JP2012509309A

JP2012509309A - Ｆａａｈ阻害剤としての１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド化合物

Info

Publication number: JP2012509309A
Application number: JP2011536972A
Authority: JP
Inventors: アレンロングスコット; ジェイマイヤーズマーヴィン; ジェームズペルクマシュー; アンシュバイツァーバーバラ; ソラレンセンアトリ; ジェーンワングリジュアン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2008-11-21
Filing date: 2009-11-09
Publication date: 2012-04-19
Also published as: EP2367830A1; US20110230493A1; CA2741839A1; WO2010058318A1

Abstract

本明細書において、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性に関係している疾患または状態、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含する状態を治療する際に有用な式Ｉ（式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、本明細書において定義されている通りである）の１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩が提供される。
【化１】

Description

本発明は、１−オキサ−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、化合物を調製するためのプロセス、それらの調製において使用される中間体、化合物を含有する組成物、および脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性に関係する疾患または状態を治療することにおける化合物の使用にも関する。

脂肪酸アミドは、多様な細胞効果および生理学的効果のある生物活性脂質の１ファミリーである。脂肪酸アミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）として知られている酵素により、それらの対応する脂肪酸に加水分解される。ＦＡＡＨは、神経調節化合物アナンドアミドおよびオレアミドを包含する多くの第一級および第二級脂肪酸アミドの加水分解を担う哺乳類の膜内在性セリンヒドロラーゼである。アナンドアミド（アラキドノイルエタノールアミド）は、カンナビノイド様鎮痛性を持つことが明らかにされており、刺激されたニューロンより放出される。アナンドアミドの効果および内因性レベルは、疼痛刺激と共に増加し、疼痛神経伝達を抑制することおよび行動性痛覚消失におけるその役割を暗示している。このことを支持して、脳アナンドアミドレベルを上昇させるＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛、炎症、不安症、およびうつ病の動物モデルにおける有効性を実証してきた。Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．ら（２００４）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１１、４４１〜４４８；Ｊａｙａｍａｎｎｅ，Ａ．ら（２００６）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７、２８１〜２８８；Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｓ．ら（２００３）、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．、９、７６〜８１；ＰｉｏｍｅｌｌｉＤ．ら（２００５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１０２、１８６２０〜１８６２５。

さらに、この主題に関する最近の総説は、下記の通りである：
Ahn, Kay; McKinney, Michele K.; Cravatt, Benjamin
F, Chemical Reviews (Washington, DC, United States) (2008), 108(5), 1687-1707;
Ahn, Kay; Johnson, Douglas S.; Cravatt,
Benjamin F, Expert Opin. Drug Discov. (2009) 4(7), pp763-784;
M SeierstadおよびJ.G.
Breitenbucher,「脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害剤の発見および開発（Discovery
and Development of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) Inhibitors）」, J.Med.Chem. XXXX, vol. xxx、no. xx,
Published on Web 11/05/2008.

ＷＯ２００６／０８５１９６は、ＦＡＡＨなどのアンモニア産生酵素の活性を測定するための方法を教示している。ＷＯ２００６／０６７６１３は、ＦＡＡＨの発現および精製のための組成物および方法を教示している。ＷＯ２００８／０４７２２９は、ＦＡＡＨ仲介性状態を治療するのに有用なビアリールエーテル尿素化合物を教示している。ＷＯ２００６／０７４０２５は、ＦＡＡＨ調節因子としてのピペラジニルおよびピペリジニル尿素に関する。

ＦＡＡＨの阻害剤であり、したがって、疼痛を包含する広範囲な障害の治療において有用である新化合物の必要性が残っている。

本明細書において、式Ｉ

（式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、下で定義されている通りである）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供される。

治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、ＦＡＡＨ仲介性の疾患または状態を治療する際に、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を使用する方法がさらに提供される。

本明細書において、式Ｉ

の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が提供され、
式中、
Ａｒ^１は、

ｆ）１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、または
ｇ）ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジン（ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンは、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい）
から選択され、
Ａｒ^２は、
ａ）１〜５個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくは−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^９、もしくは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｒ^９の置換基によりさらに置換されていてもよい）、
ｂ）式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｒ^９、もしくは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^９の置換基により置換されているオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、もしくはチアジアゾール、
ｃ）式

のヘテロ環（Ｘは、ＣＨ_２もしくはＯであり、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍもしくはＣＦ_２である）、または
ｄ）１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニル
から選択され、
Ｒ^１は、水素、Ｆ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、水素またはＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、水素、ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、ＯＨ、ＣＮ、またはＦであり、
Ｒ^４は、水素、Ｆ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^６ａは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６ｂは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^９、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^９であり、
Ｒ^８は、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^９は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ^９は、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよく、
ｍは、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、１または２である。

Ａｒ^２が、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、もしくはＯＣＦ_３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^９の置換基によりさらに置換されていてもよい）、
ｂ）式−Ｒ^９の置換基により置換されているチアゾールもしくはオキサジアゾール、または
から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４が、水素であり、
Ｒ^３が、水素またはＦであり、
Ｒ^５、Ｒ^６ａ、およびＲ^６ｂが、メチルであり、
Ｒ^９が、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、Ｒ^９環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい
上に記載されている化合物の群の範囲内にある化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩がさらに提供される。

変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、各々水素である亜群は、本明細書に記載されている化合物、およびそれらの塩の群の各々の範囲内にある。本明細書に記載されているＡｒ^１およびＡｒ^２基上の任意選択の置換基が独立して選択され、そのように記載されている各環が、同じかお互いに異なる数の列挙されている置換基を含有することがあることが理解される。

Ｒ^９が、存在する場合に、フェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、各々が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、ｎが、０、１、２、３または４である、薬学的に許容できるそれらの塩を包含する化合物のサブセットも、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Ｒ^９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいさらなるサブセット、または薬学的に許容できるその塩は、これらの群の各々の範囲内にある。

Ａｒ^１が、

から選択され、
Ａｒ^２が、式

（Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＺは、各場合において、各式の下に定義されている通りである）から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４が、Ｈであり、Ｒ^３が、ＨまたはＦであり、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、およびＲ^６ｂが、メチルである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内でさらに提供される。

Ａｒ^２が、オキサジアゾールであり、オキサジアゾールが、１，２，４−オキサジアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。Ａｒ^２が、チアゾールであり、チアゾールが、１，３−チアゾールである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も、本明細書に記載されている化合物の群の各々の範囲内で提供される。各場合において、Ａｒ^２オキサジアゾールおよびチアゾール基は、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。

本明細書に記載されている群の各々において、任意選択の置換基のリストが提供されている場合、置換基の各々は、置換基の群から独立して選択されることが理解される。

当業者は、置換基中の可能な立体中心を包含する、置換基に応じて式Ｉ中にいくつかの可能な四級炭素立体中心（例えば、下の「^＊」を参照）があり、したがって、様々な可能な立体異性体を与えることを理解するであろう。式Ｉは、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物などを包含するすべてのそのような立体異性体を包含することが理解されるべきである。

式Ｉの化合物の好ましい群および薬学的に許容できるそれらの塩は、独立して、
Ｒ^１が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＲ^１の値を有する、
Ｒ^２が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＲ^２の値を有する、
Ｒ^３が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＲ^３の値を有する、
Ｒ^４が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＲ^４の値を有する、
Ａｒ^１が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＡｒ^１の値を有する、および
Ａｒ^２が、下に述べられている具体的化合物のうちのいずれかのＡｒ^２の値を有する群である。

式Ｉの最も好ましい化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、下に具体的に述べられている化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩である。

治療有効量の本明細書における化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書において、治療有効量の本明細書における化合物のうちの１つもしくは複数、または薬学的に許容できるそれらの塩を、それを必要としている対象へ投与することにより、対象において急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含するＦＡＡＨ仲介性の疾患または状態を治療する方法がさらに提供される。本明細書において、ＦＡＡＨ仲介性の疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用も提供される。本明細書に記載されている個々の疾患または状態の各々を治療するための医薬品の製造において、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩を使用する個々の方法も提供される。

本開示は、下に提供されている定義を使用する。いくつかの化学式は、原子間の結合を示すか接続点を示すダッシュ記号（「−」）を包含することがある。「置換されている」基は、１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数の非水素原子または基（「置換基」）で置き換えられた基である。「アルキル」とは、指定数の炭素原子を一般的に有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ_１〜６アルキル）。「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシ基などの、アルキル部分が直鎖または分岐鎖であってよいアルキル−Ｏ−基を指す。「ハロ」または「ハロゲン」は、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードである。「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」または「−Ｏ−ハロアルキル」という用語は、それぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。例は、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＦ_３、および−ＯＣＨ_２−ＣＦ_３を包含する。「シクロアルキル」とは、環を構成する指定数の炭素原子を一般的に有する、飽和単環式および二環式炭化水素環を指し（すなわち、Ｃ_３〜８シクロアルキル）、１つまたは複数の置換基を包含していてもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。「シクロアルコキシ」または「−Ｏ−シクロアルキル」とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、およびシクロヘキソキシ基などの、酸素原子を介して結合しているシクロアルキル基を指す。略語Ｒ．Ｔ．、ＲＴ、ｒ．ｔ．またはｒｔは、「室温」を指す。

「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、一価または二価の芳香族基を指す。単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどを包含する。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環系を包含する二環式基も包含する。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ｃ］ピリジニルを包含する。他の例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、プテリジニル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾリルピリジニル、オキサゾロピリミジニルなどを包含する。

「対象」とは、ヒト、ならびにイヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、およびブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギなどの商業用または農業用哺乳動物を包含する哺乳動物を指す。「治療すること」とは、そのような用語があてはまる障害もしくは状態の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を予防することを指す。「治療有効量」とは、対象を治療するために使用することができる化合物の量を指し、量は、とりわけ、対象の体重および年齢ならびに投与の経路に左右されることがある。「賦形剤」または「補助剤」とは、活性医薬成分（ＡＰＩ）ではない、医薬製剤中の任意の物質を指す。「医薬組成物」とは、１つまたは複数の原薬（ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）と１つまたは複数の賦形剤の組合せを指す。「薬物製品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などとは、治療を必要としている対象に投与される医薬組成物を指し、一般的に、錠剤、カプセル剤、液状の液剤、懸濁剤、パッチ剤、フィルム剤などの形態であってよい。

薬学的に許容できる担体は、医薬製剤の調製、維持または送達において使用される、活性な薬理学的成分以外の試剤であることが理解される。薬学的に許容できる担体のクラスの非限定的な例は、増量剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、補助剤、賦形剤、コーティング剤、流動促進剤、希釈剤、乳化剤、溶剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、接着剤、抗粘着剤、湿潤剤、甘味料、矯味剤、抗酸化剤、アルカリ化剤、酸性化剤、緩衝剤、吸着剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、可塑剤、栄養素、生体接着剤、延長および制御放出剤、硬化剤、保湿剤、透過促進剤、キレート化剤などを包含する。

式Ｉのものを包含する、本明細書における化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患を治療することができる。

生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激による危険を警告するように設計されている防御機構であり、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり長続きせず（通常は、１２週間以下）、通常、特定の損傷などの特定の原因と関連し、鋭く、重度であることが多い。急性疼痛は、一般的に、持続性の心理学的応答をもたらすことはない。慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、３カ月を超えて持続し、心理学的および感情的問題につながる。慢性疼痛の例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群および背、頭痛、癌、関節炎ならびに慢性術後疼痛である。

臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性を特色とする場合に存在し、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であることのある自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（アロディニア）を包含する。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は、異なることがあり、異なる治療戦略を必要とすることがある。疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する、異なる病態生理学による異なるサブタイプに分類することもできる。侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の際立った特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または照射後症候群）などの慢性疼痛であることがある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起きることもある。背痛は、脱出性もしくは破裂性椎間板、または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある。背痛は、自然に解消することがあるが、一部の患者において、背痛が１２週間にわたって続く場合、特に衰弱性であることがある慢性状態になる。

神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあり、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇およびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割を持たないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消散した後も存在することが多く、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる。神経障害性疼痛の症状は、持続性であり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（有害刺激に対する感受性増加）およびアロディニア（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性疼痛または異常誘発痛を包含する。

別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する、腹腔の器官を包含する内臓に関係する疼痛である。内臓痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない広範囲な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を定期的に生じる。内臓痛は、月経困難症、膀胱炎、膵炎および骨盤痛に伴う内臓痛を包含する。

疼痛の一部のタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有する。他のタイプの疼痛は、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害に起因する疼痛；アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する心臓および血管痛；片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張型頭痛混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛などの頭部痛；ならびに歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面疼痛を包含する。

上に記載されているように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩を使用し、統合失調症および他の精神病性障害、気分障害、不安障害、睡眠障害、ならびに譫妄、認知症などの認知障害、および健忘性障害を包含するＣＮＳ障害を治療することができる。これらの障害の診断基準は、ＤＳＭＭａｎｕａｌと一般に呼ばれる、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、２０００）中に見いだすことができる。

本開示の目的で、統合失調症および他の精神病性障害は、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に起因する精神病性障害、および物質誘発性精神病性障害、ならびに神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害を包含する。気分障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、再発性短期うつ病性障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、および統合失調症を伴う大うつ病性エピソードなどのうつ病性障害；双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質、および統合失調症を伴う双極性障害などの双極性障害；一般身体疾患に起因する気分障害；ならびに物質誘発性気分障害を包含する。不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および混合性不安抑うつ障害を包含する。睡眠障害は、睡眠異常（一次性不眠症、一次性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、日周期リズム睡眠障害、睡眠遮断、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動）および睡眠時随伴症（悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢中歩行障害、レム睡眠行動障害、および睡眠麻痺）などの睡眠障害；統合失調症、うつ病性障害、もしくは不安障害に関連する不眠症、または双極性障害に伴う過眠症を包含する、別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患に起因する睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害を包含する。譫妄、認知症、ならびに健忘性および他の認知障害は、一般身体疾患に起因する譫妄、物質誘発性譫妄、および複数の病因に起因する譫妄；アルツハイマー型の認知症、血管性認知症、一般身体疾患に起因する認知症、ヒト免疫不全ウイルス疾患に起因する認知症、頭部外傷に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、ハンチントン舞踏病に起因する認知症、ピック病に起因する認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する認知症、他の一般身体疾患に起因する認知症、物質誘発性持続性認知症、複数の病因に起因する認知症；一般身体疾患に起因する健忘性障害、および物質誘発性持続性健忘性障害を包含する。

物質誘発性障害は、とりわけ、アルコール、アンフェタミンまたは類似の作用をする交感神経模倣薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジンまたは類似の作用をするアリールシクロヘキシルアミン、および鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬を包含する１つまたは複数の薬物または毒物を使用すること、乱用すること、それらへの依存、またはそれらからの離脱に起因する物質誘発性障害を指す。

尿失禁は、排尿を抑制または制御することができないことに起因する不随意性のまたは偶発的な尿漏れを包含する。尿失禁は、混合性尿失禁、夜尿症、溢流性尿失禁、腹圧性尿失禁、一過性尿失禁、および急迫性尿失禁を包含する。

本明細書に記載されている化合物および具体的に名前が挙げられている化合物は、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物および水和物を形成することができる。塩は、酸付加塩（二酸を包含する）および塩基塩を包含する。

薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。そのような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、アルミテート（ａｌｍｉｔａｔｅ）、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を包含する。

薬学的に許容できる塩基塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを包含する塩基から誘導される塩を包含する。適当な金属カチオンの例は、ナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、マグネシウム（Ｍｇ^２＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、亜鉛（Ｚｎ^２＋）、およびアルミニウム（Ａｌ^３＋）を包含する。適当なアミンの例は、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、およびプロカインを包含する。

薬学的に許容できる塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、一般に、化合物を適切な酸または塩基と反応させ、望ましい塩を得ることができる。一般に、化合物の前駆体を酸または塩基と反応させ、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、前駆体のラクトンまたはラクタム基を開くこともできる。さらに、一般に、適切な酸または塩基による処理によって、またはイオン交換樹脂との接触によって、化合物の塩を別の塩に変換することができる。次いで、反応後、一般に、溶液から沈殿する場合には濾過により、または塩を回収するための蒸発により、塩を単離することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。

本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。それらは、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することがある。「溶媒和物」という用語は、化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含む分子複合体について記載している。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容できる溶媒和物は、溶媒が、同位体標識されていてもよい（例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯ）溶媒和物を包含する。有機化合物の溶媒和物および水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄｓｉｔｅ）、チャネル、および金属イオン配位の溶媒和物および水和物を区別するものである。例えば、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編）ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。孤立部位の溶媒和物および水和物は、溶媒（例えば、水）分子が、介在する有機化合物の分子によりお互いとの直接的接触から隔離されている溶媒和物および水和物である。チャネル溶媒和物において、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位溶媒和物において、溶媒分子は、金属イオンに結合している。溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水または溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が普通であろう。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、化合物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）として存在することもある。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の複合体でもあり得る中性分子成分の結晶性複合体と定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。

「プロドラッグ」とは、インビボで代謝された場合、望ましい薬理学的活性を有する化合物への変換を受ける化合物を指す。プロドラッグは、薬理学的に活性な化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」で置き換えることにより調製することができる。プロドラッグの例は、本明細書における化合物のエステル、エーテルまたはアミド誘導体、およびそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。

「代謝産物」とは、薬理学的に活性な化合物の投与によってインビボで形成される化合物を指す。例は、それぞれ、メチル、アルコキシ、三級アミノ、二級アミノ、フェニル、およびアミド基を有する本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩のヒドロキシメチル、ヒドロキシ、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、およびカルボン酸誘導体を包含する。幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィーおよび分別結晶などの従来技法により分離することができる。「互変異性体」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である構造異性体を指す。互変異性の異性（「互変異性」）は、化合物が、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有するプロトン互変異性、または化合物が、芳香族部分を含有する原子価互変異性の形態をとることがある。

本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、それらの結晶性または非晶性形態、プロドラッグ、代謝産物、水和物、溶媒和物、複合体、および互変異性体、ならびにそれらのすべての同位体標識化合物として投与することができる。それらは、単独で、またはお互いに、もしくは１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。一般的に、１つまたは複数のこれらの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せて医薬組成物（製剤）として投与される。

治療有効量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、経口的に投与することができる。経口投与は、嚥下を伴うことがあり、化合物が胃腸管を介して血流に入る。あるいはまたはさらに、経口投与は、化合物が口腔粘膜を通じて血流に入る粘膜投与（例えば、口腔投与、舌下投与、舌上（ｓｕｐｒａｌｉｎｇｕａｌ）投与）を伴うことがある。経口投与に適している製剤は、錠剤；多粒子剤およびナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤；液体入りであってよいロゼンジ剤；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；速分散性剤形；フィルム剤：膣坐剤；噴霧剤；および口腔または粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムを包含する。液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）における充填剤として用いることができ、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油）、および１つまたは複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤は、固体（例えば、サシェから）の再構成により調製することもできる。

本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ、１１（６）：９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。

錠剤剤形について、投与量に応じて、活性医薬成分（ＡＰＩ）は、剤形の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、または、より典型的には、剤形の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を占めることがある。ＡＰＩの他に、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤、および味覚マスキング剤を包含することがある。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ_１〜６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を占めるものとする。

一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を包含することもある。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％を占め、流動促進剤は、錠剤の約０．２ｗｔ％〜約１ｗｔ％を占めることがある。錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有することもある。滑沢剤は、錠剤の約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％または約０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％を占めることがある。錠剤混和物を直接、またはローラーコンパクションにより圧縮し、錠剤を形成させることができる。あるいは、錠剤混和物または混和物の一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。望ましい場合、混和に先立って、構成成分のうちの１つまたは複数を、ふるい分けもしくは粉砕または両方により定寸することができる。最終剤形は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされているか、コーティングされていないか、またはカプセル化されていてもよい。例示的錠剤は、ＡＰＩ約８０ｗｔ％まで、結合剤約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、希釈剤約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、崩壊剤約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、および滑沢剤約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を含有することがある。

ヒトまたは動物使用に消費可能な経口フィルム剤は、急速に溶解するか粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形である。活性医薬成分の他に、典型的なフィルムは、１つまたは複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、溶媒および他の成分を包含する。水溶性の場合、ＡＰＩは、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分（溶質）の約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、またはフィルムにおける溶質の約２０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を占めるであろう。あまり溶けないＡＰＩは、組成物の大部分、典型的には、フィルムにおける非溶媒構成成分の約８８ｗｔ％までを占めることがある。

フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、フィルムの約０．０１ｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を占める。フィルム剤形は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製され、乾燥炉またはトンネル中で（例えば、複合コーティング−乾燥装置中で）、凍結乾燥設備中で、または真空オーブン中で行うことができる。

経口投与のための有用な固体製剤は、即時放出製剤および放出調節製剤を包含することがある。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出を包含する。本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、対象の血流、筋肉、または内臓中に直接投与することもできる。適当な非経口投与は、注射器、極微針注射器、無針注射器、および注入装置による、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、および皮下投与を包含する。

本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、皮膚または粘膜へ局所的に、皮内に、または経皮的に投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、当技術分野で知られている担体および方法を使用する、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、リポソーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。

また、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末、エアゾールスプレー、または点鼻薬の形態で投与することもできる。活性化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与することもできる。

乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。単位は、典型的には、ＡＰＩ約１０μｇ〜約１０００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。全１日投与量は、典型的には、単一投与量で、または１日を通して分割投与量として投与することができる約１００μｇ〜約１０ｍｇであろう。

上で述べたように、本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩、ならびにそれらの薬学的に許容できる複合体、溶媒和物および水和物は、お互いと、または様々な疾患、状態および障害を治療するための１つまたは複数の他の活性な薬学的に活性な化合物と組み合わせることができる。そのような場合、活性化合物は、上に記載されているような単一の剤形中で組み合わせるか、組成物の同時投与に適しているキットの形態で提供することができる。

ヒト患者への投与について、特許請求の範囲に記載され開示されている化合物の１日総投与量は、典型的には、投与の経路に応じて約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日総投与量を必要とすることがあり、一方、静脈内投与量は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの１日総投与量を必要とするに過ぎないことがある。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の裁量で、上に示されている典型的な範囲から外れることがある。これらの治療有効用量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、体重がこの体重範囲から外れている患者（例えば、乳児）にとって適切な投与量を決定することができるはずである。

特許請求の範囲に記載され開示されている化合物は、１つまたは複数の関連障害を治療するための１つまたは複数の他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせることができ、薬理学的に活性な化合物は、１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、フェンタニル、コデインなど；２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、イブプロフェン、ナプロキセンなど；３）バルビツール系鎮静薬、例えば、ペントパルビタール；４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど；５）鎮静作用を有するＨ_１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン；６）グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬；７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；８）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；９）α−アドレナリン作動薬；１０）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；１１）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロ酸塩；１２）タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬；１３）ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジンなど；１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブなど；１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；１６）ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはＭｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）などの神経遮断薬；１７）バニロイド受容体（ＶＲ１；一過性受容器電位チャネル、ＴＲＰＶ１としても知られている）作動薬（例えば、レジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；１８）プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬；１９）メキシレチンなどの局所麻酔薬；２０）デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；２１）５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬；２２）Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬；２３）イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）もしくはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、またはバレニクリンなどのニコチン部分作動薬；２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；２５）ＰＤＥＶ阻害剤；２６）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチンなどのα−２−δリガンド；２７）カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）リガンド、作動薬かリモナバントなどの拮抗薬のどちらか；２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；２９）セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；３０）ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３１）ベンラファキシン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのデュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；３３）ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；３４）プロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬；３５）ロイコトリエンＢ４拮抗薬；３６）ジロートンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；３７）リドカインなどのナトリウムチャネルブロッカー；３８）オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬；または３９）抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体から選択することができる。述べられたばかりの薬剤は、当技術分野において知られている方法および用量で投与することができる。

本明細書に記載されている化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（シス／トランスオレフィン）などの立体異性体として存在することがある。例えば、化合物は、一般的に、１つまたは複数の不斉炭素原子を含み、１つまたは複数の立体異性体（例えば、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物）の形態で存在することができる。

本明細書に記載されている化合物（前駆中間体を包含する）は、１つまたは複数のキラル中心および１つまたは複数のアルケニル部分を有することがある。合成により、異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／または幾何異性体）の混合物として化合物が得られる場合、望ましい異性体（または、望ましいエナンチオマー的、ジアステレオマー的、または幾何的に富化された混合物）は、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣなど）または、典型的には、アルコール（例えば、体積で約１０％〜約５０％）および二酸化炭素を含む移動相による、ＤａｉｃｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、日本から入手可能なＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈブランドのキラル固定相などの不斉樹脂上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を包含する従来のキラル分割方法を使用して得ることができる。溶離液を濃縮すると、異性体的に富化された混合物が得られ、さらに誘導体化することもできる。

本明細書における化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、一般的に、下に記載されている技法を使用して調製することができる。出発材料および試薬は、特に断りのない限り、商業ソースから入手するか文献方法を使用して調製することができる。下の反応スキームおよび実施例の一部において、ある種の化合物は、保護基を使用して調製することができ、さもなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐ。保護基は、化合物の、溶解度を高めるか、さもなければ物理的特性を改変するためにも使用することができる。保護基戦略に関する議論は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版、２００７）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ（２０００）に見ることができる。

一般的に、本明細書に記載されている化学反応は、実質的に化学量論的な量の反応剤を使用して行うことができるが、ある種の反応は、過剰な１つまたは複数の反応剤を使用することから利益を受けることがある。また、開示されている反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧力にて行うことができるが、反応速度論、収率などに応じて、一部の反応は、高圧にて実行されるか、より高い（例えば、還流条件）またはより低い（例えば、−７０℃〜０℃）温度を用いることがある。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへのいずれの言及も、「範囲」という単語を明確に使用しているか否かに関わらず、指示された終点も包含する。

化学反応の多くは、反応速度および収率に影響を与えることがある１つまたは複数の適合性溶媒を用いることもある。反応剤に応じて、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を包含する）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、または一部の組合せであってよい。代表的溶媒は、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール（ＩＰＡ）、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン（ＤＭＥ）、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル（ＥＡまたはＥｔＯＡｃ）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）；およびリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）を包含する。

本明細書中の化合物は、下に記載されているように調製することができる。本明細書中の反応スキームおよび議論において、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、上のように定義される。さらに、Ａｒ^１およびＡｒ^２はまた、上で定義されているように置換されていてもよい。

式Ｉの化合物は、スキームＡに従って調製することができる。式Ａ１、Ｄ１、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｆ５、Ｆ８、Ｇ５およびＨ４の化合物を、従来の方法を使用して（例えば、ジクロロメタン中のＨＣｌ／ジオキサン、エタノール中の塩化アセチル、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して）脱保護すると、式Ａ２の対応する化合物を得ることができ、遊離塩基として、または対応する塩（塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩）として単離することができる。式Ａ２の化合物を式Ａ３のフェニルカルバメートと反応させると、式Ｉの化合物が得られる。反応は、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から約６０℃まで様々であってよい。反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、マイクロ波照射の下で式Ａ２の化合物を式Ａ４（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）のカルバメートと反応させ、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。反応は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。さらに、式Ｉの化合物は、式Ａ２の化合物を式Ａ５のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。反応は、周囲温度にてジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。反応は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で式Ａ２の化合物のトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を使用して行うこともできる。あるいは、式Ａ２の化合物を、０℃にてＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下でホスゲンと反応させ、式Ａ６の化合物を生成させ、粗材料として単離し、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下で式Ａ７のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃まで様々であってよい。あるいは、式Ａ２の化合物を、室温にて水性重炭酸ナトリウムなどの塩基およびジオキサンなどの溶媒の存在下で４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、式Ａ８の化合物を生成させ、粗材料として単離し、場合により精製し、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で式Ａ７のアリールアミンと反応させることができる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約７０℃まで様々であってよい。

スキームＢは、式Ａ３のフェニルカルバメートを製造するための方法を図示している。式Ａ７のアリールアミンを、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、１１８９〜１１９４に記載されているものと同様の方法で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの溶媒中、クロロギ酸フェニルで処理すると、式Ａ３のフェニルカルバメートが得られる。反応は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（ＰｒｏｔｏｎＳｐｏｎｇｅ（登録商標））などの塩基の存在下で行うことができる。反応の温度は、約０℃から使用されている溶媒の還流温度まで様々であってよい。

式Ｃ４およびＣ５のケトン中間体は、スキームＣに従って調製することができる。式Ｃ１の化合物（例えば、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃７９０９９−０７−３）、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃２１１１０８−５０−８；ｖａｎＮｉｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、２０８７〜２１０４）、またはＬｕｌｙら、ＵＳ２００５／００７０５４９、Ｍａｒ．３１、２００５により記載されているように１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（ＣＡＳ＃３４７３７−８９−８）から調製することができる３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃１８１２６９−６９−２））を、ＴＨＦ中で臭化アリル、Ｚｎ末、および水性塩化アンモニウムと反応させると、式Ｃ２の化合物（Ｒ^１＝Ｈの場合、ＣＡＳ＃２０３６６２−５１−５）を得ることができる。式Ｃ２の化合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール／水などの混合溶媒系中、過ヨウ素酸ナトリウムで処理すると、式Ｃ３の化合物（Ｒ^１＝Ｈの場合、ＣＡＳ＃２４０４０１−０９−６）を得ることができる。式Ｃ３の化合物を、ＤＭＳＯ中でピリジニウム三酸化硫黄（Ｐｙｒ−ＳＯ_３）およびＴＥＡなどで従来の方法により酸化すると、式Ｃ４の化合物を得ることができる。式Ｃ４の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中での、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）によるシリルエノレートとしてトラップされるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基によるリチオ化、およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＣＡＳ＃１４０６８１−５４−５）などのフッ素化剤との反応によりさらに構成すると、式Ｃ５の化合物（Ｒ^２またはＲ^４＝Ｆ）を得ることができる。

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４がメチルである式Ｃ４のケトンは、化合物Ｃ６（ＣＡＳ＃１２３３１９−１３−１；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏら、ＥＰ０３１１３１３、公開日１９８９年１２月４日）から調製することができる。化合物Ｃ６を、上に記載されているような従来の方法により酸化すると、ケトンＣ７を得ることができる。ケトンＣ７のアセチル保護基を、メタノール中のナトリウムメトキシドまたは還流している水性ＨＢｒなどによる従来の方法により加水分解すると、親アミンを得ることができ、次いで、トリエチルアミンと共にＤＣＭ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによる処理などの従来の方法を使用して式Ｃ４のＢｏｃ保護化合物に変換することができる。

Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^４が水素である式Ｃ４のケトンは、化合物Ｃ８（ＣＡＳ＃１２３３１９−３０−２；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏら、ＥＰ０３１１３１３、公開日１９８９年１２月４日）から調製することができる。ケトンＣ８のエチルカルボキシレート保護基を、通常は高温にて、酢酸中の水性ＨＢｒまたは水性ＨＣｌなどによる従来の方法により除去すると、親アミンを得ることができ、次いで、上に記載されているように式Ｃ４のＢｏｃ保護化合物に変換することができる。

式Ａ１およびＡ２の化合物は、スキームＤに従って調製することができる。アリールグリニャール試薬（Ａｒ^２ＭｇＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）は、商業的に購入するか、マグネシウムなどの試薬によりアリールハロゲン化物から（総説については、Ｌａｉ，Ｙ．Ｈ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１、５８５〜６０４を参照）または塩化イソプロピルマグネシウムから（総説については、Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３、４２、４３０２〜４３２０を参照；添加物としての塩化リチウムの使用については、ＫｒａｓｏｖｓｋｉｙおよびＫｎｏｃｈｅｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４、４３、３３３３〜３３３６を参照）調製することができる。０℃〜ほぼ室温にてＴＨＦなどの溶媒中で式Ｃ４のケトン化合物にアリールグリニャール（Ａｒ^２ＭｇＸ）を付加すると、式Ｄ１のアルコール化合物が得られる。式Ｄ１のアルコールを、約−１５℃〜ほぼ室温にてジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸、および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートで処理すると、式Ａ２の還元された化合物（Ｒ^３＝Ｈ）を得ることができる。さらに、式Ｄ１の化合物を、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基およびアルキルハロゲン化物Ｒ’Ｘ（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）でアルキル化すると、式Ａ１の対応する化合物（Ｒ^３＝ＯＲ’）を得ることができる。さらに、式Ｄ１の化合物を、約−７８℃〜約０℃にてジクロロメタンなどの溶媒中、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理すると、式Ａ１の対応する化合物（Ｒ^３＝Ｆ）を得ることもできる。式Ｃ４の化合物を、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させると、式Ｄ２のアルコールを得ることができる。式Ｄ２またはＣ３の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で式Ｄ３の臭化物に変換することができる。式Ｄ３の化合物を、Ｃａｈｉｅｚら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７、４６、４３６４〜４３６６により記載されているものと同様の方法で、ＴＨＦ中、触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）_３、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）およびヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）の存在下でアリールグリニャール試薬（Ａｒ^２ＭｇＸ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせると、式Ａ１の化合物（Ｒ^３＝Ｈ）を得ることができる。あるいは、式Ｄ３の化合物を、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−ＢｏｂｅｓおよびＦｕ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、５３６０〜５３６１により記載されているものと同様の方法で、無水イソプロパノール中、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）および触媒量のヨウ化ニッケルおよびトランス−２−アミノシクロヘキサノールの存在下でアリールボロン酸（Ａｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２）とカップリングさせると、式Ａ１の化合物（Ｒ^３＝Ｈ）を得ることができる。

式Ｅ４〜Ｅ６の化合物は、スキームＥに従って調製することができる。ＰＧが、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である式Ｅ１の化合物は、式Ａ１およびＡ２の化合物についてスキームＤに記載されているように調製することができる（式Ａ２の化合物は、トリエチルアミンと共にＤＣＭ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどによる従来の手段により式Ａ１の化合物に変換することができる）。ＰＧが、ベンジルである式Ｅ１の化合物を、約１０〜約５０ｐｓｉにて水素の雰囲気下、触媒の炭素上パラジウムによる処理などの従来の方法により脱保護すると、式Ｅ２の化合物を得ることができる。ＰＧが、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、またはＴＢＤＰＳである式Ｅ１の化合物を、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムによる処理などの従来の方法を使用して脱保護すると、式Ｅ２の化合物を得ることができる。式Ｅ２の化合物を、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、無水トリフル酸で処理すると、式Ｅ３の化合物を得ることができる。式Ｅ３のトリフレートを、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング条件（総説については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７を参照）下で式（Ｒ‘Ｂ（ＯＨ）_２）のアリールまたはアルキルボロン酸と反応させ、式Ｅ４の対応する化合物を得ることができる。例えば、カップリングは、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、水性炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、またはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）または（１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）を使用して行うことができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよい。さらに、式Ｅ５の化合物を、電子不足のアリールハロゲン化物（Ａｒ’Ｘ；Ｘ＝ＣｌまたはＦ）による式Ｅ２のフェノールの求核芳香族置換により調製すると、式Ｅ５のビアリールエーテルを形成させることができる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＮａＨＭＤＳ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実行されることが好ましい。使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒のうちの２つ以上の組合せであってよい。さらに、式Ｅ２のフェノール化合物を、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または水素化ナトリウムなどの塩基を使用してアルキルハロゲン化物（Ｒ’Ｘ；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でアルキル化し、式Ｅ６の化合物を得ることができる。反応の温度は、ほぼ周囲温度から使用される溶媒のほぼ還流温度まで様々であってよく、従来の条件またはマイクロ波の条件下で加熱されることもある。アルキル化を容易にするために、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが添加されることがある。あるいは、化合物Ｅ２のフェノールを、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ_３）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）などの光延反応条件（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ１９９２、２７９、２２〜２７；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９６、２８、１２７〜１６４；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７６３〜２７７２）下でアルキルアルコール（Ｒ’ＯＨ）と反応させ、式Ｅ６の化合物を得ることができる。

式Ｆ５およびＦ８の化合物は、スキームＦに従って調製することができる。式Ｄ２のアルコールは、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、塩化メタンスルホニルで処理することができる。次いで、メシレート中間体を、室温〜約９０℃の範囲の温度にてＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの適当な溶媒中でシアン化ナトリウムと反応させると、式Ｆ１のニトリル化合物を得ることができる。式Ｆ１のニトリルは、エタノールなどの溶媒中、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩およびＴＥＡで処理することができる。反応は、約８０℃から使用される溶媒の還流温度にて実行され、式Ｆ２のヒドロキシアミジンが得られる。式Ｆ２のヒドロキシアミジンは、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下でＴＨＦなどの溶媒中、式Ｆ３の酸塩化物で処理することができる。反応は、使用される溶媒の還流状態にて実行され、従来の条件またはマイクロ波の条件により加熱され、式Ｆ５のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式Ｆ２のヒドロキシアミジンは、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのカップリング剤の存在下で式Ｆ４のカルボン酸と反応させることができる。反応は、室温にて実行され、続いて、約１１０℃まで加熱され、式Ｆ５のオキサジアゾール化合物を得ることができる。Ｆ１のニトリルを、ほぼ還流温度にてエタノール／水などの溶媒中、水酸化リチウムで処理することにより加水分解すると、式Ｆ６のカルボン酸を得ることもできる。次いで、式Ｆ６のカルボン酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルでそれらの酸塩化物に変換し、上に記載されているように式Ｆ７のヒドロキシアミジンと反応させると、式Ｆ８のオキサジアゾールを得ることができる。あるいは、式Ｆ６のカルボン酸を、上に記載されているようにＣＤＩまたはＨＢＴＵなどのカップリング剤および式Ｆ７のヒドロキシアミジンと反応させると、式Ｆ８のオキサジアゾールが得られる。

式Ｇ５のチアゾール化合物は、スキームＧに従って調製することができる。式Ｆ６の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤、およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理すると、式Ｇ１のワインレブアミドを得ることができる。式Ｇ１の化合物を、約０℃〜室温にてＴＨＦなどの溶媒中、臭化メチルマグネシウムで処理すると、式Ｇ２のメチルケトン化合物を得ることができる。式Ｇ２の化合物は、約−７８℃にてＴＨＦなどの溶媒中、ＬＤＡで処理し、続いて、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）で処理することができる。単離後、シリルエノレート中間体を、０℃にてＴＨＦ中、重炭酸ナトリウムで、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理すると、式Ｇ３のα−ブロモケトン化合物を得ることができる。式Ｇ３の化合物を、約８０℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲の温度にてエタノールなどの溶媒中で式Ｇ４のチオアミドと反応させると、式Ｇ５のチアゾール化合物を得ることができる。

式Ｈ４のチアゾール化合物は、スキームＨに従って調製することができる。式Ｆ６のカルボン酸化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中でＨＡＴＵなどのカップリング剤、およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下、メタノール中のアンモニアで処理すると、式Ｈ１のカルボキサミドを得ることができる。式Ｈ１の化合物は、トルエンなどの溶媒中、ローソン試薬で処理することができる。反応物を、約６５℃から使用される溶媒の還流温度まで加熱すると、式Ｈ２のチオアミドを得ることができる。式Ｈ２のチオアミドを、スキームＧについて記載されているようにエタノールなどの溶媒中、式Ｈ３のα−ハロケトン（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）で処理すると、式Ｈ４のチアゾール化合物を得ることができる。

スキームＪは、式Ａ１の化合物を調製するための別の方法を図示している。式Ｃ４のケトンは、ＬＨＭＤＳなどの塩基と、続く、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンなどのトリフレート化剤による処理などの従来の方法により、式Ｊ１のビニルトリフレートに変換することができる。式Ｊ１の化合物を、パラジウム触媒による鈴木クロスカップリング条件（スキームＥに記載されているような；総説については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７を参照）下で式（Ａｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２）のアリールボロン酸と反応させると、式Ｊ２の対応する化合物を得ることができる。式Ｊ２のオレフィン化合物を、大気圧〜約５０ｐｓｉにて水素の雰囲気下、触媒の炭素上パラジウムによる処理などの従来の方法を使用して還元すると、式Ａ１の化合物を得ることができる。さらに、式Ｊ２の化合物の二重結合を、触媒的不斉水素化方法（総説については、「ＮｏｙｏｒｉＣａｔａｌｙｔｉｃＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ．」、Ｌａｌｌ，ＭａｎｊｉｎｄｅｒＳ．編者：Ｌｉ，ＪｉｅＪａｃｋ；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．ＮａｍｅＲｅａｃｔｉｏｎｓｆｏｒＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（２００７）、ｐ．４６〜６６。出版社：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．、およびその中の参考文献を参照）を使用して不斉還元すると、式Ａ１のエナンチオマー的に富化された化合物を得ることができる。例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４が水素であり、Ａｒ^２が、３−ベンジルオキシフェニルである式Ｊ２の化合物を、触媒量の（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−フルオロフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンロジウム（Ｉ）シクロオクタジエントリフルオロメタンスルホネート、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｓ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋、または［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋（Ｈｏｇｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、５９６６〜５９６７を参照）の存在下、トリフルオロエタノール中で２００ｐｓｉｇおよび７０℃にて水素化すると、９６〜１００％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）でエナンチオマー的に富化された３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得ることができる。

下記の実施例は、本明細書に記載されている化合物および方法の特定の態様を例示することが意図されており、特許請求の範囲を限定することは意図されていない。^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、下記の実施例における化合物について得た。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（幅広）を包含する、主要ピークを表示するための従来の略語を使用してテトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で示す。下記の略語：ＣＤＣｌ_３（ジューテロクロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ_６（ジューテロジメチルスルホキシド）、およびメタノール−ｄ_６（ジューテロメタノール）を共通溶媒について使用する。液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）は、エレクトロスプレー（ＥＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）技法を使用して記録した。

４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０００ｇ、５．０２ｍｏｌ）を、臭化アリル（１０８０ｍＬ、１２．４ｍｏｌ、２．５当量）、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０００ｍＬ）に溶かした。反応物を、１０℃まで冷却し、亜鉛末（６５０ｇ、１０ｍｏｌ、２当量）を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を一夜にわたって撹拌した。ＴＬＣをすると（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：１）、完全な変換を示した。反応混合物を水（５Ｌ）で希釈し、１０％Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨ約６まで酸性化した。反応混合物をＭＴＢＥ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで抽出し、蒸発させると、４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５３ｇ、９５％）が得られた。

（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５３ｇ、４．８ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０Ｌ）および水（４Ｌ）に溶かした。溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１２４ｇ、５．３ｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を、３０分にわたって５０℃にて撹拌した。５０℃にて、水（４．２Ｌ）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５（１００７ｇ、５．３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、溶液に４時間かけて滴加した。添加後、反応混合物を、５０℃にて７時間にわたって、室温にてさらに４８時間にわたって撹拌した。混合物を抽出容器に移し、有機層を水層から分離させた。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（３×）で洗浄すると、無色の溶液が得られた。溶液をブラインで洗浄し、蒸発させると、粗生成物（９８７ｇ、８０％）が得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、表題化合物（２８７ｇ、３５％）が得られた。m/z 158 (MH⁺ - Boc).

（３ＲＳ）−３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｇ、０．２３３ｍｏｌ、１当量）をジクロロメタンに溶かし、ＣＢｒ_４（９２ｇ）を加えた。混合物を１０分にわたって撹拌し、−５Ｃまで冷却した。トリフェニルホスフィン（７３ｇ、０．２８０ｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、反応混合物に滴加した。温度を、添加中に０℃〜−５℃に維持した。添加後、反応混合物を室温まで温め、一夜にわたって撹拌した。ＴＬＣをすると（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１）、完全な変換を示した。ジクロロメタンを除去し、ＭＴＢＥを加えた。トリフェニルホスフィンの白色の沈殿が形成され、濾去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３１ｇ、４２％）が得られた。注：ＣＢｒ_４およびＣＨＢｒ_３が存在することがあるので、カラムをヘプタンでまずすすぎ、粗生成物からＣＢｒ_４およびＣＨＢｒ_３を除去した。m/z 264 (MH⁺ - t-Bu).

３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５８．５ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中の（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ピリジン三酸化硫黄（６５ｇ、４１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６４１２−８７−３）を１０ｇバッチで加えた。反応物を、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応をＴＬＣ（１０％ＩＰＡ／ヘプタン）により追跡し、ヨウ素染色で可視化した。溶液を氷冷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、０．５ＮＨＣｌ（３×４００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（１×４００ｍＬ）、およびブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、オレンジ色の油約３３ｇが得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜２０％ＩＰＡ／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２８．８ｇ、９７％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 - 1.52 (m, 9 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 2
H), 2.38 (s, 2 H), 3.40 (ddd, J=13.48, 10.24, 3.24 Hz, 2 H), 3.67 (dt, J=13.57,
4.48 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H).

（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の３−ブロモフェノール（９５ｇ、０．５５２モル）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｇ、１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１５３ｇ、２当量）の混合物を、窒素雰囲気下で１６時間にわたって１１０℃にて加熱し、室温まで冷却し、砕いた氷の上に注いだ。混合物を１時間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥すると、褐色の顆粒として固体（１７４ｇ、９９％）が得られた。ＴＨＦ：トルエン混合物（１２００ｍＬ：３００ｍＬ）中のこの固体（１５０ｇ、０．４７３モル）およびホウ酸トリイソプロピル（１３２ｍＬ、１．２当量）の溶液に、−７０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２２７ｍＬ、１．２当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。添加後、混合物を２時間にわたって同じ温度にて撹拌し、−２０℃までゆっくりと温め、次いで、１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物を、１時間にわたって０℃にて撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると、ピンク色の固体が得られた。固体を、不純物を除去するためのヘキサン中２０％酢酸エチルと、続く、ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色の粉末として表題化合物（５２ｇ、３９％）が得られた。m/z 284 (MH⁺).

（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
バイアル中で、ヨウ化ニッケル（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トランス２−アミノシクロヘキサノール（２８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（５３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（３６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および（３ＲＳ）−３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を、無水２−プロパノール（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、直ちに排気／アルゴン充填した。反応混合物に蓋をし、６時間にわたって６０℃まで温めた。混合物を冷却し、一夜にわたって室温にて放置した。混合物を、ＥＡと共にシリカゲルのプラグに通して濾過し、次いで、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％ＥＡ、次いで、０〜１０％ＩＰＡ）により精製すると、油として表題化合物（３０７ｍｇ、６９％）が得られた。m/z 423 (MH⁺ - t-Bu).

（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、１時間にわたって撹拌した。溶媒を一夜にわたって蒸発させると、薄黄色の固体として表題化合物（３６８ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 379 (MH⁺).

（実施例１）
（３ＲＳ）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２８３ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（１４７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．４７５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、３日かけて室温にてバイアル中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。望ましい分画を蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶かし、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥ管（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）に通して濾過し、すべてのＴＦＡを中和した。溶離液を蒸発させると、油が得られた。油をアセトニトリル（約５ｍＬ）に溶かし、等体積の水で希釈した。この溶液を凍結乾燥すると、黄褐色の固体として表題化合物（２３０ｍｇ、６８％）が得られた。m/z 500 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.80 (dd, J=12.29, 10.58 Hz,
1 H), 2.30 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 1
H), 3.62 - 3.73 (m, 3 H), 4.15 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.02, 2.22 Hz,
1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.39 (t, J=7.85 Hz, 1 H),
7.55 (dd, J=9.05, 4.61 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.70,
2.56 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=4.44 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1
H).

（３Ｓ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｒ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミの（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＯＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；１００ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液２ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、（３Ｓ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５９ｍｇ、７５％；ｔ_Ｒ＝３．１８分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、（３Ｒ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ、８９％；ｔ_Ｒ＝４．５８分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 379 (MH⁺ - Boc).

（３Ｓ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５９ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（４８５ｍｇ、９４％）が得られた。m/z 379 (MH⁺).

（実施例２）
（３Ｓ）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例１について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３５０ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（３８３ｍｇ、９０％）が得られた。m/z 500 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.54 - 1.72 (m, 4 H), 1.80 (dd, J=12.46, 10.41 Hz,
1 H), 2.30 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 1
H), 3.61 - 3.72 (m, 3 H), 4.14 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.02, 2.22 Hz,
1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.55
(dd, J=9.05, 4.61 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.05, 1.19 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.70,
2.56 Hz, 1 H), 8.53 - 8.59 (m, 1 H), 8.82 (dd, J=4.61, 1.19 Hz, 1 H), 9.84 (s,
1 H).

（３Ｒ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｒ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（６０８ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 379 (MH⁺ ).

（実施例３）
（３Ｒ）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例１について記載されているように、（３Ｒ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３５０ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（２７９ｍｇ、６６％）が得られた。m/z 500 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.54 - 1.73 (m, 4 H), 1.79 (dd, J=12.29, 10.58 Hz,
1 H), 2.30 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.61 (m, 1
H), 3.61 - 3.74 (m, 3 H), 4.14 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.16
(s, 1 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.05,
4.61 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.88, 1.37 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.70, 2.56 Hz, 1
H), 8.57 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=4.44, 1.37 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).

（３ＲＳ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
臭化３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムの溶液（８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０Ｃにて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３（８３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．７１１ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）、およびＨＭＴＡ（３３２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に約４時間かけてシリンジポンプを介して滴加した。ＬＣ／ＭＳにより判定されるように反応が終了したら、ブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を濾過し、層を分離した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油をメタノール（約３００ｍＬ）で処理し、放置すると固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させると、粗油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（１４．１１ｇ、７１％）が得られた。m/z 368 (MH⁺ - t-Bu).

（３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５０％ＥＡ／メタノール（１００ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１１ｇ、３３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、ＣＡＳ＃７４４０−０５−３）触媒を加え、混合物を、一夜にわたって４０ｐｓｉの水素下で撹拌した。混合物を、セライトのプラグに通して濾過し、得られた濾液を蒸発させると、白色の固体としてラセミの（３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７４ｇ、９６．７％）が得られた。ラセミ化合物を、５０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（２００ｍＬ／分にて２０％５０：５０ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；５０ｍｇ／ｍＬＥｔＯＨ溶液４ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ、９９％；ｔ_Ｒ＝１．２５分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、９７％；ｔ_Ｒ＝１．６４分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 278 (MH⁺ - t-Bu).

ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロピリダジン（１９．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５４６９−６９−２）の溶液に、１９４０炭素上１０％Ｐｄ触媒（未還元、５５％水）を加えた。トリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、混合物を、１．９時間にわたって５００ｐｓｉ／モル下で水素化した。反応物を濾過し、エタノールを水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層を濃縮すると、白色の固体としてピリダジン−３−アミン（１１ｇ、７８％収率）が得られた。MS (APCI 10V) AP+1 96.2.ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）中のピリダジン−３−アミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（５．１０ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）と、続いて、クロロギ酸フェニル（６．９５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を一夜にわたって撹拌した。反応物を濾過して沈殿を除去した。濾液を濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、次いで、水で洗浄した。有機層を、ＳＰＥ相分離器を使用して乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した。最初に望ましくない副生成物と、続いて、表題化合物が溶離され、濃縮すると、白色の固体（７．５ｇ、７０％収率）が得られた。MS (APCI 10V) AP+1 216.12; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 -
7.44 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.94 (dd, 1 H) 11.34 (s, 1
H).

ピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の３−アミノピリジン（５１．７ｇ、０．５４９モル）の撹拌した溶液に、１０分間かけてピリジン（５２．１ｇ、０．６５９モル）を流加し、続いて、２０分間かけてクロロギ酸フェニル（９０ｇ、０．５７５モル）を滴加した。反応温度は５℃まで増加した。添加中に沈殿が形成した。得られた懸濁液を、次の３時間かけて周囲温度まで達する温度にて撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）の間で分配した。水性部分をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して湿った固体残渣とした。これをＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、６００ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を２時間にわたって−１０℃にて撹拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１、１００ｍＬ）ですすぎ、吸引下で乾燥プレスした。７時間にわたって３５℃にて真空中でさらに乾燥すると、生成物１０４ｇ（８８％）が得られた。分析 C₁₂H₁₀N₂O₂としての計算値: C, 67.28; H, 4.71; N, 13.08. 実測値: C,
67.15; H, 4.76; N, 12.87.

（実施例４〜６）
ステップ１。ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５ｍｍｏｌ）または５−クロロ−２−クロロピリジン（０．５ｍｍｏｌ）の別々のバイアルを、（３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）、およびＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｎ；０．５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ６０中、１時間にわたって１８５℃にてマイクロ波照射下で加熱した。反応が終了したら、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロエタン（２ｍＬ）中で再構成し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトに通した。濾液を濃縮した。ステップ２。得られた残渣を、２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶かし、２時間にわたって室温にて振盪させた。揮発物を真空中で除去すると、ＴＦＡ塩として粗アミンが得られた。ステップ３。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。これらの溶液０．５ｍＬ（約０．１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中のピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニルまたはピリジン−３−イルカルバミン酸フェニルの０．５Ｍ溶液（０．２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応物を２時間にわたって６０℃にて振盪させた。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、ラセミの実施例４〜６が得られた。精製された化合物を、ＬＣＭＳ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８４．６×５０ｍｍ５μｍ；１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ８．２／ＭｅＣＮ）により分析した。

（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７６６−１１−０）を加え、一夜にわたって室温にて撹拌した。より多くの５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．６ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機物を飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗油約５ｇが得られた。油をＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、ガムとして表題化合物（３．７３ｇ、９７％）が得られた。m/z 433 (MH⁺ - tBu). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δppm 1.47 (s, 9 H), 1.53 - 1.63 (m, 1
H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 1.83 (dd, J=12.29, 10.24 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J=12.63,
8.19 Hz, 1 H), 3.31 - 3.42 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.64 (br. s., 2 H),
3.81 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.02 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.53 Hz, 1 H),
6.96 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.78
(dd, J=8.70, 2.56 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.73 Hz, 1 H).

（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に、０℃にて４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃にて１．５時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させると、泡として表題化合物（３．８４ｇ、定量的）が得られた。m/z 389 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.76 - 1.91 (m, 5 H), 2.30 (dd, J=12.29, 7.85 Hz,
1 H), 2.96 - 3.14 (m, 4 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 4.13
(t, J=7.68 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.85, 2.39 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.88 Hz, 1 H),
7.09 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 8.05 (dd,
J=8.70, 2.56 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.86 (br. s., 2 H).

（３Ｓ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−２−クロロピリジン（５６６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３９３９−３０−３）を加え、一夜にわたって９０℃にて撹拌した。より多くの５−ブロモ−２−クロロピリジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、９０℃にて一夜にわたって撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで処理し、層を分離した。有機物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、油として表題化合物（８９４ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 389 (MH⁺).

（実施例７）
（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．７３２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。望ましい分画を濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２〜４０％ＩＰＡ／ＥＡ）により精製すると、油が得られた。油を高真空で乾燥すると、泡が得られた。泡を、３０℃にて高真空で一夜にわたってさらに乾燥すると、泡として表題化合物（４１９ｍｇ、７６％）が得られた。m/z 509 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.63 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.92 (m, 4 H), 2.30
(dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.40 - 3.62 (m, 3 H), 3.76 - 3.88 (m, 3 H), 4.21 -
4.30 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 3 H), 7.10 (d, J=7.85
Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.19, 4.78 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.79 (dd,
J=8.70, 2.56 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 8.60 (d,
J=2.39 Hz, 1 H).

（実施例８）
（３Ｓ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．７３２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。望ましい分画を濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。油をエタノールに溶かし、蒸発させると、高真空下で泡が得られた。泡を、３０℃にて高真空で一夜にわたってさらに乾燥すると、泡として表題化合物（４１９ｍｇ、７６％）が得られた。m/z 509 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 4 H), 2.30
(dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.41 - 3.62 (m, 3 H), 3.76 - 3.86 (m, 3 H), 4.25
(t, J=8.02 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 3 H), 7.10 (d,
J=7.85 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.36, 4.95 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1 H),
7.79 (dd, J=8.70, 2.56 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 2
H), 8.59 (d, J=2.39 Hz, 1 H).

（実施例９）
（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３．１４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）とピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（１．９０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（５．１３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜９０％ＥＡ／ＥＡ溶媒中５％ＩＰＡを含むヘプタン）により精製すると、泡３．８ｇが得られた。泡を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に大部分溶かし、梨型フラスコに移した。これに種結晶を接種し、結晶が形成し始めるまで放置した。次いで、残りの材料を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と共にこのフラスコに移し、次いで、これを１時間にわたって放置した。次いで、混合物を、約１．５時間にわたって冷凍庫に入れた。固体を集め、少量の冷エタノールで洗浄した。この固体を、週末にかけて高真空で乾燥した。乾燥した後、沈殿からは、白色の固体として表題化合物（２．９６ｇ、７９％）が得られた。m/z 510 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.79 (dd, J=12.46, 10.41 Hz,
1 H), 2.29 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 1
H), 3.62 - 3.73 (m, 3 H), 4.14 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.85, 1.71 Hz,
1 H), 7.03 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.17 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.36
(t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.05, 4.61 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.88, 1.37
Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.88, 2.73 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.39 Hz, 1 H), 8.82 (dd,
J=4.44, 1.37 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).絶対立体化学の帰属は、エタノールから得られた表題化合物の結晶のＸ線結晶学により確認された。

（実施例１０）
（３Ｓ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４４７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．７３２ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって室温にて撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製し、望ましい分画を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、蒸発させると、高真空下で泡が得られた。泡を、３０℃にて高真空で一夜にわたって乾燥すると、泡として表題化合物（４５６ｍｇ、８４％）が得られた。m/z 510 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.93 (m, 5 H), 2.30
(dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.40 - 3.62 (m, 3 H), 3.79 - 3.96 (m, 3 H), 4.26
(t, J=8.19 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.88 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.11 (d,
J=7.85 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=9.22, 4.78 Hz, 1 H),
7.72 - 7.83 (m, 1 H), 8.22 (d, J=2.39 Hz, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 8.78 (br.
s., 1 H).

（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５．５２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、数夜にわたって室温にて撹拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機物を飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗油約５ｇが得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、ガムとして表題化合物（３．８０ｇ、９６．４％）が得られた。m/z 389 (MH⁺ - t-Bu). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δppm 1.47 (s, 9 H), 1.53 - 1.59 (m, 1
H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 1.82 (dd, J=12.63, 10.24 Hz, 1 H), 2.27 (dd, J=12.63,
8.19 Hz, 1 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.62 (br. s., 2 H),
3.80 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.02 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.88 Hz, 1 H),
6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.66
(dd, J=8.53, 2.73 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.73 Hz, 1 H).

（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）に、０Ｃにて４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃にて１．５時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させると、泡として表題化合物（３．９２ｇ、定量的）が得られた。m/z 345 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.76 - 1.91 (m, 5 H), 2.30 (dd, J=12.29, 7.85 Hz,
1 H), 2.97 - 3.15 (m, 4 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 1 H), 4.14
(t, J=7.68 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.19, 2.39 Hz, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H),
7.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.53, 2.73 Hz,
1 H), 8.20 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.94 (br. s., 2 H).

（実施例１１）
（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３．２３ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）とピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（６．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、少量のＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（６０〜１００％ＥＡ／ＥＡ溶媒中で予め混合した５％ＩＰＡを含むヘプタン）により精製した。得られた泡を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に大部分溶かし、梨型フラスコに移した。短時間（約５分）の後、結晶が形成し始めた。残りの材料を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と共にこのフラスコに移し、次いで、これを１時間にわたって放置した。次いで、混合物を、２時間にわたって冷凍庫に入れた。固体を集め、少量の冷エタノールで洗浄した。この固体を、一夜にわたって高真空で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（２．６４ｇ、６７％）が得られた。m/z 466 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.54 - 1.73 (m, 4 H), 1.79 (dd, J=12.29, 10.58 Hz,
1 H), 2.29 (dd, J=12.63, 7.85 Hz, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 3.49 - 3.61 (m, 1
H), 3.61 - 3.73 (m, 3 H), 4.14 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.02, 2.22 Hz,
1 H), 7.08 (d, J=8.88 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1
H), 7.55 (dd, J=9.05, 4.61 Hz, 1 H), 7.90 - 8.02 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.73 Hz,
1 H), 8.82 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H).

（実施例１２）
（３Ｓ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，５−ジクロロピリジン（１５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、二夜にわたって９０℃にて撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。室温にて３時間にわたって撹拌した後、反応混合物を一夜にわたって蒸発させた。アセトニトリル（５ｍＬ）中の粗残渣およびピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（２６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、次いで、窒素下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な分画を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油をＥＡに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（２〜４０％ＩＰＡ／ＥＡ）により精製すると、油として表題化合物（３３０ｍｇ、６３％）が得られた。m/z 466 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.62 - 1.93 (m, 6 H), 2.29 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1
H), 3.42 - 3.61 (m, 3 H), 3.79 - 3.89 (m, 3 H), 4.26 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.90
(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.36 (t,
J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H),
8.13 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=4.1 Hz, 1 H).

（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
方法Ａ。５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１９９４７−７５−２）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。次いで、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かしたクロロギ酸フェニル（５．９１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）と、続いて直ちに、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（ＰｒｏｔｏｎＳｐｏｎｇｅ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ；９．５６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、４８時間にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、粗製の黄色の油が得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（９．０２ｇ、３８．８４ｍｍｏｌ、９０％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 10.70 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H),
7.21 - 7.25 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H). m/z 233 (MH⁺).

方法Ｂ。窒素バブラーおよびサーモポケット（ｔｈｅｒｍｏｐｏｃｋｅｔ）を備えた三ツ口５ＬＲＢフラスコを、室温にて２０分にわたって十分に窒素でパージした。アセトニトリル（１Ｌ）中のクロロギ酸フェニル（１２０．１ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）を、窒素下で３８分かけて＜１０℃にて、アセトニトリル（１．５Ｌ）中の５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（ＡＫＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ；１００ｇ、０．８９ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、続いて、２７分かけて１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（ＰｒｏｔｏｎＳｐｏｎｇｅ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ；１８９．９ｇ、０．８８６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分にわたって＜１０℃にて撹拌した後、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で１１２時間にわたって室温にて撹拌した。反応の終了後（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）、固体を濾去し、ＥｔＯＡｃ（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１．２５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、十分に振盪させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）で逆抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２８℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった油として残渣が得られた。残渣をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶かし、水（３×６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２８℃にて減圧下で濃縮すると、緑がかった黄色の固体として表題化合物（２０７ｇ）が得られ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、室温にて３０分にわたって木炭（２０．７ｇ）と共に撹拌し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。２８℃にて減圧下で濾液を濃縮すると、表題化合物が、白色の固体として得られ、ＥｔＯＡｃ（１０８０ｍＬ）およびヘプタン（１０８０ｍＬ）に溶かし、室温にて１０分にわたって撹拌した。結晶化は、撹拌すると始まった。これに、３０分間かけてヘプタン（２２２０ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温にて３０分にわたって撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×１５０ｍＬ）で洗浄すると、白色の結晶性の固体として表題化合物の第１クロップ（１０５ｇ）が得られた。母液を、２８℃にて減圧下で濃縮すると、粗生成物１００ｇが得られ、上の結晶化方法を使用してＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶すると、第２クロップとして表題化合物が別に４８ｇ得られた。合計収量は、１５３ｇ（７４％）であった。¹H NMR (アセトン-d₆,
400 MHz) δppm 9.5 (1 H, bs), 7.44 - 7.40 (2 H, m), 7.26
(1 H, d, J = 7.04 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 2.18 (3 H, s), 1.92 (3 H,
s).

（実施例１３〜２８）
ステップ１。無水イソプロパノール中の（３ＲＳ）−３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．４Ｍストック溶液（０．５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中のトランス２−アミノシクロヘキサノールの０．０２４Ｍストック溶液（０．５ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．４００ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ニッケル（０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、および適切なアリールボロン酸（０．４００ｍｍｏｌ、２当量）を含有するバイアルに加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、一夜にわたって７０℃にて振盪させた。反応混合物を真空下で濃縮すると、粗カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体が得られた。ステップ２。残渣をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。２時間にわたって振盪させた後、反応混合物を真空下で濃縮すると、粗アミン塩酸塩誘導体が得られた。ステップ３。粗アミン塩酸塩残渣をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶かし、２つの別々のバイアルに分けた（各々１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）と、続いて、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの溶液（アセトニトリル中０．１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。室温にて一夜にわたって振盪させた後、反応物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で希釈し、セライトに通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、ラセミの実施例１３〜２８が得られた。精製された化合物を、ＬＣＭＳ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８４．６×５０ｍｍ５μｍ；０．０４％ギ酸、０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により分析した。

（３ＲＳ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、添加漏斗を介して臭化４−ベンジルオキシフェニルマグネシウム（７８．３ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。０℃にて３０分後、反応物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油（約２８ｇ）が得られた。塩化メチレン（２００ｍＬ）中の油およびトリエチルシラン（３１．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（９．６８ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１４．６ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて一夜にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、有機物を、２．５ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油を無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、２ＮＨＣｌ／ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で処理すると、沈殿が得られた。混合物をデカントし、残渣をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄すると、褐色のガムが得られた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のガムに、無水Ｂｏｃ（５．９９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）、およびＤＩＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（６．４８ｇ、３９％）が得られた。m/z 368 (MH⁺ - tBu).

（３ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
方法Ａ。５０％ＥＡ／メタノール（５０ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、ＣＡＳ＃７４４０−０５−３）触媒を加え、混合物を、数夜にわたって４０ｐｓｉの水素下で撹拌した。反応の進行が極めてわずかであったため、混合物を、セライトのプラグに通して濾過し、得られた濾液を、窒素下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、ＣＡＳ＃７４４０−０５−３）触媒で処理した。混合物を、一夜にわたって４０ｐｓｉの水素下で撹拌した。混合物を、セライトのプラグに通して濾過し、得られた濾液を蒸発させると、泡として表題化合物（５．０７ｇ、９９％）が得られた。m/z 356 (MNa⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.39 (s, 9 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.64
(m, 3 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 2.18 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.19 - 3.31
(m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 3 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H),
6.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 9.22 (s, 1 H).

方法Ｂ。（３ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴン流で脱酸素させた。１０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって還流させた。混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濃縮した粗生成物を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体としてオレフィン（３ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９３ｇ）が得られた。m/z 354 (MNa⁺).オレフィン（３．９３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）で処理し、１時間にわたって水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下でスラリー化した。反応混合物を窒素でパージし、セライトにパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、白色の泡として表題化合物（３．８ｇ、２ステップにわたる収率７６％）が得られた。

（実施例２９〜３２）
ジクロロメタン中の（３ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．１２５Ｍストック溶液（１．０ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、適切なアルコール（０．１５０ｍｍｏｌ）を含有する各バイアルに加えた。ジクロロメタン中の０．１ＭＰＳ−ＰＰｈ_３懸濁液（２ｍＬ）およびジクロロメタン中の０．２ＭＤＢＡＤ溶液（１ｍＬ）を各バイアルに加えた。バイアルに蓋をし、２４時間にわたって室温にて振盪させた。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１．５ｍＬ）で処理し、室温にて２時間にわたって振盪させた。反応物を濃縮し、得られた残渣を、アセトニトリル中の（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの０．０６２５Ｍ溶液（２ｍＬ）と、続いて、トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ）で処理した。室温にて一夜にわたって振盪させた後、バイアルを濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０１％トリフルオロ酢酸／０．０４％ギ酸）により精製すると、ラセミの実施例２９〜３２が得られた。精製された化合物を、ＬＣＭＳ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８４．６×５０ｍｍ５μｍ；０．０４％ギ酸、０．０１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）により分析した。

（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
３−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン（１６．０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃２２５２−４４−０）を、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウムコンプレックスの−５℃溶液（５０．４ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈからの１．３Ｍ溶液）に加えた。溶液を氷−塩浴上で撹拌し、一夜にわたって室温まで温めた。得られた溶液を、添加漏斗を介して０℃にて２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。より多くのグリニャール試薬（塩化イソプロピルマグネシウム１１．２ｍＬおよび３−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン２．３ｍＬから調製した）を、０℃にて反応物に加え、反応物を３０分にわたって撹拌した。反応物を塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗油が得られた。塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の油およびトリエチルシラン（２６．４ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（８．１４ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２．３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）で処理した。冷凍庫中に一夜にわたって放置した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶かした。水性を、２．５ＮＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。油をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）、酢酸（５ｍＬ）で処理し、数日かけて水素（２０ｐｓｉ）下で撹拌し、アルケン副生成物を除去した。１０％Ｐｄ／Ｃの別の部分（０．５０ｇ）を加え、一夜にわたって水素（２０ｐｓｉ）下で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃの別の部分（０．２０ｇ）を混合物に加え、一夜にわたって水素（２０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発させると、油が得られた。油を、水（１００ｍＬ）および２．５ＮＮａＯＨ（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、オレンジ色の油が得られた。油を無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液をＨＣｌ（１５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｎ）で処理すると、沈殿が得られた。沈殿を真空濾過により集め、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（４．６２ｇ、４１％）が得られた。m/z 302 (MH⁺).

（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）に、無水Ｂｏｃ（２．９２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．１７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって撹拌した。混合物を、ＥＡ（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製すると、油として表題化合物（４．７５ｇ、９９％）が得られた。m/z 346 (MH⁺ - tBu).

３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ラセミの（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；４７．５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液１ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（２．１ｇ、８８％；ｔ_Ｒ＝０．６６分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（１．９ｇ、８０％；ｔ_Ｒ＝０．８６分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 346 (MH⁺ - tBu).

３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（２．１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１３ｍＬ）と、続いて、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（１．７０ｇ、９６％）が得られた。m/z 302 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.75 - 1.94 (m, 5 H), 2.33 (dd, J=12.46, 7.68 Hz,
1 H), 3.09 (br. s., 4 H), 3.53 - 3.71 (m, 2 H), 4.16 (t, J=7.51 Hz, 1 H), 7.23
(d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=7.85
Hz, 1 H), 8.83 (br. s., 2 H).

（実施例３３）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（３００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２０６ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．６１９ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。得られた残渣をＥＡに溶かし、０．２５ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（２７９ｍｇ、７２％）が得られた。m/z 440 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 1.89
(s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 2
H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.82 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.26
(t, J=8.19 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.18 (d, J=7.85 Hz, 1
H), 7.35 (t, J=7.68 Hz, 1 H).

３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（１．９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１．６４ｇ、定量的）が得られた。m/z 302 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.75 - 1.95 (m, 5 H), 2.32 (dd, J=12.46, 7.68 Hz,
1 H), 2.96 - 3.19 (m, 4 H), 3.53 - 3.71 (m, 2 H), 4.15 (t, J=7.34 Hz, 1 H),
7.22 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, J=7.85 Hz, 1 H), 7.45 (t,
J=8.02 Hz, 1 H), 8.93 (br. s., 2 H).

（実施例３４）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例３３について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（３００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２８２ｍｇ、７２％）が得られた。m/z 440 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 4 H), 1.89
(s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 2
H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 3.81 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.22
- 4.29 (m, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.18 (d, J=7.51 Hz, 1 H),
7.35 (t, J=7.68 Hz, 1 H).

（３ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化３−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９７％、１３６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。２時間後、反応物を、０℃にてより多くの臭化３−クロロフェニルマグネシウム（２０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて一夜にわたって撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（２７．１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（８．３７ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフルオロ酢酸（１２．６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。反応物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで、一夜にわたって冷凍庫中に保存した。反応物を室温まで温め、より多くのトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３時間後に、より多くのトリエチルシラン（１３ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（４ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて週末にかけて撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機物を、２．５ＮＮａＯＨおよび水で塩基性とした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油９ｇが得られた。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の油に、酢酸（５ｍＬ）と、続いて、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）を加え、混合物を、数日かけて２０ｐｓｉ水素下で撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、水（１００ｍＬ）および２．５ＮＮａＯＨ（７０ｍＬ）で塩基性とした。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、オレンジ色の油６．９ｇが得られた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の油に、２ＮＨＣｌ／ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を真空濾過により集めると、褐色の固体として表題化合物（４．３７ｇ、４５％）が得られた。m/z 252 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.75 - 1.98 (m, 5 H), 2.30 (dd, J=12.63, 7.85 Hz,
1 H), 2.97 - 3.16 (m, 4 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.65 (t, J=8.88 Hz, 1 H),
4.14 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 4 H), 8.89 (br. s., 2 H).

（３ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３．６７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｂｏｃ（３．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４．４４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水性を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製すると、油として表題化合物（４．７ｇ、１００％）が得られた。m/z 296 (MH⁺ - tBu).

３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ラセミ化合物（３ＲＳ）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；４５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液２ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（１．６ｇ、６８％；ｔ_Ｒ＝１．０３分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、固体として表題化合物のエナンチオマー２（１．２ｇ、５１％；ｔ_Ｒ＝２．２４分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。次いで、エナンチオマー１を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；１６ｍｇ／ｍＬ５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液２ｍＬ注入）によりさらに精製すると、固体として表題化合物のエナンチオマー１（１．２ｇ、５１％）が得られた。m/z 296 (MH⁺ - tBu).

３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理した。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（１．０８ｇ、定量的）が得られた。m/z 252 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.71 - 1.96 (m, 5 H), 2.30 (dd, J=12.63, 7.85 Hz,
1 H), 2.96 - 3.19 (m, 4 H), 3.49 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 4.14
(t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 4 H), 8.87 (br. s., 2 H).

（実施例３５）
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．８７１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって撹拌した。反応物をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理し、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、固体が得られた。固体を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＩＰＡ／ＥＡ）により精製すると、固体として表題化合物（２９２ｍｇ、７２％）が得られた。m/z 390 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 4 H), 1.89
(s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.28 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.37 - 3.57 (m, 3
H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 3.80 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.19 Hz, 1 H),
6.63 (s, 1 H), 7.13 (d, J=7.17 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H).

３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１．１４ｇ、定量的）が得られた。m/z 252 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.74 - 1.95 (m, 5 H), 2.30 (dd, J=12.46, 7.68 Hz,
1 H), 2.98 - 3.18 (m, 4 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 4.14
(t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.20 - 7.43 (m, 4 H), 8.88 (br. s., 2 H).

（実施例３６）
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例３５について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２８２ｍｇ、７０％）が得られた。m/z 390 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δppm 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 4 H), 1.88
(s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.28 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.37 - 3.57 (m, 3
H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 3.79 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.19 Hz, 1 H),
6.74 (s, 1 H), 7.12 (d, J=7.17 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 3 H).

（３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウムコンプレックスの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈからの１．３Ｍ溶液、１７．８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）に、−５℃にて、３，４−ジクロロブロモベンゼン（３．０２ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、一夜にわたって撹拌しながら室温まで温めた。２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に、０℃にて、臭化３，４−ジクロロフェニルマグネシウムの溶液（２３．１ｍｍｏｌ；上で生成された）を加えた。反応物を、一夜にわたって室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗アルコール（約７ｇ）が得られた。塩化メチレン（７５ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（９．４３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．９１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフルオロ酢酸（４．３８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。室温にて一夜にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機物を、２．５ＮＮａＯＨ（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の油に、２ＮＨＣｌ／ジエチルエーテル（７ｍＬ）を加え、得られた沈殿を真空濾過により集めると、白色の固体（２．３４ｇ）が得られた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の固体に、無水Ｂｏｃ（１．８０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）、およびトリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜６０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（２．４５ｇ、５４％）が得られた。m/z 330 (MH⁺ - tBu). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δppm 1.44 - 1.50 (m, 9 H), 1.52 -
1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 4 H), 2.26 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H), 3.28 -
3.41 (m, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 3.75 (t, J=8.70 Hz, 1
H), 4.16 - 4.24 (m, 1 H), 7.08 (dd, J=8.19, 2.05 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.05 Hz,
1 H), 7.38 (d, J=8.53 Hz, 1 H).

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ラセミの（３ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；４９ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液１ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（０．８ｇ、６５％；ｔ_Ｒ＝１．１１分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（１．０ｇ、８１％；ｔ_Ｒ＝１．３７分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 330 (MH⁺ - tBu).

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
バイアル中で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で処理した。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（０．７８８ｇ、定量的）が得られた。m/z 286 (MH⁺).

（実施例３７）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

（５ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（２５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１８０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、週末にかけて撹拌した。反応物を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（２０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、固体が得られた。固体をＥＡ（１００ｍＬ）に溶かし、０．２５ＮＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、固体として表題化合物（１５６ｍｇ、４７％）が得られた。m/z 424 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.54 - 1.72 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.79 (dd,
J=12.46, 10.41 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.30 (dd, J=12.63, 7.85 Hz, 1 H), 3.35
- 3.46 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 3 H), 3.66 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.13 (t,
J=7.68 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.53, 2.05 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 9.12
(s, 1 H).

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１について記載されているように、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（０．９１４ｇ、定量的）が得られた。m/z 286 (MH⁺).

（実施例３８）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例３７について記載されているように、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（２５０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１９０ｍｇ、５７％）が得られた。m/z 424 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.54 - 1.72 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.79 (dd,
J=12.46, 10.41 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.30 (dd, J=12.63, 7.85 Hz, 1 H), 3.35
- 3.46 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 3 H), 3.66 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.13 (t,
J=7.68 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.53, 2.05 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 9.12
(s, 1 H).

（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭化３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。３０分後、反応物を、２時間にわたって室温まで温め、次いで、２日にわたって冷凍庫中に保存した。より多くの臭化３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウム（２７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温にて一夜にわたって撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として粗（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。塩化メチレン（１００ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（９．４２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２．９１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量）およびトリフルオロ酢酸（４．３８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。室温にて一夜にわたって撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機物を、２．５ＮＮａＯＨ（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油３．２７ｇが得られた。２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）中の油に、無水Ｂｏｃ（１．８０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）、およびトリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（０．４２ｇ、１０％）が得られた。m/z 314 (MH⁺ - tBu).

３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ラセミの（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；２１ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液１ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（１４６ｍｇ、７０％；ｔ_Ｒ＝０．９３分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（１４４ｍｇ、６９％；ｔ_Ｒ＝１．１３分（４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 314 (MH⁺ - tBu).

３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
表題化合物を、（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（１４６ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（１２１ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 270 (MH⁺).

（実施例３９）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（１２１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１０１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相クロマトグラフィー（２０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。得られた残渣をメタノール／アセトニトリルに溶かし、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥ管（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）に通して濾過し、すべてのＴＦＡを中和した。溶離液を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルから再結晶すると、固体として表題化合物（９８ｍｇ、６１％）が得られた。m/z 408 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.72 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.80 (dd,
J=12.46, 10.41 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.29 (dd, J=12.63, 7.85 Hz, 1 H), 3.34
- 3.45 (m, 2 H), 3.50 - 3.62 (m, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 4.12 (t, J=7.68
Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、（３ＲＳ）−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（１４４ｍｇ）から調製すると、固体として表題化合物（１２１ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 270 (MH⁺).

（実施例４０）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例３９について記載されているように、３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（１２１ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（９６ｍｇ、６０）が得られた。m/z 408 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.51 - 1.72 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.80 (dd,
J=12.46, 10.41 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.29 (dd, J=12.46, 7.68 Hz, 1 H), 3.34
- 3.44 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 3 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 4.12 (t, J=7.51
Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミの（３ＲＳ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；５０ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液３ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、固体として（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、６８％；ｔ_Ｒ＝１．２６分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。次いで、第２溶離ピークを、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；５０ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液３ｍＬ注入）によりさらに精製すると、固体として（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、５６％；ｔ_Ｒ＝２．２７分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 356 (MNa⁺).

（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、臭化４−フルオロベンジル（３４０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、二夜にわたって８０℃にて加熱した。混合物を水（約２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を蒸発させると、粗残渣が得られた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体が得られた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の固体を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。溶液を室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（３０９ｍｇ、９１％）が得られた。m/z 342 (MH⁺).

（実施例４１）
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）に、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１３５ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．３６９ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、一夜にわたって撹拌した。混合物を蒸発させ、粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体が得られた。固体を、熱ＥＡ（約４ｍＬ）から再結晶すると、固体として表題化合物（２０８ｍｇ、８２％）が得られた。m/z 480 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.81 (m, 8 H), 2.12 (s, 3 H), 2.23 (d,
J=8.88 Hz, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 3 H), 3.51 - 3.66 (m, 3 H), 4.09 (t, J=7.85
Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=3.41 Hz, 4 H),
7.48 (t, J=5.97 Hz, 2 H), 9.11 (br. s., 1 H).

（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２７２ｍｇ、８０％）が得られた。m/z 342 (MH⁺).

（実施例４２）
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例４１について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２０４ｍｇ、８０％）が得られた。m/z 480 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.51 - 1.78 (m, 8 H), 2.11 (d, J=2.73 Hz, 3 H),
2.25 (dd, J=12.12, 8.36 Hz, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 3 H), 3.52 - 3.65 (m, 3 H),
3.98 - 4.15 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 6.94 (dd, J=8.70, 2.56 Hz, 2 H), 7.14 -
7.29 (m, 4 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H).

（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）（トリイソプロピル）シラン
イミダゾール（１．８４ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）と、続いて、塩化トリイソプロピルシリル（６．３７ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ）に一度に加え、反応物を一夜にわたって撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物が得られた。（７．８５ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、９０％）

（３ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ブロモ｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝マグネシウム（１４時間にわたって室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）（トリイソプロピル）シラン（３．２４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウム（９．０ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）を撹拌することから調製した）を加えた。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄白色の油として粗アルコールが得られた。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の粗アルコールおよびトリエチルシラン（４．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１．４６ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、（３ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと３−｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エンの混合物が得られた。粗油をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（４２２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、水素雰囲気下で１０ｐｓｉにて３時間にわたって撹拌した。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮すると、粗（３ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンが得られた。粗生成物をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、それに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を水でクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物（１．１６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３７％）が得られた。

３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
（３ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、４．３８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ラセミ化合物を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；５０ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ溶液２ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、油として表題化合物のエナンチオマー１（３００ｍｇ；ｔ_Ｒ＝１．５１分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、油として表題化合物のエナンチオマー２（３００ｍｇ；ｔ_Ｒ＝３．９８分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 268 (MH⁺ - Boc).

（実施例４３）
３−｛３−クロロ−４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

表題化合物を、実施例４５について記載されているように、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロベンジル（１６８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（９４．８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、淡褐色の固体として表題化合物が得られた。（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.12 (1 H, br. s.), 7.64 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, br. s.), 7.35
- 7.48 (3 H, m), 7.21 (2 H, br. s.), 5.24 (2 H, s), 4.11 (1 H, br. s.), 3.45 -
3.70 (5 H, m), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (1 H, m), 2.12 (3 H, d, J=2.7
Hz), 1.50 - 1.86 (7 H, m). m/z 531.8 (MH⁺).

（実施例４４）
３−｛３−クロロ−４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例４５について記載されているように、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、臭化２−クロロベンジル（１６８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（９４．８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、淡褐色の固体として表題化合物が得られた。（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.12 (1 H, br. s.), 7.64 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, br. s.), 7.35
- 7.48 (3 H, m), 7.21 (2 H, br. s.), 5.24 (2 H, s), 4.11 (1 H, br. s.), 3.45 -
3.70 (5 H, m), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (1 H, m), 2.12 (3 H, d, J=2.7
Hz), 1.50 - 1.86 (7 H, m). m/z 529.8 (MH⁺).

（実施例４５）
３−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、臭化３−クロロベンジル（１６８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶かし、混合物を、一夜にわたって８０℃にて密閉バイアル中で加熱した。反応物を、シリカの短いプラグに通して濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を加え、溶液を、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、アセトニトリル（１ｍＬ）に再び溶かした。次いで、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（９４．８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を３０分にわたって撹拌した。反応物を濃縮すると、薄黄色の油が得られた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、淡褐色の固体として表題化合物が得られた。（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.12 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, br. s.), 7.39 - 7.45 (3 H, m),
7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 5.22 (2 H, br. s.), 4.10 (1 H, t,
J=7.7 Hz), 3.33 - 3.66 (7 H, m), 2.22 - 2.32 (1 H, m), 2.07 - 2.17 (3 H, m),
1.51 - 1.82 (7 H, m), 1.27 (1 H, t, J=6.0 Hz). m/z 529.8 (MH⁺).

（実施例４６）
３−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例４５について記載されているように、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、臭化３−クロロベンジル（１６８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム（４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（９４．８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、淡褐色の固体として表題化合物が得られた。（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.12 (1 H, br. s.), 7.53 (1 H, br. s.), 7.39 - 7.45 (3 H, m),
7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 5.22 (2 H, br. s.), 4.10 (1 H, t,
J=7.7 Hz), 3.33 - 3.66 (7 H, m), 2.22 - 2.32 (1 H, m), 2.07 - 2.17 (3 H, m),
1.51 - 1.82 (7 H, m), 1.27 (1 H, t, J=6.0 Hz). m/z 529.8 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および臭化３−フルオロベンジル（０．２０３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃４５６−４１−７）から調製すると、固体として表題化合物（３１６ｍｇ、８４％）が得られた。m/z 342 (MH⁺).

（実施例４７）
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、ＥＡから再結晶することなく、実施例４１について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２１０ｍｇ、８３％）が得られた。サンプル（７２ｍｇ）を熱ＥＡ（約４ｍＬ）から再結晶すると、固体として表題化合物（５３ｍｇ、７４％）が得られた。m/z 480 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.70 (m, 4 H), 1.70 - 1.78 (m, 4 H), 2.09 -
2.15 (m, 3 H), 2.25 (dd, J=12.46, 7.68 Hz, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 3 H), 3.51 -
3.63 (m, 3 H), 4.08 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.88 Hz, 2
H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 9.11 (s,
1 H).

（３Ｓ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および臭化３−フルオロベンジル（０．２０３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃４５６−４１−７）から調製すると、固体として表題化合物（２８２ｍｇ、７５％）が得られた。m/z 342 (MH⁺).

（実施例４８）
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、ＥＡから再結晶することなく、実施例４１について記載されているように、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１８８ｍｇ、７４％）が得られた。サンプル（７２ｍｇ）を熱ＥＡ（約４ｍＬ）から再結晶すると、固体として表題化合物（５２ｍｇ、７２％）が得られた。m/z 480 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.70 (m, 4 H), 1.69 - 1.79 (m, 4 H), 2.08 -
2.15 (m, 3 H), 2.25 (dd, J=12.46, 8.02 Hz, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 3 H), 3.51 -
3.64 (m, 3 H), 4.09 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.53 Hz, 2
H), 7.15 (dt, J=8.70, 2.39 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 4 H), 7.38 - 7.48 (m, 1
H), 9.11 (s, 1 H).

（実施例４９）
（３Ｒ）−３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、臭化４−クロロベンジル（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、一夜にわたって７０℃にて加熱した。臭化４−クロロベンジルの別の部分（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一夜にわたって７０℃にて加熱した。混合物を水（約２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を蒸発させると、粗残渣が得られた。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の残渣を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）で処理した。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。次いで、得られた残渣を、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２３０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．６２７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって撹拌した。得られた沈殿を真空濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィー（８０〜１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（２８５ｍｇ、５８％）が得られた。m/z 496 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 3 H), 1.70 -
1.78 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 2.25 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.34 - 3.50 (m,
3 H), 3.51 - 3.62 (m, 3 H), 4.08 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 6.90 -
6.98 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.88 Hz, 2 H), 7.41 - 7.49 (m, 4 H), 9.11 (s, 1 H).絶対立体化学の帰属は、アセトニトリルから得られた表題化合物の結晶のＸ線結晶学により確認された。

（実施例５０）
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、臭化４−クロロベンジル（２４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびアセトン（５ｍＬ）を加えた。混合物を、一夜にわたって７０℃にて加熱した。臭化４−クロロベンジルの別の部分（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一夜にわたって７０℃にて加熱した。混合物を水（約２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を蒸発させると、粗残渣が得られた。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の残渣を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）で処理した。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。次いで、得られた残渣を、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２３０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．６２７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって撹拌した。得られた沈殿を真空濾過により集め、ＩＰＡと共にトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（１７３ｍｇ、３５％）が得られた。m/z 496 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 3 H), 1.69 -
1.78 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H), 2.24 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.33 - 3.51 (m,
3 H), 3.51 - 3.62 (m, 3 H), 4.08 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.94 (d,
J=8.88 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.39 - 7.51 (m, 4 H), 9.11 (s, 1 H).

（３Ｒ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および臭化３，４−ジフルオロベンジル（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃８５１１８−０１−０）から調製すると、固体として表題化合物（３２９ｍｇ、８４％）が得られた。m/z 360 (MH⁺).

（実施例５１）
（３Ｒ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例４１について記載されているように（生成物が、クロマトグラフィー分画を小体積（約１０ｍＬ）まで蒸発させた後に結晶化したため、さらに再結晶しなかったことを除いて）、（３Ｒ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１８９ｍｇ、７５％）が得られた。m/z 498 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.52 - 1.79 (m, 8 H), 2.07 - 2.16 (m, 3 H), 2.25
(dd, J=11.95, 8.19 Hz, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 3 H), 3.51 - 3.65 (m, 3 H), 4.03 -
4.14 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2
H), 7.30 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.56 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H).

（３Ｓ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
表題化合物を、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているように、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および臭化３，４−ジフルオロベンジル（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃８５１１８−０１−０）から調製すると、固体として表題化合物（３０４ｍｇ、７８％）が得られた。m/z 360 (MH⁺).

（実施例５２）
（３Ｓ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例４１について記載されているように、（３Ｓ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１５２ｍｇ、６１％）が得られた。m/z 498 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.51 - 1.79 (m, 8 H), 2.12 (s, 3 H), 2.25 (dd,
J=12.12, 8.36 Hz, 1 H), 3.34 - 3.52 (m, 3 H), 3.51 - 3.65 (m, 3 H), 4.02 - 4.13
(m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H),
7.30 (br. s., 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 2 H), 9.11 (s, 1 H).

（３ＲＳ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍＬフラスコに、ＤＣＭ１００ｍＬ中の（３ＲＳ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．４３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴加しながら氷浴で冷却した。混合物を、１時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、無色の油として表題化合物（４．３ｇ、９６％）が得られた。¹H NMR (DMSO-d₆) δppm 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H),
3.60-3.70 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.78 (m,
1H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 9H),. LCMS 実測値
M+H=466.

（実施例５３〜５６）
ＤＭＦ中の（３ＲＳ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．１Ｍ溶液（１ｍＬ）、ＤＭＦ中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の０．０２５Ｍ溶液（０．２ｍＬ）、および炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．３ｍＬ）を、バイアル中の対応するアリールボロン酸（０．１２５ｍｍｏｌ）に加えた（注：溶液を、添加に先立って窒素でパージした）。バイアルに蓋をし、１８時間にわたって１００℃まで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の間で分配した。有機層をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温にて１時間後、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル中の（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの０．１Ｍ溶液（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。バイアルに蓋をし、室温にて４時間にわたって振盪させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製すると、ラセミの実施例５３〜５６が得られた。精製された化合物を、ＬＣＭＳ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８４．６×５０ｍｍ５μｍ；１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ８．２／ＭｅＣＮ）により分析した。

（３Ｓ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８５３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、２０分にわたって撹拌した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム（約１００ｍＬ）で洗浄し、水性をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（１．４６ｇ、９５％）が得られた。m/z 410 (MH⁺ - tBu).

（実施例５７）
（３Ｓ）−３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、クロマトグラフィー生成物を蒸発させたことを除いて、実施例５９について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、油が得られた。油を、逆相クロマトグラフィー（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製し、小体積まで蒸発させると、水性混合物が得られた。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を０．２５ＭＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、放置すると固体（２６６ｍｇ、７３％）が得られた。m/z 468 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.77 (m, 7 H), 1.88 (dd, J=12.3, 10.9 Hz, 1
H), 2.12 (s, 3 H), 2.33 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.52 -
3.66 (m, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 4.17 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1
H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 - 7.85
(m, 1 H), 9.13 (br. s., 1 H).

（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで温め、２０分にわたって撹拌した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム（約１００ｍＬ）で洗浄し、水性をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（２．７９ｇ、９５％）が得られた。m/z 410 (MH⁺ - tBu). ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δppm 1.47 (s, 9 H), 1.59 (dd,
J=10.07, 3.93 Hz, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 4 H), 2.30 (dd, J=12.63, 8.19 Hz, 1 H),
3.29 - 3.41 (m, 2 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.64 (br. s., 2 H), 3.80 (t, J=8.53
Hz, 1 H), 4.20 - 4.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H),
7.37 - 7.43 (m, 1 H).

（実施例５８）
（３Ｒ）−３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、クロマトグラフィー生成物を蒸発させたことを除いて、実施例５９について記載されているように、（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、固体が得られた。固体を、逆相クロマトグラフィー（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製し、小体積まで蒸発させると、水性混合物が得られた。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を０．１ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油が得られた。油をＥｔＯＨ（約４ｍＬ）に溶かし、次いで、蒸発させると、油として表題化合物（２２５ｍｇ、７０％）が得られた。m/z 468 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.88 (dd,
J=12.3, 10.9 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.33 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1 H), 3.35 -
3.47 (m, 2 H), 3.52 - 3.65 (m, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 4.17 (t, J=7.9 Hz, 1
H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 7.60
(s, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 9.13 (br. s., 1 H).

（実施例５９）
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

トルエン（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（０．６３ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、室温にて１５分にわたって撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．０６２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃７２２８７−２６−４）を加え、反応物をアルゴンで覆い、バイアルに蓋をした。混合物を、一夜にわたって撹拌しながら１１０℃にて加熱した。得られた混合物を硫酸マグネシウム、３−メルカプトプロピル官能基化シリカゲル（ｓｉｌｉｃｙｃｌｅからａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、一夜にわたって撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の粗残渣に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を加えた。溶液を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。得られた残渣を、（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１６２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４４１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって撹拌した。反応物を、酢酸エチルと共にＰＴＦＥ親水性膜（０．４５ｕｍ）に通して濾過し、蒸発させた。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製した。望ましい分画を小体積まで蒸発させ、放置すると結晶が形成した。結晶を真空下で乾燥すると、固体として表題化合物（２２９ｍｇ、８０％）が得られた。m/z 450 (MH+). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 2.12
(s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.52 - 3.66
(m, 3 H), 3.74 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 3
H), 7.40 (t, J=7.51 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.17 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.66 -
7.76 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

（実施例６０）
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例５９について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２１７ｍｇ、６１％）が得られた。m/z 450 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.87 (t,
J=11.44 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.29, 7.85 Hz, 1 H), 3.35 - 3.48
(m, 2 H), 3.52 - 3.66 (m, 3 H), 3.74 (t, J=8.88 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=7.68 Hz, 1
H), 7.29 (t, J=8.70 Hz, 3 H), 7.40 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.85 Hz, 1
H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

（実施例６１）
（３Ｒ）−３−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、クロマトグラフィー生成物を蒸発させたことを除いて、実施例５９について記載されているように、（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、固体が得られた。逆相クロマトグラフィー（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）によりさらに精製し、小体積まで蒸発させると、水性混合物が得られた。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を０．１ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、固体が得られた。固体をＥｔＯＨから再結晶すると、固体として表題化合物（１１８ｍｇ、４０％）が得られた。m/z 466 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.56 - 1.76 (m, 7 H), 1.87 (dd, J=12.3, 10.6 Hz, 1
H), 2.12 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.53 -
3.65 (m, 3 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 4.18 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.9
Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.67 -
7.73 (m, 2 H), 9.13 (br. s., 1 H).

（実施例６２）
（３Ｓ）−３−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、クロマトグラフィー生成物を蒸発させたことを除いて、実施例５９について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（１８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、固体が得られた。固体をＥｔＯＨから再結晶すると、固体として表題化合物（５７ｍｇ、１６％）が得られた。m/z 466 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.76 (m, 7 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 2.12
(s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.50 - 3.65 (m,
3 H), 3.74 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1
H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.70 (d,
J=8.2 Hz, 2 H), 9.13 (br. s., 1 H).

（実施例６３）
（３Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例５７について記載されているように、（３Ｓ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）および（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸（２４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から調製すると、放置すると固体として表題化合物（３３５ｍｇ、７８％）が得られた。m/z 516 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.77 (m, 7 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.12
(s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m,
3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 4.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1 H),
7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 2
H), 9.13 (br. s., 1 H).

（実施例６４）
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例５８について記載されているように、（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸（１９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製すると、放置すると固体として表題化合物（２４０ｍｇ、７４％）が得られた。m/z 516 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.72 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.83 - 1.92
(m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 2 H),
3.57 (d, J=8.5 Hz, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 4.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.31 -
7.36 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H),
7.76 - 7.82 (m, 2 H), 9.12 (br. s., 1 H).

３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７．４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで、ＴＨＦ５ｍｌ中の２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（９．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃１４５１００−５１−２）の溶液で処理した。得られた溶液を、１時間にわたって−７８℃にて撹拌し、次いで、３０分にわたって室温まで温めた。溶液を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濾液を濃縮乾固すると、褐色がかった固体（６．７２ｇ）が得られた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（５．９ｇ、８０％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 1.46 (s, 9 H) 1.66 - 1.75 (m, 4 H) 3.13 - 3.34 (m, 2 H) 3.75
(br. s., 2 H) 4.64 (d, J=2.15 Hz, 2 H) 5.75 (t, J=2.05 Hz, 1 H). m/z 410.1
(M+Na).

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶かした。次いで、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（３−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（１．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（７．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏＬ）の混合物をバイアルに加え、得られた混合物を、アルゴン流で脱酸素させた。１０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を加え、混合物を６時間にわたって還流させた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濃縮した粗生成物を、ヘプタン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２ｇ、定量的）が得られた。m/z 328 (MH⁺ - t-Bu).

（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、水中のラネーニッケル（スパチュラ２すくい）を加えた。反応を、水素下で２０ｐｓｉにて４時間にわたって実行した。触媒を、シリカプラグに通して濾去し、濃縮すると、ラセミ化合物として表題化合物（２．０ｇ、定量的）が得られた。m/z 330 (MH⁺ - t-Bu).

（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
ジオキサン中４ＭＨＣｌ０．９０８ｍＬを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを蒸発させると、固体としてラセミの表題化合物（２９２ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 286.2 (MH⁺).

（実施例６５）
（３ＲＳ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例６６の調製について記載されているのと同じ手順を使用し、（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から調製すると、ラセミの表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.60 (dd, J=9.15, 4.03 Hz, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 (dd,
J=12.26,10.43 Hz, 1 H) 2.06 - 2.14 (m, 3 H) 2.33 (dd, J=12.63, 7.50 Hz, 1 H)
3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.11 - 4.20 (m,
1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 2 H) 9.11 (br. s., 1 H). m/z
(MH⁺) 424.2.

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；５０ｍｇ／ｍＬにてメタノール４０ｍＬ中２ｇサンプル、１ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（７００ｍｇ、７０％；ｔ_Ｒ＝０．５６分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（１０００ｍｇ、定量的；ｔ_Ｒ＝０．７３分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 1.44 -1.54 (m, 9 H) 1.54 - 1.64 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 1 H)
1.82 (dd, J=12.50, 10.16 Hz, 1 H) 2.30 (dd, J=12.50, 8.20 Hz, 1 H) 3.28 - 3.47
(m, 2 H) 3.49 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 (br. s., 2 H) 3.81
(t, J=8.79 Hz, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 4 H). m/z 286.2
(MH⁺-Boc).

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
ジオキサン中４ＭＨＣｌ１．８２ｍＬを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、一夜にわたって室温で撹拌した。溶媒および過剰のＨＣｌを蒸発させると、白色の固体として表題化合物（５６０ｍｇ、９５．８％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄ ) δppm 1.81 - 2.15 (m, 4 H)
2.02 (dd, J=12.60, 7.91 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.60, 7.91 Hz, 1 H) 3.20
-3.40 (m, 4 H) 3.63 - 3.80 (m, 1 H) 3.85 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 4.29 (t, J=7.82
Hz, 1 H) 7.46 - 7.71 (m, 4 H). m/z 286.2 (MH⁺).

（実施例６６）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、バイアル中でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１４４ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として表題化合物（１９５ｍｇ、７４％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.60 (dd, J=8.97, 3.84 Hz, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 (dd,
J=12.26, 10.07 Hz, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 3 H) 2.33 (dd, J=12.63, 7.50 Hz, 1 H)
3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.12 - 4.19 (m,
1 H) 7.53 - 7.65 (m, 4 H) 9.11 (s, 1 H). m/z (MH⁺) 計算値 424.1848, 実測値 424.2091.

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１の調製について記載されているのと同じ手順を使用し、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２から調製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 1.81-2.15 (m, 4
H) 2.43 (dd, J=12.60, 7.91 Hz, 1 H) 3.20 -3.40 (m, 4 H) 3.63 - 3.80 (m,
1 H) 3.85 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 4.29 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 4.87 (s, 3
H) 7.46 - 7.71(m, 4 H). m/z 286.2 (MH⁺).

（実施例６７）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例６６について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（２１０ｍｇ、７９．７％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.60 (dd, J=9.15, 4.03 Hz, 1 H) 1.63 - 1.74 (m, 6 H) 1.81 (dd,
J=12.08, 10.25 Hz, 1 H) 2.08 - 2.14 (m, 3 H) 2.33 (dd, J=12.45, 7.32 Hz, 1 H)
3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.16 (t, J=6.95
Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.65 (m, 2 H) 9.11 (s, 1 H). m/z (MH⁺)
計算値 424.1848, 実測値 424.2087.

（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−アミノ−３−エチル−４−メチルイソオキサゾール（５．６３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ＃１５３４５８−３４−５）の溶液に、０℃にて、トリエチルアミン（６．５３ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）と、続いて、ＴＨＦ１００ｍＬ中のクロロギ酸フェニル（５．９１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。１時間にわたって０℃にて撹拌した後、反応物を一夜にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、２ＭＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４．０ｇ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 10.71 (br. s., 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H),
7.22 - 7.26 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.51 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.17 (t, J=7.51
Hz, 3H). m/z 279.2 (MNa⁺).

（実施例６８）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、バイアル中でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１８４ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を上の溶液中に加え、続いて、ＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。混合物を濃縮すると、粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２１３ｍｇ、収率７８％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.11 - 1.21 (m, 4 H) 1.57 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 3 H)
1.72 -1.81 (m, 4 H) 2.30 (dd, J=12.45, 8.05 Hz, 1 H) 2.56 (s, 1 H) 3.34 - 3.44
(m, J=13.09, 8.65, 8.65, 4.39 Hz, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 3 H) 3.65 (t, J=8.60 Hz,
1 H) 4.12 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.24, 2.38 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2
H) 9.04 (s, 1 H)). m/z (MH⁺) 計算値
438.1351, 実測値 438.1436.

（３−ｎ−プロピル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル
表題化合物を、（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの調製について記載されているのと同じ手順を使用し、５−アミノ−３−ｎ−プロピル−４−メチルイソオキサゾール（ＣＡＳ＃９０９１３２−９１−８）（１．００ｇ、７ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（０．４５ｇ、２０％）が得られた。m/z 261.1 (MH⁺).

（実施例６９）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−ｎ−プロピル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、バイアル中でアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。（３−ｎ−プロピル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１９．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を上の溶液中に加え、続いて、ＤＩＥＡ（２９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 0.91 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.59 (dt, J=14.83, 7.23 Hz, 4 H) 1.67
(d, J=4.03 Hz, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 5 H) 2.28 (dd, J=12.45, 7.69 Hz, 1 H) 2.46
(m, 2 H) 3.38 (dd, J=9.15, 4.03 Hz, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 3 H) 3.64 (t, J=8.79
Hz, 1 H) 4.11 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.42, 1.83 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H)
7.56 - 7.63 (m, 1 H) 9.09 (s, 1 H). m/z (MH⁺) 計算値 415.1429, 実測値 452.151.

（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２．３７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ＃５２８３８−３９−８）を、ＴＨＦ（３５．５ｍＬ）中のクロロギ酸フェニルの０℃に加えた。１時間後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、濾過すると、白色の固体として表題化合物（６．１ｇ、定量的、純度約９０％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.41 (br. s., 1 H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3
H), 2.41 (s, 3 H). m/z 220 (MH⁺).

（実施例７０）
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

アセトニトリル（５．６ｍＬ）中の３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（４３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間にわたって撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、澄明なガムとして表題化合物（８８ｍｇ、２０％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.46 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.31 (br. s.,
1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.56 - 3.72 (m, 4 H),
3.39 - 3.47 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.32 (dd, J=12.4, 7.3 Hz, 1 H), 1.52 -
1.83 (m, 5 H). m/z 427 (MH⁺).

（３ＲＳ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（４．０６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）と、続いて、塩化メタンスルホニル（１．６５ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。０Ｃにて１．５時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油として表題化合物（７．５４ｇ、１００％）が得られた。m/z 236 (MH⁺ - Boc).

（３ＲＳ）−３−シアノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の（３ＲＳ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．１５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、６日にわたって９０℃にて撹拌しながら加熱した。反応物をＥＡおよび飽和重炭酸ナトリウムで処理し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、油約１０ｇが得られた。油を水で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を０．１ＮＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、黒ずんだ油約５．５ｇが得られた。油を、２〜２５％ＥＡ／ヘプタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、油として表題化合物（１．３ｇ、２５％）が得られた。m/z 167 (MH⁺ - Boc) ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δppm 1.45 (s, 9 H), 1.51 - 1.70 (m, 3
H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 3.10 - 3.31 (m, 3 H), 3.69 (br.
s., 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H).

（３ＲＳ）−３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−シアノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、一夜にわたって５５℃にて撹拌しながら加熱した。反応物に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜にわたって５５℃にて撹拌しながら加熱した。反応物に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、第三夜にわたって５５℃にて撹拌しながら加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、泡として表題化合物（１．４８ｇ、１００％）が得られた。m/z 244 (MH⁺ - tBu). ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δppm 1.38 (s, 9 H), 1.40 - 1.56 (m,
4 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 1.95 (dd, J=12.46, 8.36 Hz, 1 H), 2.85 - 2.96 (m, 1
H), 3.22 (br. s., 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 3.71 (t, J=8.70 Hz, 1 H), 3.90
(t, J=8.02 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 8.92 (s, 1 H).

（実施例７１）
（３ＲＳ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（０．０１２ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、３０分にわたってＣＥＭｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波中で１５０℃まで加熱した。溶液を蒸発させると、粗油が得られた。油をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（１２．１ｍｇ、３６％）が得られた。m/z 508.181 (MH⁺).

３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＤＩＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（４８８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、３０分にわたってＣＥＭｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波中で１５０℃まで加熱した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、固体としてラセミの表題化合物（９９０ｍｇ、９７％）が得られ、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；１５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液２ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（３２４ｍｇ；ｔ_Ｒ＝０．８１分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（３７５ｍｇ；ｔ_Ｒ＝２．６１分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 370 (MH⁺ - Boc).

３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（３２４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）と、続いて、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。溶液を、室温にて４時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（３１４ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 370 (MH⁺).

（実施例７２）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１１４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、一夜にわたって撹拌した。混合物を蒸発させ、粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、固体として表題化合物（１３９ｍｇ、５６％）が得られた。m/z 508 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.56 - 1.71 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 2.04 - 2.14
(m, 4 H), 2.33 (dd, J=12.63, 8.88 Hz, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 3.55 - 3.67
(m, 2 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.96 (t, J=8.02 Hz, 1 H), 4.22 (t, J=8.19 Hz, 1
H), 7.63 (d, J=8.88 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（３７５ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）と、続いて、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。溶液を、室温にて４時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（２９０ｍｇ、９０％）が得られた。m/z 370 (MH⁺).

（実施例７３）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例７２について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（１８３ｍｇ、７３％）が得られた。m/z 508 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.55 - 1.71 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 2.02 - 2.14
(m, 4 H), 2.32 (dd, J=12.46, 8.70 Hz, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 3.55 - 3.69
(m, 2 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 4.21 (t, J=8.19 Hz, 1 H),
7.62 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=8.88 Hz, 2 H), 9.12 (s, 1 H).

（３ＲＳ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、（３ＲＳ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載されているように、（３ＲＳ）−３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．３５６ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（９３３ｍｇ、９５％）が得られた。m/z 354 (MH⁺ - Boc).

（実施例７４）
（３ＲＳ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした（３ＲＳ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、一夜にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一夜にわたって撹拌した。反応物を窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（１２ｍｇ、５２％）が得られた。m/z 492.186 (MH⁺).

３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１および２
ラセミの（３ＲＳ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ（７０ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；１５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液５ｍＬ注入）により分離した。第１溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー１（３４５ｍｇ；ｔ_Ｒ＝０．９０分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られ、第２溶離ピークからは、表題化合物のエナンチオマー２（２９４ｍｇ；ｔ_Ｒ＝２．３８分（４．６×１００ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、３ｍＬ／分にて５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）が得られた。m/z 354 (MH⁺ - Boc).

３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１
表題化合物を、３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１（３４５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（３１７ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 354 (MH⁺).

（実施例７５）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

表題化合物を、クロマトグラフィー分画を小体積（約１０ｍＬ）まで濃縮したことを除いて、実施例７２について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）から調製すると、放置して結晶を得た。結晶を真空濾過により集め、高真空で乾燥すると、表題化合物（１３４ｍｇ、５３％）が得られた。濾液を、小体積までゆっくりと蒸発させると、固体として表題化合物の第２クロップ（６０ｍｇ、２４％）が得られた。m/z 492 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.57 - 1.72 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 2.05 - 2.11
(m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.80, 8.70 Hz, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 2
H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.23 (t,
J=8.19 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=8.19 Hz, 2 H), 9.13 (s, 1
H).

３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２
表題化合物を、３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー２（２９４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）から調製すると、固体として表題化合物（２７０ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 354 (MH⁺).

（実施例７６）
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例７５について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（７３ｍｇ、２９％）および固体として表題化合物の第２クロップ（１３９ｍｇ、５５％）が得られた。m/z 492 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.58 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 2.05 - 2.11
(m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=12.63, 8.88 Hz, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 2
H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 3.98 (t, J=8.02 Hz, 1 H), 4.23
(t, J=8.19 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 9.13
(s, 1 H).

３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１（実施例９２を参照）について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（６９０ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 467.2 (MH⁺).

（実施例７７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１（４５０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（１２５ｍｇ、３０．４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 1.60-1.63 (m, 1 H)
1.67-1.76 (m, 3 H) 1.76 - 1.78 (m, 1 H) 2.29 - 2.34 (m, 1 H) 3.56 - 3.62 (m, 3
H) 3.65 (br. s., 3 H) 3.75 (t, J=8 Hz, 1 H) 3.82-3.90(m, 2H) 4.18 (t, J=8 Hz, 1
H) 7.07-7.09 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1H) 7.26-7.28 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.36 (t,
J=8 Hz, 1 H). m/z 427.2 (MH⁺).

３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（３５２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（４８６ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 467.2 (MH⁺).

（実施例７８）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（１２５ｍｇ、３４％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.76-1.82 (m, 3H) 2.21 - 2.33 (m, 1
H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 3 H) 3.67 (s, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 3 H)
4.06 - 4.16 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 9.92 (d, J=7.69
Hz, 1 H). m/z (MH⁺) 計算値 427.1705, 実測値 427.1988.

３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（４２７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（６１７ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 417.2 (MH⁺).

（実施例７９）
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（１７５ｍｇ、４８．４％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δppm 1.23 (t, J=7.13 Hz, 1H)
1.60 - 1.92 (m, 5H) 2.01 (s, 2 H) 2.34 (dd, J=12.60, 8.11 Hz, 1H) 3.57 (dt,
J=17.09, 8.45 Hz, 3 H) 3.68 - 3.95 (m, 6H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.21 (t,
J=7.91 Hz, 1 H) 7.15 - 7.38 (m, 4 H). m/z 377.0 (MH⁺).

３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（４３４ｍｇ、定量的）が得られた。m/z 417.2 (MH⁺).

（実施例８０）
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（９５ｍｇ、２３％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.76 (m, 2 H) 2.21 - 2.33 (m, 1 H)
3.38 - 3.47 (m, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 4 H) 3.67 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.09 -
4.14 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 9.92 (d, J=7.69 Hz, 1
H). m/z (MH⁺) 計算値 377.1493, 実測値 377.1592.

（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１２００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（１３００ｍｇ、８９％収率）が得られた。m/z 510.2 (MH⁺).

（実施例８１）
３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（２７５ｍｇ、５９．７％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.62 (m, 2 H) 1.85 (m, 2 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 3.56 (m, 3 H)
3.82 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.97-4.10 (m, 2H) 4.25 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 6.89 (d,
J=8.40 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 2 H) 7.10 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.33 Hz,
1 H) 7.60 - 7.71 (m, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 10.51 (br. s., 1 H). m/z (MH⁺)
計算値 470.1707 実測値470.1760.

（実施例８２）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（１０１ｍｇｓ、０．２８６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（８１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、６０％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.92 (1 H, br. s.), 8.33 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (2 H, d, J=8.2
Hz), 4.26 (1 H, t, J=8.1 Hz), 4.02 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.90 (1 H, s), 3.70 (3
H, t, J=14.8 Hz), 3.42 (3 H, t, J=9.8 Hz), 2.52 (3 H, br. s.), 2.34 - 2.40 (1
H, m), 2.10 - 2.17 (1 H, m), 1.70 (1 H, br. s.). m/z 478.2 (MH⁺).

（実施例８３）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（５５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（５４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、７２％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.92 (1 H, br. s.), 8.33 (2 H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (2 H, d, J=8.2
Hz), 4.26 (1 H, t, J=8.1 Hz), 4.02 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.90 (1 H, s), 3.70 (3
H, t, J=14.8 Hz), 3.42 (3 H, t, J=9.8 Hz), 2.52 (3 H, br. s.), 2.34 - 2.40 (1
H, m), 2.10 - 2.17 (1 H, m), 1.70 (1 H, br. s.). m/z 478.2 (MH⁺).

（実施例８４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー１（１２６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）に溶かし、室温にて１０分にわたって撹拌した。ジオキサン（１ｍＬ）中のクロロギ酸ニトロフェニル（７２．２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴加し、反応物を２時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、粗カルバミン酸ニトロフェニルが得られた。１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（４６．８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（１９．８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分にわたって撹拌し、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の粗カルバミン酸ニトロフェニルの溶液を滴加した。反応物を１時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の油として表題化合物が得られた。（９８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、８４％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.92 (1 H, br. s.), 8.26 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.2
Hz), 4.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 4.00 (1 H, t, J=8.0 Hz), 3.84 - 3.91 (1 H, m),
3.65 - 3.75 (3 H, m), 3.42 (3 H, t, J=9.8 Hz), 2.52 (3 H, br. s.), 2.36 (1 H,
dd, J=12.6, 8.8 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=12.6, 8.0 Hz), 1.65 - 1.73 (2 H,
m). m/z 494.9 (MH⁺).

（実施例８５）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩エナンチオマー２（７７．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（６１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、８６％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.92 (1 H, br. s.), 8.26 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2 H, d, J=8.2
Hz), 4.25 (1 H, t, J=8.1 Hz), 4.00 (1 H, t, J=8.0 Hz), 3.84 - 3.91 (1 H, m),
3.65 - 3.75 (3 H, m), 3.42 (3 H, t, J=9.8 Hz), 2.52 (3 H, br. s.), 2.36 (1 H,
dd, J=12.6, 8.8 Hz), 2.12 (1 H, dd, J=12.6, 8.0 Hz), 1.65 - 1.73 (2 H, m). m/z
494.2 (MH⁺).

（実施例８６）
（３Ｒ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、３８％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.42 - 7.48 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (2 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.5
Hz), 7.16 (1 H, t, J=8.7 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (2 H, s), 4.12 (1
H, t, J=7.8 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.59 - 3.70 (3 H, m), 3.40 - 3.54 (3 H, m),
2.28 (1 H, dd, J=12.1, 8.0 Hz), 1.68 - 1.82 (6 H, m), 1.64 (1 H, 不明). m/z 467.3 (MH⁺).

（実施例８７）
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（７９．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２９％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.42 - 7.48 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (2 H, m), 7.24 (2 H, d, J=8.5
Hz), 7.16 (1 H, t, J=8.7 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (2 H, s), 4.12 (1
H, t, J=7.8 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.59 - 3.70 (3 H, m), 3.40 - 3.54 (3 H, m),
2.28 (1 H, dd, J=12.1, 8.0 Hz), 1.68 - 1.82 (6 H, m), 1.64 (1 H, 不明). m/z 467.3 (MH⁺).

（実施例８８）
（３Ｒ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な分画を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、０．１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、油が得られ、酢酸エチルと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題化合物（３２９ｍｇ）が得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.91 (br. s., 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H),
7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 4.10 (t, J=7.7
Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58 - 3.69 (m, 3 H), 3.37 - 3.52 (m, 3 H), 2.26 (dd,
J=12.5, 7.8 Hz, 1 H), 1.57 - 1.80 (m, 5 H). m/z 485 (MH⁺).

（実施例８９）
（３Ｓ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｓ）−３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１００．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５９％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.49 - 7.56 (1 H, m), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 7.31 (1 H, br. s.),
7.24 (2 H, d, J=8.5 Hz), 6.97 (2 H, d), 5.09 (2 H, s), 4.12 (1 H, t, J=7.8 Hz),
3.82 (2 H, s), 3.60 - 3.70 (3 H, m), 3.40 - 3.55 (3 H, m), 2.28 (1 H, dd,
J=12.1, 8.0 Hz), 1.68 - 1.81 (4 H, m), 1.59 - 1.68 (1 H, m). m/z 485.2
(MH⁺).

（実施例９０）
（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｒ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（４９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３３％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.50 (2 H, dd, J=8.0, 5.8 Hz), 7.20 - 7.25 (4 H, m), 6.97 (2 H,
d, J=8.5 Hz), 5.08 (2 H, s), 4.12 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.61 -
3.71 (3 H, m), 3.40 - 3.53 (3 H, m), 2.28 (1 H, dd, J=12.4, 8.0 Hz), 1.68 -
1.82 (6 H, m), 1.65 (1 H, dd, J=9.5, 3.4 Hz). m/z 467.2 (MH⁺).

（実施例９１）
（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｓ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（３１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３４％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.50 (2 H, dd, J=8.0, 5.8 Hz), 7.20 - 7.25 (4 H, m), 6.97 (2 H,
d, J=8.5 Hz), 5.08 (2 H, s), 4.12 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.61 -
3.71 (3 H, m), 3.40 - 3.53 (3 H, m), 2.28 (1 H, dd, J=12.4, 8.0 Hz), 1.68 -
1.82 (6 H, m), 1.65 (1 H, dd, J=9.5, 3.4 Hz). m/z 467.2 (MH⁺).

（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製すると、ラセミ化合物として表題化合物（３８０ｍｇ）が得られた。m/z 467.2 (MH⁺).

（実施例９２）
（３ＲＳ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、（３ＲＳ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から調製した。粗反応混合物を、窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（１２．３ｍｇ）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.73 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 1.82 (dd, J=12.08,
10.25 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=12.63, 7.50 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=9.33, 3.48 Hz, 2 H)
3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.78 (s, 3 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H)
7.62 - 7.65 (m, 2 H) 9.95 (br. s, 1 H). m/z (MH⁺) 411.2.

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１
３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンエナンチオマー１（１９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）、および飽和重炭酸ナトリウム（４．５ｍＬ）の混合物をスラリー化した。ジオキサン（４．５ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（ＣＡＳ＃７６９３−４６−１）の溶液を、乳白色の混合物に滴下漏斗によりゆっくりと加えた。反応物を、２時間にわたって室温にて撹拌した。懸濁液を、酢酸エチルと１／２飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物（４００ｍｇ、９７％、純度＞９０％）が得られた。m/z 451.2 (MH⁺).

（実施例９３）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー１

１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンナトリウム塩の０．５Ｍストック溶液を、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（ＣＡＳ＃５４２２−４４−６）（１．４９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（０．６３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えることにより調製した。懸濁液を、１０分にわたって室温にて撹拌した。懸濁液をそのまま使用し、残りは、後で使用するために冷蔵庫中に保存した。０．５Ｍ１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンナトリウム塩溶液３．６ｍＬ（２当量）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１（４００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。粗生成物が水層中にとどまったため、酢酸エチル（ＥＡ）中５％ＥｔＯＨで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、次いで、０〜５％イソプロパノール／酢酸エチル）により精製した。合わせた分画を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。分画を単離し、濃縮し、メタノールに再び溶かし、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥ管（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｍｈｅｒｓｔ、ＭＡ）に通して濾過し、すべてのＴＦＡを中和した。濾液を濃縮すると、表題化合物（１１７ｍｇ、３２％収率）が得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.66 (ddd, J=13.33, 9.21, 4.40 Hz, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 3 H)
1.85 (dd, J=12.64, 9.89 Hz, 1 H) 2.37 (dd, J=12.64, 7.69 Hz, 1 H) 3.43 - 3.50
(m, 2 H) 3.68 - 3.70 (m, 3 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.19 - 4.21
(m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H). m/z (MH⁺) 計算値 411.1756, 実測値 411.1836.

３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２
表題化合物を、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー１について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンエナンチオマー２（１９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（４１０ｍｇ、９７％収率）が得られた。

（実施例９４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドエナンチオマー２

表題化合物を、実施例９３について記載されているように、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニルエナンチオマー２（４１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、４５％収率）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.64-1.68 (m, 1 H) 1.72 - 1.78 (m, 3 H) 1.85 (dd, J=12.64, 9.89
Hz, 1 H) 2.38 (dd, J=12.64, 7.69 Hz, 1 H) 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 3.62 - 3.70 (m,
3H) 3.71-3.75 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.20 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2
H) 7.63 - 7.67 (m, 2 H). m/z (MH⁺) 計算値
411.1756, 実測値 411.1820.

２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（８２４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、溶かした。次いで、トリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、溶かした。最後に、臭素（０．５８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）により精製すると、澄明な液体として表題化合物（２．１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、７７％）が得られた。

（３Ｒ）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５分にわたって室温にて撹拌し、次いで、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６時間にわたって７０Ｃにて撹拌し、室温まで冷却し、水でクエンチし、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルヘプタン）により精製すると、澄明な油として表題化合物（５９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ８４％）が得られた。

（３Ｒ）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（３Ｒ）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を１時間にわたって撹拌し、重炭酸ナトリウムでクエンチ、ジクロロメタンで抽出した。溶液を濃縮すると、黄色の油として表題化合物が得られた。

（実施例９５）
（３Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８４について記載されているように、（３Ｒ）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４４５ｍｇｓ、１．１３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（５％エタノール）／ヘプタン）により精製すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。（１２７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 9.95 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 8.24 (1 H, dd, J=8.2, 1.8 Hz),
7.71 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.22 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.27
(2 H, s), 4.08 (1 H, t, J=7.7 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.52 - 3.69 (3 H, m), 2.53 (2
H, s), 2.25 (1 H, dd, J=12.4, 7.8 Hz), 1.52 - 1.80 (5 H, m)m/z
518.14(MH+).

（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロフェニルボロン酸（１７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン４ｍＬおよびイソプロピルアルコール４ｍＬと共にフラスコに入れた。炭酸セシウム（１．３ｇ、Ｈ_２Ｏ中５Ｍ溶液、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一夜にわたって１１０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製すると、黄色の油として表題化合物（３００ｍｇ、８６．５％）が得られた。m/z 434.2 (MNa⁺).

（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍＬに溶かし、３時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、灰色がかった白色の固体として望ましい生成物（３００ｍｇ）が得られた。m/z 312.1 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル
（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、水性飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。５分後、ジオキサン（３ｍＬ）中のクロロギ酸パラ−ニトロフェニル（１５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。明るい黄色の懸濁液を、１２０分にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１／２飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、黄白色の油として表題化合物（３００ｍｇ、８８％）が得られた。m/z 476.8 (MH⁺).

（実施例９６）
（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１２５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、６０％水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたって室温にて撹拌した後、この溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、４日にわたって窒素下で室温にて撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％メタノール／酢酸エチルまで増加させる８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製した。材料を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上で再精製した。材料をジクロロメタンに溶かし、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の泡沫状の固体として表題化合物（５０ｍｇ、１８％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.21 - 7.26 (m, 1
H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=10.9 Hz, 2 H),
3.98 (s, 3 H), 3.87 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 2 H), 2.32 (dd, J=12.6,
7.9 Hz, 1 H), 1.66 - 2.00 (m, 6 H)m/z 437.1 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（３３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン４ｍＬおよびイソプロピルアルコール４ｍＬと共にフラスコに入れた。炭酸セシウム（１．７ｇ、Ｈ_２Ｏ中５Ｍ溶液、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、一夜にわたって１１０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製すると、黄色の油として表題化合物（３６０ｍｇ、７０．２％）が得られた。m/z 500.1 (MH⁺+Na).

（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮＨＣｌ５ｍＬに溶かし、１時間にわたって室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテルと共にトリチュレートし、濾過すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（３５０ｍｇ）が得られた。m/z 377.8 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル
（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に水性飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。５分後、ジオキサン（３ｍＬ）中のクロロギ酸パラ−ニトロフェニル（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。明るい黄色の懸濁液を、２．５時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１／２飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製すると、澄明な油として表題化合物（２２０ｍｇ、５４．３％）が得られた。m/z 542.7 (MH⁺).

（実施例９７）
（３Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液に、６０％水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分にわたって室温にて撹拌した後、この溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、４日にわたって窒素下で室温にて撹拌した。反応が終了しなかったため、ＤＭＡ中のナトリウム１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンの別の２当量を加え、反応物を３時間にわたって撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、５％メタノール／酢酸エチルまで増加させる８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上で精製した。材料を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上で再精製した。精製された材料をジクロロメタンに溶かし、ブラインで洗浄すると、オレンジ色の泡沫状の固体として表題化合物（５０ｍｇ、２５％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.24 - 7.34 (m, 3
H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.87 (t,
J=8.9 Hz, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 2.33 (dd, J=12.6, 8.2 Hz, 1 H), 1.67 -
1.99 (m, 6 H). m/z 502.8 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、１，４ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンでパージし、バイアルに蓋をした。混合物を、一夜にわたって１００℃にて加熱した。加熱を、さらに４時間にわたって１００℃にて良く撹拌しながら続けた。冷却した混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して反応物を濾過し、蒸発させると、黒ずんだ油が得られた。油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、油として表題化合物（１．１５ｇ、６５％）が得られた。m/z 344 (MH⁺ - Boc).

（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（１６ｍＬ）に懸濁した（３Ｒ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一夜にわたって８５℃にて加熱した。冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（約２０ｍＬ）に溶かし、硫酸ナトリウムおよび３−メルカプトプロピルシリカゲル（約０．３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）で処理した。この混合物を約２０分撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させた。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜３５％ＥＡ／ヘプタン）によりクロマトグラフにかけると、油として表題化合物（１．０４ｇ、８７％）が得られた。m/z 463 (MH⁺).

（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させると、固体として表題化合物（１．０ｇ、定量的）が得られた。m/z 363 (MH⁺).

（実施例９８）
（３Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

アセトニトリル（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩（２６０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１５３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜にわたって撹拌した。混合物を蒸発させた。粗材料をＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２７５ｍｇ、９２％）が得られた。m/z = 501 (MH+). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.57 - 1.73 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.87 (dd,
J=12.3, 10.6 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.37 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1 H), 3.35 -
3.47 (m, 2 H), 3.54 - 3.71 (m, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 4.20 (t, J=7.5 Hz, 1
H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.20 - 8.26 (m,
1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H).

（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル
（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩（０．７７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１４ｍＬ）および水性飽和重炭酸ナトリウム（７ｍＬ）を加えた。約５分後、ジオキサン（４ｍＬ）中のクロロギ酸パラ−ニトロフェニル（３５７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、約５分かけて滴加した。明るい黄色の懸濁液を、２０分にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、一夜にわたって放置した。有機物を、飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥＡ／ヘプタン）により精製すると、放置すると固化する泡として表題化合物（８７６ｍｇ、９４％）が得られた。m/z 528 (MH⁺).

（実施例９９）
（３Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（２２７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０分にわたって室温にて撹拌し、次いで、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−ニトロフェニル（６０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２０分にわたってアルゴン下で室温にて撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍｌおよび３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水）により精製し、望ましい分画を、小体積まで蒸発させた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、０．５ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にした。有機層を、０．５ＮＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、泡として表題化合物（４５１ｍｇ、７５％）が得られた。m/z 488 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.47 - 1.83 (m, 4 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 2.26 -
2.42 (m, 1 H), 3.38 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.81 (m, 6 H), 4.13 - 4.25 (m, 1
H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.95 - 8.12 (m, 2 H), 8.17 -
8.33 (m, 2 H), 8.99 - 9.08 (m, 1 H), 9.87 (br. s., 1 H).

（実施例１００）
（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＲＳ）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成に記載されているように調製した；２８５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の粗溶液に、−７８ＣにてＤＡＳＴ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間にわたって撹拌した。ＤＡＳＴの別の部分（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を−７８にて加え、反応物を、一夜にわたって室温まで温めた。反応物を水でクエンチし、層を分離し、次いで、ＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗油２５０ｍｇが得られた。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の油に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣（２０７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜にわたって撹拌した。混合物をＴＦＡ（０．２５ｍＬ）で処理し、逆相クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、油が得られた。油をＤＭＳＯ１ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ギ酸）により精製すると、表題化合物（２６ｍｇ、８％）が得られた。m/z 426.14 (MH⁺). ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δppm 9.15 (s, 1 H), 7.47 - 7.51 (m,
1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 3.99 - 4.12
(m, 1 H), 3.54 - 3.65 (m, 2 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 2.29 - 2.46 (m, 2 H),
2.12 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H).

１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルバミン酸フェニル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（１．００ｇ；ＣＡＳ＃３６２１６−８０−５）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．９８９ｍＬ）の０℃溶液に滴加した。反応物を、１時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、一夜にわたって室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、赤みがかった褐色の固体として粗生成物が得られた。固体を、還流させたジイソプロピルエーテルと共にトリチュレートし、室温まで冷却し、濾過すると、黄褐色の固体として最終生成物（１．２２ｇ、６４％）が得られた。m/z 255 (MH⁺).

（実施例１０１）
（３ＲＳ）−Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド

表題化合物を、実施例１３、ステップ３の調製について記載されているのと同じ手順を使用し、（３ＲＳ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（（３Ｒ）−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩について記載されているものと同様の方法でラセミ化合物から調製した）および１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルバミン酸フェニルから調製すると、ラセミの表題化合物（１８．６ｍｇ）が得られた。LCMS t_R = 2.16分 (Phenomenex
Gemini C18 4.6 ×50 mm 5μm;
0.04%ギ酸, 0.01% TFA / MeCN)), m/z 505.45 (MH⁺).

エナンチオマー的に富化された３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
圧力反応容器に、（３ＲＳ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）および触媒（［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋または［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｓ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋；２ｍｏｌ％）を加え、窒素で１０回パージした。手動バルブを介して、窒素をスパージしたトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を固体に加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで、パージングの加圧−排出法（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅ−ｔｈｅｎ−ｖｅｎｔｍｅｔｈｏｄ）を使用して水素でパージした。反応混合物を７０℃まで加熱し、次いで、水素で２００ｐｓｉｇまで加圧した。７０℃および水素２００ｐｓｉｇにて４８時間後、反応物を３０℃まで冷却し、窒素でパージした。反応物を、キラルＳＦＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、４ｍＬ／分、４０℃にて５％〜４５％メタノール／ＣＯ_２／０．１％ジエチルアミン）により分析した：触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋（ＣＡＳ＃７０５９４５−７０−；Ｈｏｇｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、５９６６〜５９６７）については、エナンチオマー的に富化された３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルへの１００％変換が観察された（第１溶離エナンチオマーのｅｅ９６％、ｔ_Ｒ＝５．７分）。触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｓ）−ＴＣＦＰ）］⁻ＢＦ_４ ^＋（ＣＡＳ＃７０５９４５−６８−２；Ｈｏｇｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、５９６６〜５９６７）については、３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの他のエナンチオマーへの１００％変換が観察された（第２溶離エナンチオマーのｅｅ９６％、ｔ_Ｒ＝６．３分）。触媒（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（４−フルオロフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンロジウム（Ｉ）シクロオクタジエントリフルオロメタンスルホネート（ＳｏｌｖｉａｓＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、＃ＳＪ−Ｊ０１４−２Ｂ）については、おおよそ１００％ｅｅで３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルへの１００％変換が観察された。

上の実施例に記載されている化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを使用して決定した。

ＦＡＡＨアッセイ
ＦＡＡＨアッセイは、Ｍｉｌｅｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８、１０５、１２８２０〜１２８２４により記載されているものと同様の方法で、ウェル当たりの総体積５０μｌの３８４ウェル透明ポリスチレンプレート（ＥｖｅｒｇｒｅｅｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で行った。すべてのパーセントは、体積による。初めに、化合物の段階希釈液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ＨＰＬＣグレードのＨ_２Ｏ中に２倍希釈して５０％ＤＭＳＯを得た。各ウェルに、１〜４ｎＭＦＡＡＨ、５０ｍＭＮａＰ_ｉ、ｐＨ７．４、３ｍＭα−ケトグルタレート、０．１５ｍＭＮＡＤＨ、７．５Ｕ／ｍｌグルタミン酸デヒドロゲナーゼ、２ｍＭＡＤＰ、１ｍＭＥＤＴＡ、および０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（各構成成分について示されている濃度は、アッセイ中の最終濃度である）を含有する反応混合物（４０μｌ）を入れた。この混合物に、５０％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の実施例１〜１０１の化合物５μｌ（または、対照用の５０％ＤＭＳＯ５μｌ）を添加した。その直後に、７５％ＥｔＯＨ／２５％ＤＭＳＯに溶かしたオレアミド（５００μＭ）５μｌを加え、反応混合物を１．５分にわたって混ぜた。アッセイ中のＤＭＳＯおよびＥｔＯＨの最終濃度は、各々７．５％であった。反応物を３０℃にてインキュベートし、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ^３８４ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して３０秒間隔で読み取り値を取得しながら、３４０ｎｍにおける吸光度を９０分間にわたって集めた。アッセイで使用されるヒトＦＡＡＨおよびラットＦＡＡＨは、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａで形質転換された野生型大腸菌細胞を使用して、特許出願ＷＯ２００６／０６７６１３に記載されているように調製した。酵素の純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動と、続く、クーマシーブルー染色による分析に基づいて９８％を超えていた。

速度論的データ解析
反応進行曲線を、ＦＡＡＨ酵素を含有しない対照反応から得られた各時点における吸光度を差し引くことによりＮＡＤＨの非酵素的酸化について補正した。時間の関数としての酵素活性の消失は、単一指数減衰についての下記数式（１）により十分に説明され、

ここで、Ａ_ｔは、時間ｔにおける吸光度を表し、Ａ_０は、時間ゼロにおける吸光度を表し、Ｃは、定数を表す。観測された酵素不活化速度（ｋ_ｏｂｓ）は、サードパーティーのＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌプラグイン、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳＬｉｍｉｔｅｄ）を使用して単一指数減衰についての式に補正された吸光度をフィットさせることにより非線形反応進行曲線から決定した。ｋ_ｏｂｓ対阻害剤濃度のセカンダリープロットを、進行曲線から得られるｋ_ｏｂｓ値から作成した。ｋ_{ｉｎａｃｔ}／Ｋ_ｉ（Ｍ^−１ｓ^−１）として表される酵素不活化についての二次速度は、［Ｉ］＜＜Ｋ_ｉである下記式（２）で定義されるようなＫ_ｏｂｓ対阻害剤濃度のセカンダリープロットの線形回帰分析からの勾配から算出した。

アッセイにおける基質の濃度は、５０μＭのオレアミドについてのＫ_ｍに等しいとした。したがって、報告されるｋ_{ｉｎａｃｔ}／Ｋ_ｉ値は、得られる勾配に２という因数を乗じることにより得られる（すなわち、勾配＝ｋ_{ｉｎａｃｔ}／（Ｋ_ｉ ^＊２））。

下の表１は、ｋ_{ｉｎａｃｔ}／Ｋ_ｉ（Ｍ^−１ｓ^−１）の比として実施例１〜１０１についてのヒトＦＡＡＨ（ｈＦＡＡＨ）およびラットＦＡＡＨ（ｒＦＡＡＨ）酵素阻害値を列挙している。

インビボでの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）有効性アッセイ
ＣＦＡ有効性アッセイに関する追加情報については、Ｊａｙａｍａｎｎｅら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、１４７、２８１〜２８８を参照されたい。実験は、成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ〜２５０ｇ）で行った。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（ＳＩＧＭＡＦ５８８１）１５０ｕＬの足底内注射によりラットの左後肢において炎症を誘導した。ＣＦＡ注射は、注射後少なくとも２週にわたって持続する局所炎症、肢腫脹、および疼痛を直ちに誘導する。ＤｉｘｏｎＵｐａｎｄＤｏｗｎＭｅｔｈｏｄ（Ｗ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９８０、２０；４４１〜４６２）により説明されているように注射後４日目に一連のＶｏｎＦｒｅｙＨａｉｒｓを使用してベースラインの肢逃避閾値（ｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）を測定し、異疼痛の抑制率を決定した。次いで、９グラム以下の疼痛基準を示す動物を試験に参加させた。試験化合物は、投与ビヒクルである５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＳＩＧＭＡＤ１３７５１０）および９５％（水中４０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）（ＳＩＧＭＡＨ１０７）と共に経口で３ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の濃度にて投与した。投与後、ＰＷＴ閾値を、投与後４時間で再び評価した。このアッセイにおいて使用されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｈａｒｌａｎ、８５２０ＡｌｌｉｓｏｎＰｏｉｎｔｅＢｌｖｄ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、４６２５０、Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．においてＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙファームにより初めて生産された非近交系のアルビノラットである。

データ解析
異疼痛の抑制率は、式

により決定した。

ΔＰＷＴ測定値を各処置群について平均し、群間の統計比較は、ＡＮＯＶＡおよびダネットの両側検定を使用して行った。ビヒクル群と比較した場合に抑制率を有意に増加させた試験化合物（ｐ＜０．０５ＡＮＯＶＡ／ダネット）を有効であると判定した。下の表２は、アッセイされた実施例についてのＣＦＡ有効性を列挙している。

Claims

式Ｉ

の化合物、または薬学的に許容できるその塩
（式中、
Ａｒ^１は、

ｆ）１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、または
ｇ）ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジン（ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンは、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい）
から選択され、
Ａｒ^２は、
ａ）１〜５個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、もしくは−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）置換基により置換されていてもよいフェニル（フェニルは、式−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^９、もしくは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−Ｒ^９の置換基によりさらに置換されていてもよい）、
ｂ）式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｒ^９、もしくは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^９の置換基により置換されているオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、もしくはチアジアゾール、
ｃ）式

のヘテロ環（Ｘは、ＣＨ_２もしくはＯであり、Ｗは、（ＣＨ_２）_ｍもしくはＣＦ_２である）、または
ｄ）１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニル
から選択され、
Ｒ^１は、水素、Ｆ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、水素またはＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、水素、ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、ＯＨ、ＣＮ、またはＦであり、
Ｒ^４は、水素、Ｆ、またはＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^６ａは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６ｂは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｒ^９、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^９であり、
Ｒ^８は、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^９は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ^９は、１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよく、
ｍは、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｐは、１または２である）。
Ａｒ^１が、

から選択され、
Ａｒ^２が、
ａ）１〜３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環（フェニル環は、式−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^９、もしくは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ^９の基により置換されていてもよい）、または
ｂ）式−Ｒ^９の基により置換されているチアゾールもしくはオキサジアゾール環
から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４が、水素であり、
Ｒ^３が、水素またはＦであり、
Ｒ^５が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６ａが、メチルであり、
Ｒ^６ｂが、水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンであり、Ｒ^９環が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ基から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
Ａｒ^２が、
ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、またはＯＣＦ_３から選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフェニル環（フェニル環は、式−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^９の基により置換されていてもよい）、
ｂ）式−Ｒ^９の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール環
から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６ａ、およびＲ^６ｂが、メチルであり、
Ｒ^９が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンであり、Ｒ^９環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい、
請求項２に記載の式Ｉの化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
Ｎ−ピリダジン−３−イル−３−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−クロロ−４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（２−ナフチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−エチル−４−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、（エナンチオマー１）；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、（エナンチオマー２）；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル−３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−ピリダジン−３−イル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、（エナンチオマー１）；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド、（エナンチオマー２）；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
対象において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
対象において関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための医薬品の製造における請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
医学において使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項９に記載の使用。
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項１１に記載の化合物または塩。
ＦＡＡＨ阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項８に記載の医薬組成物。
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。