JP2012509357A - ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 - Google Patents

２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、活性成分としてレベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタムを含む医薬組成物に関し、本発明は、具体的には、持続放出製剤に関する。

Description

本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の経口医薬組成物並びにその製造方法及び治療的使用に関する。
（Ｓ）−（−）α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、レベチラセタムとしても知られており、以下においてそのように称する。レベチラセタムを中枢神経系（ＣＮＳ）の低酸素侵襲及び虚血侵襲の治療及び予防のための保護剤として使用することは、ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ−０１６２０３６に記載されている。この化合物はてんかんの治療にも用いることができるが、その右旋性エナンチオマーである（Ｒ）−（＋）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、てんかんへの治療効能については活性を完全に欠いていることが実証されている（Ａ．Ｊ．ＧＯＷＥＲら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２２、（１９９２）、１９３〜２０３）。
公開番号ＷＯ０１／６２７２６の国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの製造方法を開示している。この出願は特に、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の国際一般名で知られている化合物、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドを開示している。
公開番号ＷＯ２００５／１２１０８２の国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法を記載し、特に、セレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）の国際一般名で知られている、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドの製造方法を開示している。
したがって、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体は、医薬業界において特に有用である。
ブリバラセタムは、てんかんの治療に有効である。臨床試験により、続発性全汎化の有無にかかわらず、難治性部分発作起始を有する成人患者の補助療法におけるブリバラセタム（５、２０及び５０ｍｇ／日）の有効性及び安全性が評価された。ブリバラセタムは、帯状疱疹後神経痛の患者の治療にも有効である。
セレトラセタムは、てんかんの治療に有効である。てんかんにセレトラセタムを用いる２つの研究が行われ、３種までの抗てんかん薬を併用投与中の成人の高難治性患者の部分発作起始の補助療法におけるセレトラセタムの有効性及び安全性が評価された。
一部の患者では、持続放出製剤の投与が特に望ましいであろう。持続放出製剤は、血漿中ＣｍａｘとＣｍｉｎの差を小さくすることによって副作用を低減するために有利に使用できるであろう。更に、持続放出製剤は、投与回数を減らすことができるので、患者のコンプライアンスを改善する。
同じ製剤を、活性成分の種々の用量に容易に対応させることができれば、これもまた望ましいであろう。
更に、摂取の容易な製剤は、小児患者への投与、また、一部の高齢患者への投与に特に望ましいであろう。
１日１回の持続放出製剤は、特に望ましいであろう。
国際特許出願ＷＯ２００６／０８８８６４及び米国特許出願第ＵＳ２００７／２９８０９８号は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）を脈動法で送達する、レベチラセタム粒子の第１の群を含む第１の成分と放出調節被膜で被覆されたレベチラセタム粒子の第２の群を含む第２の成分とを含む放出制御組成物を開示している。
驚くべきことに、十分に小さいサイズのペレットから徐放挙動が得られること及び放出制御被膜を使用することによって正確な放出制御が得られることがわかった。
本発明の目的の１つは、経口投与によって医薬活性物質の放出を制御でき、その結果、患者に１日により少ない回数で投与する、理想的には１日１回投与することができ、したがって、患者に投与したときに、少なくとも１６時間治療効果が得られる医薬組成物である。
レベチラセタム、ブリバラセタム及びセレトラセタムがＢＣＳ Ｉに分類されることを考慮すれば、持続的な血漿中治療的薬物濃度を得るためには、得られるインビトロでの緩衝化水性媒体への溶出（ＵＳＰ＜７１１＞装置ｎ°２）が、１時間の溶出後に４０％以下、４時間の溶出後に２５％〜８０％、１６時間の溶出後に８０％以上の薬物放出でなければならない。好ましくは、溶出プロフィールは、１時間の溶出後に３５％以下、４時間の溶出後に３５％〜７５％、１６時間の溶出後に８０％以上である。より好ましくは、１時間の溶出後に３０％以下、４時間の溶出後に４５％〜７０％、１６時間の溶出後に８０％以上の溶出プロフィールである。
しかし、レベチラセタム、ブリバラセタム及びセレトラセタムは、水溶性が非常に高い（それらの水への溶解度は５００ｍｇ／ｍｌを超える）。したがって、モノリシックでない形態を用いる場合には特に、総表面積が必然的に劇的に増加するので、このような程度まで放出を遅らせることは自明ではない。
したがって、本発明は、活性成分及び少なくとも１種の賦形剤を含む第１の層で被覆されている不活性コアを含む粒状物を含む医薬組成物であって、この第１の層は放出制御層である第２の層で更に被覆されており、前記活性成分が、式（Ｉ）
Figure 2012509357
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり；
Ｒ２はＣ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり；
Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３又は−ＣＮであり；
Ｒ３はＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜１０アルキルである］
の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である医薬組成物に関する。
本明細書中で使用する用語「活性成分」は、治療効果を有する物質又は薬物と定義する。これは、治療効果を有する物質の混合物であることもできる。
本発明の医薬組成物中に存在する活性成分の量は、組成物を投与する患者及び治療される疾患によって異なり得る。
本明細書中で使用する用語「アルキル」は、直鎖（非分岐鎖）、分岐鎖又は環状部分又はそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を意味する基である。好ましくは、アルキルは炭素数が１〜１０である。より好ましくは、アルキルは炭素数が１〜４である。任意選択で、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
本明細書中で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する非置換又は置換分岐鎖、非分岐鎖又は環状炭化水素基又はそれらの組合せを意味する。好ましいアルケニルは炭素数が２〜６である。より好ましいアルケニルは炭素数が２〜４である。「アルケニル」部分は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、カルボン酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を意味する。
本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」は、式−ＯＲａ［式中、Ｒａは、前記で定義したＣ１〜４アルキルである］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アシル」は、式ＲｂＣＯ−［式中、Ｒｂは前記で定義したＣ１〜４アルキルを表す］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲｃ［式中、Ｒｃは前記で定義したＣ１〜４アルキルを表す］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アシルオキシ」は、式−Ｏ−ＣＯＲｄ［式中、Ｒｄは前記で定義したＣ１〜４アルキル又はアリール基である］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アリール」は、芳香族炭化水素から水素を１つ除去することによって得られる有機基、例えば、フェニルを意味する。
本明細書中で使用する用語「カルボン酸」は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アミノ基」は、式−ＮＨ２、ＮＨＲｅ又はＮＲｆＲｅ［式中、Ｒｅ及びＲｆは、本明細書中において前記で定義したアルキル基である］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「アミド」は、式−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＲｇ又は−ＣＯ−ＮＲｇＲｈ［式中、Ｒｇ及びＲｈは、本明細書中において前記で定義したアルキル基である］の基を意味する。
本明細書中で使用する用語「スルホネート基」は、式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｉ［式中、Ｒｉは本明細書中において前記で定義したアルキル又はアリールである］の基を意味する。好ましいスルホネート基は、メタンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基又はトリフルオロメタンスルホネート基である。
式（Ｉ）の化合物は、それらの構造中に、（１＊）及び（２＊）で示される少なくとも２つの立体中心を有する。これらの立体中心は、Ｒ又はＳ配置で表すことができ、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６）１１〜３０に記載された規則に従って用いる。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｒ１はＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルである。本発明の第１の態様による更なる実施形態において、Ｒ１は水素、ｎ−プロピル又は２，２−ジフルオロビニルである。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである］である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５である。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである］である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、ＸはＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである］である。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５又は−ＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである］である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、ＸはＣＯＯＲ３［式中、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである］である。
特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルである。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
本発明の第１の態様による一実施形態において、Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｒ５は水素である。
好ましくは、Ｒ１は水素、ｎ−プロピル又は２，２−ジフルオロビニルであり；Ｒ２はエチルであり；Ｘは−ＣＯＮＨ２である。
より好ましくは、活性成分は、ブリバラセタム、セレトラセタム及びレベチラセタムから選択される。最良の結果は、ブリバラセタム及びセレトラセタムによって得られた。
したがって、本発明は、活性成分を含んでおり、放出制御層で被覆された粒状物を含む医薬組成物に関する。通常、放出制御層の重量百分率は、医薬組成物の重量を基準として、１．０％〜６０％の範囲に含まれる。好ましくは、放出制御層の重量百分率は、医薬組成物の重量を基準として、２．０％〜５０％の範囲に含まれる。より好ましくは、放出制御層の重量百分率は、医薬組成物の重量を基準として、５．０％〜４０％の範囲に含まれる。
本発明によれば、放出制御層は少なくとも１種の放出制御ポリマーを含む。放出制御ポリマーとは、水性環境におけるその溶解性／透過性によって活性成分の放出速度を制御できるポリマーと解釈する。
一般に、放出制御ポリマーは、アンモニオアルキルメタクリレートエチルアクリレートコポリマー、若しくはエチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、若しくはエチルセルロース、若しくは３２％〜４４％の範囲に含まれるレベルのアセチル基を有するセルロースアセテート、又はそれらの混合物である。好ましくは、放出制御ポリマーは、７５０００〜２００，０００ｄａの範囲に含まれる平均分子量を有し、６％〜１４％の範囲に含まれるレベルのアンモニオアルキルメタクリレート部分を有するアンモニオアルキルメタクリレートとエチルアクリレートとのコポリマー；又は２つのモノマーのモル比が２：１であり、５０００００〜１００００００の範囲に含まれる平均分子量を有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーから選択される。最良の結果は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧにより市販されている商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで市販されているアンモニオアルキルメタクリレートとエチルアクリレートとのコポリマー；及びＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｒｉｅｓ ＡＧによって商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０ Ｄで３０％水性分散液として市販されているエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーによって得られた。
通常、放出制御層は、少なくとも１種の賦形剤、例えば、共結合剤、接着防止剤（ａｎｔｉｓｔｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、消泡剤、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、色素、可塑剤のような加工助剤、乳化剤又は安定剤を含む。
一般に、放出制御層は共結合剤を含む。一般に、共結合剤は、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール若しくはポリビニルピロリドン又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、共結合剤はセルロース誘導体である。より好ましくは、共結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。最良の結果は、共結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ２８型名２９１０）を用いた場合に得られた。
一般に、放出制御層は接着防止剤を含む。一般に、接着防止剤はタルク、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、澱粉、第三リン酸カルシウム又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、接着防止剤はタルクである。
通常、本発明による医薬組成物は、放出制御層の総乾燥質量を基準として、３０〜１００重量％の放出制御ポリマーを含む。本発明による医薬組成物は、放出制御層の総乾燥質量を基準として、好ましくは４０〜９０重量％の放出制御ポリマー、より好ましくは６０〜７５重量％の放出制御ポリマーを含む。
通常、本発明による医薬組成物は、放出制御層の総乾燥質量を基準として、０〜１５重量％の共結合剤を含む。本発明による医薬組成物は、放出制御層の総乾燥質量を基準として、好ましくは１〜１０重量％の共結合剤、より好ましくは３〜５重量％の共結合剤を含む。
通常、本発明による医薬組成物は、放出制御層の総乾燥質量を基準として、０〜５０重量％の接着防止剤を含む。本発明による医薬組成物は、放出制御層の乾燥質量を基準として、好ましくは１０〜４５重量％の接着防止剤、より好ましくは２５〜３５重量％の接着防止剤を含む。
一般に、不活性コアは、０．７５超の真球度及び０．５〜１．５の範囲に含まれる密度を有する球である。好ましくは、不活性コアは、０．８５超の真球度及び０．６〜１．２の範囲に含まれる密度を有する球である。最良の結果は、０．９０超の真球度及び０．８０〜０．９０の範囲に含まれる密度を有する球によって得られた。真球度とは、所与の粒子の表面積に対する球（その粒子と同じ体積を有する）の表面積の比と解釈する。
一般に、不活性コアは中性である（即ち、活性物質を含まない）。
通常、不活性コアは、糖、サッカライド、ポリサッカライド、セルロース、セルロース誘導体、微結晶セルロース、澱粉及び／又はワックスによって構成される。好ましくは、不活性コアは、微結晶セルロースを含む。より好ましくは、不活性コアは本質的に微結晶セルロースである。
一般に、不活性コアの平均粒径は７５〜１４００μｍである。好ましくは、不活性コアの平均粒径は４００〜１１００μｍである。より好ましくは、不活性コアの平均粒径は５００〜１０００μｍである。最良の結果は、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ Ｓａｎａｑ ＡＧによって商標Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）で販売されているか又は旭化成株式会社から商品名Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）で販売されている、糖を含まない微結晶セルロースの中性球、詳細には、平均粒径５００〜７１０μｍのＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００、平均粒径７００〜１０００μｍのＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）７００、平均粒径５００〜７１０μｍのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ−５０７及び平均粒径７１０〜８５０μｍのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）ＣＰ−７０８によって得られた。
本発明によれば、第１の層は、活性成分及び少なくとも１種の賦形剤を含む。最終用量に応じて、活性層のレベルを変えることができるであろう。
通常、第１の層の重量百分率は、不活性コアの重量を基準として、０．２５〜１５０％の範囲に含まれる。
好ましくは、第１の層の重量百分率は、不活性コアの重量を基準として、０．５〜１２０％の範囲に含まれる。
より好ましくは、第１の層の重量百分率は、不活性コアの重量を基準として、１．０〜１００％の範囲に含まれる。
通常、第１の層の賦形剤は結合剤を含む。
一般に、結合剤は、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、結合剤はセルロース誘導体である。より好ましくは、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。最良の結果は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ２８型名２９１０）によって得られた。
通常、第１の層の賦形剤は接着防止剤を含む。一般に、接着防止剤は、タルク、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、澱粉、第三リン酸カルシウム又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、接着防止剤はタルクである。
好ましくは、第１の層の賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含む。
任意選択で、第１の層の賦形剤は保存剤を含む。一般に、保存剤は、エデト酸二ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、保存剤はエデト酸二ナトリウムである。
通常、本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量の総重量を基準として、１〜３５重量％の結合剤を含む。本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量を基準として、好ましくは２〜２５重量％、より好ましくは５〜１５重量％の結合剤を含む。
通常、本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量を基準として、０〜４０重量％の接着防止剤を含む。本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量を基準として、好ましくは５〜３５重量％、より好ましくは１０〜３０重量％の接着防止剤を含む。
通常、本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量を基準として、０〜５重量％の保存剤を含む。本発明による医薬組成物は、第１の層の乾燥質量を基準として、好ましくは０〜３重量％、より好ましくは０〜２重量％の保存剤を含む。
本発明の別の実施形態においては、放出制御層への活性成分のいかなる拡散も防ぐために又は外部からの化学的攻撃から活性成分をより適切に保護するために、放出制御層の前に中間層を加える。粒状物を中間層で被覆する。一般に、中間層は結合剤、接着防止剤、色素及び／又は可塑剤のような加工助剤を含む。
通常、中間層の重量百分率は、不活性コア及び第１の層の総重量を基準として、１．０％〜３０％の範囲に含まれる。
好ましくは、中間層の重量百分率は、コア及び第１の層の総重量を基準として、２．５％〜２０％の範囲に含まれる。より好ましくは、中間層の重量百分率は、コア及び第１の層の総重量を基準として、５％〜１５％の範囲に含まれる。
通常、中間被膜層は結合剤を含む。一般に、結合剤は、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、結合剤はセルロース誘導体である。より好ましくは、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。最良の結果は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ２８型名２９１０によって得られた。
通常、中間層は接着防止剤を含む。一般に、接着防止剤は、タルク、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、澱粉、第三リン酸カルシウム又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、接着防止剤はタルクである。
任意選択で、中間層は可塑剤を含む。一般に、可塑剤は、グリセロール、脂肪酸、フタレート、低分子量ポリエチレングリコール、シトレート又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、可塑剤はポリエチレングリコールである。
低分子量ポリエチレングリコールとは、分子量１２０００ｄａ未満のポリマーと解釈する。
通常、本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、３０〜９５重量％の結合剤を含む。本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、好ましくは４０〜９０重量％の結合剤、より好ましくは６０〜８０重量％の結合剤を含む。
通常、本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、０〜４０重量％の接着防止剤を含む。本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、好ましくは５〜３５重量％の接着防止剤、より好ましくは１５〜２５重量％の接着防止剤を含む。
通常、本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、０〜２５重量％の可塑剤を含む。本発明による医薬組成物は、中間層の乾燥質量を基準として、好ましくは２〜２０重量％の可塑剤、より好ましくは６〜１０重量％の可塑剤を含む。
本発明の別の実施形態においては、放出制御層の次に最終層を加える。放出制御層で被覆された粒状物を、更に最終層で被覆する。最終層は、結合剤、接着防止剤、色素及び／又は加工助剤を含む。
通常、最終層の重量百分率は、医薬組成物の総重量を基準として、１．０％〜３０％の範囲に含まれる。好ましくは、最終層の重量百分率は、医薬組成物の総重量を基準として、２．５％〜２０％の範囲に含まれる。より好ましくは、最終層の重量百分率は、医薬組成物の総重量を基準として、５％〜１５％の範囲に含まれる。
本発明の別の実施形態においては、外部層（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｐｈａｓｅ）を加える。色素、保存剤又は加工助剤などの数種の医薬として許容され得る賦形剤を、外部層成分として組成物に加えることができる。
加工助剤の例は、タルク、澱粉、ステアリン酸及び無水コロイド状シリカである。本発明による好ましい加工助剤は、無水コロイド状シリカ、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ ２００（登録商標）である。
通常、本発明による医薬組成物は、０．０〜３．０重量％の加工助剤を含む。本発明による医薬組成物は、組成物の総重量を基準として、好ましくは０．０〜２．０重量％の加工助剤、より好ましくは０．２５〜１．０重量％の加工助剤を含む。
本発明によれば、任意選択で、組成物は甘味剤、矯味矯臭剤、嗜好剤（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ）も含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１の層の総重量を基準として１〜３５％の結合剤及び０〜４０％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、１．０〜６０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、３０〜１００％の放出制御コポリマー、１〜１５％の結合剤及び０〜５０％の接着防止剤を含む放出制御層；並びに
−加工助剤を、医薬組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルで含む外部層
を含む。
特定すれば、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％の結合剤及び５〜３５％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、２．０〜５０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、４０〜９０％の放出制御コポリマー、１〜１０％の結合剤及び１０〜４５％の接着防止剤を含む放出制御層；並びに
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％の結合剤及び１０〜３０％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、５．０〜４０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、６０〜７５％の放出制御コポリマー、３〜５％の結合剤及び２５〜３５％の接着防止剤を含む放出制御層；並びに
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として１〜３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び０〜４０％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、１．０〜６０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、３０〜１００％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１５％のヒドロキシプロピルメチル−セルロース及び０〜５０％のタルクを含む放出制御層；並びに
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び５〜３５％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、２．０〜５０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、４０〜９０％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１０％のヒドロキシプロピルメチル−セルロース及び１０〜４５％のタルクを含む放出制御層；並びに
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのブリバラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１０〜３０％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として、５．０〜４０％の重量百分率を有しており、放出制御層の総重量を基準として、６０〜７５％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、３〜５％のヒドロキシプロピルメチル−セルロース及び２５〜３５％のタルクを含む放出制御層；並びに
−コロイド状無水シリカを、医薬組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として１〜３５％の結合剤及び０〜４０％の接着防止剤を含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として１〜３０％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として３０〜９５％の結合剤、０〜４０％の接着防止剤及び０〜２５％の可塑剤を含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として１．０〜６０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として３０〜１００％の放出制御コポリマー、１〜１５％の結合剤及び０〜５０％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルで含む外部層
を含む。
特定すれば、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％の結合剤及び５〜３５％の接着防止剤を含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として２．５〜２０％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として４０〜９０％の結合剤、５〜３５％の接着防止剤及び２〜２０％の可塑剤を含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として２．０〜５０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として４０〜９０％の放出制御コポリマー、１〜１０％の結合剤及び１０〜４５％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％の結合剤及び１０〜３０％の接着防止剤を含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として５〜１５％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として６０〜８０％の結合剤、１５〜２５％の接着防止剤及び６〜１０％の可塑剤を含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として５．０〜４０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として６０〜７５％の放出制御コポリマー、３〜５％の結合剤及び２５〜３５％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として１〜３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び０〜４０％のタルクを含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として１．０〜３０％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として３０〜９５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０〜４０％のタルク及び０〜２５％のポリエチレングリコールを含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として１．０〜６０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として３０〜１００％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び０〜５０％のタルクを含む放出制御層；更に
−組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルの外部層中のコロイド状無水シリカ
を含む医薬組成物に関する。
特定すれば、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び５〜３５％のタルクを含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として２．５〜２０％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として４０〜９０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、５〜３５％のタルク及び２〜２０％のポリエチレングリコールを含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として２．０〜５０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として４０〜９０％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１０〜４５％のタルクを含む放出制御層；更に
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのセレトラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１０〜３０％のタルクを含む第１の層；
−前記中性コア及び前記第１の層の総重量を基準として５〜１５％の重量百分率を有し、中間被膜層の総重量を基準として６０〜８０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、１５〜２５％のタルク及び６〜１０％のポリエチレングリコールを含む中間層；
−医薬組成物の総重量を基準として５．０〜４０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として６０〜７５％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、３〜５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２５〜３５％のタルクを含む放出制御層；更に
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１の層の総重量を基準として１〜３５％の結合剤及び０〜４０％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として１．０〜６０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として３０〜１００％の放出制御コポリマー、１〜１５％の結合剤及び０〜５０％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、医薬組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルで含む外部層
を含む。
特定すれば、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％の結合剤及び５〜３５％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として２．０〜５０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として４０〜９０％の放出制御コポリマー、１〜１０％の結合剤及び１０〜４５％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％の結合剤及び１０〜３０％の接着防止剤を含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として５．０〜４０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として６０〜７５％の放出制御コポリマー、３〜５％の結合剤及び２５〜３５％の接着防止剤を含む放出制御層；更に
−加工助剤を、組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、
−平均粒径７５〜１４００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．２５〜１５０％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として１〜３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び０〜４０％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として１．０〜６０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として３０〜１００％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び０〜５０％のタルクを含む放出制御層；更に
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．０〜３．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、
−平均粒径４００〜１１００μｍの中性微結晶コア；
−前記中性コアを基準として０．５〜１２０％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として２〜２５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び５〜３５％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として２．０〜５０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として４０〜９０％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、１〜１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１０〜４５％のタルクを含む放出制御層；更に
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．０〜２．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
より特定すれば、本発明は、
−平均粒径５００〜１０００μｍの中性コア；
−前記中性コアを基準として１．０〜１００％の重量百分率を有し、活性成分としてのレベチラセタム並びに第１被膜層の総重量を基準として５〜１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１０〜３０％のタルクを含む第１の層；
−医薬組成物の総重量を基準として５．０〜４０％の重量百分率を有し、放出制御層の総重量を基準として６０〜７５％のエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、３〜５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２５〜３５％のタルクを含む放出制御層；更に
−コロイド状無水シリカを、組成物の総重量を基準として、０．２５〜１．０％のレベルで含む外部層
を含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法による任意のプロセスによって、例えば、圧縮、押出、湿式若しくは乾式造粒、粉末の結合、噴霧プロセス、ローター造粒又は流動層造粒によって製造できる。
任意選択で、放出制御層は、２０℃〜７５℃の範囲に含まれる温度において、１時間〜５日の範囲に含まれる期間、硬化させる必要があることもある。好ましくは、放出制御層は、３０℃〜７０℃の範囲に含まれる温度において、２時間〜３日の範囲に含まれる期間、硬化させる必要があることもある。より好ましくは、放出制御層は、４０℃〜６５℃の範囲に含まれる温度において、８時間〜１日の範囲に含まれる期間、硬化させる必要があることもある。
更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．２０〜７０重量％のブリバラセタムを含む医薬組成物に関する。
通常、この更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．４０〜６０重量％のブリバラセタムを含む医薬組成物に関する。
特定すれば、この更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．６０〜５０重量％のブリバラセタムを含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口投与する。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、カプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）又は錠剤の形態で投与する。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、外部希釈剤（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｄｉｌｕｅｎｔ）又は加工助剤、例えば（限定的ではないが）、澱粉、ラクトース、微結晶セルロース、タルクを含む。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、着色剤又は矯味矯臭剤を含んでいてもよい。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよい。
別の更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．２０〜７０重量％のセレトラセタムを含む医薬組成物に関する。
通常、この更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．４０〜６０重量％のセレトラセタムを含む医薬組成物に関する。
特定すれば、この更なる特定の実施形態において、本発明は、組成物の総重量を基準として、０．６０〜５０重量％のセレトレセタムを含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、好ましくは経口投与する。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、カプセル剤、サッシェ剤又は錠剤の形態で投与する。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、希釈剤又は加工助剤、例えば（限定的ではないが）、澱粉、ラクトース、微結晶セルロース、タルクを含む。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、着色剤又は矯味矯臭剤を含む。
任意選択で、本発明による医薬組成物は、味覚マスキング剤を含む。
本発明はまた、疾患の治療への医薬組成物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防に有用な活性成分を含む医薬組成物に関する。
用語「疾患」とは、てんかん発生、発作性障害、けいれん、パーキンソン病、ドーパミン補充療法によって誘発されるジスキネジア、神経遮断薬によって誘発される遅発性ジスキネジア、ハンティングトン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｃｈｏｒｅａ）、並びに双極性障害、躁病、うつ病、不安神経症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、間代性筋けいれん、振せん、本態性振せん、単純又は複雑チック、ツレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、不穏下肢症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患を含む他の神経障害からなる群から選択される疾患と解釈する。
本明細書中で使用する用語「治療」は、治癒的治療及び予防的治療を含む。
「治癒的」とは、障害及び病態の進行中の症候性エピソードの治療における有効性を意味する。
「予防的」とは、障害又は病態の発症又は再発の防止を意味する。
本発明はまた、前記医薬組成物の使用による、ヒト患者の治療方法に関する。
本発明はまた、前記疾患を治癒させる薬剤として使用するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、前記疾患への治療的適用のための薬剤の製造に前記医薬組成物を使用することに関する。
好ましくは、前記疾患は、てんかん、パーキンソン病、ジスキネジア、片頭痛、振せん、本態性振せん、双極性障害、慢性疼痛、神経障害性疼痛から本質的になる群から選択される。より好ましくは、前記疾患はてんかんである。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を使用することを特徴とする、前記疾患の治療的適用を目的とする医薬の製造方法に関する。
本発明の医薬組成物の量及び活性成分配合量を変えることによって、広い用量範囲を網羅することができる。即時放出（ＩＲ）組成物は持続放出（ＰＲ）組成物に先行するので、即時放出挙動又は持続放出挙動をいずれも実現できる。最終的には、溶出プロフィールは、ＰＲ被膜の厚さを変えることによって容易に調節できる。更に、持続放出多粒子型は一般に、活性成分の放出プロフィールに対して向上した頑健性及び信頼性を提供する。
本発明の医薬組成物は、許容され得る薬物吸収を生体内において実現するために、活性成分の少なくとも５０％を８時間未満で放出する。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するものである。
（例１）
セレトラセタム製剤
低薬物配合量のペレットを、表１に示した組成に従って調製した。
Figure 2012509357
微結晶コアペレット（ＭＣＣ球）は、Ｃｅｌｌｅｔ（登録商標）として販売されている。グレード７００は、７００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を指す。商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）として販売されているヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を結合剤として用いる。グレード６０３及び６０６が好ましい。タルクは接着防止剤である。エデト酸二ナトリウムは保存剤として用いる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）は、ヒドロプロピルメチルセルロースの可塑剤である。グレード「６０００」が適用に好ましい。グレード６０００は、６０００ｄａの平均分子量を指す。エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄとして販売されている。無水コロイド状シリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００として販売されている。無水コロイド状シリカは、接着防止及び滑沢剤として用いる。
得られたペレットはセレトラセタムの徐放プロフィールを示し、いずれもインビトロ溶出要件に適合している。
Figure 2012509357
水中におけるインビトロ溶出プロフィールを、ＵＳＰ＜７１１＞（装置ｎ°２、５０ｒｐｍ、水性媒体５００ｍｌ）に従って、１６時間にわたって測定した。溶出は、３７℃においてｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で行った。
（例２）
セレトラセタム製剤
中程度の薬物配合量のペレットを、表３に示した組成に従って調製した。
Figure 2012509357
微結晶コアペレットは、Ｃｅｌｌｅｔ（登録商標）として販売されている。グレード７００は、７００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を指す。商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）として販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを結合剤として用いる。グレード６０３及び６０６が好ましい。タルクは接着防止剤である。エデト酸二ナトリウムは保存剤として用いる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）は、ヒドロプロピルメチルセルロースの可塑剤である。グレード「６０００」が適用に好ましい。グレード６０００は、６０００ｄａの平均分子量を指す。エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄとして販売されている。無水コロイド状シリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００として販売されている。無水コロイド状シリカは、接着防止及び滑沢剤として用いる。
得られたペレットはセレトラセタムの徐放プロフィールを示し、いずれもインビトロ溶出要件に適合している。
Figure 2012509357
水中におけるインビトロ溶出プロフィールを、ＵＳＰ＜７１１＞（装置ｎ°２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍｌ）に従って、１６時間にわたって測定した。溶出は、３７℃においてｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で行った。
（例３）
セレトラセタム製剤
高薬物配合量のペレットを、表５に示した組成に従って調製した。
Figure 2012509357
微結晶コアペレットは、Ｃｅｌｌｅｔ（登録商標）として販売されている。グレード５００は、５００〜７１０μｍの範囲の平均粒径を指す。商標Ｐｈａｒｍｃｏａｔ（登録商標）として販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを結合剤として用いる。グレード６０３及び６０６が好ましい。タルクは接着防止剤である。エデト酸二ナトリウムは保存剤として用いる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）は、ヒドロプロピルメチルセルロースの可塑剤である。グレード「６０００」が適用に好ましい。グレード６０００は、６０００ｄａの平均分子量を指す。エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄとして販売されている。無水コロイド状シリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００として販売されている。無水コロイド状シリカは、接着防止及び滑沢剤として用いる。
得られたペレットはセレトラセタムの徐放プロフィールを示し、いずれもインビトロ溶出要件に適合している。
Figure 2012509357
水中におけるインビトロ溶出プロフィールを、ＵＳＰ＜７１１＞（装置ｎ°２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍｌ）に従って、１６時間にわたって測定した。溶出は、３７℃においてｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で行った。
（例４）
ブリバラセタム徐放製剤
ブリバラセタムペレットを、表７に示した組成に従って調製した。
Figure 2012509357
微結晶コアペレットは、商品名Ｃｅｌｌｅｔ（登録商標）として販売されている。グレード７００は、７００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を指す。商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）として販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを結合剤として用いる。グレード６０３及び６０６が好ましい。タルクは接着防止剤である。エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄとして販売されている。無水コロイド状シリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００として販売されている。無水コロイド状シリカは、接着防止及び滑沢剤として用いる。
得られたペレットはブリバラセタムの徐放プロフィールを示し、いずれもインビトロ溶出要件に適合している。
Figure 2012509357
水中におけるインビトロ溶出プロフィールを、ＵＳＰ＜７１１＞（装置ｎ°２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍｌ）に従って、１６時間にわたって測定した。溶出は、３７℃においてｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で行った。
（例５）
レベチラセタム
レベチラセタムペレットを、表９に示した組成に従って調製した。
Figure 2012509357
微結晶コアペレットは、商品名Ｃｅｌｌｅｔ（登録商標）として販売されている。グレード７００は、７００〜１０００μｍの範囲の平均粒径を指す。商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）で販売されているヒドロプロピルメチルセルロースを、結合剤として用いた。グレード６０３及び６０６が好ましい。タルクは接着防止剤である。エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄで販売されている。無水コロイド状シリカは、商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で販売されている。これを接着防止剤及び滑沢剤として用いる。
得られたペレットはレベチラセタムの徐放プロフィールを示し、いずれもインビトロ溶出要件に適合している。
Figure 2012509357
水中でのインビトロ溶出プロフィールを、ＵＳＰ＜７１１＞（装置ｎ°２、５０ｒｐｍ、水性媒体９００ｍｌ）に従って、１６時間の間隔にわたって測定した。溶出は、３７℃においてｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で行った。
（例６）
薬理学データ：実験は全て、地域の動物実験倫理委員会のガイドラインに従って行った。
海馬切片におけるてんかん様反応：レベチラセタムは、ラット海馬切片において灌流液中の高Ｋ＋／低Ｃａ２＋濃度によって誘発されるてんかん様反応、及びビククリン（ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ）によって誘発されるてんかん様反応を共に減少させる。高Ｋ＋／低Ｃａ２＋濃度又はビククリンによって誘発されるてんかん様反応に対するブリバラセタムの効果を、前述の標準的手順に従って、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから調製した横断方向の海馬切片で調べた。てんかん様反応は、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（Ｋ＋ ３ｍＭ、Ｃａ２＋ ２．４ｍＭ）の正常灌流から、高Ｋ＋／低Ｃａ２＋液（ＨＫＬＣＦ）（Ｋ＋ ７．５ｍＭ、Ｃａ２＋ ０．５ｍＭ）又は５Ｍビククリンメチオジド（ＢＭＩ）含有ＡＣＳＦに移すことによって誘発した。
細胞外電場電位（ＦＰ）を、切片のＣＡ３野において、２Ｍ ＮａＣｌを充填したガラス管微小電極を用いて記録した。海馬采刺激に反応して誘発されたＦＰを、１０分間隔で記録した。海馬采刺激は、スライスがＡＣＳＦ中にある場合に最大振幅の５０〜７５％の単一ポピュレーションスパイク（ＰＳ）を惹起する、定電流長方形パルスによって誘発した。ＨＫＬＣＦモデルにおいては、２分の自発活動性も、誘発反応の各１０分の記録間隔の中間で記録した。
ブリバラセタム又はレベチラセタムのいずれかを切片の浴液に加え、２０分後にＡＣＳＦからＨＫＬＣＦ又は５Ｍ ＢＭＩ含有ＡＣＳＦのいずれかに移し、実験全体を通して、灌流液中に保持した。
マウスにおける聴原性発作：音刺激に対して、ワイルドランニング（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ）、間代性及び強直性けいれんで反応する、遺伝的に音に敏感な雄マウス（１６〜２８ｇ、ｎ＝１０匹／群）を用いた。聴原性発作は、音刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）を３０秒間加えることによって誘発した。マウスは、生理食塩水、ブリバラセタム（ｉ．ｐ．、３０分）又はレベチラセタム（ｉ．ｐ．、６０分）のいずれかで前処理し、間代性けいれんから保護されたマウスの割合を、抗けいれん活性を評価するための評価項目として用いた。
マウスにおける化学的誘発発作：ペンチレンテトラゾール、８３ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）を用いて、ブリバラセタムの抗けいれん性を評価した。生理食塩水で処理した動物における用量作用曲線に基づき、動物の９７％において四肢全てに間代性けいれんを誘発する用量を、けいれん誘発量として選択した。けいれん誘発薬の投与直後に、マウスを１匹ずつ、小型プラスチックケージ（２５×１３×８ｃｍ）に入れ、四肢全てに間代性けいれんが存在するか否かを６０分間観察した。この期間において、強直性けいれん（後肢伸展）の発生及び死亡数も記録した。間代性けいれんから保護されたマウスの割合を計算し、抗けいれん活性の評価項目として用いた。
結果
海馬切片におけるてんかん様反応：ラット海馬切片の灌流を正常なＡＣＳＦからＨＫＬＣＦに変えることによって、ＣＡ３野のてんかん様ＦＰが、定電流海馬采刺激に反応して、増加的に発生した。ＨＫＬＣＦのみに曝露された対照切片では、ＰＳ１振幅が徐々に増加し、２０分以内にプラトー値（４．２５０．７７ｍＶ）に達した。これは、ＡＣＳＦ灌流下で記録された値（２．１８０．１５ｍＶ、スライス数ｎ＝１０の平均データ）のほぼ２倍であった。また、定電流の単回刺激によって誘発された、繰り返しＰＳ（即ち、ＰＳ２、ＰＳ３など）のバーストは、ＨＫＬＣＦ灌流の最初の３０分における数が、単一のＰＳ１から、誘発バースト当たり平均でＰＳ７．６２．３まで著しく増加し、記録の終了までわずかに増加し続け、ＨＫＬＣＦの８０分灌流後には誘発バースト当たり平均でＰＳ８．８１．６に達した。ブリバラセタム及びレベチラセタムはいずれも、これらのてんかん様反応を減少させた。ＨＫＬＣＦの１５分の灌流後には、ＨＫＬＣＦのみに曝露された１０個の対照切片のうち４個で自発的な電場バーストが発生し、ＨＫＬＣＦ中で２５分から記録終了までの期間で、全ての対照切片が規則的な電場バーストを示した。ブリバラセタム（３．２Ｍ）はこの自発的バーストの発生率を減少させたが、レベチラセタム（３２Ｍ）は減少させなかった。
生体試験：扁桃が完全にキンドリングされたラットにおいて、ブリバラセタムは、２１．２ｍｇ／ｋｇの用量から、運動発作強度を著しく抑制したが、レベチラセタムは、１７０ｍｇ／ｋｇの用量から同様な効果を生じた。ブリバラセタムはまた、試験した最高用量（２１２．３ｍｇ／ｋｇ）において後放電の持続を有意に減少させたが、レベチラセタムは１７００ｍｇ／ｋｇまではこのパラメーターに対して不活性であった。
聴原性発作感受性マウスは、ブリバラセタム及びレベチラセタムによって、間代性けいれんの発現から保護された。ＥＤ５０値を表２に示す。マウスにおいて発作誘発の３０分前に腹腔内投与（ｉ．ｐ．）したブリバラセタムはまた、ペンチレンテトラゾールによって誘発された間代性けいれん、及びマウスにおける最大電気ショックによって誘発された強直性後肢伸展から保護したが、ＥＤ５０値はより高値であった。
ブリバラセタムは、ＧＡＥＲＳラットにおける自発的ＳＷＤを、２．１ｍｇ／ｋｇの用量から有意に抑制し、試験した最高用量（６７．９ｍｇ／ｋｇ）では完全な阻害が見られた。他方、レベチラセタムは、５．４ｍｇ／ｋｇの用量からＳＷＤの有意な抑制を生じた。
マウスの角膜キンドリング中にブリバラセタムで前処理すると、全身運動発作の発生率が有意に減少した。同様な発生率の減少が、レベチラセタムではより高い用量で観察された。最高用量のブリバラセタムで前処理された群においては、処理終了後の持続性角膜刺激は、全身運動発作の発生率の持続的減少を示した。

Claims (13)

  1. 活性成分及び少なくとも１種の賦形剤を含む第１の層で被覆されている不活性コアを含む粒状物を含む医薬組成物であって、前記第１の層は放出制御層で被覆されており、前記活性成分が、式（Ｉ）
    Figure 2012509357
    ［式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり；
    Ｒ２はＣ１〜１０アルキル又はＣ２〜６アルケニルであり；
    Ｘは−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３又は−ＣＮであり；
    Ｒ３はＣ１〜１０アルキルであり；
    Ｒ４は水素又はＣ１〜１０アルキルであり；
    Ｒ５は水素又はＣ１〜１０アルキルである］
    の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体である上記医薬組成物。
  2. Ｒ１が水素、ｎ−プロピル又は２，２−ジフルオロビニルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが−ＣＯＮＨ２である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記放出制御層の重量百分率が、前記医薬組成物の重量を基準として、１．０％〜６０％の範囲に含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記放出制御層が、アンモニオアルキルメタクリレートエチルアクリレートコポリマー、若しくはエチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、若しくはエチルセルロース、若しくは３２％〜４４％の範囲に含まれるレベルのアセチル基を有するセルロースアセテート、又はそれらの混合物である少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１、２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 前記放出制御ポリマーが、７５０００〜２００，０００ｄａの範囲に含まれる平均分子量を有し、６％〜１４％の範囲に含まれるレベルのアンモニオアルキルメタクリレート部分を有するアンモニオアルキルメタクリレートとエチルアクリレートとのコポリマー；又は２つのモノマーのモル比が２：１であり、５００，０００〜１，０００，０００の範囲に含まれる平均分子量を有するエチルアクリレートとメチルメタクリレートのコポリマーから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記放出制御層が、共結合剤、接着防止剤、消泡剤、矯味矯臭剤、色素、可塑剤のような加工助剤、乳化剤又は安定剤などの少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記不活性コアが、０．７５超の真球度を有し、０．５〜１．５の範囲に含まれる密度を有する球である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記不活性コアが本質的に微結晶セルロースである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記不活性コアの平均粒径が７５〜１４００μｍである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記第１の層の賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記粒状物が中間層で被覆されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記放出制御層で被覆されている前記粒状物が最終層で更に被覆されている、請求項１から９までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 外部層が加えられている、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
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