールと縮環されてよく、
    前記複素環は飽和または少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、そして基Ｒ２が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、それぞれ相互に独立してＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、ここで、基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基もしくはＣ２〜６アルケニレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
    Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールもしくはヘテロアリールを示し、
    Ｒ８およびＲ９は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
    （ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ相互に独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す、
    または
    （ｉｖ）Ｒ８およびＲ９はこれらを連結する窒素原子と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によってその炭素環員の１つ以上において置換されてよい飽和、少なくともモノ-不飽和または芳香族環系と縮環されてよく、
    前記複素環は飽和、少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、基Ｒ８およびＲ９が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、前記環系は４、５、６または７員であり、Ｎ、ＮＲ１５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、そしてＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ相互に独立してＦ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜６アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールより成る群から選ばれ、
    前記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、カルボシクリル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよく、そして前記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ２〜６アルケニレンはそれぞれ分枝状でも非分枝状でもよく、
    Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを示し、
    Ｒ１７およびＲ１８は、（ｖ）または（ｖｉ）：
    （ｖ）Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ相互に独立してＨまたはＣ１〜６アルキルを示す、
    または
    （ｖｉ）Ｒ１７およびＲ１８はこれらを連結する窒素原子と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によってその炭素環員の１つ以上において置換されてよい飽和、少なくともモノ-不飽和または芳香族環系と縮環されてよく、
    前記複素環は飽和、少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、基Ｒ８およびＲ９が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、Ｎ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、前記環系は４、５、６または７員であり、Ｎ、ＮＲ２０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有することができ、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示し、そしてＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、ヘテロアリールもしくはＣ３〜８シクロアルキルより成る群から選ばれる基を示す）
    で表わされる置換されたスピロアミン。
  2. Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、ＣＨ（フェニル）２、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルもしくはナフチルを示し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルを示し、特に好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、またはＣ１または２アルキレン基を介して結合されたフェニルを示し、前記アリールまたはヘテロアリール基がそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なってモノ置換またはポリ置換されており、前記置換基が、それぞれ相互に独立して、特に−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルより成る群から選ばれる、請求項１に記載の置換された化合物。
  3. 前記一般式（Ｉ）において、部分構造（ＡｃＩ）
    Figure 2012506883
     が、以下の基
    Figure 2012506883
     （式中、
    Ｒ２００は、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキル、特に、ＦまたはＣＦ３から選択される０〜４個の置換基を示し、そして／あるいは２つの隣接する基Ｒ２００は一緒に、縮環したアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
    Ｒ２１０は、それぞれ相互に独立してＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルから、特に、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
    Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示す）
    のうちの１つを示す、請求項１または２に記載の置換された化合物。
  4. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜６シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、特に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニルもしくはピリジニルを示し、いずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノ置換またはポリ置換されており、
    そして
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、いずれの場合も非置換であるか、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換されており、特に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはピリジニルを示す、
    請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  5. 前記一般式（Ｉ）において、以下の部分構造
    Figure 2012506883
     が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２基を示す、請求項１〜４のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  6. 前記基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、それぞれ相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３より成る群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  7. Ｒ７が、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルを示し、前記フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルが非置換であるか、あるいはそれぞれ相互に独立してＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−ＣＮより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている、請求項１〜６のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  8. Ｒ８およびＲ９が、それぞれ相互に独立してＨ、非置換またはモノ置換またはポリ置換されたＣ１〜６アルキルを示す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  9. Ｒ８およびＲ９が、これらを連結する窒素原子と一緒に、一般式（ＩＩ）
    Figure 2012506883
     （式中、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ ＮＲ１５ａ、ＣＨ２またはＣ（ハロゲン）２を示し、ここでＲ１５ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、または１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示すか、あるいはＲ１５ａは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合された１または２個のＮヘテロ原子を有するヘテロアリール、好ましくは５〜６員ヘテロアリール、特にピリジニルを示し、
    ｘおよびｙは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表すが、ただし、ｘ＋ｙ＝０、１、２または３であり、
    Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
    前記基Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、アリールおよびヘテロアリールは非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）
    に従うタイプの複素環を形成する、請求項１〜８のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  10. Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  11. 部分構造
    Figure 2012506883
     が、以下の群
    Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    （式中、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ相互に独立して０〜４個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれ、
    Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示し、
    Ｒ３１０は、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示す）
    のうちの１つを示す、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  12. 一般式（Ｉａ）
    Figure 2012506883
     ［式中、
    ｓおよびｔは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表し、
    Ｑは、単結合、−Ｏ−または−ＣＨ２−を示し、
    Ｒ１は、フェニルまたはナフチルを示し、それぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なってモノ置換またはポリ置換されており、前記置換基は、それぞれ相互に独立してＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＨより成る群から選ばれ、
    Ｒ２およびＲ３は、（ｉ）または（ｉｉ）：
    （ｉ）Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリールを示すか、あるいはＲ２は、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたアリールまたはヘテロアリールを示し、
    Ｒ３は、Ｈまたはフェニルを示し、前記フェニルは非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、メチルおよびメトキシより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されている、
    または
    （ｉｉ）Ｒ２およびＲ３は、これらを連結する−Ｎ−ＣＨ−基と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、その炭素環員の１つ以上において、それぞれ相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選ばれる１つ以上の基によって置換されてよく、そして／あるいは、場合により置換された少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールと縮環されてよく、
    前記複素環は飽和または少なくともモノ-不飽和であるが芳香族ではなく、４、５、６または７員であり、そして基Ｒ２が結合するＮ−ヘテロ原子に加えて、それぞれ相互に独立してＮ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２より成る群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団も含有することができ、ここで、基Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、そしてＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基を介して結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを示し、
    Ｒ７は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルを示し、前記フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジニルまたはベンジルは非置換であるか、あるいはそれぞれ相互に独立してＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および−ＣＮより成る群から選ばれる置換基によってモノ置換またはポリ置換されており、
    Ｒ８およびＲ９は、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）：
    （ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それぞれ相互に独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれ、好ましくはＨまたはメチルを表す、
    または
    （ｉｖ）Ｒ８およびＲ９は、これらを連結する窒素原子と一緒に、一般式（ＩＩ）
    Figure 2012506883
     （式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ ＮＲ１５ａ、ＣＨ２またはＣＦ２を示す）
    に従うタイプの複素環を形成し、
    Ｒ１５ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを示すか、あるいはＲ１５ａは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合されたフェニル、ナフチルまたはピリジニルを表し、
    ｘおよびｙは、それぞれ相互に独立して０、１または２を表すが、ただし、ｘ＋ｙ＝０、１、２または３であり、
    Ｒ３００は、それぞれ相互に独立してＣ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン−アリールおよびＣ１〜３アルキレン−ヘテロアリールより成る群から選ばれる０〜４個の置換基を示す］
    を有する、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  13. Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    Figure 2012506883
    より成る群から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の置換された化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する薬剤。
  15. 痛み、特に、急性痛、神経障害痛、内臓痛、慢性痛および炎症痛より成る群から選ばれる痛みの治療に有効な、または片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための、および血管新生阻害薬としての、請求項１４に記載の薬剤。
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