JP2012509343A - アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター - Google Patents

アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーターであり、かつＭ１レセプターが関与する疾患、例えばアルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠の障害の治療において有用である、式（Ｉ）のベンゾキナジリノン化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物及びＭ１レセプターによって媒介される疾患の治療におけるこの化合物及び組成物の使用に関する。

Description

本発明は、アリールメチルベンゾキナゾリノン化合物クラス、それらの塩、それらの化合物を含む医薬組成物及びヒト身体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、ムスカリンＭ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーターであり、したがって、アルツハイマー病及びムスカリンＭ１レセプターが媒介する他の疾患の治療に有用なベンゾキナゾリノン化合物クラスに関する。
アルツハイマー病は、段階的記憶障害、言語及び視空間スキルの喪失並びに行動欠陥を生じる、高齢者に罹る一般的な神経変性疾患である。この疾患の特徴としては大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳の他の領域におけるコリン作動性ニューロンの変性、神経原線維変化及びアミロイドβペプチド（Ａβ）の蓄積が挙げられる。Ａβは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をβ−アミロイドタンパク質切断酵素（「β−セクレターゼ」又は「ＢＡＣＥ」）及びγ−セクレターゼによってプロセシングすることにより脳において産生される３９〜４３個のアミノ酸である。このプロセシングによって、脳中にＡβが蓄積される。
コリン作動性神経伝達は、ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）又はムスカリン作動性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）のいずれかへのアセチルコリンの結合を含む。コリン作動性機能低下がアルツハイマー病を患っている患者の認知欠陥の原因となると仮定されている。結果として、アセチルコリン加水分解を阻害するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤類は米国においてアルツハイマー病患者の認知障害の治療における使用に承認されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤類はアルツハイマー病患者で多少の認知強化をもたらすが、この治療が背景にある病理を変化させることは示されていない。
コリン作動性機能低下を防げるための第２の可能性ある薬物療法の標的は、ムスカリンレセプターの活性化である。ムスカリンレセプターは身体全体に広く存在している。５つの異なるムスカリンレセプター（Ｍ１〜Ｍ５）が哺乳動物において同定されている。中枢神経系では、ムスカリンレセプターは、認知、挙動、感覚、運動及び自律神経の機能に関与している。大脳皮脂、海馬及び線条体中に広く存在しているムスカリンＭ１レセプターは、認知処理において主要な役割を有していることが判明しており、かつアルツハイマー病の病態生理においてある役割を有していると考えられている。Ｅｇｌｅｎら，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２：８，４０９−４１４を参照されたい。加えて、対症治療しかもたらさないことが公知であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、Ｍ１アゴニストはまた、アルツハイマー病の根底にある疾患メカニズムを治療する可能性をも有している。アルツハイマー病のコリン作動性仮説は、β−アミロイド及び過リン酸化タウタンパク質の両方に結びついている。β−アミロイドが形成されると、ムスカリンレセプターとＧ−タンパク質のカップリングが損なわれる場合がある。Ｍ１ムスカリンレセプターを刺激すると、神経保護的なαＡＰＰ断片の形成が増加し、これによりＡβペプチドの形成が防止されることが判明している。よって、Ｍ１アゴニストはＡＰＰプロセシングを変更し、αＡＰＰ分泌を強化し得る。Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，８４：１０１〜１１２を参照されたい。
しかしながら、アルツハイマー病のために開発、研究されているＭ１リガンドは他のムスカリンレセプターリガンドに共通する副作用（例えば、発汗、嘔吐及び下痢）を生じてきた。Ｓｐａｌｄｉｎｇら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：６，１２９７〜１３０２を参照されたい。
ムスカリンレセプターは１つ以上のアロステリック部位を含むことが公知であり、このアロステリック部位は主要結合又はオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変化させ得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１〜１５０５；Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，５８，１９４〜２０７を参照されたい。
したがって、ムスカリンＭ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、アルツハイマー病及びムスカリンＭ１レセプターが媒介する他の疾患の治療において有用であると考えられる。
発明の要旨
本発明は、Ｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーターとして有用な、一般式（Ｉ）：
Figure 2012509343
 の新規なアリールメチルベンゾキナゾリノン化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明はさらに、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の患者を治療する方法に関する。本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、並びにこのような疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用に関する。
発明の詳細な記載
一実施態様では、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2012509343
 ［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨであり、かつＱは、Ｃであり、又はＸ、Ｙ、Ｑ及びＺのうちの１つはＮであり、かつその他はＣＨ若しくはＣであり、又はＸ及びＹはＣＨであり、かつＱ、Ｒ１及びＺは、一緒に連結されてナフチル基を形成し；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子はＣ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル
（９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、
（１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、からなる群より選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、又は
（ｈ）オキソ、の１つ以上で置換されてもよく、
ただし、ＱがＮである場合は、Ｒ１は存在せず；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子はＣ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
（４）複素環基（これは、非芳香族の単環式基又は多環式基であり、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ２−６アルケニル、
（８）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、
（９）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（１０）−Ｃ５−８シクロアルケニル、
（１１）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂからなる群より選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、
（ｆ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｉ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
（ｊ）オキソ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子がＣ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
（ｍ）複素環基（これは、非芳香族の単環式基又は多環式基であり、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
（ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、の１つ以上で置換されてもよく、
ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基は、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｉｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、の１つ以上で置換されてもよく；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４からなる群より選択され、
ここで、該Ｒ３アルキル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは１つ以上のハロで置換されてもよい）、の１つ以上で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎ−アリールからなる群より選択され、
ここで、該Ｒ４、Ｒ６及びＲ８のアルキル若しくはアリール基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）シアノ、及び
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されてもよい）、の１つ以上で置換されてもよく；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、
（５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、
からなる群より選択されるか、或いはＲ５Ａ及びＲ５Ｂはそれらが結合する窒素と一緒に連結されて、２〜６員の炭素環を形成し、ここで、該環炭素原子のうち１つ又は２つが窒素、酸素又は硫黄によって置換されてもよく；
ｍは０又は１であり；そして
ｎは０、１又は２である］のアリールメチルベンゾキナゾリノン化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
特定の実施態様では、ＱはＣであり、Ｘ及びＹはそれぞれＣＨであり、かつＺはＮである。
他の実施態様では、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨであり、かつＱはＣである。
他の実施態様では、Ｘ及びＺは、それぞれ、ＣＨであり、ＱはＣであり、かつＹはＮである。
他の実施態様では、Ｘ及びＹはＣＨであり、かつＱ、Ｒ１及びＺは一緒に連結されてナフチル基を形成する。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ１は、
（１）ハロゲン（適切にはフルオロ又はクロロ）、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（４）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、ここで、該アルキルは、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、又は
（ｇ）オキソ、
の１つ以上で置換されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の他の実施態様では、Ｒ１は、
（１）アリール、又は
（２）ヘテロアリール（上記に記載）、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール又はヘテロアリールは、上記のように置換されてもよい。適切なＲ１アリール基はフェニルである。適切なＲ１ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリルを包含する。特定の実施態様では、Ｒ１アリール又はヘテロアリール基は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、
の１つ以上で置換されてもよい。
例示的なＲ１基は、水素、メチル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシメチル、シアノ、メチルスルホニル、オキソ、クロロ、メトキシ、フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ピリジル、６−フルオロ−ピリジル−３−イル、６−メトキシ−ピリジル−３−イル、６−メチル−ピリジル−３−イル、５−フルオロ−ピリジル−３−イル、５−メチル−ピリジル−３−イル、５−メチル−ピリジル−３−イル、５−クロロ−ピリジル−３−イル、５−メトキシ−ピリジル−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル及びジメチルアミノを包含する。
特に、式（Ｉ）の化合物の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、上記のように置換されてもよい。適切には、−Ｃ３−８シクロアルキル基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｃ）オキソ、
のうちの１つ以上で置換されてもよい。
他の実施態様では、Ｒ２は、
（１）アリール、又は
（２）ヘテロアリール（上記のとおり）、又は
（３）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール又はアルキルは、上記のとおり置換されてもよい。適切には、Ｒ２アリール基はフェニルである。適切なＲ２ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル及びアザインドリジニルを包含する。いくつかの実施態様では、このアリール、ヘテロアリール又はアルキル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｇ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
（ｈ）オキソ、
（ｉ）アリール、及び
（ｊ）ヘテロアリール、
のうちの１つ以上で置換される。
例示的なＲ２基は、２−ヒドロキシルシクロヘキシル（適切には、１Ｓ，２Ｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）、２−メトキシシクロヘキシル、２−メチル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、２−メチルアミノシクロヘキシル、２−アセチルアミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロヘキシル、２−オキシシクロヘキシル、２−アセチルシクロヘキシル、２−アセトキシシクロヘキシル、２−メシルアミノシクロヘキシル、２−アセトアミドシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−カルボキシエチル−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、水素、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチル、メチル、アリル、テトラヒドロピラン、シクロアルケニル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−フラン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、インダゾール−３−イル、アザインドリジン及びテトラヒドロピラゾピリミジンを包含する。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ３は水素である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル（典型的にはメチル又はエチル）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４から選択され、ここで、Ｒ４は代表的には−Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
例示的なＲ３基は水素、メチル及びメチルチオを包含する。
一実施態様では、本発明は、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することにより、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の患者を治療する方法に関する。
本発明はまた、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害を治療するための薬剤又は医薬組成物に関する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療のための医薬又は組成物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物の属の中には、式（ＩＩ）：
Figure 2012509343
 ［式中、
Ｒ２及びＲ３は上記のとおりであり、かつＲ７は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール（上記のとおり）、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、及び
（１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、及び
（ｈ）オキソ、
の１つ以上で置換されてもよい］の化合物の亜属及び薬学的に許容されるその塩が存在する。
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ７は、
（１）ハロゲン（適切には、フルオロ又はクロロ）、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（４）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、該アルキルは、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、及び
（ｇ）オキソ、
の１つ以上で置換されてもよい。
式（ＩＩ）の化合物の他の実施態様では、Ｒ７は、
（１）アリール、又は
（２）ヘテロアリール（上記のとおり）、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール又はヘテロアリールは、上記のように置換されてもよい。適切なＲ７アリール基はフェニルである。適切なＲ７ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリルを包含する。特定の実施態様では、Ｒ７のアリール又はヘテロアリールは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
の１つ以上で置換される。
式（ＩＩ）の群の化合物の例示的なＲ７基は、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、シアノ、メチルスルホニル、クロロ、イソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシメチル、オキソ、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル，ジメチルアミノ、シアノ、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−フルオロ−ピリジル−３−イル、６−メトキシ−ピリジル−３−イル、６−メチル−ピリジル−３−イル、５−フルオロ−ピリジル−３−イル、５−メチル−ピリジル−３−イル、５−メチル−ピリジル−３−イル、５−クロロ−ピリジル−３−イル及び５−メトキシ−ピリジル−３−イルを包含する。
式（Ｉ）の化合物の属の中の別の亜属には、式（ＩＩＩ）：
Figure 2012509343
［式中、
Ｒ２及びＲ３は上記のとおりであり、かつＲ７は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール（上記のとおり）、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、及び
（１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、及び
（ｈ）オキソ、
の１つ以上で置換されてもよい］の化合物及び薬学的に許容されるその塩が存在する。
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ７は、
（１）ハロゲン（適切には、フルオロ又はクロロ）、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（４）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、該アルキルは上記のとおり置換されてもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施態様では、Ｒ７は、
（１）アリール、又は
（２）ヘテロアリール（上記のとおり）、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール又はヘテロアリールは上記のとおり置換されてもよい。適切なＲ７アリール基はフェニルである。適切なＲ７ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリルを包含する。特定の実施態様では、Ｒ７アリール又はヘテロアリールは、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
の１つ以上で置換される。
式（ＩＩＩ）の化合物の例示的なＲ７基は、メトキシ、クロロ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ピリジル、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル及び水素を包含する。
式（Ｉ）の化合物の属のうちの別の亜属では、式（ＩＶ）：
Figure 2012509343
 の化合物及び薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は上記のとおりである。特定の実施態様では、式（ＩＶ）の化合物は、特定の相対的な立体化学を有する。この実施態様では、ベンゾキナゾリンの窒素とシクロヘキシル環上の１−炭素との間の結合及びヒドロキシとシクロヘキシル環上の２−炭素との間の結合は、下記の式（ＩＶＡ）に示されるとおり、トランスである（すなわち、反対方向の立体化学的立体配置）：
Figure 2012509343
式（ＩＶＡ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）のいずれかの絶対立体化学である。
式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の特定の実施態様では、Ｘ及びＹは、それぞれＣＨであり、かつＺはＮである。
式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の他の実施態様では、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨである。
式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の他の実施態様では、Ｘ及びＺは、それぞれＣＨであり、かつＹはＮである。式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の他の実施態様では、Ｘ及びＹは、それぞれＣＨであり、かつＱ、Ｒ１及びＺは、一緒に連結されてナフチル基を形成する。
式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ１は、
（１）ハロゲン（適切には、フルオロ又はクロロ）、
（２）−ＣＮ、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（４）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、該アルキルは上記のとおり置換されてもよい。適切には、このＲ１アルキル基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、又は
（ｈ）オキソ、
の１つ以上で置換されてもよい。
式（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の他の実施態様では、Ｒ１は、
（１）アリール、又は
（２）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、該アリール又はヘテロアリールは上記のとおり置換されてもよい。適切なＲ１アリール基は、フェニルである。適切なＲ１ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリルを包含する。特定の実施態様では、Ｒ１アリール又はヘテロアリール基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
の１つ以上で置換される。
式（Ｉ）の特定の実施態様は、以下のように、実施例１−１３１として本明細書に記載される。
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１）；
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２）；
６−（４−メトキシベンジル）−３−（５−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例３）；
６−（４−メトキシベンジル）−３−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例５）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例６）；
ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル（実施例７）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例８）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例９）；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−オキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０）；
トランス−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル ｒａｃ−アセタート（実施例１１）；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド（実施例１２）；
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３）；
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［（６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−（実施例１４）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５）；
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１６）；
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１７）；
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１８）；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１９）；
及び薬学的に許容されるその塩。適切な薬学的に許容される塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、塩酸塩、臭化水素酸塩及びフマル酸塩を包含する。
本発明はまた、患者（好ましくは、ヒト）に対して治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物又はその薬学的に許容されるその塩を投与することによる、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の患者を治療する方法に関する。
本発明はまた、患者に対して式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することによる、Ｍ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害を治療するための式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む、患者（好ましくは、ヒト）におけるＭ１レセプターが関与する疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の治療のための医薬又は医薬組成物にも関する。
本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、Ｍ１レセプターが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害を治療するための医薬又は医薬組成物の製造方法にも関する。
変数がいずれかの式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）又はその置換基中に２回以上現れる場合、別段の記載がない限りその変数の個々の出現はお互いに独立している。
本明細書において用いる場合、それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルキル基は１個ないし６個の原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
本明細書で用いられる、「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、指定した数の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３個ないし１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書で用いられるシクロアルキルという用語は、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環、スピロ環並びに架橋及び縮合炭素環を包含する。
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。架橋シクロアルキル基の例は、アダマンチル及びノルボルニルを包含する。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレンを包含する。
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、単一の炭素−炭素二重結合及び指定した数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは２個ないし１０個の炭素原子を持つアルケニル基を意味する）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２個ないし６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例は、エテニル及びプロペニルを包含する。
本明細書で用いられる、「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、指定した数の炭素原子を有する飽和した環式炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３個ないし１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。本明細書で用いられる、シクロアルキルという用語は、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環、スピロ環並びに架橋及び縮合炭素環を包含する。
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３個ないし８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。架橋シクロアルキル基の例は、アダマンチル及びノルボルニルを包含する。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレンを包含する。
本明細書において用いる場合、「アリール」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、芳香族の環式の炭化水素基を意味する。好ましいアリール基は、６個ないし１０個の炭素原子を有する。「アリール」という用語は、多環系及び単環系を包含する。本発明での使用に好ましいアリール基はフェニル及びナフチルを包含する。
「アリール」という用語は、部分的に芳香族である（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、他が非芳香族である）縮合環状炭化水素環を包含する。部分的に芳香族であるアリール基の例はインダニルである。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個ないし１２個の環原子を有する単環式基又は多環式基を意味し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであり、そしてここで、構成環の少なくとも１つが芳香族である。本発明で使用するヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドラジニル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、トリアジニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ酸化物を包含する。
このような実施態様の１つでは、ヘテロアリール基は５個又は６個の環原子を有する。
例えば、ヘテロアリール基の１つのサブグループでは、５個又は６個の環原子及び１個のヘテロ原子（窒素である）を有する。この実施態様におけるヘテロアリール基の例はピリジル及びピロリルである。
ヘテロアリール基の別のサブグループでは、５個又は６個の環原子及び２個のヘテロ原子（硫黄及び窒素から選択される）を有する。この実施態様におけるヘテロアリール基の例は、ピラゾリル、イミダゾリル及びチエニルである。
ヘテロアリール基の別のサブグループでは、５個又は６個の環原子及び３個のヘテロ原子（硫黄及び窒素から選択される）を有する。この実施態様におけるヘテロアリール基の例はトリアゾリルである。
ヘテロアリール基の別のサブグループでは、７個、８個又は９個の環原子及び２個のヘテロ原子（酸素、硫黄及び窒素から選択される）を有する。この実施態様におけるヘテロアリール基の例はインダゾール及びアザインドリジンである。
「ヘテロアリール」という用語は、部分的に芳香族（すなわち、縮合環の１つが芳香族であり、かつ他方が非芳香族である）である縮合環式ヘテロ環をも含む。部分的に芳香族であるヘテロアリール基の例はベンゾジオキソールである。
本明細書において定義されるヘテロアリール基が置換される場合、この置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に、又は置換を許容する価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）に結合され得る。好ましくは、この置換基は、環炭素原子に結合される。同様に、ヘテロアリール基が、本明細書における置換基として定義される場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子又は結合を許容する価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）であってもよい。好ましくは、この結合は環炭素原子である。
本明細書で用いられる「複素環」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、上記で定義したシクロアルキル基であって、１個以上の環炭素原子がヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯなど）で置換されている基を意味する。本発明での使用に適切な非芳香族複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラゾピリミジンを包含する。本発明における使用に好ましい複素環基は、４個ないし８個の環原子及び１個の窒素又は酸素ヘテロ原子を有する。
本発明で定義した複素環基が置換される場合、置換基は、複素環基の環炭素原子に結合されても、又は置換を許容する価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）に結合されてもよい。好ましくは、置換基は環の炭素原子に結合される。同様に、複素環基が本発明で置換基として定義される場合、結合点は、複素環基の環炭素原子であってもよいし、又は結合を許容する価数を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素又は硫黄）上であってもよい。好ましくは、結合は、環炭素原子である。
本明細書において用いる場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有してもよい。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又はその両方を生じ、かつ考えられるすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを、混合物で及び純粋又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の全てのこのような異性体型を包含することを意味する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）は、上記では明確な立体化学なしに示している。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の全ての立体異性体、及び薬学的に許容されるその塩を包含する。
鏡像異性的に若しくはジアステレオマー的に濃縮した化合物の独立的な合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示した方法に適切な修正をすることで、当該技術分野で公知のとおり達成され得る。その絶対的な立体配置は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を、個別のエナンチオマー又はジアステレオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準方法で個別のジアステレオマーを分離するなど、当該技術分野で周知の方法により行ってもよい。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である場合が多い。次に追加されたキラル残基の切断により、ジアステレオ性誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法により直接的に分離することもできるが、この方法は当該技術分野では周知である。
別の方法として、ある化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオマーを、当該技術分野で周知の方法により、立体配置が公知の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いた立体選択的合成により得てもよい。
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され、ここで変数は、前に定義されたとおりであり、又は試薬及び従来の合成手順から容易に利用可能な出発原料を用いて誘導される。有機合成の分野の当業者にはそれ自体が公知であるが、詳細には言及されていない改変体を用いることも可能である。
本発明はまた、本発明の化合物の調製において中間体として有用な化合物の合成方法も提供する。
上記合成順序の間、関与する任意の分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるか又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているような慣用的な保護基によって達成され得る。保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて従来の都合の良い段階で除去され得る。
本発明の化合物及びその製造方法の具体的な実施態様は、本明細書中の実施例に記載されている。
「実質的に純粋」という用語は、単離物質が当該技術分野で公知の分析技術で分析して少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
本明細書において用いる場合、「ムスカリンＭ１レセプター」という用語は、Ｇタンパク質カップリングレセプターのスーパーファミリーに由来する、ムスカリンアセチルコリンレセプターの５つのサブタイプのうちの１つを指す。ムスカリンレセプターのファミリーは、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８：３１９〜３７９；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９５：９３〜１０２；及びＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６１：１２９７〜１３０２に記載されている。ムスカリンレセプターは、１つ以上のアロステリック部位を含んでいることは公知であり、一次結合又はオルトステリック部位に結合するムスカリンリガンドとの親和性を変更し得る。例えば、Ｓ．Ｌａｚａｒｅｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２：６，１４９１〜１５０５を参照されたい。
本明細書において用いる場合、「ポジティブアロステリックモジュレーター」及び「アロステリック増強剤」という用語は互換可能に用いられ、レセプターのアロステリック部位と相互作用して一次結合部位を活性化するリガンドを指す。本発明の化合物は、ムスカリンＭ１レセプターのポジティブアロステリックモジュレーターである。例えば、モジュレーター又は増強剤（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）は、動物、特にヒトにおいて、ムスカリンＭ１レセプターのオルトステリック部位で内因性リガンド（例えば、アセチルコリン又はキサノメリン）により生ずる応答を直接又は間接的に増大し得る。
アロステリックレセプター部位でのリガンドの作用は、当業者に公知の「アロステリック三元複合体モデル」に従っても理解され得る。アロステリック三元複合体モデルは、ムスカリンレセプターのファミリーに関連してＢｉｒｄｓａｌｌら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，６８：２５１７〜２５２４に記載されている。アロステリック結合部位の役割に関する一般的記載については、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００２，１：１９８〜２１０を参照されたい。
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１レセプターのオルトステリックアセチルコリン部位とは異なるアロステリック結合部位に結合し、それによってＭ１レセプターのオルトステリック部位での内因性リガンドアセチルコリンによって生じる応答を増強させると考えられている。また、本発明の化合物は、ムスカリンＭ１レセプターのキサノメリン部位とは異なるアロステリック部位に結合し、それによってＭ１レセプターのオルトステリック部位で内因性リガンドキサノメリンによって生じる応答を増強させるとも考えられている。
「薬学的に許容されるその塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含めた、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じて一塩、二塩又は三塩であってもよい。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩（ｍａｎｇａｎｉｃ ｓａｌｔｓ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。
固体型の塩は１つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態をとる場合もあり得る。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第１級、第２級及び第３級のアミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機酸及び有機酸を含めた薬学的に許容される非毒性酸から調製してもよい。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などを包含する。
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＶＡ）の化合物の投与することを包含する、このような活性を要する患者又は被験者、例えば、哺乳動物におけるＭ１アロステリックモジュレーターとしてのこの化合物の使用に関する。ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療又は回復において有用性を有する。この化合物はまた、ムスカリンＭ１レセプターが媒介する他の疾患、例えば、統合失調症、睡眠障害、疼痛障害（急性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含む）及び認知障害（軽度認知障害を含む）を治療又は改善するのに有用であり得る。本発明の化合物により治療され得る他の症状は、パーキンソン病、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイドアンギオパチー、退行性認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症及びアテローム性動脈硬化症を包含する。
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害を治療するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防のため及びアルツハイマー型の痴呆の初期段階、中期段階又は後期段階の治療のために有用であり得る。
本発明の化合物が有用な潜在的な統合失調症症状又は障害は、１つ以上の下記症状又は疾患を包含する：統合失調症又は精神病、例としては、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的医学症状及び物質誘発性又は薬物（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬及びコカイン）誘発性の精神病精神障害に起因する精神障害、情動障害を伴う精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調症様又は統合失調症性人格障害又は精神病に関連する疾患（例えば、大鬱病、躁鬱病性（双極性）障害、アルツハイマー病及び外傷後ストレス症候群）、例としては、統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の両方の症状；痴呆を含む認知障害（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞、外傷、血管の問題又は卒中、ＨＩＶ疾患、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学症状又は物質乱用に関係する）；せん妄、健忘性障害又は加齢性認知機能低下。
別の特異的な実施態様では、本発明は、統合失調症又は精神病の治療を要する患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することを包含する、統合失調症又は精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症又は精神病症状は、妄想型、解体型、緊張型又は鑑別不能型の統合失調症及び物質誘発性精神障害である。現在、精神障害の診断及び統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第４版の改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，米国精神医学会，ワシントンＤＣ）が、妄想型、解体型、緊張型又は鑑別不能型の統合失調症及び物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供している。本明細書中において用いる場合、「統合失調症又は精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されている精神障害の治療を包含する。当業者は、精神障害の別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、並びに医学及び科学の進歩と共にこれらのシステムが発展することを認識している。したがって、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断ソースに記載されている類似の障害を包含するものとする。
化合物の組み合わせの例は、統合失調症の治療剤との組み合わせが含まれ、例えば、鎮静薬、催眠薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、ピラゾロピリミジン類、マイナートランキライザー類、メラトニンアゴニスト類及びアンタゴニスト類、メラトニン作動薬類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、５ＨＴ−２アンタゴニスト類など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アイプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、バスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せなどの組み合わせを包含し、或いは、本発明の化合物を物理的方法、例えば光線治療又は電気刺激と併用して投与してもよい。
別の実施態様では、本発明の化合物はレボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤の有無とともに）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤類、抗酸化剤類、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト類、コリン作動性アゴニスト類、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト類、セロトニンレセプターアンタゴニスト類及びドーパミンレセプターアゴニスト類、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて使用されてもよい。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとってもよいことが理解される。
別の実施態様では、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラス由来の化合物と組み合わせて使用されてもよい。フェノチアジンの適切な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンを包含する。チオキサンテンの適切な例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンを包含する。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。本発明の化合物と併用する場合、神経遮断薬は薬学的に許容される塩、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとってもよいことが認識される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常、非塩型で用いられる。したがって、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ＋ベンセラジド、レボドパ＋カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物が有用な潜在的な睡眠症状又は障害には、睡眠の質の向上；睡眠の質の改善；睡眠維持の増強；被験者が眠ろうと試みた時間で割った被験者が眠っている時間から計算される値の増大；睡眠の潜伏又は開始の減少（寝入るのにかかる時間）；寝入り難さの軽減；睡眠連続性の増大；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；最初寝始めた後覚醒するまでの時間の減少；全睡眠量の増大；睡眠の断続化の減少；ＲＥＭ睡眠のタイミング、頻度又は期間の変化；徐波（すなわち、ステージ３又は４）睡眠のタイミング、頻度又は期間の変化；ステージ２睡眠の量及びパーセンテージの増大；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強；昼間の機敏さの増大；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病、情緒／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠並びに老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日没症候群；日周期リズムに関連する症状並びに時間帯を横切る旅行及び交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に起因する症状；体力の回復がみられない（ｎｏｎ−ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）睡眠及び筋肉痛により発現される症候群又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる症状を包含する。
本発明の化合物が有用な疼痛障害には、神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性ニューロパシー、有痛性外傷モノニューロパシー、有痛性多発性ニューロパシー）；中枢痛症候群（可能性としては中枢神経系の任意のレベルの実質的に任意の病巣によって生じる）；術後痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症に関連する疼痛及び様々な起源の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、偏頭痛及び群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作に起因する他の疼痛を包含する。
本発明の化合物はまた、ジスキネジアを治療又は予防するためにも用いられてもよい。更に、本発明の化合物は疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を減らすため、及び例えばアルコール、オピオイド及びコカインの禁断症状を治療するために用いられてもよい。
本発明の化合物が投与される被験者又は患者は通常、Ｍ１アロステリックモジュレーションを望んでいる男性又は女性のヒトであるが、上記した障害の治療を望んでいる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジー又は他の類人猿、或いは霊長類も包含され得る。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患又は症状の治療において１つ以上の他の薬物と併用されてもよく、この薬物の併用は、いずれかの薬物の単独よりもより安全であるか又はより有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を治療する、予防する、コントロールする、回復させる又はそのリスクを軽減させる１つ以上の他の薬物と併用されてもよい。このような他の薬物は、当該薬物について一般的に用いられているルート及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含む組成物を包含する。配合剤は、単位剤形の配合品の一部として、又は１つ以上の追加薬物を治療レジメの一部として別々の剤形で投与するキット若しくは治療プロトコールとして投与され得る。
本発明の化合物の配合剤の例は、抗アルツハイマー病剤、例えばβ−セクレターゼ阻害剤類；アルファ７ニコチンアゴニスト類、例えばＡＢＴ０８９、ＳＳＲ１８０７１１及びＭＥＭ６３９０８；ＡＤＡＭ１０リガンド類又はアクチベーター類；γ−セクレターゼ阻害剤類、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ ０７０；γ−セクレターゼモジュレーター類；タウ・リン酸化阻害剤類；グリシントランスポーター阻害剤類；ＬＸＲβアゴニスト；ＡｐｏＥ４配座モジュレーター類；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト類；アンドロゲンレセプターモジュレーター類；Ａβオリゴマー形成ブロッカー類；５−ＨＴ４アゴニスト類、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６アンタゴニスト類、例えばＧＳＫ ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａアンタゴニスト類、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤類；ＮＫ１／ＮＫ３レセプターアンタゴニスト類；ＣＯＸ−２阻害剤類；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体類（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体類を含む）、例えばバピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγアゴニスト類、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又はＣＢ−１レセプターインバースアゴニスト類、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト類、例えばメマンティン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤類、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト類、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡアゴニスト類又はＡＭＰＡモジュレーター類、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤類、例としては、ＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト類；ＧＳＫ３β阻害剤類、例としては、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５；ニューロン性ニコチンアゴニスト類；選択的Ｍ１アゴニスト類；ＨＤＡＣ阻害剤類；並びに微小管アフィニティー調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド類；或いは、本発明の化合物の効果、安全性、便宜性を高めるか若しくは本発明の化合物の望ましくない副作用若しくは毒性を低下させるレセプター又は酵素に影響を与える他の薬物との組み合わせを包含する。
化合物の組み合わせの例は、疼痛治療剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤類、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２アゴニスト類、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１アンタゴニスト類、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１レセプターアンタゴニスト類、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャネルブロッカー類及びアンタゴニスト類、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤類（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤類を含む）、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；ラコサミドを含めたグリシン部位アンタゴニスト；ニューロン性ニコチンアゴニスト類、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡアンタゴニスト類、例えばＡＺＤ４２８２；カリウムチャネルオープナー類；ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト類；カルシウムチャネルブロッカー類、例えばジコノチド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−ＡレセプターＩＯモジュレーター類（例えば、ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤類；血栓溶解剤類；オピオイド鎮痛剤類、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作動薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤類；５ＨＴレセプターアゴニスト類又はアンタゴニスト類；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト類、例えばＡＺＤ９２７２；アルファアゴニスト類、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；ニューロン性ニコチンアゴニスト類、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡレセプターアゴニスト類又はアンタゴニスト類、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩアンタゴニスト類；選択的セロトニン再取込み阻害剤類（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤類（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環式抗うつ薬類、ノルエピネフリンモジュレーター類；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わせを包含する。
本発明の化合物は、睡眠の質を向上するため、並びに睡眠障害及び睡眠妨害を予防及び治療するために有用な化合物、例えば鎮静薬類、催眠薬類、不安緩解薬類、抗精神病薬、抗不安薬類、抗ヒスタミン薬類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、シクロピロロン類、オレキシンアンタゴニスト類、α−１アンタゴニスト類、ＧＡＢＡアゴニスト類、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト類及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニスト類を含む５ＨＴ−２アンタゴニスト類、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト類、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト類を含むヒスタミンアンタゴニスト類、イミダゾピリジン類、マイナートランキライザー類、メラトニンアゴニスト類及びアンタゴニスト類、メラトニン作動薬類、他のオレキシンアンタゴニスト類、オレキシンアゴニスト類、プロキネチシンアゴニスト類及びアンタゴニスト類、ピラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト類、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、バスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボクサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せなどと組み合わせて投与されてもよいし、或いは、本発明の化合物は、物理的方法、例えば、光線療法又は電気刺激の使用と一緒に投与されてもよい。
別の実施態様では、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤の有無とともに）、抗コリン作動薬、例えばビペリドン（場合により、その塩酸塩又は乳酸塩として）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）、ＣＯＭＴ阻害剤類、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤類、抗酸化剤類、Ａ２ａアデノシンレセプターアンタゴニスト類、コリン作動性アゴニスト類及びドーパミンレセプターアゴニスト類、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて使用されてもよい。
本明細書中において用いる場合、「組成物」という用語は、所定の量又は比率で特定成分を含む生成物、及び所定量の特定成分の組合せから直接又は間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、並びに２つ以上の成分の組合せ、複合体化若しくは集合から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接又は間接的に生ずる任意の生成物を包含するものとする。
通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微細な固体担体又はその両方と均一かつ均密に混合した後、必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。この医薬組成物では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物である活性成分は、疾患のプロセス又は症状に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与のために所望される製剤の形態に応じて広範囲の様々な形態をとってもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した個別の単位、例えば、それぞれが所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤として提供されてもよい。更に、組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤又は油中水型エマルジョン剤として提供されてもよい。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物又はその薬学的に許容されるその塩は、制御放出手段で投与されてもよく、及び／又は送達デバイスによっても投与されてもよい。
経口用を意図した医薬組成物は医薬組成物を製造するために当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤にコーティングをしていなくてもよいし、又はそれらを公知の技術でコーティングして、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分又は補助剤と一緒に圧縮又は成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、自由流動型（例えば、粉末又は顆粒状）の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性又は分散剤と混合し、適切な機械において圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。錠剤はそれぞれ、約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、カシェ剤又はカプセル剤はそれぞれ、約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
経口用組成物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤として提供されてもよいし、又は活性成分が水若しくは油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
他の医薬組成物は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する水性懸濁液剤を包含する。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）中に、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤はまた、様々な賦形剤をも含んでもよい。本発明の医薬組成物はまた、甘味料及び着香料のような賦形剤をも含んでいてもよい、水中油型エマルション剤の形態をとってもよい。
医薬組成物は、滅菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態であっても、又はこのような滅菌注射用溶液剤若しくは分散液剤を即時調合するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終注射形態は、滅菌されていなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されなければならない。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）などのような局所使用に適した形態であってもよい。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であってもよい。これらの製剤は従来の加工方法により調製され得る。例えば、クリーム剤又は軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤又は軟膏剤を作成すべく、親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することにより調製される。
本発明の医薬組成物はまた、担体が固体である、直腸内投与に適した形態であってもよい。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適切な担体は、ココアバター及び当該技術分野で一般的に用いられている他の材料を包含する。
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」又は化合物を「投与する」という用語は、治療を要する個体に対して本発明の化合物を個体の身体に導入され得る形態で、治療上有用な形態及び治療上有用な量で与えることを意味することが理解されるべきであり、この形態は、限定されるものではないが以下を包含する：経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注射剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、ＩＰなど；経皮剤形、例えば、クリーム剤、ゼリー剤、散剤又はパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤など；及び直腸内座剤。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す当該化合物の量を意味する。
本明細書中において用いる場合、「治療」又は「治療する」という用語は、本発明の任意の化合物の投与を意味し、かつ（１）疾患の病理又は総合的症状を患っているか又は呈している動物における疾患の抑制（すなわち、病理及び／又は総合的症状の更なる発生の停止）、又は（２）疾患の病理又は総合的症状を患っているか又は呈している動物における疾患の改善（すなわち、病理及び／又は総合的症状の逆転）、を包含する。
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合なことに単位剤形で提供されてもよく、製薬業界で周知の任意の方法により調製され得る。「単位剤形」という用語は、患者又は患者に対して薬物を投与する人が、全投与成分が収容されている１つの容器又はパッケージを開けるだけですみ、かつ２つ以上の容器又はパッケージからなんらかの成分を一緒に混合する必要がないように、すべての活性成分及び不活性成分が適切な系の中で組み合わされている単位剤形を意味する。単位剤形の典型的な例は、経口投与用錠剤又はカプセル剤、注射用１回投与バイアル又は直腸内投与用座剤である。この単位剤形の列挙は、決して限定するものではなく、単位剤形の典型例を表しているにすぎない。
本発明の化合物を含む組成物は好都合には、活性成分又は不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が、患者又は患者に対して薬物を投与する人が実際の剤形を調製するための説明書と一緒に備えられているキットとして提供され得る。このようなキットには、必要なすべての物質及び成分を備えてもよく、又は患者又は患者に薬物を投与する人が独立に入手しなければならない材料又は成分を用いる又は作製するための説明書を含んでいてもよい。
本発明の化合物が適応される障害又は疾患を治療又は回復させる場合、通常本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの一日用量で投与する場合に満足な結果が得られ、１日単回投与若しくは１日に２〜６回に分割した用量で、又は持続放出形態で投与することが好ましい。合計日用量は体重１ｋｇあたり約１．０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメで投与され得る。
単一剤形を生ずるように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療対象の宿主及び具体的な投与方式に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与しようとする製剤は有利には、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含有し、これは適切で便利な量の担体材料と配合されている。単位剤形は通常約０．００５〜約１０００ｍｇの活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有し、１日１回、２回又は３回で投与される。
しかしながら、任意の特定患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は、変更可能であり、かつ使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定の症状の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存している。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が本明細書中のスキーム及び実施例に示されている。出発原料は当業界で公知の手順に従って、又は本明細書中に例示されるように調製される。本発明がより十分に理解され得るように以下の実施例を提示する。本発明はまた、本発明の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成のための方法を提供する。
Figure 2012509343
一般的な合成は、スキーム１に示される。２−メチル−１−ニトロナフタレン１をブレデレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬で処理することで化合物２が得られる。あるいは、化合物１をＤＭＦ ＤＭＡで処理して２を得てもよい。２を過マンガン酸カリウムなどの試薬で酸化し、続いてＨＣｌで飽和した無水メタノールを用いてエステル化して、エステル３を得る。無水メタノールの使用の代わりに、反応は、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの存在下で生じてもよく、ここで、３の遊離のカルボン酸アナログが得られる。水素雰囲気下でパラジウムカーボンなどの触媒を介した３又はそのカルボン酸アナログのニトロ基の還元、続いて臭素で臭素化することで４（又はカルボン酸アナログの場合には５）を得る。水酸化リチウムなどの塩基を用いて４を加水分解することで、酸５を得る。カップリング試薬例えば、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を用いる（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−アミノシクロヘキサンとのアミド結合形成により６を得る。６からベンゾキナゾリノン７への環化は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによって媒介される。結局、ＴＨＦのような溶媒中でのビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどの触媒を用い、適切な亜鉛試薬を用いて７を根岸クロスカップリングして実施例７０を得る。これをさらに、塩化メチル亜鉛との追加の根岸カップリングを介して官能化して、実施例２を得てもよい。根岸カップリングは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下で起きてもよいし、又はＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２及びＴＨＦの存在下で起きてもよい。
Figure 2012509343
スキーム２に示されるとおり、実施例７０は、多数の他の実施例に変換されてもよい。高温でのＤＭＳＯ又はＤＭＦのような溶媒中、求核試薬、例えば、ナトリウムチオメトキシドでクロライドを置換することで実施例１０３を得る。実施例１０３の追加の酸化を、ジクロロメタンのような溶媒中、酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて行って、実施例８を得てもよい。
Figure 2012509343
さらに、スキーム３に示されるとおり、実施例７０を、炭酸セシウムのような塩基、遷移金属リガンド複合体、例えば、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムの存在下、ＴＨＦのような溶媒中、適切なホウ素試薬、例えば、８と鈴木型クロスカップリングして、実施例５を得てもよい。
Figure 2012509343
スキーム４に示され得るとおり、銅で触媒されたＮ−アリール化を、複素環、例えば、ピラゾール、リガンド、例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、炭酸セシウムなどの塩基及びヨウ化銅を、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中で用いて、実施例７０で達成して、実施例６を得てもよい。同様に、実施例９は、ピラゾールの代わりにメタノールを用いて調製してもよい。
Figure 2012509343
他の遷移金属をクロスカップリングに用いてもよい。スキーム５では、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛、遷移金属触媒／リガンド、例えば、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）により、ＤＭＦのような溶媒中、実施例７０を実施例７に変換する。
Figure 2012509343
スキーム６では、中間体９を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートなどの試薬を用いてＢｏｃ基として保護して１０を得てもよい。１０の環化を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールにより行い、続いて実施例７０に記載される根岸カップリングによって媒介されて、実施例１２１を得る。実施例１２１のＢｏｃ基は、塩化水素などの強力な酸を用いて取り除いて、実施例１２２を得てもよい。アシル化のような、実施例１２２のさらなる誘導体化を、無水酢酸及びトリエチルアミンなどの塩基を用いて行い実施例１２を得てもよい。
Figure 2012509343
スキーム７では、臭化物４を、ボロン試薬、例えばピナコールジボロンエステル、酢酸カリウムなどの塩基、遷移金属／リガンド錯体、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１の錯体）をトルエンなどの溶媒中で用いて、ボロン酸塩１１に変換してもよい。ハライド、例えば２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩、遷移金属／リガンド錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を用いて、トルエン及びエタノールなどの溶媒中、１１を鈴木カップリングすることにより、実施例１８を得る。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供し、かつ決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
２−メチル−１−ニトロナフタレン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．２７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのトルエン中の溶液を、１２０℃で１５時間還流した。追加のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３．７６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加して、その反応をさらに２４時間１２０℃で還流した。混合物を室温まで冷却して、５０ｍＬのヘキサンを添加した。３０分間はげしく攪拌した後、赤いれんが状固体を収集し、追加のヘキサンを用いて洗浄し、乾燥して（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−ニトロ−２−ナフチル）エチレンアミン（理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトルが得られた）を得た。
上記の化合物（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の３００ｍＬの１：１ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ中の溶液に、過マンガン酸カリウム（１５．７ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、黒い沈殿物を濾過して、１００ｍＬの水で２回洗浄した。濾液を２００ｍＬの容積まで濃縮して、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性化した。ベージュ色の沈殿物を収集し、１００ｍＬの水を用いて２回洗浄し、乾燥して１−ニトロ−２−ナフトエ酸（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び２１８．１という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（３２．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を、０℃まで冷却し、ガス状のＨＣｌで飽和した。溶液を室温まで温め、次いで、９０℃で２２時間加熱した。溶液を再度、ＨＣｌ（ｇ）で飽和し、９０℃で２０時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ベージュ色の沈殿物を収集し、水及びＭｅＯＨで洗浄し、乾燥してメチル１−ニトロ−２−ナフトアート（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトルが得られた）を得た。
上記の化合物（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬのＭｅＯＨ及び３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、パラジウムカーボン（１０モル％）を添加した。反応物を水素（１気圧）の雰囲気下に１４時間置いた。混合物を濾過して、固体を、追加のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエンで２回濃縮し、真空中で乾燥してメチル１−アミノ−２−ナフトアート（２０２．１という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（８．７０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬの１：１ジオキサン：ＣＣｌ４中の溶液に０℃で、臭素（２．２３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１：１ジオキサン：ＣＣｌ４中の溶液を滴加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、濾過してＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥してメチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトルが得られた）を得た。
上記の化合物（３．２０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．５６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で２時間加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１００℃でさらに３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、乾燥して粗メチル４−ブロモ−１−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−ナフトアート（３３７．１（８１Ｂｒ）という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（２．２０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．６０７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの酢酸中の溶液を１４０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、濾過して、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空で乾燥して、６−ブロモベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２７６．９（８１Ｂｒ）という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、窒素雰囲気下で塩化（２−クロロ−５−ピリジル）メチル亜鉛（２１．８ｍＬ、０．５ＭをＴＨＦ，１０．９ｍｍｏｌ中に）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を添加した。あるいは、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムを用いてもよい。反応物を９０℃で７時間加熱し、室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水で希釈した。ベージュ色の固体を、濾過を介して除去し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥して、６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び３２２．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（０．４００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、炭酸カリウム（０．３４４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセンオキシド（０．３６６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉した圧力容器中で１２０℃まで１５時間加熱し、室温まで冷却して、酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を分配して、有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１９．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
上記の化合物（０．２２５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、窒素雰囲気下、塩化メチル亜鉛（０．５３６ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ中、１．０７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１の錯体（１０ｍｏｌ％））を添加した。反応物を９０℃で３時間加熱し、追加の塩化メチル亜鉛（０．５３６ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ中、１．０７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１の錯体（５ｍｏｌ％））を添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。ベージュ色の固体を濾過により除去し、濾液の有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４００．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．３９（ｍ，５Ｈ）。
実施例２
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩を、実施例１に記載のとおり調製した。メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（２．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に水酸化ナトリウム（１１．１ｍＬ、２０％水溶液、５５．４ｍｍｏｌ）を添加した。あるいは、水酸化リチウムを用いてもよい。混合物を５０℃で２０時間攪拌し、次いで９０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、塩酸（１Ｎの水溶液）をｐＨ約２まで添加した。ベージュ色の固体を濾過により収集し、水で２回洗浄し、乾燥して１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトア酸（２６６．０（７９Ｂｒ）という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物（０．９５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス−（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．８２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（０．４９３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン及び水で希釈した。得られたベージュ色の固体を濾過により収集し、ジクロロメタン及び水で洗浄し、乾燥して１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−ナフトアミド（３６４．９（８１Ｂｒ）という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）中の溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、乾燥して６−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３７４．８（８１Ｂｒ）という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４００．０という質量イオン（ＥＳ＋）を［Ｍ＋Ｈ］＋について得た）を、実施例１に記載の手順を使用して調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．３９（ｍ，５Ｈ）。
実施例３
６−（４−メトキシベンジル）−３−（５−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩を実施例１に記載のとおり調製した。メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトアート臭化水素酸塩（３．５０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ中に、窒素雰囲気下で４−塩化メトキシベンジル亜鉛（９７．０ｍＬ、０．５ＭをＴＨＦ中に、４８．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物を９０℃で７時間加熱し、室温まで冷却し、５０ｍＬの酢酸エチル及び５０ｍＬの水を用いて希釈した。混合物を分配して、有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル１−アミノ−４−（４−メトキシベンジル）−２−ナフトアート（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び３２２．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記で調製された化合物（１．４１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で４時間加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、メチル１−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−４−（４−メトキシベンジル）−２−ナフトアート（３７７．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の調製した化合物（０．０４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの酢酸中の溶液に３−アミノ−５−メチルピラゾール（１０．７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却して真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（４３３．１６５３という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
実施例４
６−（４−メトキシベンジル）−３−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、実施例１の６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンについて記載したのと同じ手順によって調製した。６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び３−ヨードピリジン（０．０５８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、窒素雰囲気下で炭酸セシウム（０．１９ｍＬ、１Ｎの水溶液、０．１９ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．３ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却して、真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び３９３．９という質量イオン（ＥＳ＋）を［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．５４（ｍ，５Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実施例１に記載のとおり調製した。
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸セシウム（０．３８ｍＬ、１Ｎの水溶液、０．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を１００℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を取り出して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４６６．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０２−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．６２（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例６
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピラゾール（０．０２４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＳＯの溶液に、窒素雰囲気下で炭酸セシウム（０．２４ｍＬ、１Ｎ水溶液、０．２４ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却して、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し表題の化合物を得て、これでは、理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４５２．０という質量イオン（ＥＳ＋）を［Ｍ＋Ｈ］＋について得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．０４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、窒素雰囲気下で、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物にマイクロ波リアクター中で１６０℃で１時間の照射を行って、室温まで冷却し、濾過して、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１１．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４−９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例８
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（０．０７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を１２０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４３２．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
上記の調製した化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、次いで、ヘキサン中２０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４６３．８という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５−９．０３（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、窒素雰囲気下で、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１６０℃で４時間照射して、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１６．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３−８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−オキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジクロロメタンの溶液（粉末化４Åモレキュラーシーブスを含む）に、４−メチルモルホリン４−オキシド（０．０１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、テトラブチルアンモニウムペルルテナート（０．０１３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１７．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３−９．００（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ，１）、７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
トランス−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシルｒａｃ−アセタート
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で無水酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１５時間後に真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４６１．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
実施例１２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド
Figure 2012509343
１−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−ブロモ−２−ナフトアミドを、実施例１の１−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−ナフトアミドの合成について記載された手順によって調製した。
１−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−４−ブロモ−２−ナフトアミド（０．４６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタンの中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．３０５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１−アミノ−４−ブロモ−２−ナフトイル）アミノ］シクロヘキシル）カルバマート（４６３．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の調製した化合物を変換して、実施例２の６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシルシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成について記載される手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝カルバマートを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝カルバマート（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのメタノール中の溶液に、塩酸（０．１５ｍＬ、６Ｎの水溶液、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却して、真空中で濃縮した。残渣をトルエンで２回濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１９．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１０−９．０８（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
上記の調製した化合物（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．００７８ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４６０．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１−９．０８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．７６−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
ｒａｃ−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２５０ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬの水の溶液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．２００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１錯体（１０ｍｏｌ％））（０．０２２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を分配して、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロペニルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４２６．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５−９．０３（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ，３Ｈ）。
上記の化合物（０．０３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液にパラジウムカーボン（１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物を、水素（１気圧）雰囲気下に３時間おき、次いでセライトのパッドを通して濾過して、これをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４２８．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４−９．００（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，Ｈ）、８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［（６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロペニルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実施例１３に記載のとおり調製した。
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロペニルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの４ｍＬのＴＨＦ：アセトン：水（２：１：１）溶液中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０７５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（４重量％水、９”ピペットから３滴）を、そして４時間後、追加の四酸化オスミウム（４重量％水、９”ピペットから３滴）を添加した。さらに３時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４２８．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４−９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７１−６４（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
上記の調製した化合物（０．０１０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン中の溶液に−４０℃で、メチルマグネシウムブロミド（０．０１６ｍＬ、３．０Ｍのジエチルエーテル溶液、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して、真空中で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４４４．１という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１２−９．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
Ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルバルデヒドは、実施例１４の６−［（６−アセチルピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成について記載されたのと同じ手順によって調製された。
ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルバルデヒド（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１６．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６−９．０４（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
Ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは実施例９に記載されたとおり調製した。
ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の１ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、スクリューキャップしたバイアル中で、ヨードメタン（０．０３１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉して、９０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１６．１という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７−９．０５（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２８−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、実施例２に記載のとおり調製した。
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の０．６ｍＬのジクロロメタン中の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液の溶解の際に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０３１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４１６．１９６７という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９−８．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
６−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、実施例２に記載したとおりに調製した。
６−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の６．５ｍＬのトルエン中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２２５ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの１：１錯体（０．０２９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で１５０℃で９０分間照射して、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４２１．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た。
上記の調製した化合物（０．０８０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の１ｍＬのトルエン及び０．８ｍＬのエタノール中の溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０４８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７６ｍＬ、２Ｍ水溶液、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び３８６．０という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６−９．０４（ｍ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０２−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2012509343
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製のための実施例２に記載の手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりに用いて、表題の化合物（理論と一致したプロトンＮＭＲスペクトル及び４３３．９という質量イオン（ＥＳ＋）が［Ｍ＋Ｈ］＋について得られた）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０５−９．０３（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
Ｒ３が水素である上記の式（ＩＩＩ）の以下の化合物を、下の表１に示す。表１の化合物は、実施例１〜２０に提供される一般的手順に従って調製した。出発原料は市販されているか、又は市販の試薬から当該技術分野で周知の従来の反応物を用いて調製してもよい。
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Ｒ３が水素であり、かつＸ、Ｙ及びＺがＣＨである上記の式（Ｉ）の以下の化合物を、下の表２に示す。表２の化合物は、実施例１〜１９に提供される一般的手順に従って調製した。出発原料は市販されているか、又は当該技術分野で周知の従来の反応を用いて、市販されている試薬から調製してもよい。
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Ｒ３が水素である上記の式（ＩＩ）の以下の化合物を、下の表３に示す。表３の化合物は、実施例１〜１９に提供される一般的手順に従って調製した。出発原料は市販されているか、又は当該技術分野で周知の従来の反応を用いて、市販されている試薬から調製してもよい。
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Ｘ及びＹがＣＨである上記の式（Ｉ）の以下の化合物を下の表４に示す。表４の化合物は、実施例１〜１９に示される一般的な手順に従って調製した。出発原料は、市販されているか、又は当該技術分野で周知の従来の反応を用いて、市販されている試薬から調製してもよい。
Figure 2012509343
Figure 2012509343
Ｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーターとしての化合物の有用性は、下に記載されるアッセイに含まれる、当該技術分野で公知の方法論によって示され得る。このアッセイは、ＦＬＩＰＲ３８４ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍで細胞内カルシウムを測定することによって、アセチルコリンムスカリン性Ｍ１レセプター又はＣＨＯｎｆａｔ細胞で発現される他のムスカリンレセプターで、モジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計される。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて基本的又はアセチルコリン刺激性のＣａ２＋レベルに対する試験化合物のうち１つ又はいくつかの濃度の影響を研究する。
化合物を調製して、４分のプレインキュベーション期間に供する。その後、単一のＥＣ２０濃度のアセチルコリンをそれぞれのウェルに添加する（最終３ｎＭ）。それぞれのサンプルの細胞内Ｃａ２＋レベルを測定し、アセチルコリンのコントロールに比較してモジュレーター活性を決定する。
細胞：ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３又はｈＭ４細胞を、２４時間プレートして、その後に３８４ウェルのプレート中で１８，０００細胞／ウェル（１００μＬ）の密度でアッセイする。ＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ１及びＣＨＯｎｆａｔ／ｈＭ３増殖培地：９０％ＤＭＥＭ（Ｈｉ Ｇｌｕｃｏｓｅ）；１０％のＨＩ ＦＢＳ；２ｍＭのＬ−グルタミン；０．１ｍＭのＮＥＡＡ；Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ；及び１ｍｇ／ｍｌジェネティシンを添加する。Ｍ２Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ及びＭ４Ｇｑｉ５ＣＨＯｎｆａｔ細胞には、追加の６００ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンを添加する。
装置：３８４ウェルのプレート、１２０μＬ追加プレート；９６ウェルのＷｈａｔｍａｎの２ｍｌ Ｕｎｉｐｌａｔｅ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、３７℃，５％ＣＯ２；Ｓｋａｔｒｏｎ ＥＭＢＬＡ−３８４ Ｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ；Ｍｕｌｔｉｍｅｋ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｔｅｍｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ；及びＦＬＩＰＲ３８４ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを用いる。
緩衝液：アッセイ緩衝液；ハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ Ｐ−８７６１）（最初に１Ｎ ＮａＯＨに溶解）、１％のウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａ−９６４７）を含む）、ダイ・ローディング・バッファー（Ｄｙｅ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）：アッセイ緩衝液と１％のウシ胎仔血清及びＦｌｕｏ−４ＡＭ／プルロニック酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）混合物、アッセイにおいて１μＭの最終濃度については、緩衝液中で２μＭというＤＭＳＯ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１４２０２）濃度中の２ｍＭのＦｌｕｏ−４ＡＭエステルストック。アッセイ中で０．０２％の緩衝液中で０．０４％の濃度を有する２０％のプルロン酸溶液ストック。
６５μＬの２ｍＭのＦｌｕｏ−４ＡＭを１３０μＬの２０％プルロニック酸と混合する。得られた溶液及び６５０μＬ ＦＢＳをアッセイ緩衝液に加え、全容積を６５ｍｌとする。陽性コントロール：４−Ｂｒ−Ａ２３１８７：ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ；最終濃度１０μＭ。アセチルコリン：水の中に１０ｍＭ、アッセイ緩衝液中にワーキングストックを２０μＭ及び３０μＭの両方で、最終濃度は１０μＭ。これを用いてＣＨＯＫ１／ｈＭ１細胞の最大刺激をチェックする。２０μＭ（２×）アセチルコリンを、アッセイのプレインキュベーション部分に添加して、３０μＭ（３×）ストックを第二の部分に添加する。（ＥＣ２０）アセチルコリン：水の中に１０ｍＭ、９ｎＭ（３×）のワーキングストック及びアッセイでの最終濃度は３ｎＭである。これは、試験化合物でのプレインキュベーション後に用いる。試験化合物を含むそれぞれのウェルへＥＣ２０アセチルコリンを添加することでモジュレーター活性を確認する。２４ウェルはコントロールとして３ｎＭのアセチルコリンのみを含む。
推定上の化合物の活性を決定する：
スクリーニングプレート：化合物は、１５ｍＭの濃度（１５０×ストック濃度）で開始し、９６ウェルプレート（第２列〜１１列）（１００％ＤＭＳＯ中）及びＧｅｎｅｓｉｓ Ｆｒｅｅｄｏｍ２００ Ｓｙｓｔｅｍを用いる３倍階段希釈で滴定する。４つの９６ウェルプレートを、それぞれのウェルに対して１μｌの連続希釈した化合物を移して、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｒｅ Ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いて３８４ウェルプレートへと組み合わせ、１ｍＭのアセチルコリン（１００×のストック濃度）をコントロールとして添加する。Ｔｅｍｏを用い、４９μｌのアッセイ緩衝液を、アッセイ前に３８４ウェルのプレートの右側のそれぞれのウェルに添加する。
９６ウェルのＷｈａｔｍａｎの２ｍｌのＵｎｉｐｌａｔｅ中で、９ｎＭのアセチルコリン（３×）を、スクリーニング化合物に対応するウェル中に及びコントロールのウェル中にピペッティングする。３０μＭのアセチルコリンコントロール（３×）をコントロールのウェルに添加し、３×のアゴニストのプレートを３８４ウェルのプレートに移す。
細胞を１００μＬの緩衝液で３回洗浄して、それぞれのウェル中に３０μＬの緩衝液を残す。Ｍｕｌｔｉｍｅｋを用い、３０μＬのダイ・ローディング・緩衝液（Ｄｙｅ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ）をそれぞれのウェルに添加し、３７℃で、５％ＣＯ２で、最大１時間までインキュベートする。
６０分後、細胞を１００μＬの緩衝液を用いて３回洗浄し、それぞれのウェル中に３０μＬの緩衝液を残す。細胞プレート、スクリーニングプレート及びアゴニスト添加プレートを、ＦＬＩＰＲ中のプラットフォームに置いて、ドアを閉じる。バックグラウンドの蛍光及び基礎の蛍光シグナルをチェックするためのシグナル試験を行う。レーザーの強度は必要に応じて調節する。
試験化合物と４分プレインキュベーションして、１ｍＭのアセチルコリンコントロールに対して比較することによってＭ１レセプターに対するアゴニスト活性を決定する。プレインキュベーション後、アセチルコリンのＥＣ２０値（最終３ｎＭ）を添加してモジュレーター活性を決定する。
ムスカリン作動性ＦＬＩＰＲアッセイの詳細な説明は、国際特許出願公開ＷＯ２００４／０７３６３９に見出すことができる。
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイで活性を有し、これは一般には１０μＭ（１０，０００ｎＭ）以下というＩＰ（変曲点）がある。変曲点は、ＦＬＩＰＲ値から算出され、そして活性の指標である。このような結果は、Ｍ１アロステリックモジュレーターとしての使用における化合物の固有活性の指標である。
本発明の代表的な例示的化合物についての上述のアッセイ由来のＩＰ値（本明細書において記載されるような）は、下の表に示すように提供される。
Figure 2012509343
以下の略号を、本明細書全体を通じて用いる：
Figure 2012509343
本発明について、その特定の具体的実施態様に言及しながら記載しかつ説明してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコールの様々な適応、変更、修飾、置き換え、欠失又は追加がなされてもよいことを認識するであろう。したがって、本発明は以下に示す請求項の範囲によってのみ定義され、そしてこのような特許請求の範囲はそれが妥当である限り広く解釈されるべきであることが意図される。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012509343
     ［式中、
    Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれＣＨであり、かつＱは、Ｃであり、又はＸ、Ｙ、Ｑ及びＺのうちの１つはＮであり、かつその他はＣＨ若しくはＣであり、又はＸ及びＹはＣＨであり、かつＱ、Ｒ１及びＺは、一緒に連結されてナフチル基を形成し；
    Ｒ１は、
    （１）水素、
    （２）アリール、
    （３）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子はＣ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
    （４）ハロゲン、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （７）−Ｃ１−６アルキル、
    （８）−Ｃ２−６アルケニル
    （９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、
    （１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、からなる群より選択され、
    ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
    （ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、又は
    （ｈ）オキソ、の１つ以上で置換されてもよく、
    ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）アリール、
    （３）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子はＣ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
    （４）複素環基（これは、非芳香族の単環式基又は多環式基であり、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
    （５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）−Ｃ１−６アルキル、
    （７）−Ｃ２−６アルケニル、
    （８）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、
    （９）−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （１０）−Ｃ５−８シクロアルケニル、
    （１１）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、からなる群より選択され、
    ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、
    （ｆ）−Ｃ２−６アルケニル、
    （ｇ）−ＣＮ、
    （ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｉ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
    （ｊ）オキソ、
    （ｋ）アリール、
    （ｌ）ヘテロアリール基（これは、単環式基又は多環式基であり、５〜１２個の環原子を有し、該環原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
    （ｍ）複素環基（これは、非芳香族の単環式基又は多環式基であって、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される５〜１２個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１つはＯ、Ｎ又はＳである）、
    （ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ６、の１つ以上で置換されてもよく、
    ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基は、
    （ｉ）ハロゲン、
    （ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、若しくは
    （ｉｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、の１つ以上で置換されてもよく；
    Ｒ３は、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、及び
    （３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４、からなる群より選択され、
    ここで、該Ｒ３のアルキル基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）シアノ、及び
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは１つ以上のハロで置換されてもよい）、の１つ以上で置換されてもよく；
    Ｒ４、Ｒ６及びＲ８は、独立して、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、及び
    （３）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、からなる群より選択され、
    ここで、該Ｒ４、Ｒ６若しくはＲ８のアルキル若しくはアリール基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）シアノ、及び
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは１つ以上のハロゲンで置換されてもよい）、の１つ以上で置換されてもよく；
    Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、
    （５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、からなる群より選択されるか、
    或いはＲ５Ａ及びＲ５Ｂは、それらが結合する窒素と一緒に連結されて、２員ないし６員の炭素環を形成し、ここで、該環炭素原子のうち１つ又は２つは、窒素、酸素又は硫黄により置換されてもよく；
    ｍは０又は１であり；そして
    ｎは０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. ＱがＣであり、Ｘ及びＹがそれぞれＣＨであり、かつＺがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれＣＨであり、かつＱがＣである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｘ及びＺが、それぞれ、ＣＨであり、ＱがＣであり、かつＹがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１は、
    （１）ハロゲン、
    （２）−ＣＮ、
    （３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
    （４）−Ｃ１−６アルキル、
    からなる群より選択され、
    ここで、該アルキルは、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｆ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、又は
    （ｇ）オキソ、
    の１つ以上で置換されてもよい、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１は、
    （１）アリール、又は
    （２）ヘテロアリール、
    からなる群より選択され、
    ここで、Ｒ１のアリール又はヘテロアリール基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、又は
    （ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８、の１つ以上で置換されてもよい、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ２が、場合により
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、又は
    （ｃ）オキソ、
    の１つ以上で置換されてもよい−Ｃ３−８シクロアルキルである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２が、
    （１）アリール、
    （２）ヘテロアリール、又は
    （３）−Ｃ１−６アルキル、
    からなる群より選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール若しくはアルキルは、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−ＣＮ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｇ）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、
    （ｈ）オキソ、
    （ｉ）アリール、及び
    （ｊ）ヘテロアリール、
    の１つ以上で置換されてもよい、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−（４−メトキシベンジル）−３−（５−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−（４−メトキシベンジル）−３−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−（２−オキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    トランス−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル ｒａｃ−アセタート；
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−オキソベンゾ［ｈ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［（６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−メチルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    なる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は学的に許容されるその塩。
  11. ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−（４−メトキシベンジル）−３−（５−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ６−（４−メトキシベンジル）−３−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンゾ［ｈ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
    ｒａｃ−５−（｛３−［トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−６−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｘ及びＹがＣＨであり、ＱがＣであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺが以下に記載される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2012509343
  13. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2012509343
     ［式中、
    Ｒ７は、
    （１）水素、
    （２）アリール、
    （３）ヘテロアリール、
    （４）ハロゲン、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （７）−Ｃ１−６アルキル、
    （８）−Ｃ２−６アルケニル、
    （９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、及び
    （１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、からなる群より選択され、
    ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
    （ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、及び
    （ｈ）オキソ、の１つ以上で置換されてもよい］の化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ３が水素であり、かつＲ２及びＲ７が以下に記載されるようなペアーである、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
  15. 式（Ｉ）に記載の化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2012509343
     ［式中、
    Ｒ２及びＲ３は、上記のとおりであり、かつＲ７は、
    （１）水素、
    （２）アリール、
    （３）ヘテロアリール、
    （４）ハロゲン、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （７）−Ｃ１−６アルキル、
    （８）−Ｃ２−６アルケニル、
    （９）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ４、及び
    （１０）−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、からなる群より選択され、
    ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキル及びアルケニル基は、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）ヒドロキシ、
    （ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ６、
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ５ＡＲ５Ｂ）、
    （ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ８、及び
    （ｈ）オキソの１つ以上で置換されてもよい］の化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ３が水素であり、かつＲ２及びＲ７が、
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
    Figure 2012509343
     からなる群より選択されたペアーである、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2012509343
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１に規定されるとおりである］の化合物である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶＡ）：
    Figure 2012509343
     ［式中、ベンゾキナゾリン窒素とシクロヘキシル環上の１−炭素との間の結合及びヒドロキシとシクロヘキシル環上の２−炭素との間の結合がトランスである］である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘ及びＹが、それぞれＣＨであり、かつＺがＮである、請求項１７又は１８に記載の化合物。
  20. Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれＣＨである、請求項１８又は１９に記載の化合物。
  21. 式（Ｖ）；
    Figure 2012509343
     ［式中、Ｒ２及びＱ’は、以下のようなペアーである］
    Figure 2012509343
     の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  22. 治療上有効な量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  23. アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群より選択されるムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される疾患又は障害の治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物。
  24. アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群より選択されるムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される疾患又は障害の治療のための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  25. アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群より選択されるムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される疾患又は障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体の使用。
  26. 必要な患者においてアルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群より選択されるムスカリン性Ｍ１レセプターによって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を患者に投与することを包含する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013503177A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
WO2015159905A1 (ja) * 2014-04-17 2015-10-22 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2490692B1 (en) 2009-10-21 2016-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
US8664387B2 (en) * 2009-12-14 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
US9199939B2 (en) 2009-12-17 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) * 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8557992B2 (en) 2010-06-15 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2588104B1 (en) 2010-07-01 2014-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012047702A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US9284312B2 (en) 2011-05-17 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. N-methyl tetrahydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
CA2843084A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se Anthranilamide compounds and their use as pesticides
MX2014001604A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Basf Se Compuestos de antranilamida y sus usos como plaguicidas.
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
IN2012DE00083A (ja) 2012-01-10 2015-05-01 Council Scient Ind Res
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
CA2978214A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-15 Chase Pharmaceuticals Corporation Peripheral-anticholinergic muscarinic agonist combination
TN2017000508A1 (en) 2015-06-26 2019-04-12 Takeda Pharmaceuticals Co 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
US10308633B2 (en) 2015-09-30 2019-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making M1 receptor positive allosteric modulators
US20180273507A1 (en) * 2015-09-30 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a m1 receptor positive allosteric modulator
EP3366679B1 (en) * 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CA3018802A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP3525588B1 (en) * 2016-10-14 2024-04-24 PI Industries Ltd 4-substituted phenylamidine derivatives and their use to protect crops by fighting undesired phytopathogenic micoorganisms
JP7139323B2 (ja) 2016-11-01 2022-09-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ関連疾患を処置するための１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
WO2018212312A1 (ja) 2017-05-19 2018-11-22 武田薬品工業株式会社 スクリーニング方法
WO2020067455A1 (ja) 2018-09-28 2020-04-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP4308664A1 (de) 2021-03-18 2024-01-24 Merck Patent GmbH Heteroaromatische verbindungen für organische elektrolumineszenzvorrichtungen
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
WO2026051746A1 (zh) * 2024-09-06 2026-03-12 四川科伦药物研究院有限公司 化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000023436A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
WO2003024941A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Japan Tobacco Inc. Naphthalene compounds and use thereof as drugs
WO2006117305A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-(2-aryloxy-ethyl)-amines having an activity on the 5-ht receptor
WO2008002621A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9610823A (pt) * 1995-10-02 1999-07-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como antagonistas do receptor
EP1596867A4 (en) 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH A MUSCARIN M1 RECEPTOR ECTOPIC ACTIVATOR
WO2012047702A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
WO2000023436A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2003024941A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Japan Tobacco Inc. Naphthalene compounds and use thereof as drugs
WO2006117305A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-(2-aryloxy-ethyl)-amines having an activity on the 5-ht receptor
WO2008002621A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Merck & Co., Inc. Benzyl-substituted quinolone m1 receptor positive allosteric modulators

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013503177A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
WO2015159905A1 (ja) * 2014-04-17 2015-10-22 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法
JPWO2015159905A1 (ja) * 2014-04-17 2017-04-13 住友化学株式会社 ニトロ化合物の製造方法
US9975844B2 (en) 2014-04-17 2018-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing nitro compound

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