JP2012508785A - アルキル−複素環のカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの使用 - Google Patents

アルキル−複素環のカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの使用 Download PDF

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Abstract

塩基のまたは酸との付加塩の形態での、一般式（Ｉ）に対応する化合物
Figure 2012508785

（式中、Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基であり；ｎは、１、２または３に等しい整数であり、およびｍは、１または２に等しい整数であり；Ａは、共有結合またはＣ１―８−アルキレン基であり；Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニル基であり、この基は、任意に置換されており；Ｒ３は、塩素もしくはフッ素原子、Ｃ１―６−アルキル基またはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロン、オキサゾリジノン、イソオキサゾロン、イソオキサゾリジノン、イソチアゾロン、イソチアゾリジノン、イミダゾロン、イミダゾリジノン、ピラゾロン、ピラゾリジノン、オキサジアゾロン、チアジアゾロンおよびトリアゾロンから選択される基であり、この基は、任意に置換されており；塩基または酸付加塩の形態である。）。治療的使用。

Description

本発明は、アルキル−複素環のカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用に関する。
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）を阻害する製品を見つけ、開発する必要が依然としてある。本発明の化合物は、この目的を満たす。これらの化合物は、薬剤としてのこれらの使用を可能にする代謝特性、薬物動態特性および毒物学的特性を有するはずである。これらの特性の中で、シトクロムＰ４５０、およびさらにアイソエンザイムＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用を特に挙げることができる。
文書ＷＯ ２００４／０９９ １７６には、グリコールアミドカルバメート基を含有する、酵素ＦＡＡＨに対して阻害活性を有する化合物が記載されている。
国際公開第２００４／０９９ １７６号
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012508785
 （式中、
Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｎは、１、２または３に等しい整数を表し、およびｍは、１または２に等しい整数を表し；
Ａは、共有結合または基Ｃ１―８−アルキレンを表し；
Ｒ１は、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−チオアルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、Ｃ１―６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシ；または互いに同一であるもしくは異なる場合がある１つ以上の基Ｒ６で置換され得る基Ｒ７から選択される基を表し；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１―６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し；
この基は、ハロゲン原子、基Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−チオアルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、Ｃ１―６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基から選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子もしくは基Ｃ１―６−アルキルを表し、
またはこれらを有する原子と共に、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択され、この環は、基Ｃ１―６−アルキルもしくはベンジルで任意に置換されており；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環を形成し；
ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し；
ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環を形成し；
ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成する。）に対応する。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一の部分群は、Ｒ２が、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、Ｃ１―６−アルキルもしくはＮＲ８Ｒ９基を表す化合物から構成される。さらに特には、Ｒ８およびＲ９は、基Ｃ１―６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二の部分群は、Ｒ２が水素原子を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三の部分群は、ｎが２に等しい整数を表し、およびｍが２に等しい整数を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第四の部分群は、Ａが、基Ｃ１―８−アルキレン、さらに特にはエチレン、プロピレンまたはエチレン基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五の部分群は、Ａが共有結合を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第六の部分群は、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し；
Ｒ６が、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシもしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第七の部分群は、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し；
Ｒ６が、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシもしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第八の部分群は、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子を表し；
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第九の部分群は、Ｒ３が、トリフルオロメチル、Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはイソブチル、またはハロゲン原子を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十の部分群は、Ｒ３が水素原子を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十一の部分群は、
Ｒ４が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル基から選択される基を表し；
この基が、基Ｃ１―６−アルキル、さらに特には、メチル、エチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；前記フェニル基は、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子、基Ｃ１―６−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはメチルもしくはエチルを表し、またはこれらを有する原子と共に、ピペラジン環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキルを表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十二の部分群は、
Ｒ４が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し；
この基が、基Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはフェニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；フェニル基が、ハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子、または基Ｃ１―６−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはメチルもしくはエチルを表し、またはこれらを有する原子と共に、ピペラジン環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキルを表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十三の部分群は、
Ｒ４が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルから選択される基を表し；この基が、基Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；フェニル基が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子、および基Ｃ１―６−アルコキシ、さらに特にはメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキル、さらに特にはメチルを表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十四の部分群は、Ｒ４が、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十五の部分群は、Ｒ４が、２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十六の部分群は、Ｒ４が、３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十七の部分群は、Ｒ４が、３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十八の部分群は、Ｒ４が、３−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十九の部分群は、Ｒ４が、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十の部分群は、Ｒ４が、３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十一の部分群は、Ｒ４が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十二の部分群は、Ｒ４が、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十三の部分群は、Ｒ４が、５−ｔ−ブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十四の部分群は、Ｒ４が、５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十五の部分群は、Ｒ４が、５−（４−フルオロフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十六の部分群は、Ｒ４が、５−（４−クロロフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十七の部分群は、Ｒ４が、５−（４−メトキシフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十八の部分群は、Ｒ４が、３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十九の部分群は、Ｒ４が、３−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十の部分群は、Ｒ４が、５−（４−クロロフェニル）［１，２，４］チアジアゾール−３−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十一の部分群は、Ｒ４が、３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十二の部分群は、Ｒ４が、４−カルバモイルオキサゾール−２−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十三の部分群は、Ｒ４が、３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル基を表す化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十四の部分群は、Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し；Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特には塩素またはフッ素原子を表し；
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表し；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子を表し；Ｒ４が、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル基を表し；ｎが、２に等しい整数を表し、およびｍが、２に等しい整数を表し；
Ａが、アルキレン基を表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十五の部分群は、Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し；
Ｒ６が、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシもしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基またはハロゲン原子、さらに特には塩素もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表し；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子を表し；
Ｒ４が、ＣＯＮＲ８Ｒ９で任意に置換されている、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し、任意のＲ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキルを表し；
ｎが、２に等しい整数を表し、およびｍが、２に等しい整数を表し；Ａが、アルキレン基を表す
化合物から構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三十六の部分群は、同時に、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはＡが、上の群において定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物によって構成される。
一般式（Ｉ）の化合物の中で、塩基または酸付加塩の形態である次の化合物を挙げることができる（ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアによって生成されたＩＵＰＡＣ学名）：
１．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル
３．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イルメチル
４．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
５．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−エチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
６．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−エチルカルバミン酸５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメチル
７．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
８．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル
９．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル
１０．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸５−ｔ−ブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル
１１．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
１２．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸５−（４−フルオロフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル
１３．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸５−（４−クロロフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル
１４．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸５−（４−メトキシフェニル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル
１５．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
１６．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
１７．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸５−（４−クロロフェニル）［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル
１８．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル
１９．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２０．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２１．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−カルバモイル−オキサゾール−２−イルメチル
２２．２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２３．２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２４．２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２５．２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２６．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２７．２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２８．２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２９．２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３０．２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３１．２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３２．２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３３．（２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３４．（２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３５．（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３６．（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３７．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３８．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
３９．（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４０．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４１．（２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４２．｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル
４３．［２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４４．｛２−［５’−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４５．［２−（５’−ｍ−トリル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４６．｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イルメチル
４７．｛２−［５’−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４８．｛２−［５’−（３−クロロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
４９．｛２−［５’−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
５０．［２−（５’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
５１．５−［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
５２．｛３−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロピルカルバミン酸１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル
５３．５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸
５４．［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
５５．［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
５６．５−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
５７．［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
５８．［１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
５９．［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
６０．｛２−［３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６１．｛２−［４−エチル−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６２．｛２−［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６３．｛２−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル］−エチル｝カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
６４．｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６５．｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６６．｛２−［４−イソブチル−１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６７．（１−イソキノリン−１−イルピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
６８．（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６９．（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７０．［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７１．５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
７２．｛２−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７３．｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
７４．（±）［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼパン−４−イル］カルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７５．［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７６．［１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７７．［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７８．｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７９．（±）［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
８０．｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−カルバミン酸１−フラン−３−イル−３−メチルブチル
８１．｛２−［６’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝カルバミン酸１−フラン−３−イル−３−メチルブチル
８２．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
８３．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
８４．（−）［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
８５．（＋）［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル。
一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含むことがある。これらは、エナンチオマーの形態で存在することもあり、またはジアステレオマーの形態で存在することもある。一般式（Ｉ）の化合物は、シス（Ｚ）立体異性体の形態で存在することもあり、またはトランス（Ｅ）立体異性体の形態で存在することもある。これらの立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、ならびにラセミ混合物をはじめとするこれらの混合物も、本発明の一部を構成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で存在することもあり、または酸付加塩の形態で存在することもある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
これらの塩は、有利には医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を構成する。
本発明に関連して、次の定義が適用される：
−Ｃｔ−ｚ（この場合のｔおよびｚは、１から８の値をとることができる。）、ｔからｚ個の炭素原子を含有し得る炭素鎖、例えば、Ｃ１−３は、１から３個の炭素原子を含有することがある炭素鎖である；
−アルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族基；例えば、Ｃ１―６−アルキル基は、炭素原子数１から６の直鎖または分岐炭素鎖、さらに特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレン、直鎖または分岐、飽和二価アルキル基、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、炭素原子数１から３の直鎖または分岐二価炭素鎖、さらに特には、メチレン、エチレン、１−メチル−エチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は、炭素原子数３から７の環状炭素に基づく基、さらに特にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルコキシ、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｏ−アルキル；
−チオアルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｓ−アルキル；
−ハロアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基；
−ハロアルコキシ、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基；
−ハロチオアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基；
−ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
本発明の化合物は、後続のスキームによって例証される様々な方法に従って調製することができる。
従って、第一の方法（スキーム１）は、一般式（ＩＩ）のアミン化合物（この式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）と一般式（ＩＩＩ）のカルボナート（この式中のｚは、水素原子またはニトロ基を表し、ならびにＲ３およびＲ４は、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）とを、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトルエンまたは１，２−ジクロロエタン中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることに存する。
Figure 2012508785
一般式（Ｉ）の化合物を得るための１つの変型（スキーム１）は、上で定義したとおりの一般式（ＩＩ）のアミンとクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルとを、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と室温の間の温度で反応させて、一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体（この式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにｚは、水素原子またはニトロ基を表す。）を得ることに存する。その後、このようにして得た一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導態を、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトルエンまたはジクロロエタン中、室温と溶媒の還流温度の間の温度での、上で定義したとおりの一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、一般式（Ｉ）の化合物に転化させる。
第二の方法（スキーム２）は、一般式（Ｉ）の化合物（式中のＲ１は、タイプＣ１―６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンの基Ｒ６でまたは上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりの基Ｒ７でとりわけ置換されている、基Ｒ５を表す。）の生産を可能にする。
Figure 2012508785
従って、第一の工程は、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｎ−アリール化もしくはＮ−ヘテロアリール化反応を用いて、例えばパラジウムもしくは銅触媒により、一般式（ＩＩａ）のアミン（この式中のＡ、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、およびＰＧは、保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンズヒドリルを表す。）と、一般式（Ｖ）の誘導体（この式中のＲ５は、上で定義したとおりであり、およびＵ１は、ハロゲン原子またはＯ−トリフラート基を表し、およびＵ２は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはＯ−トリフラート基を表す。）とを反応させて、一般式（ＩＶａ）の中間体（この式中のＡ、Ｒ２、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｕ２およびＰＧは上で定義したとおりである。）を得ることに存する。このようにして得た化合物（ＩＶａ）を、第一段階において、例えばトリフルオロ酢酸またはイソプロパノールもしくはジオキサン中の塩化水素（５Ｎ）の溶液の存在下、脱保護反応において使用し、その後、上のスキーム１について説明した条件下、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートと縮合反応させて、一般式（ＩＶｂ）のカルバメート誘導体（この式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ５、ｍ、Ｎ、Ｕ２およびＺは上で定義したとおりである。）を得る。次に、このようにして得た一般式（ＩＶｂ）の化合物を、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトルエンまたはジクロロエタン中で、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、上で定義したとおりの一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、一般式（Ｉａ）のカルバメート誘導体に転化させる。最終工程は、一般式（Ｉａ）の中間体（この式中のＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＵ２は、上で定義したとおりであり、Ｕ２は、基Ｒ６またはＲ７を導入するために望ましい位置に存在する。）で、遷移金属、例えばパラジウム（０）で触媒されるカップリング反応を：
−例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用する、鈴木型反応により、または
−例えばアリールもしくはヘテロアリールトリアルキル第一スズ誘導体を使用する、スティル型反応に従って、または
−例えばハロゲン化アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール亜鉛酸塩誘導体を使用する、根岸型反応により、
行うことに存する。
Figure 2012508785
第三の方法（スキーム３）は、第一段階において、一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）のカルボナートの反応について上で説明した条件下で、一般式（ＩＩｂ）のアミン（この式中のＡ、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＰＧは、上で定義したとおりである。）と上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとを反応させ、その後、例えばイソプロパノールまたはジオキサン中の塩化水素（５Ｎ）の溶液の存在下で、脱保護反応させ、一般式（Ｉａ）の中間体（この式中のＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）を得ることに存する。
一般式（Ｉｂ）の中間体を得るための１つの変型（スキーム３、経路Ａ変型）は、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物と反応するとき（スキーム１、変型）の上で説明した条件下で、上で定義したとおりの一般式（ＩＩａ）のアミンと、クロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルとを反応させて、一般式（ＩＶｃ）のカルバメート誘導体（この式中のＡ、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＰＧおよびｚは、上で定義したとおりである。）を得ることに存する。次に、このようにして得た一般式（ＩＶｃ）のカルバメート誘導体を、式（ＩＶ）の化合物が式（ＩＩＩａ）の化合物と反応するとき（スキーム１、変型）の上で説明した条件下で、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、一般式（Ｉａ）の化合物に転化させる。
次に、芳香族またはヘテロ芳香族求核置換反応条件を用いて、例えば、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンにより、一般式（Ｉｂ）の化合物と一般式（Ｖａ）の誘導体（この式中のＲ１およびＵ１は、一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）とを反応させることよって一般式（Ｉ）の化合物を得る。ブッフバルトＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化条件を用いて、例えばパラジウムまたは銅触媒により、この転化を行うこともできる。
スキーム３、経路Ｂに従って、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させるために用いた反応条件（スキーム２参照）に従って、一般式（Ｉａ）の化合物（この式中のＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＵ２は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ２は、基Ｒ６またはＲ７を導入するために望ましい位置にある。）を用いて行われる、遷移金属、例えばパラジウム（０）で触媒される、カップリング反応（スキーム３、経路Ｂ）によって、一般式（Ｉ）の化合物（この式中Ｒ１は、タイプＣ１―６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンの基Ｒ６でまたは上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりの基Ｒ７でとりわけ置換されている、基Ｒ５を表す。）を調製することもできる。
式（ＩＩａ）の化合物が式（Ｖ）の化合物と反応して式（ＩＶａ）の化合物をもたらすときのスキーム２に関して上で説明した条件下で、上で定義したとおりの一般式（Ｉｂ）のアミンと一般式（Ｖｂ）の誘導体（この式中のＲ５、Ｕ１およびＵ２は、上で定義したとおりである。）とを反応させることにより、上で定義したとおりの一般式（Ｉａ）の中間体を、まず、得る。
一般式（Ｉａ）の中間体を得るための１つの変型（スキーム３、経路Ｂ変型）は、第一段階において、一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）のカルボナートの反応について上で説明した条件下で、一般式（ＩＩｂ）のアミン（この式中のＡ、Ｒ５、Ｒ２、ｍおよびｎは、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＵ２は、上で定義したとおりである。）と、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとを反応させて、一般式（Ｉａ）の中間体（この式中のＡ、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＵ２は、上で定義したとおりである。）を得ることに存する。
本発明のもう１つの主題は、下の式（Ｉｂ）の中間体に関する：
・ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩
融点（℃）：１８７−１８９、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）
・［２−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
融点（℃）：１８８−１９０、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；０．９５（ｍ，３Ｈ）
・［２−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）
・［２−（４−エチル−ピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩
融点（℃）：２２２−２２４、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｑ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
・ピペリジン−４−イル−カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｓ，１Ｈ）；８．７０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）。
・ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸５−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｂｔ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｄ，６Ｈ）；０．８５（ｍ，２Ｈ）。
・［２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１０．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）
・［２−（３−ジメチル−アミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩
融点（℃）：２１０−２１２°Ｃ
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）
・５−（４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
・（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）カルバミン酸１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．８５（ｂｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｂｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
・アゼパン−４−イルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル。
本発明のもう１つの主題は、下の式（ＩＩ）の中間体に関する：
・［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
・４−（２−アミノエチル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．９０−２．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）。
・２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン
・２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）
・２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）
・２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
・２−［５’−（２，２−ジメチルプロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン
・２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−エチルアミン
・２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
・２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチルアミン
・２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−エチルアミン
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｓ，２Ｈ）。
本発明のもう１つの主題は、下の式（ＩＩａ）の中間体に関する：
・４−（２−アミノエチル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
・４−（２−アミノエチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
・３−（２−アミノエチル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル。
本発明のもう１つの主題は、下の式（ＩＶ）の中間体に関する。
・｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝カルバミン酸ニトロフェニル
・｛２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝カルバミン酸４−ニトロフェニル
・［２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
・｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸４−ニトロフェニル
・（２−｛１−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
・（２−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸４−ニトロフェニル
・［２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（Ｖ）の他の化合物は、ならびに他の試薬も、市販されており、もしくは文献に記載されており、またはこの中に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
特には、一般式（ＩＩＩ）のカルボナートは、前記文献に記載されている任意の方法に従って、例えば、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコール（この式中のＲ３およびＲ４は、上で定義した一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）とクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルとを、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と室温の間の温度で反応させることにより、調製することができる。
次の実施例は、本発明の多数の化合物についての調製を例証するものである。これらの実施例は、限定的でものではなく、本発明の例証に役立つものに過ぎない。微量分析ならびにＩＲ、ＮＭＲおよび／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析法に連結させた液体クロマトグラフィー）スペクトルにより、得られた化合物の構造および純度が裏付けられる。
方法Ａ：ＵＰＬＣ／ＴＯＦ−勾配３分−Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ Ｔ０：９８％Ａ−Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ経路Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５ＴＦＡ；経路Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ 流量：１．０ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入２μＬ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラム；２２０ｎｍ。
方法Ｂ：ＨＰＬＣ／ＺＱ−勾配１０分−ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４ ５ｍＭ／ＡＣＮ Ｔ０：１００％Ａ−Ｔ５．５からＴ７分：１００％Ｂ−Ｔ７．１からＴ１０分：１００％Ａ 経路Ａ：ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４＋３％ＡＣＮ；経路Ｂ：ＡＣＮ 流量：０．８ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入５μＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５０×２．１分；３．５μｍ）カラム；２２０ｎｍ。
融点（℃）は、摂氏度での融点を表す。
実施例表題中のカッコ内に与える番号は、本明細書中の下の表の第一列のものに対応する。
ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：国際純正・応用化学連合）命名法を用いて、下の実施例における化合物を命名した。
（化合物９）
２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル
１．１． ２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エタノール
１１．００ｇ（４６．４３ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、６．００ｇ（４６．４３ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−イルエタノールおよび６．７４ｇ（４８．７６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを８ｍＬのＤＭＳＯ中オートクレーブの中に置く。その後、この混合物を１６０℃で２０時間加熱する。
この反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、酢酸エチルおよび水に溶かす。水相を分離し酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
このようにして１１．００ｇの生成物を油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
１．２． ２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール
不活性雰囲気下、工程１．１で調製した２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エタノール３．６０ｇ（１２．６２ｍｍｏｌ）、３．５３ｇ（２５．２５ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、５．２３ｇ（３７．８７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４．８８ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを、懸濁状態で２０ｍＬの水に導入する。その後、０．１４２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２を添加する。この反応混合物を２４時間還流させる。
この混合物を放置して室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過によって塩を分離し、その後、濾液を酢酸エチルに溶かし、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの５０／５０混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このようにして１．６ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）＝１１８−１２０℃
１．３． ２−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
工程１．２．で調製した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エタノール２．００ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、２．０９６ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび約−２℃に冷却した、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、１．０７７ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）のフタルイミドの溶液に、不活性雰囲気下で、反応系の温度を−２℃と０℃の間に維持しながら、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．６１ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の溶液を滴加する。０℃で１時間、その後、室温で１２時間、攪拌を継続する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に溶かす。水相を分離し、その後、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、塩酸水溶液（１Ｎ）で、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で、順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの２０／８０混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このようにして２．１ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）＝１８０−１８２℃。
１．４． ２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン
工程１．３．で調製した２−｛２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオンの１．３ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのエタノール溶液に、室温で、０．４８５ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物をゆっくりと添加する。その後、この反応混合物を３時間還流させる。
この混合物を放置して室温に冷却し、不溶物質を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を２０ｍＬのエーテルに溶かし、室温で１時間攪拌する。不溶物質を再び分離し、この濾液を減圧下で濃縮する。
このようにして０．７０ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）＝８８−９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，ＩＨ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．１（ｍ，５Ｈ）。
１．５． ２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル
工程１．４．で調製した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルアミン５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、４．３２ｇ（３３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５０ｍＬのジクロロメタン中の０．１０ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを０℃に冷却した溶液に、３．７ｇ（１８．３７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを少しずつ添加する。０℃で１時間、その後、室温で２時間、攪拌を継続する。
反応系に水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾液を減圧下で濃縮する。
このようにして４．６ｇの生成物をベージュ色の無定形固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｂｔ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）。
１．６． ２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸［１，２，３］チアジアゾール−４−イル］メチル
工程１．５．で調製した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．５０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、０．１２８ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０３０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．０７９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメタノール（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｕｅｃｉｃａ（１９７３），１０（４），２８５−９６）の５ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液を、反応菅の中で１２時間、８０℃で加熱する。
この混合物を放置して室温に冷却する。残留物をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このようにして０．２３ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１３９−１４１℃；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，２Ｈ）；７．４０（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；５．５（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物５）
２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。実施例１（工程１．５．）において説明した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．２３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、０．１２８ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０３０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および０．０６７ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメタノールで出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．１３８ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１１０−１１２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，２Ｈ）；７．６５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．７５（ｑ，２Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２６）
２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。実施例１（工程１．５．）において説明した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、０．１２２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０２６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および０．０７４ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノールで出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．１７０ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１９１−１９３℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，５Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物１９）
２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
工程１．５．において調製した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、０．１３９ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０３３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．０８４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノールの５ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液を、封菅の中で１２時間、９０℃で加熱する。
この混合物を放置して室温に冷却する。反応系中の形成された沈殿を焼結式漏斗により濾過し、その後、エーテルおよび水で入念にすすぐ。その後、この固形物を真空下、約８０℃で一晩乾燥させる。
このようにして０．２０２ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２０２−２０４℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２１）
２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル
５．１． ２−アセトキシメチルオキサゾール−４−カルボン酸メチル
１．２ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（ＵＳ ２００５／２１５ ５７７）の４２ｍＬのアセトニトリル溶液に、室温で、０．４３５ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、その後、室温で１２時間、攪拌を継続する。
減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタンと水に溶かす。水相を分離し、その後、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
このようにして１．１ｇの予期した生成物を油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
５．２． ４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメタノール
工程５．１．において調製した２−アセトキシメチルオキサゾール−４−カルボン酸メチル０．６０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）が入っている丸底フラスコに、２０ｍＬ（３５２ｍＬ）の２８％アンモニア水を添加し、その後、この反応系を２４時間、室温で攪拌する。
減圧下で濃縮した後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９０／１０／０．１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
このようにして０．２３０ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１４８−１５０℃
５．３． ２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−カルバモイルオキサゾール−２−イルメチル
この方法は、実施例４において説明した手順に従って行う。実施例１（工程１．５．）において説明した２−［５’−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．２５ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、０．１３９ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０３３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および工程５．２．において調製した４−カルバモイルイソオキサゾール−２−イルメタノール０．０８４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）で出発して、０．１６２ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２０６−２０８℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，２Ｈ）。
（化合物１）
２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
６．１． メタンスルホン酸２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル
４．００ｇ（１３．７６ｍｍｏｌ）の２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エタノール（ＷＯ ２００４／０９９ １７６）、３．５５ｇ（２７．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．８４ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの３０ｍＬのジクロロメタンを約０℃に冷却した溶液に、不活性雰囲気下で、３ｍＬのジクロロメタン中の２．３６ｇ（２０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチルの溶液を滴加する。０℃で２時間、その後、室温で１時間、攪拌を継続する。
この反応系に水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
このようにして５．１ｇの生成物を油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
６．２． ２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロキノリン
工程６．１．において調製したメタンスルホン酸２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル５ｇ（１３．５５ｍｍｏｌ）および１．７６ｇ（２７．１１ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、不活性雰囲気下で４時間、還流させる。
この混合物を放置して室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび水に溶かし、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、３．８ｇの生成物を油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で用いる。
６．３． ２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
工程６．２において得た２−［４−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−イル］−６−クロロキノリン３．５０ｇ（１１．０８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴＨＦ／水（１／１）溶液に、室温で、４．３６ｇ（１６．６２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを少しずつ添加する。室温で１０時間、攪拌を継続する。この混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、１．７７ｇの純粋な生成物を、室温で結晶化する油の形態で得る。
融点（℃）：６８−７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔｄ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．１０（ｍ，５Ｈ）。
６．４． ２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル
この方法は、実施例１（工程１．５．）において説明した方法に従って行う。工程６．３．において調製した２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン５．００ｇ（１７．２５ｍｍｏｌ）、３．８２５ｇ（１８．９８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニル、４．４６ｇ（３４．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１０５ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合物からの研和後、７．８ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：８０−８４℃
６．５． ２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例４において説明した手順に従って行う。工程６．４．において得た２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．５０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、０．２８４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０６７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．１５６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメタノールで出発し、０．２５０ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２２０−２２２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｑ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２０）
２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
７．１． ５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
この方法は、実施例１（工程１．７．）において説明した手順に従って行う。実施例６（工程６．４．）において説明した２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、０．３１１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０６７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．１８８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルで出発し、ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．４ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１１３−１１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．３０（ｍ，５Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
７．２． ２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
工程７．１．において調製した５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イルエチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル０．１７ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノールとジクロロメタンの５／１混合物５ｍＬ溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中のメチルアミン（７Ｍ）の溶液１ｍＬ（６．９８ｍｍｏｌ）を添加する。
この混合物を放置して室温に冷却し、その後、氷浴で冷却する。このようにして形成された沈殿を濾別し、その後、エーテルで入念にすすぐ。真空下、約７０℃で乾燥させた後、０．１２ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２００−２０２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｑ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２３）
２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
８．１． ２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
２．１８ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−フルオロキノリン、２．００ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）の２−ピリジン−４−イルエチルカルバミン酸ｔ−ブチル、２．０８ｇ（２６．２８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１５ｍＬのアセトニトリルを封管に導入する。その後、この混合物を１２時間、８０℃で加熱する。
この混合物を放置して室温に冷却し、その後、氷浴で冷却する。このようにして形成された沈殿を濾別し、その後、エーテルで入念にすすぐ。真空下、約５０℃で乾燥させた後、２．００ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１２７−１２９℃
８．２． ２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン塩酸塩
工程８．１．において得た２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル１．９ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の氷／水浴で冷却した、６ｍＬのジクロロメタン溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。室温で２時間、攪拌を継続する。
減圧下で蒸発させた後、０．９ｇの生成物を塩酸塩の形態で得、これをさらに精製せずに下の工程８．４．において使用する。
８．３． ３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート
２．００ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）の３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール、１．７１ｍＬ（２１．１１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１７２ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを１５ｍＬのジクロロメタン中で約０℃に冷却した溶液に、２．８４ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを少しずつ添加する。０℃で１時間、その後、室温で１時間、攪拌を継続する。
このようにして形成された沈殿を濾別し、その後、ジイソプロピルエーテルで入念にすすぐ。真空下、約６０℃で乾燥させた後、３．１２ｇの生成物を白色固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
融点（℃）：１４３−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）。
８．４． ２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１において工程１．６で説明した手順に従って行う。工程８．２．で得た２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン塩酸塩０．３０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、工程８．３．において得た３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．２６６ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、０．３６７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０５３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発し、０．０２６ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２００−２０２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２５）
２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
９．１． ３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート
この方法は、実施例８（段階８．３．）において説明した手順に従って行う。２ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール、２．５８ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニル、１．５２ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１５７ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発して、２．６ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，３Ｈ）。
９．２． ２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。工程８．２．において得た２−［１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン０．３１０ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、工程９．１．において得た３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．３８３ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、および０．３２ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、０．３３ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１８０−１８２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．７５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２８）
２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１０．１． ２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０．３７ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、１０．００ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）の２−ピペリジン−４−イルエチルカルバミン酸ｔ−ブチルおよび６．０５ｇ（４３．８０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをオートクレーブの中に置く。その後、この混合物を１２時間、１３０℃で加熱する。
この反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に溶かす。水相を分離し、クロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、６．９ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１０８−１１０℃
１０．２． ２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン
工程１０．１．において得た２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル６．９０ｇ（１７．９５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタンを氷／水浴で冷却した溶液に、２０．４７ｇ（１７９．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。室温で２時間、攪拌を継続する。この反応混合物を氷水と２８％アンモニア水の混合物に注入する。沈降により相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。
４．９ｇの生成物を油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
１０．３． ２−［５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル
この方法は、実施例１（工程１．５．）において説明した方法に従って行う。工程１０．２．において調製した２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン３．００ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）、２．３４ｇ（１１．６１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニル、３．４１ｇ（２６．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１２９ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジイソプロピルエーテル中での研和後、３．２７ｇの生成物を無定形固体の形態で得る。
１０．４． ２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例４において説明した手順に従って行う。工程１０．３．において得た２−［５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸４−ニトロフェニル１．００ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）、０．５７５ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．１３６ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．３８１ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドで出発し、エチルエーテルでの研和後、０．７４０ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６４−１６６℃
１０．５． ２−［５’−（３−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
工程１０．４．において得た２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル０．７３５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、０．２５６ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェニルボロン酸および１．４９３ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをテトラヒドロフランと水の９／１混合物８ｍＬに懸濁させ、不活性雰囲気下に置く。その後、０．１２５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２を添加する。その後、この混合物を約８０℃で１８時間加熱する。この混合物を放置して室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過によって塩を分離し、その後、この濾液を酢酸エチルおよび水に溶かし、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた褐色ゴムをジイソプロピルエーテル中で研和する。得られた緑色固体を濾別し、真空下、約８０℃で乾燥させる。
０．６５１ｇの生成物を得る。
融点（℃）：１７２−１７６℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物５３）
２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸
１１．１ ｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
２．００ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）の２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（市販）、１．７３ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロキノリン（市販）および１．２７ｇ（３６．７９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１１ｍＬのＤＭＳＯ中で封管に導入する。その後、この混合物を１３０℃で１２時間加熱する。この反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、ジクロロメタンおよび水に溶かす。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。３．４０ｇの純粋な生成物を粉末の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９０
融点（℃）：１２０−１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，３Ｈ）３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｄ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，ＨＨ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）。
１１．２． ２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
工程１１．１．において得た｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル１０．９５ｇ（２８．０８ｍｍｏｌ）の氷／水浴で冷却した、１０ｍＬのジオキサン溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液２８ｍＬ（１１２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。室温で３時間、攪拌を継続する。焼結式漏斗により濾過した後、生成物を塩酸塩形態で得、その後、３５％水酸化ナトリウムでの処理により塩基性化する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水させ、蒸発乾固させた後、８．１３ｇの白色粉末を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０
融点（℃）：１１８−１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｄ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３０−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
１１．３． ５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
３．５４ｇ（２０．７０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（市販）、７．８８ｍＬ（４１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．２６ｇ（１０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの０℃に冷却した、１２０ｍＬのジクロロメタン溶液に、４．１７ｇ（２０．７０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを少しずつ添加する。この混合物を１０℃で２時間攪拌し、その後、蒸発乾固させる。得られた残留物を１２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶かし、その後、工程１１．２．において得た２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン６．００ｇ（２０．７０ｍｍｏｌ）および５ｍＬ（２６．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物を７０℃で１２時間加熱する。
室温に冷却した後、不溶性物質を濾別し、この濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。その後、この生成物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で、順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させた後、得られた溶液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製の後、生成物をジイソプロピルエーテル中で研和して、５．１０ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１１３−１１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．３０（ｍ，５Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；１．６０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
１１．４． ５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸
工程１１．３．において得た５−｛２−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチルカルバモイルオキシメチル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル１．００ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の５１ｍＬのエタノール溶液に、１０．２７ｍＬ（１０．２７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を添加する。この混合物を室温で２時間攪拌する。蒸発乾固させた後、残留物を最少量の水に溶かし、その後、０℃で１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ４−５にする。沈降により相を分離した後、得られた油をアセトン中で研和して、０．４５ｇの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
融点（℃）：１８０−１８２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．００（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物６０）
｛２−［３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１２．１． ３−シアノメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１２．０ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）の３−シアノメチレンアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ２００９／０６４ ８３５）を封管の中で１５ｍＬのメタノールに溶解する。メタノール中のジメチルアミンの溶液６．１８ｍＬ（１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応系を８０℃で３時間攪拌する。
この混合物を放置して室温に冷却し、その後、蒸発乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９７／３／０．３混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１．３２ｇの予期した生成物を油の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｓ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
１２．２． ３−（２−アミノエチル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前の工程で得た３−シアノメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１．３０ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）の２７ｍＬのメタノール溶液に、１．５９ｇ（２７．１６ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを添加する。この反応系を６時間、水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下、５０℃のＰａｒｒボンベの中に置く。得られた混合物をブフナー漏斗により濾過し、その後、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして１．２８ｇの予期した生成物を無色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９０（ｄ，２Ｈ）；３．６０（ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
１２．３． ３−ジメチルアミノ−３−［２−（３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
工程１２．２．において得た３−（２−アミノエチル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．６０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）、工程９．２．において得た４−ニトロフェニルカルボン酸３−（メチルカルバモイル）−イソオキサゾール−５−イルメチル０．８７ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）、８６０μＬ（４．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１５ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有する１２ｍＬの１，２−ジクロロエタン溶液を、８０℃で３時間加熱する。
水をこの反応系に添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９７／３／０．３混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ワックスの形態である０．６４ｇの予期した生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
１２．４． ［２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩（２：１）
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。工程１２．３．において得た３−ジメチルアミノ−３−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．５８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液４ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）で出発し、エーテルでの研和後、１．２７ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２１０−２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）。
１２．５ ｛２−［３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
前の工程で調製した［２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩（２：１）０．４０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、０．２０ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンおよび７００μＬ（４．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、マイクロ波反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０モデル）において５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。この反応系を１０分間、１３０℃でのマイクロ波照射に付す。この混合物を放置して室温に冷却し、その後、この反応系に水を添加する。水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９７／３／０．３混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジイソプロピルエーテル中での研和および濾過後に、０．３８ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１５４−１５６℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｄ，２Ｈ）；３．８０（ｄ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）。
（化合物６３）
｛２−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
１３．１． ３−ジメチルアミノ−３−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシカルバモイルアミノ］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
工程１２．２．において調製した３−（２−アミノエチル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．６０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）、０．９５ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを１２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で約０℃に冷却した溶液に、３ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した０．４９７ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを少しずつ添加する。室温で１時間、攪拌を継続する。その後、０．４８８ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（市販）および０．４７ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物を８０℃で１２時間加熱する。
室温に冷却後、この反応系に水を添加し、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。
ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９７／３／０．３混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製後、０．７１ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，５Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
１３．２．［２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル塩酸塩（２：１）
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。工程１３．１．において得た３−ジメチルアミノ−３−｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシカルバモイルアミノ］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．７１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液３．９０ｍＬ（１５．７５ｍｍｏｌ）で出発し、エーテルで研和した後、０．８４ｇの予期した生成物を無定形固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１０．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）。
１３．３． ｛２−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル］−エチル｝カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。前の工程１３．２．において得た［２−（３−ジメチルアミノアゼチジン−３−イル）エチル］カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル塩酸塩（２：１）０．５０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、０．２６ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジクロロフタラジン（市販）、および０．７０ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５．４５ｍＬのアセトニトリル中で出発して、０．１８５ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６８−１７０℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１２、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物５６）
５−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
１４．１． ５−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
この方法は、実施例８（工程８．３．）において説明した手順に従って行う。３．００ｇ（１７．５３ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシエチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル、３．７１ｇ（１８．４０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニル、２．０７ｇ（２６．２９ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．２１４ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発して、３．８０ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：８５−８７℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）。
１４．２． ４−［（３−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。０．７０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（市販）および工程１４．１．において得た５−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル１．１１ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）で出発して、０．３３ｇの純粋な生成物をオレンジ色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
１４．３． ５−（４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
段階１４．２．で得た４−［（３−エトキシカルボニルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．９０ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の氷／水浴で冷却した、１０ｍＬのジクロロメタン溶液を１．０６ｍＬ（１２．５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液にゆっくりと添加する。３時間、室温で攪拌を継続する。
減圧下で蒸発させた後、０．４６ｇの生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得、これをさらに精製せずに下の工程１４．４．において使用する。
１４．４． ５−［１−（６−クロロキノリン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
工程１４．３．において得た５−（４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩０．４６５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、０．２３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２．６−ジクロロキノリンおよび７３０μＬ（４．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍＬのアセトニトリル中で、封管に導入する。その後、この混合物を１２時間、１２℃で加熱する。この混合物を放置して室温に冷却し、その後、この反応系を酢酸エチルに溶かし、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、このようにして０．０７ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１３２−１３４℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９１、
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，２Ｈ）；４．４５−４．３０（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．２０（ｍ，４Ｈ）；１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
（化合物５７）
［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１５．１． ５−［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
この方法は、実施例１４（工程１４．４．）において説明した手順に従って行う。工程１４．３．において得た５−（４−フルオロピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩０．４６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、０．２１ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンおよび７３０μＬ（４．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍＬのアセトニトリル中で出発して、０．２２ｇの純粋な生成物をこのようにして白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１３６−１３８℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．５０−４．３０（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．１５（ｍ，４Ｈ）；１．９０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
１５．２．［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
工程１５．１．において調製した５−［４−フルオロ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシメチル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル０．１４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール中のメチルアミン１．１０ｍＬ（８．８３ｍｍｏｌ）溶液を、封管の中で、１時間３０分の間、室温で攪拌する。得られた混合物を蒸発乾固させる。得られた残留物をエーテル中で研和し、濾過する。真空下、約６０℃で乾燥させた後、０．１２ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１８７−１８９℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；１．９０−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
（化合物４３）
［２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１６．１．［２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチル］カルバミン酸エチル
この方法は、実施例１（工程１．５．）において説明した方法に従って行う。工程１０．２．において調製した２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン４．５２ｇ（１５．９０ｍｍｏｌ）、１．８９ｇ（１７．４９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチル、５．１３ｇ（３９．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および０．１９ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製後、３．８７ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
融点（℃）：８７−８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．１５−３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．２０−０．９５（ｍ，５Ｈ）。
１６．２．｛２−［５’−（２−メチルプロペニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝カルバミン酸エチル
この方法は、実施例１０（工程１０．５．）において説明した方法に従って行う。前の工程において調製した［２−（５’−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチル］カルバミン酸エチル１．００ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）、０．６１ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）の２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコール（市販）、２．７４ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをテトラヒドロフランと水の９／１混合物１８ｍＬに懸濁させ、および０．２３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶離するシリカゲルカラムでの精製後、０．７５ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．４０−４．１０（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，８Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．３５−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
１６．３． ［２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチル］カルバミン酸エチル
前の工程で得られた｛２−［５’−（２−メチルプロペニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチル｝カルバミン酸エチル０．７４ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのメタノール溶液に、０．１０ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のチャコール担持パラジウムを添加する。この反応系を１時間３０分の間、水素雰囲気（１０ｐｓｉ）下、室温のＰａｒｒボンベの中に置く。得られた混合物をブフナー漏斗により濾過し、その後、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして０．７４ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
融点（℃）：７８−８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．３５−４．０５（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ）；１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２０（ｍ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１６．４． ２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン
工程１６．３．において得た［２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチル］カルバミン酸エチル０．６４ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の９．７０ｍＬのエタノール／水（１／１）溶液に、室温下で、２．１７ｇ（３８．６８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加する。その後、この混合物を１１０℃で１２時間加熱する。２．１７ｇ（３８．６８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムおよびこの混合物を４時間攪拌しておく。この混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮する。この反応系をジクロロメタンに溶かし、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で蒸発させた後、０．３７ｇの予期した生成物を黄色のワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１６．５． ［２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］エチルカルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１における工程１．６．で説明した手順に従って行う。工程１６．４．において得た２−（５’−イソブチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）エチルアミン０．３７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）、工程８．３．において得た３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．５２ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）、０．６２ｍＬ ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０８７ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを、１４ｍＬの１，２−ジクロロエタンで出発して、０．４２ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６８−１７０℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９５−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｄ，２Ｈ）；１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．６０−１．３０（ｍ，３Ｈ）；１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｍ，６Ｈ）。
（化合物７２）
｛２−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１７．１． ４−（２−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．２．）において説明した手順に従って行う。１．４０ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）の４−シアノメチル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ２００６／００１ ７５２）および１．７２ｇ（２９．３７ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを２０ｍＬのメタノール中で水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下、４５℃で出発して、１．３５ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．２５（ｍ，６Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）。
１７．２． ４−メチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．３．）において説明した手順に従って行う。０．５４ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび工程９．２．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．７８ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）、５８０μＬ（３．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１３ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを、２２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発して、０．９４ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，１１Ｈ）；１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）。
１７．３． ［２−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。工程１７．２．において得た４−メチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．９７ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、および塩化水素の４Ｎ溶液５．７４ｍＬ（２２．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン中で出発し、エーテルで研和後、０．７３ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１８８−１９０℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．６０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；０．９５（ｍ，３Ｈ）。
１７．４． ｛２−［４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。［２−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩０．３０ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、０．２３ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンおよび４３０μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２．７７ｍＬのアセトニトリルに溶解し出発して、０．２９ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６０−１６２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０−８．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｓ，３Ｈ）。
（化合物６４）
｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１８．１． ４−（シアノエトキシカルボニルメチル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−（シアノ−エトキシカルボニルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル２．００ｇ（６．７９ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００６／００１ ７５２）の３３ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に、−５℃、アルゴン下で、エーテル中の臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液４．５３ｍＬ（１３．５９ｍｍｏｌ）を滴加する。その後、この反応系を室温で１２時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、この媒質を氷／水の浴で冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１．６３ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２５（ｓ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；３．５０−３．１５（ｔ，４Ｈ）；１．６０（ｑ，２Ｈ）；２．５０−１．５５（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１８．２． ４−シアノメチル−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前の工程で得た４−（シアノエトキシカルボニルメチル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１．３０ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の１４ｍＬのジメチルスルホキシド溶液に、０．０９ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムおよび０．１４ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）の水を添加する。この反応系を１５０℃で１時間攪拌する。ジエチルエーテルおよび水を添加する。水相を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０．９６ｇの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｔ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；１．４５（ｑ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，４Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
１８．３． ４−（２−アミノエチル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．２．）において説明した手順に従って行う。０．９６ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の４−シアノメチル−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび１．１２ｇ（１９．１５ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを５０ｍＬメタノール中で水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下、５０℃で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、０．７１ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
１８．４． ４−エチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．３．）において説明した手順に従って行う。０．７１ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノエチル）−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、工程９．１．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．９８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、７３０μＬ（４．１７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１７ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを２７ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発し、０．９４ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｑ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．５０−１．２０（ｍ，８Ｈ）；ｌ．１０（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
１８．５．［２−（４−エチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル塩酸塩
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。工程１８．４．において得た４−エチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．９４ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液２．６８ｍＬ（１０．７２ｍｍｏｌ）で出発し、エーテル中で研和後、０．７６ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２２２−２２４℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｑ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
１８．６．｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル］エチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。０．３０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の［２−（４−エチルピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル塩酸塩、０．２６ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロキノキサリンおよび４６０μＬ（２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍＬのアセトニトリルに溶解させて出発し、０．２９ｇの予期した生成物を黄色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１５８−１６０℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９０−３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；１．５０−１．３０（ｍ，８Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
（化合物６５）
｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
１９．１． ４−（シアノエトキシカルボニルメチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１８（工程１８．１．）において説明した手順に従って行う。５．００ｇ（１６．９９ｍｍｏｌ）の４−（シアノエトキシカルボニルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ ２００６／００１ ７５２）を５６ｍＬのテトラヒドロフランに、および臭化イソブチルマグネシウムの２Ｍ溶液１６．９９ｍＬ（３３．９７ｍｍｏｌ）をエーテル中で出発して、１．４６ｇの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２５（ｑ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，５Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１９．２． ４−シアノメチル−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１８（工程１８．２．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た４−（シアノエトキシカルボニルメチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１．４６ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのジメチルスルホキシド中、０．０９７ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムおよび０．１５ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）の水で出発して、１．１０ｇの純粋な生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１９．３． ４−（２−アミノエチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．２．）において説明した手順に従って行う。１．１０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）の４−シアノメチル−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび１．１６ｇ（１９．７５ｍｍｏｌ）のラネーニッケルを１３ｍＬのメタノール中で、水素雰囲気（７０ｐｉｓ）下、４５℃で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９６／４／０．４混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、０．５０ｇの予期した生成物を油の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１９．４． ４−イソブチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１２（工程１２．３．）において説明した手順に従って行う。０．４９ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノエチル）−４−イソブチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、工程９．２．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．６１ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）、４５０μＬ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１０ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを１７ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発して、０．７３ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．４０−３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１９．５．［２−（４−イソブチル−ピペリジン−４−イル）エチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。工程１９．４．において得た４−エチル−４−［２−（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）イソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０．７１ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、および塩化水素の４Ｎ溶液３．８３ｍＬ（１５．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中で出発し、エーテルでの研和後、０．６０ｇの予期した生成物を油の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｍ，６Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
１９．６． ｛２−［１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−４−イソブチルピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た［２−（４−エチルピペリジン−４−イル）イソブチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩０．３０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、０．２２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロキノキサリンおよび３９０μＬ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２．５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させて出発し、０．２９ｇの予期した生成物を黄色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１４４−１４６℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）．６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；ｌ．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
（化合物６２）
｛２−［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２０．１． ４−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシピリジン−１−カルボン酸ベンジル
１４０ｍＬのジエチルエーテル中の５．００ｇ（５６．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチルの溶液に、−７８℃、アルゴン下で、２８．３８ｍＬ（５６．７５ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｎ）の溶液を添加する。３０分攪拌した後、１４０ｍＬのジエチルエーテルに溶解した１２．５７ｇ（５３．９１ｍｍｏｌ）の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、−７８℃、アルゴン下で滴加する。その後、この反応系を室温で２時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、この系を氷／水の浴で冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの８５／１５混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、油の形態の１３．００ｇの純粋な生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
２０．２．（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸エチル臭化水素酸塩
前の工程において得た４−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシピリジン−１−カルボン酸ベンジル２．００ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）の氷／水浴で冷却した、３１ｍＬのジクロロメタン溶液に、酢酸中で臭化水素の５．７Ｎ溶液５．４６ｍＬ（３１．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。室温で２時間、攪拌を継続する。５０ｍＬのトルエンを添加し、得られた混合物を蒸発乾固させる。残留物をエーテル中で研和する。焼結式漏斗による濾過後、１．５０ｇの予期した生成物を臭化水素酸塩の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
２０．３．［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）酢酸エチル臭化水素酸塩１．２１ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）、０．９０ｇの（４．９６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンおよび１．６５ｍＬ（９．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させて出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、１．３３ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
２０．４．４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
前の工程で得た［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチル１．３０ｇの３９ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に、−１０℃で、０．１５ｇの水素化アルミニウムリチウムを少しずつ添加する。その後、この混合物を室温で１時間攪拌する。この反応系を約０℃に冷却し、その後、１５ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）をゆっくりと添加する。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、湿った硫酸ナトリウムを少しずつ添加する。これらの塩をセライトによる濾過によって分離し、その後、沈降によって相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、この濾液を減圧下で濃縮する。このようにして得た残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９７／３／０．３混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．６４ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｑ，２Ｈ）；３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
２０．５． ４，５，６，７−テトラクロロ−２−｛２−［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン
この方法は、実施例１（工程１．３．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール０．６３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）、０．６２ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．６９ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の４，５，６，７−テトラクロロソインドール−１，３−ジオン（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｓｏｉｎｄｏｌｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ）および０．４１ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の１０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液で出発して、０．３８ｇの予期した生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
２０．６． ４−（２−アミノエチル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
この方法は、実施例１（工程１．４．）において説明した手順に従って行う。前の工程において得た４，５，６，７−テトラクロロ−２−｛２−［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオン０．３８ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／テトラヒドロフラン／水混合物（２／１／１）に溶解し、および０．１８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンを４．５０ｍＬのエタノール中で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９０／１０／１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．１５ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．９０−２．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）。
２０．７． ｛２−［４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．３．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た４−（２−アミノエチル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール０．１３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、工程９．１．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．１８７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、２００μＬ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０２７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを２．２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発して、０．１６５ｇの予期した生成物を粉末の形態で得る。
融点（℃）：１３８−１４０℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物２９）
｛２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２１．１．｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
６．１９ｇ（２１．９０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン、５．００ｇ（２１．９０ｍｍｏｌ）の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル、９．９８ｇ（６０．６６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．５４ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を１００ｍＬのトルエンに懸濁させて、不活性雰囲気下に置く。その後、０．０９８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の二酢酸パラジウムを添加する。その後、この反応混合物を６時間還流させる。０．０４５ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の二酢酸パラジウムおよび０．２５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のＢＩＮＡＰを添加し、この混合物を１２時間、還流下で攪拌しておく。この反応系を放置して冷却し、酢酸エチルおよび水を添加する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．６６ｇの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
融点（℃）：１２０−１２２℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）。
２１．２．｛２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１０（工程１０．５．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た｛２−［１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル１．５０ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）、０．６６ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、３．８２ｇ（１１．７４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをテトラヒドロと水の９／１混合物４０ｍＬ中で、０．３２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２とで出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、１．２３ｇの予期した生成物を白色固体の形態で得る。
融点（℃）：１７３−１７５℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）。
２１．３．２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
この方法は、実施例１４（工程１４．３．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た｛２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル１．１０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）、および２．１１ｍＬ（２５．０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を２０ｍＬのジクロロメタン中で出発し、３５％水酸化ナトリウムでの処理による塩基性化、ジクロロメタンでの抽出、硫酸ナトリウムでの脱水、および蒸発乾固の後、０．７４ｇの予期した生成物をオレンジ色の無定形固体の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）。
２１．４．｛２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．３．）において説明した手順に従って行う。前の工程で得た２−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン０．２７ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、工程９．１．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロカルボナート０．２９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、および３２０μＬ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発し、エーテル中で研和後、０．２６ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２１２−２１５℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物７９）
（±）−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２２．１．（±）−３−［（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。（±）−１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピロリジン（市販）２．００ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）、工程９．２．において得た３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロカルボナート３．５２ｇ（１０．９８ｍｍｏｌ）、２．６１ｍＬ（１４．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６１ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンを１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、１．３２ｇの予期した生成物をワックスの形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；７．００（ｂｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．００（ｍ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
２２．２．（±）−ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。１．３０ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の３−［（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル］メトキシカルボニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと、ジオキサン中で４Ｎ溶液としての４．２５ｍＬの塩化水素とで出発し、ジエチルエーテル中で研和の後、０．８２ｇの白色粉末を得る。
融点（℃）：１８７−１８９℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）。
２２．３．（±）−［１−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１２（工程１２．５．）において説明した手順に従って行う。０．１９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル塩酸塩、０．１７ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジクロロフタラジンおよび０．２１ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５分、１５０℃）で出発し、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、０．０９ｇの予期した生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１５９−１６１℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｍ，１Ｈ）；８．４０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）。
（化合物８２）
｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
２３．１．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
この方法は、実施例１４（工程１４．４．）において説明した手順に従って行う。３．００ｇ（１２．５７ｍｍｏｌ）の（２−アゼチジン−３−イルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（市販）、３．００ｇ（１６．４７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンおよび７．７３ｍＬ（４４．３５ｍｍｏｌ）で出発して、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、４．００ｇの生成物をオレンジ色の粉末の形態で得る。
融点（℃）：９５−９７℃
２３．２． ２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチルアミン
この方法は、実施例１１（工程１１．２．）において説明した手順に従って行う。３．６７ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）の｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルと、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１０．６０ｍＬ（４２．３８ｍｍｏｌ）とで出発して、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の１００／０／０から９０／１０／１混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、１．７５ｇの生成物を黄色油の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｓ，２Ｈ）。
２３．３．｛２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチル｝カルバミン酸３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
この方法は、実施例１（工程１．６．）において説明した手順に従って行う。０．３０ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の２−［１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］エチルアミン、実施例８（工程８．３．）において説明した３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート０．４５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、０．５３ｍＬ（３．０５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、および０．０７ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンで出発して、ジクロロメタンとメタノールと２８％アンモニア水の１００／０／０から９８／２／０．２混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、０．４１ｇの生成物を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：１６３−１６５℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｂｓ，１Ｈ）；７．８５（ｂｓ，１Ｈ）；７．５０（ｂｔ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）。
（化合物８４）
（−）−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
０．３２ｇの（±）−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチルを、比率２５／７５でのプロパノール／ｎ−ヘプタン混合物で溶離するキラルＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ ５０×２２０ｍｍ）によって分離して、塩基形態で得られる０．０７０ｇの生成物を得る。
ｔＲ：４５分
融点（℃）：１１４．４−１１８．３℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２９
［α］２０℃−９．８８（ｃ＝０．３３３、ＤＭＳＯ、５８９ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６０（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）。
（化合物８５）
（＋）−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル
０．３２ｇの（±）−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］カルバミン酸３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチルを、比率２５／７５でのプロパノール／ｎ−ヘプタン混合物で溶離するキラルＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ ５０×２２０ｍｍ）によって分離して、塩基形態で得られる０．０９０ｇの生成物を得る。
ｔＲ：５２分
融点（℃）：１１４．４−１１８．３℃、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２９
［α］２０℃＋９．５５（ｃ＝０．２２２、ＤＭＳＯ、５８９ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６０（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）。
下の表１は、本発明に記載の多数の化合物の化学構造および物理的特性を例証するものである。
この表において：
−すべての化合物は、塩基形態である；
−「ｍ．ｐ．（℃）」列は、生成物の融点を摂氏度（℃）で与えるものである；
−用語「Ｒｏｔ．」は、この化合物の左旋性または右旋性を示す；
−点線「−−−−」は、この分子の残部にこの置換基を連結している結合を表す。
Figure 2012508785
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下の表２は、表１の化合物の１Ｈ ＮＭＲ分析およびＬＣ−ＭＳ分析の結果を与えるものである。この表において、ＲＴ列は、保持時間を示す。
Figure 2012508785
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Figure 2012508785
Figure 2012508785
Figure 2012508785
Figure 2012508785
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Figure 2012508785
本発明の化合物を、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するこれらの阻害作用を判定するために、薬理試験に付した。
プロトコル１：ＦＡＡＨでのアナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］の加水分解の産物の測定に基づく放射酵素検定（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４），６０（２），１７１−１７７）において阻害活性を立証した。例えば、マウスの脳（小脳なし）を除去し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、即座に膜ホモジネートを調製する。９６ウエルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルトレーションプレートにおいて７０μＬの最終量で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応、化合物の希釈、およびアナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］の希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（４３μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する７μＬ／ウエル）、および膜調製品（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２５℃での化合物と酵素の２０分間のプレインキュベーションの後、アナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］の添加により反応を開始させる。（１５から２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）を冷アナンダミドで希釈する（１０μＬ／ウエル、１０μＭの最終濃度、試験１回につき０．０１μＣｉ）。２５℃で２０分間のインキュベーションの後、１．５Ｍ ＮａＣｌバッファーおよび０．５Ｍ ＨＣｌ中で調製した活性炭の５Ｍ溶液（５０μＬ／ウエル）を添加することにより、酵素反応を停止させる。この混合物を１０分間攪拌し、その後、エタノールアミン［１−３Ｈ］を含有する水相を真空下での濾過によって回収し、液体シンチレーションによってカウントする。
プロトコル２：ＦＡＡＨでのアラキドノイル７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣ）の加水分解の蛍光産物の測定に基づく酵素的検定（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３４３：１４３−１５１，Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６），１１（５）：５１９−５２７およびＪ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００７），１６１：４７−５４）で、蛍光技術により、阻害活性を立証した。例えば、マウスの脳（小脳なし）を取り出し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、即座に膜ホモジネートを調製する。黒色ポリスチレン３８４ウエルプレートにおいて５０μＬの最終量で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応、化合物の希釈、およびＡＡＭＣの希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（２５μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する５μＬ／ウエル）、および膜調製品（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２５℃での化合物と酵素の２０分間のプレインキュベーションの後、１ウエルに１０μＬの基質（ＡＡＭＣ、１０μＭの最終濃度）を添加することにより反応を開始させる。４０分間のインキュベーションの後、生成されたアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を蛍光カウンティング（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）によって測定する。
これらの条件下で、最も活性が高い本発明の化合物は、０．００１μＭと１μＭの間のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。一定の化合物は、５０ｎＭ未満、および特には１５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。表３は、本発明の化合物で得られたＩＣ５０値の例を与えるものである。
Figure 2012508785
このように、本発明に記載の化合物が、酵素ＦＡＡＨに対する阻害活性を有することは明白である。
本発明の化合物のインビボ活性を痛覚欠如の試験で評価した。
例えば、体重２５から３０ｇのオスＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン；５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５から１５分の期間内に腹部伸展、平均で３０回の捻転または収縮を生じさせる。Ｔｗｅｅｎ ８０に０．５％で懸濁させた試験化合物を、ＰＢＱの投与の６０分または１２０分前に、経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下、最も強力である本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの間の用量範囲にわたって、ＰＢＱで誘導された伸展数を３０％から８０％減少させる。
例えば、表の化合物１および１９は、１２０分の時点で、３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量で、ＰＢＱで誘導された伸展数を、それぞれ、５５％および３０％減少させる。
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、様々な脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体、例えばＮ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールの加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイドおよびバニロイド受容体との、相互作用によって異なる薬理活性を発揮する。
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織含有量を増加させる。この関係で、これらを、内因性カンナビノイド、および／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意の他の基質が関与する病態の予防および治療に使用することができる。例えば、次の疾患および合併症を挙げることができる：疼痛、特に、神経原性タイプの急性または慢性疼痛：偏頭痛、神経障害性疼痛（疱疹ウイルスおよび糖尿病および化学療法に随伴する形態を含む。）、炎症性疾患に随伴する急性または慢性疼痛：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、クローン病、過敏性腸症候群、急性または慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、特に、化学療法後の悪心、摂食障害、特に、様々な性質の無食欲症および悪液質、神経および精神病態：震戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的および強迫行動、ツーレット症候群、任意の性質または起源のうつ病および不安のすべての形態、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭部および骨髄外傷に随伴する病変、癲癇、睡眠障害（睡眠時無呼吸症を含む。）、心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞種、星芽腫、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｏｍａｓ）、乏突起膠芽腫、叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽種、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞種（ｓｃｈｗｅｎｎｏｍａｓ）、免疫系障害、とりわけ自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織疾患、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶反応、プラズマ細胞系統を罹患させる疾患、アレルギー性疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎、接触皮膚炎、寄生虫、ウイルスまたは細菌感染症：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、とりわけ関節疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗しょう症、眼の愁訴：高眼圧、緑内障、肺の愁訴：呼吸路疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性呼吸路閉塞、気腫、胃腸疾患：過敏性腸症候群、腸炎症性疾患、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱の炎症。
上に挙げた病態を治療するための医薬品の調製のための、塩基、または医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態での、本発明の化合物の使用は、本発明の不可欠部分を構成する。
本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、または代替的に、医薬的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬品でもある。これらの医薬品は、とりわけ上に挙げた病態の治療の際に、治療利用される。
この態様のもう１つのものによると、本発明は、本発明に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬化合物は、本発明に記載の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物または溶媒和物、および任意により１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、この医薬形態および所望の投与形態に従って、選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、くも膜下、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸内投与のための本発明の医薬組成物の場合、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上の障害または疾患の予防または治療のために人間または動物に投与することができる。
適切な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、ソフトまたはハード・ゼラチン・カプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態ならびに直腸内または膣投与形態を含む。局所投与については、本発明に記載の化合物をクリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
例として、錠剤の形態での本発明に記載の化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る：
本発明に記載の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
提示形態に依存して、体重１ｋｇにつき０．０１から２０ｍｇの活性成分の１日あたりの投与を可能にするように、前記単位形態を投薬する。
より高いまたはより低い用量が適する特別な症例があり得、このような用量も本発明の一部を構成する。通常の慣例によると、それぞれの患者に適する用量は、投与方式ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
この態様のもう１つのものによると、本発明は、本発明に記載の化合物、この医薬的に許容される酸付加塩、または前記化合物の溶媒和物もしくは水和物の有効用量の投与を含む、上に挙げた病態を治療するための方法にも関する。

Claims (15)

  1. 塩基または酸付加塩の形態での、一般式（Ｉ）に対応する化合物：
    Figure 2012508785
     （式中、
    Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
    ｎは、１、２または３に等しい整数を表し、およびｍは、１または２に等しい整数を表し；
    Ａは、共有結合または基Ｃ１―８−アルキレンを表し；
    Ｒ１は、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
    Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
    Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−チオアルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、Ｃ１―６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
    Ｒ７は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシ；または互いに同一であるもしくは異なる場合がある１つ以上の基Ｒ６で置換され得る基Ｒ７から選択される基を表し；
    Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１―６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
    Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し；
    この基は、ハロゲン原子、基Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−チオアルキル、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、Ｃ１―６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン基から選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子もしくは基Ｃ１―６−アルキルを表し、
    またはこれらを有する原子と共に、
    ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択され、この環は、基Ｃ１―６−アルキルもしくはベンジルで任意に置換されており；
    ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環を形成し；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環を形成し；
    ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成する。）。
  2. Ｒ２が、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、Ｃ１―６−アルキルもしくはＮＲ８Ｒ９基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態での、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ｎが、２に等しい整数を表し、およびｍが、２に等しい整数を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａが、Ｃ１―８−アルキレン基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、フタラジニルまたはキノキサリニル基を表し；Ｒ６が、ニトロ、Ｃ１―６−アルキル、Ｃ１―６−アルコキシ、Ｃ１―６−ハロアルキル、Ｃ１―６−ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−またはハロゲン原子を表し；Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３が、トリフルオロメチル、Ｃ１―６−アルキルまたは水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ４が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル基を表し；この基が、基Ｃ１―６−アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；フェニル基が、ハロゲン原子および基Ｃ１―６−アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され得るものであり；
    Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子もしくは基Ｃ１―６−アルキルを表し、またはこれらを有する原子と一緒に、ピペラジン環を形成し；
    Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１―６−アルキルを表す
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で任意に置換されている基Ｒ５を表し；
    Ｒ５が、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはキノリニル基を表し；Ｒ６が、ハロゲン原子を表し；
    Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換され得るフェニル基を表し；
    Ｒ２およびＲ３が、水素原子を表し；
    Ｒ４が、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル基を表し；
    ｎが、２に等しい整数を表し、およびｍが、２に等しい整数を表し；
    Ａが、アルキレン基を表す
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 一般式（ＩＩ）のアミン：
    Figure 2012508785
     （式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）
    と一般式（ＩＩＩ）のカルボナート：
    Figure 2012508785
     （式中のＺは、水素原子またはニトロ基を表し、ならびにＲ３およびＲ４は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）
    とを、塩基の存在下、溶媒中で、室温と溶媒の還流点の間の温度で反応させることに存する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
  10. 一般式（ＩＩ）のアミン：
    Figure 2012508785
     （この式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）
    とクロロギ酸フェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニル
    とを、塩基の存在下、溶媒中で、０℃と室温の間の温度で反応させて、
    一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体：
    Figure 2012508785
     （式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＺは、水素原子またはニトロ基を表す。）
    を得ること；およびその後、
    このようにして得られた一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を、塩基の存在下、溶媒中で、室温と溶媒の還流点の間の温度で、一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコール（式中のＲ３およびＲ４は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりである。）の作用により、一般式（Ｉ）の化合物に転化させること
    に存する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
  11. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、タイプＣ１―６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルまたはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンの基Ｒ６でまたは一般式（Ｉ）に定義したとおりの基Ｒ７でとりわけ置換されている基Ｒ５を表す化合物を調製するための方法であって、
    −アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールボロン酸による、鈴木型の反応、
    −アリールまたはヘテロアリールトリアルキル第一スズ誘導体を使用する、スティル型の反応、
    −ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール亜鉛酸塩誘導体を使用する、根岸型の反応
    から選択される遷移金属によって触媒される反応を、一般式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2012508785
     （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｍは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に定義したとおりであり、ならびにＵ２は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはＯ−トリフラート基を表し、Ｕ２は、この基Ｒ６またはＲ７を導入するために望ましい位置にある。）
    を用いて行うことに存する工程を含む方法。
  12. 薬剤としてのこの使用のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 塩基、または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と任意に１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
  14. 酵素ＦＡＡＨによって代謝される内因性カンナビノイドおよび／または任意の他の基質が関与する病態を予防または治療するための薬剤の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 急性または慢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経および精神病態、急性もしくは慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染症、炎症性疾患、骨粗しょう症、眼の愁訴、肺の愁訴、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療するための薬剤の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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