JP2013184902A - リファキシミン含有結晶 - Google Patents

Abstract

【課題】広い湿度範囲で安定性の高いリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供する。
【解決手段】リファキシミン含有結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、（１）２２．１±０．２°に回折ピークを有するとともに、６．１±０．２°、９．５±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°及び２３．８±０．２°から選択された少なくとも１つの角度に回折ピークを有しているか、（２）５．１〜６．１°に２つ以上の回折ピークを有している。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗生物質として有用なリファキシミンを含有する新規結晶及びその製造方法に関する。

リファキシミンは、IUPAC名：(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-[1,11,13]トリエンイミノ)ベンゾフロ[4,5-e]ピリド[1,2-a]-ベンズイミダゾール-1,15(2H)-ジオン, 25-アセテートで表される化合物であり、放線菌Streptomyces mediterraneiにより産生されるリファマイシン系の抗生物質として知られている。例えば、特開昭５７−１１９８７号公報（特許文献１）には、３−ブロモリファマイシンＳと２−アミノ−４−メチルピリジンとを反応させ、この反応生成物をＬ−アスコルビン酸で還元することにより、リファキシミンを合成することが記載されている。特開昭６０−２５２４８３号公報（特許文献２）には、リファマイシンＯと２−アミノ−４−メチルピリジンとを反応させることにより、リファキシミンを合成することが記載されている。これらの文献には、合成されたリファキシミンを、エタノール／水＝７０／３０（ｖ/ｖ）の混合溶媒から結晶化することも記載されている。

リファキシミンには、結晶多形が存在することも知られている。例えば、特表２００７−５０９９０４号公報（特許文献３）及び特表２００８−５３１６２３号公報（特許文献４）には、α形、β形、γ形、δ形、ε形が記載されている。具体的には、特許文献３及び４には、粗リファキシミンのエタノール溶液に水を加えた後、２８〜３２℃に冷却して結晶化を開始し、この懸濁液を撹拌しながら４０〜５０℃で６〜２４時間保持し、１５分〜１時間かけて０℃に冷却した後、ろ過することにより、α形、β形、δ形を得ることが記載されている。また、特許文献３には、粗リファキシミンのエタノール溶液に水を加えた後、２８〜３２℃に冷却して結晶化を開始し、この懸濁液を０℃に冷却して、この温度で６〜２４時間撹拌し、ろ過することにより、γ形を得ることが記載されている。さらに、特許文献４には、δ形を乾燥することによりε形に転化することも記載されている。

特表２０１１−５１３２４３号公報（特許文献５）には、ζ形、η形、α乾燥形、β−１形、β−２形、ε乾燥形が記載されている。この文献には、α乾燥形をエタノールと水との混合溶媒中でスラリーにして結晶化することによりζ形を得ること、ζ形を真空乾燥することによりη形を得ることが記載されている。

しかし、これらのリファキシミンの結晶多形は、湿度に応じて結晶構造が変化し易く、安定性が未だ十分でない。

特開昭５７−１１９８７号公報（特許請求の範囲、実施例） 特開昭６０−２５２４８３号公報（特許請求の範囲、実施例） 特表２００７−５０９９０４号公報（特許請求の範囲、実施例） 特表２００８−５３１６２３号公報（特許請求の範囲、実施例） 特表２０１１−５１３２４３号公報（特許請求の範囲、実施例）

従って、本発明の目的は、新規なリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、広い湿度範囲で安定性の高いリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、苛酷な環境下（例えば、乾燥下、多湿下）にあっても安定性に優れたリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、溶解性およびバイオアベイラビリティに優れたリファキシミン含有結晶及びその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、リファキシミンの結晶化条件（例えば、晶析溶媒、過飽和の生成方法、乾燥方法など）を調整することにより、約300種類の結晶を作製できること、これらの結晶の中には、従来の結晶形とは構造が異なる新規な結晶形が存在すること、この新規な結晶形は、特定の結晶化条件で結晶化すれば、他の結晶形と混在することなく、単一の結晶形として効率よく得られることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明のリファキシミン含有結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。なお、下記の隣接する回折ピークにおいて、回折角度２θの上限値は下限値と重複しないものとする。

具体的には、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、９．３〜９．７°、１３．６〜１４．１°、１４．８〜１５．９°、２３．６〜２４．１°及び２４．７〜２５．１°から選択された少なくとも１つの範囲に回折ピークを有する結晶であってもよい。

また、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、
（Ａ）１９．０〜１９．４°及び１９．４〜１９．８°に回折ピークを有する結晶、
（Ｂ）５．１〜６．１°又は１２．７〜１３．４°に２つ以上（例えば、２〜４つ、好ましくは２〜３つ）の回折ピークを有する結晶、
（Ｃ）２１．８〜２２．４°（例えば、２１．９〜２２．３°）と、５．９〜６．３°、９．３〜９．７°、１３．９〜１４．３°、１４．４〜１５．２°、１６．６〜１７．０°、１９．０〜１９．４°及び２３．６〜２４．０°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｄ）１６．２〜１６．６°と、５．１〜５．４°、６．３〜６．７°、１２．７〜１３．４°及び２０．４〜２０．８°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｅ）１３．３〜１３．７°と、１８．６〜１９．０°及び１９．８〜２０．２°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶、
（Ｆ）１９．７〜２０．１°と、５．５〜５．９°及び１３．２〜１３．６°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶であってもよい。

さらに、本発明のリファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、５．１〜６．３°に最も強度の大きい回折ピークを有する結晶であってもよく；５．１〜６．３°に回折ピークを有するとともに、５．１〜８．１°に最大強度の回折ピークを有する結晶であってもよい。

なお、本発明のリファキシミン含有結晶は、強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す回折角度が、（１）８．０〜８．４°と１９．０〜１９．４°と１９．４〜１９．８°との組み合わせ、（２）５．５〜６．３°と７．７〜８．２°と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ、（３）５．１〜５．５°と６．７〜７．１°と７．６〜８．０°との組み合わせ、（４）６．４〜６．７°と６．７〜７．２°と７．６〜８．０°との組み合わせである結晶であってもよい。

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、
（Ｉ）７．０±０．２°、８．２±０．２°、１２．７±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１９．２±０．２°、１９．６±０．２°、２１．０±０．２°及び２２．０±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（Ｉ形結晶）、
（II）５．３±０．２°、５．９±０．２°、７．４±０．２°、７．９±０．２°、８．７±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（II形結晶）、
（III）６．１±０．２°、７．９±０．２°、８．４±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°、１９．６±０．２°、２１．１±０．２°、２２．１±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（III形結晶）、
（IV）５．７±０．２°、８．０±０．２°及び８．７±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（IV形結晶）、
（Ｖ）５．３±０．２°、６．５±０．２°、６．９±０．２°、７．８±０．２°、１０．３±０．２°、１２．９±０．２°、１３．２±０．２°、１３．８±０．２°、１４．８±０．２°、１６．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．４±０．２°、２０．６±０．２°、２３．９±０．２°及び２４．９±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（Ｖ形結晶）、
（VI）６．６±０．２°、７．０±０．２°、７．８±０．２°、１３．５±０．２°、１３．９±０．２°、１５．３±０．２°、１５．７±０．２°、１８．８±０．２°及び２０．０±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（VI形結晶）、
（VII）５．７±０．２°、６．７±０．２°、６．９±０．２°、７．８±０．２°、１３．４±０．２°、１５．５±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．６±０．２°に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶（VII形結晶）を包含する。

本発明のリファキシミン含有結晶は、リファキシミンを含んでいる限り特に制限されず、リファキシミンの他に、低分子化合物［例えば、水、溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノールなどのＣ_１−４アルカノールなど）］を含んでいてもよい。代表的には、リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを水和物又は溶媒和物の形態で含んでいる場合が多い。

本発明の結晶（水和物の結晶など）の水分含量は、例えば、０．５〜３重量％程度の範囲から選択でき、０．５〜１重量％程度であってもよく、２〜３重量％程度であってもよい。

本発明の結晶の製造方法は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を生成できる限り特に制限されず、例えば、蒸発法［リファキシミンと晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）から、晶析溶媒を蒸発して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法］、冷却法［リファキシミンと晶析溶媒とを含む晶析系（又は溶液）を冷却して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化する方法］などが例示できる。蒸発法において、晶析溶媒としては、例えば、メタノールなどのＣ_１−４アルカノールが例示できる。冷却法において、晶析溶媒としては、例えば、Ｃ_１−４アルカノール、Ｃ_５−８アルカン、及びジＣ_１−４アルキルエーテルから選択された少なくとも一種が例示できる。冷却法の晶析溶媒は、メタノール又はＣ_５−８アルカンを含んでいる場合が多い。このような方法によれば、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を単一の結晶形として効率よく製造することができる。

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有する複数のリファキシミン含有結晶で構成された混晶も包含する。この混晶は、少なくとも上記回折ピークで特徴付けられる結晶を含んでいる。

本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶と、薬理学的に許容される担体成分とを含んでいる。また、本発明は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を含む抗菌剤を包含する。さらに、上記回折ピークで特徴付けられる結晶は、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するために適している。

なお、本明細書中、回折ピークは、１つの鋭いピーク（シングレット形）であってもよく、１つのなだらかなピーク（ブロード形）であってもよく、２〜５つ程度の多重ピーク（ダブレット形、トリプレット形、カルテット形、クインテット形などのマルチプレット形）であってもよいが、通常、１つの鋭いピークである場合が多い。

本発明では、特定の結晶構造を有するため、広い湿度範囲（例えば、０〜９９％ＲＨなど）で安定性に優れており、苛酷な環境下（例えば、乾燥下、多湿下）にあっても安定性が高い。また、本発明では、溶解性およびバイオアベイラビリティにも優れており、医薬品として安全に用いられる。

図１は、リファキシミンのＩ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図２は、リファキシミンのII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図３は、リファキシミンのIII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図４は、リファキシミンのIV形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図５は、リファキシミンのＶ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図６は、リファキシミンのVI形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図７は、リファキシミンのVII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図８は、崩壊試験第２液中での撹拌時間と各種結晶形の溶解度との関係を示すグラフである。

リファキシミン含有結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。より詳細には、リファキシミン含有結晶は、回折角度２θとして、９．３〜９．７°、１３．６〜１４．１°、１４．８〜１５．９°、２３．６〜２４．１°及び２４．７〜２５．１°から選択された少なくとも１つの範囲に回折ピークを有する結晶であってもよい。このような結晶としては、回折角度２θとして、９．３〜９．７°に回折ピークを有する結晶（III形結晶など）、１３．６〜１４．１°に回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶、VI形結晶など）、１４．８〜１５．９°に回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶、VI形結晶、VII形結晶など）、２３．６〜２４．１°に回折ピークを有する結晶（III形結晶、Ｖ形結晶など）、２４．７〜２５．１°に回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶など）などが例示できる。これらの結晶のうち、回折角度２θとして、９．３〜９．７°に回折ピークを有する結晶が好ましい。

また、リファキシミン含有結晶は、２θで表される回折角度として、
（Ａ）１９．０〜１９．４°及び１９．４〜１９．８°に回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶など）、
（Ｂ）５．１〜６．１°又は１２．７〜１３．４°に２つ以上（例えば、２〜４つ、好ましくは２〜３つ）の回折ピークを有する結晶（II形結晶、Ｖ形結晶など）、
（Ｃ）２１．８〜２２．４°（例えば、２１．９〜２２．３°）と、５．９〜６．３°、９．３〜９．７°、１３．９〜１４．３°、１４．４〜１５．２°、１６．６〜１７．０°、１９．０〜１９．４°及び２３．６〜２４．０°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（Ｉ形結晶、III形結晶など）、
（Ｄ）１６．２〜１６．６°と、５．１〜５．４°、６．３〜６．７°、１２．７〜１３．４°及び２０．４〜２０．８°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（Ｖ形結晶など）、
（Ｅ）１３．３〜１３．７°と、１８．６〜１９．０°及び１９．８〜２０．２°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（VI形結晶など）、
（Ｆ）１９．７〜２０．１°と、５．５〜５．９°及び１３．２〜１３．６°から選択された少なくとも１つの範囲とに回折ピークを有する結晶（VII形結晶など）であってもよい。これらの結晶のうち、結晶（Ｂ）［例えば、回折角度２θとして、５．１〜６．１°に２つ以上の回折ピークを有する結晶（II形結晶など）］、結晶（Ｃ）［例えば、回折角度２θとして、２２．１±０．２°と、６．１±０．２°、９．５±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°及び２３．８±０．２°から選択された少なくとも１つの角度とに回折ピークを有する結晶（III形結晶など）］が好ましい。

リファキシミン含有結晶は、通常、複数の回折ピークを有している。リファキシミン含有結晶において、最も強度の大きい回折ピークを示す回折角度２θは、特に制限されず、例えば、５．０〜８．５°、好ましくは５．１〜８．４°程度であってもよい。好ましいリファキシミン含有結晶としては、回折角度２θとして、５．１〜６．３°に最大強度の回折ピークを有する結晶（III〜Ｖ形結晶など）であってもよく；５．１〜６．３°に回折ピークを有するとともに、５．１〜８．１°に最大強度の回折ピークを有する結晶（II〜VII形結晶など）であってもよい。

また、リファキシミン含有結晶において、強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す回折角度は、特に制限されず、例えば、（１）８．０〜８．４°と１９．０〜１９．４°と１９．４〜１９．８°の組み合わせ（Ｉ形結晶など）、（２）５．５〜６．３°（例えば、５．７〜６．３°）と７．７〜８．２°（例えば、７．７〜８．１°）と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ（II〜IV形結晶など）、（３）５．１〜５．５°と６．７〜７．１°と７．６〜８．０°との組み合わせ（Ｖ形結晶など）、（４）６．４〜６．７°と６．７〜７．２°と７．６〜８．０°との組み合わせ（VI〜VII形結晶など）であってもよい。好ましいリファキシミン含有結晶としては、上記（２）の組み合わせ（例えば、５．７〜６．３°と７．７〜８．１°と８．５〜８．９°又は１３．９〜１４．３°との組み合わせ）に強度の高い順で上位３つの回折ピークを示す結晶（II〜III形結晶など）が挙げられる。

代表的なリファキシミン含有結晶としては、Ｉ〜VII形結晶などが挙げられる。これらの結晶の回折ピークを示す回折角度と、各回折角度での回折ピークの強度を以下に詳細に説明する。

Ｉ形結晶は、通常、下表１に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、Ｉ形結晶は、８．２±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。Ｉ形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、８．２±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表１に示す相対強度であってもよい。

II形結晶は、通常、下表２に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、II形結晶は、７．９±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。II形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、７．９±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表２に示す相対強度であってもよい。

III形結晶は、通常、下表３に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、III形結晶は、６．１±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。III形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、６．１±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表３に示す相対強度であってもよい。

IV形結晶は、通常、下表４に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、IV形結晶は、５．７±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。IV形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、５．７±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表４に示す相対強度であってもよい。

Ｖ形結晶は、通常、下表５に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、Ｖ形結晶は、５．３±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。Ｖ形結晶において、各回折角度２θでの回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、５．３±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表５に示す相対強度であってもよい。

VI形結晶は、通常、下表６に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、VI形結晶は、７．０±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。VI形結晶において、各回折角度での回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、７．０±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表６に示す相対強度であってもよい。

VII形結晶は、通常、下表７に示す回折角度２θに回折ピークを有する。また、VII形結晶は、６．９±０．２°に最も強度の大きい回折ピークを有していてもよい。VII形結晶において、各回折角度での回折ピークの強度（Ｉ_２θ）は、特に制限されず、例えば、６．９±０．２°での回折ピークの強度（Ｉ_ｍａｘ）を基準（１００）として、下表７に示す相対強度であってもよい。

なお、リファキシミン含有結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用のＸ線粉末回折装置を用いて測定でき、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折ピークを有する回折角度２θは、測定条件および試料状態などによって±０．２°（例えば、±０．１°）程度変動する場合があり、回折ピークの強度も変動する場合がある。しかし、同一の結晶構造であれば、特徴的なピークの数や強度が大きく変化することはなく、同一の結晶構造であれば、ほぼ同一の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを含んでいる限り特に制限されず、リファキシミン単独で構成してもよく、リファキシミンと低分子化合物とで構成してもよい。低分子化合物としては、例えば、水、低毒性又は非毒性の溶媒［例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、２−ブタノールなどのＣ_１−４アルカノールなど］、これらの組み合わせなどが例示できる。代表的には、リファキシミン含有結晶は、リファキシミンを水和物又は溶媒和物の形態で含んでおり、水和物（例えば、０．５〜５水和物、好ましくは１〜３水和物など）の結晶又は溶媒和物の結晶である場合が多い。

リファキシミン及び水を含有する結晶（水和物の結晶など）としては、Ｉ〜III形結晶などが挙げられる。リファキシミン及び水を含有する結晶の水分含量は、特に制限されず、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、さらに好ましくは０．５〜３重量％程度である。例えば、II形結晶の水分含量は０．５〜１重量％程度であってもよく、III形結晶の水分含量は２〜３重量％程度であってもよい。なお、水分含量は、慣用の方法、例えば、カールフィッシャー法（容量滴定法、電量滴定法など）により測定できる。

リファキシミン及び溶媒を含有する結晶（溶媒和物の結晶など）としては、IV〜VII形結晶などが挙げられる。例えば、エタノール和物の結晶としては、IV形結晶などが例示でき、プロパノール和物の結晶としては、Ｖ形結晶、VI形結晶などが例示でき、ブタノール和物の結晶としては、VII形結晶などが例示できる。リファキシミン及び溶媒を含有する結晶において、溶媒の含有量は、リファキシミン１モルに対して、例えば、０．０１〜５モル、好ましくは０．０５〜２モル、さらに好ましくは０．１〜１モル程度である。なお、^１Ｈ−ＮＭＲ分析により、結晶中の溶媒の種類を特定できるとともに、溶媒の含有量を定量できる。また、溶媒の含有量は、ＴＧ−ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）分析において重量減少からも算出できる。

リファキシミン含有結晶としては、医薬品の適合性に優れる点から、リファキシミン及び水を含有する結晶（水和物の結晶など）が好ましい。

本発明の結晶は、単結晶、双晶、多結晶などであってもよく、通常、単結晶である場合が多い。結晶の形態（外形）は、特に制限されず、例えば、三斜晶、単斜晶、斜方晶（直方晶）、正方晶、立方晶、三方晶（菱面体晶）、六方晶などであってもよく、球晶、骸晶、樹皮状晶、針状晶（例えば、ヒゲ結晶）などであってもよい。結晶のサイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて、結晶の平均粒子径が０．５μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１〜５００μｍ程度であってもよい。

本発明の結晶は、極めて広い湿度範囲（例えば、０〜９９％ＲＨ、好ましくは０〜９５％ＲＨ程度）で安定であり、苛酷な環境下［例えば、乾燥下又は低湿下（例えば、０〜４０％ＲＨ、好ましくは０〜２０％ＲＨ、さらに好ましくは０〜１０％ＲＨ）、多湿下（例えば、８０〜１００％ＲＨ、好ましくは８５〜９９．９％ＲＨ、さらに好ましくは９０〜９９％ＲＨ）など］でも安定である。また、結晶は、上記湿度範囲（例えば、苛酷な環境下）に長期間（例えば、１日〜１０週間、好ましくは１〜８週間、さらに好ましくは２〜５週間程度）暴露しても結晶構造を保持できる。

また、結晶は溶解性及びバイオアベイラビリティが高いため、少量の薬剤で有効に活性を発現できる。例えば、結晶の最大溶解度は、例えば、１０〜１５０μｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜１２０μｇ／ｍＬ程度である。特に、II形結晶は、９９．５±０．５μｇ／ｍＬであり、III形結晶は、９７．９±０．５μｇ／ｍＬである。なお、溶解性は、日本薬局方（局方）の崩壊試験に準じて測定できる。

また、結晶の最大血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、例えば、５０〜１０００ｎｇ／ｍＬ程度の範囲から選択でき、例えば、３５０〜９００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは４００〜８００ｎｇ／ｍＬ程度である。特に、II形結晶の最大血中濃度は、４１０．１±３４５．３ｎｇ／ｍＬであり、III形結晶の最大血中濃度は、４５１．４±４８５．４ｎｇ／ｍＬである。なお、最大血中濃度は、後述の実施例の方法により測定できる。

結晶の嵩密度は、例えば、４００〜８００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは４１０〜７００ｍｇ／ｍＬ程度であってもよい。例えば、II形結晶の嵩密度は、５７８±１ｍｇ／ｍＬであり、III形結晶の嵩密度は、４１４±１ｍｇ／ｍＬである。このように、結晶の嵩密度が大きいと、搬送容積が小さくて済み、ハンドリング性にも優れる。なお、嵩密度は、慣用の方法、例えば、所定量の結晶をメスシリンダーに充填し、嵩体積を読み取ることで算出できる。

結晶の融点は、例えば、１５０〜３００℃、好ましくは１８０℃〜２５０℃程度であってもよい。例えば、II形結晶及びIII形結晶の融点は、それぞれ２１９±１℃である。なお、融点は、慣用の方法、例えば、熱重量分析（ＤＴＡ）により、昇温速度１０℃／分の条件で測定できる。

本発明の結晶は、後述の方法により効率よく単一の結晶形を得ることができるが、複数の結晶形の混合物（混晶）であってもよい。混晶は、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有するリファキシミン含有結晶を含み、かつ少なくとも上記回折ピークで特徴付けられる結晶（例えば、Ｉ〜VII形結晶）を含んでいればよい。例えば、混晶が、従来の結晶形（α形，β形，γ形，δ形，ε形など）に加えて、II形結晶及び／又はIII形結晶を含んでいると、安定性を大幅に改善又は向上できる。混晶において、上記回折ピークで特徴付けられる結晶（例えば、Ｉ〜VII形結晶）の含有量は、例えば、５０〜９９．９重量％、好ましくは７０〜９９．５重量％、さらに好ましくは９０〜９９重量％程度であってもよい。

［製造方法］
本発明の結晶の製造方法は、上記回折ピークで特徴付けられる結晶を単一の結晶形として得ることができる限り、特に制限されず、慣用の方法でリファキシミンを結晶化することにより調製してもよい。なお、リファキシミンは、例えば、溶媒（例えば、エタノールと水との混合溶媒など）の存在下、リファマイシンＯと２−アミノ−４−メチルピリジンとを、室温又は加熱下（例えば、４０〜６０℃）で反応させることにより調製できる。リファキシミンの調製方法は、特表２００７−５０９９０４号公報、特表２００８−５３１６２３号公報などを参照できる。

本発明の結晶は、通常、リファキシミンを晶析溶媒に溶解した後、過飽和状態にしてリファキシミンを結晶化（又は晶析）することにより調製する場合が多い。結晶化方法（過飽和状態に移行する方法）としては、特に制限されず、例えば、冷却法［晶析系（又はリファキシミン溶液）を冷却する方法］、蒸発法［晶析系から晶析溶媒を蒸発する方法］、貧溶媒添加法［晶析系にリファキシミンの貧溶媒を添加する方法］、種晶添加法［晶析系にリファキシミンの種晶を添加する方法］などが例示できる。

晶析溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのＣ_１−４アルカノール；ペンタン、ヘキサンなどのＣ_５−８アルカン；ジイソプロピルエーテルなどのジＣ_１−４アルキルエーテルなどが例示できる。これらの晶析溶媒は、単独で又は混合溶媒として使用できる。なお、蒸発法では、メタノールなどのＣ_１−４アルカノールを含む晶析溶媒が好ましく、冷却法では、メタノール又はＣ_５−８アルカン（例えば、Ｃ_５−７アルカン）を含む晶析溶媒が好ましい。

晶析溶媒の割合（使用量）は、リファキシミン（固形分換算）１ｇに対して、例えば、０．１〜５０ｍＬ、好ましくは０．５〜３０ｍＬ、さらに好ましくは１〜２０ｍＬ程度であってもよい。

リファキシミンの溶解温度は、特に制限されず、例えば、２０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃程度であってもよい。溶解温度は、通常、晶析溶媒の沸点未満の温度である場合が多い。

冷却法によりリファキシミンを結晶化（又は晶析）する場合、冷却終了後の溶液（又は液状混合物）の温度（最低の到達冷却温度）は、例えば、１〜３０℃、好ましくは５〜２５℃程度であってもよい。冷却速度は、例えば、０．０１〜１０℃／分、好ましくは０．０５〜７℃、さらに好ましくは０．１〜５℃／分程度であってもよい。

晶析操作は１回のみ行ってもよく、結晶の純度を向上させるため、複数回繰り返して行ってもよい。晶析により得られた晶析成分は、通常、濾過、遠心分離などの分離手段により、精製（非晶析成分と分離）する。分離した晶析成分は乾燥してもよい。

乾燥方法としては、自然乾燥、通風乾燥、減圧乾燥のいずれであってもよい。減圧乾燥では、例えば、１〜５０ｈＰａ、好ましくは１〜２０ｈＰａ（例えば、１．５〜１０ｈＰａ）程度で乾燥させてもよい。乾燥温度は、例えば、室温〜加熱下、好ましくは２０〜８０℃程度であってもよい。乾燥時間は、例えば、１〜２０時間、好ましくは１．５〜１０時間（例えば、１．５〜５時間）程度であってもよい。

［用途および医薬組成物］
本発明の結晶は、種々の細菌、例えば、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌、好気性菌及び／又は嫌気性菌に対して抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。また、本発明の結晶は、例えば、消化器系疾患［例えば、胃腸炎（胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、感染症（散発性下痢、食中毒、旅行者下痢、抗菌関連下痢（クロストリジウム・ディフィシル関連下痢など）、赤痢、憩室炎、ヘリコバクターピロリ感染症など）、小腸細菌過剰増殖症、過敏性腸症候群、胃腸手術に関連する疾患（回腸嚢炎など）、慢性膵炎、膵不全など］、肝臓系疾患［例えば、肝性脳症、高アンモニア血症など］などの治療及び／又は予防に有用である。特に、本発明の結晶は、急性又は慢性の胃腸疾患の治療及び／又は予防に有用である。

上記結晶は単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤、点滴剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、グミ剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。

前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、ｐＨ調整剤又は緩衝剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分を含んでいてもよい。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

本発明の結晶（抗菌剤、予防及び／又は治療剤、医薬組成物も含む）は、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（体重１ｋｇ当たりの１日用量）は、例えば、１〜２００ｍｇ／日／ｋｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ程度である。

投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。

投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、実施例における各評価方法は以下の通りである。

［粉末Ｘ線回折］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、線源：Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．１°、スキャン速度４又は１０°／分の条件で測定した。なお、各種結晶形の粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法により検出した。

［水分含量］
水分含量は、カールフィッシャー水分計（三菱化学（株）製、ＫＦ−１００）を用いて測定した。

［嵩密度］
嵩密度は、所定量の結晶（ｇ）をメスシリンダーに静かに入れ、嵩体積（ｍL）を読み取ることで算出した。

［溶解度］
溶解度は、リファキシミンを含む試験液［崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）］を、温度３０℃、マグネティクスターラーで、１０分、２０分、３０分、４０分、６０分撹拌した後、リファキシミン含量をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、カラム温度：４０℃、溶離液：７０％のアセトニトリル／メタノール（１：１）及び３０％の０．０５Ｍギ酸アンモニウム（１０％アンモニウム水でｐＨ７．２に調製）、流量：１．０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２７６ｎｍ）により定量して、溶解度を算出した。

合成例１
機械式撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた三口フラスコに、室温で、脱イオン水１２０ｍＬ、エチルアルコール９６ｍＬ、リファマイシンＯ ６３．５ｇおよび２−アミノ−４−メチルピリジン２７．２ｇを仕込んだ。この溶液を４７±３℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、次いで、２０±３℃に冷却し、脱イオン水９ｍＬとエタノール１２．６ｍＬとアスコルビン酸１．６８ｇと濃塩酸水溶液９．２８ｇとからなる別途調製された混合液を、３０分かけて添加した。添加完了後、内温２０±３℃で３０分間撹拌し、次いで、同じ温度に保ちながら、濃塩酸７．７２ｇをｐＨ２．０になるまで滴下した。滴下完了後、内温２０℃で３０分間撹拌し、次いで、析出物はろ過され、脱イオン水３２ｍＬおよびエタノール２５ｍＬからなる混合溶媒により洗浄して、リファキシミンを得た。

実施例１
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対してメタノールを１ｍＬ加えて、リファキシミンを室温で溶解した後、３日間放置して溶媒を自然蒸発させることにより、Ｉ形結晶０．１ｇを得た。Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表８に示す。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：７．０２°（２４）、８．２０°（１００）、１２．７０°（５０）、１４．６０°（６１）、１５．０３°（３９）、１９．２０°（８１）、１９．６３°（８０）、２１．００°（４６）、２２．０１°（２９）。

実施例２
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対してエタノールを１ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液にヘキサンを７ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で室温に冷却し、結晶を析出させた。この結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１．５時間）することにより、II形結晶０．９５ｇを得た。II形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表９に示す。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２８°（２１）、５．９３°（９０）、７．３６°（１８）、７．９２°（１００）、８．７２°（４６）。

実施例３
合成例１で得られたリファキシミン２９．５ｇに対してメタノールを６０ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液を、冷却速度３℃／分で１０℃に冷却して１５時間撹拌し、結晶を析出させた。この結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、６時間）することにより、III形結晶を２２．３ｇ得た。III形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１０に示す。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．０８°（１００）、７．９０°（２３）、８．３６°（１２）、８．９４°（７）、９．４８°（１３）、１２．７４°（１８）、１４．１４°（２８）、１６．８２°（１６）、１９．６３°（１５）、２１．１１°（１６）、２２．０６°（１８）、２３．８３°（１４）。

実施例４
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた。この溶液にペンタンを１ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で室温に冷却し、結晶を析出させた。この結晶を再び加熱溶解し、撹拌を停止し、５℃で１６時間静置し、室温下で２４時間静置した後、析出した結晶をろ取し、室温で自然乾燥することにより、IV形結晶０．１４ｇを得た。IV形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１１に示す。なお、IV形結晶はプロトンＮＭＲ分析によりエタノール和物の結晶であることを確認した。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．７４°（１００）、７．９６°（３２）、８．６７°（１５）。

実施例５
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対して１−プロパノールを２ｍＬ、ヘキサンを６ｍＬ加えて、加熱還流してリファキシミンを溶解した。放冷して結晶をろ取し、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１．５時間）することにより、Ｖ形結晶０．０４ｇを得た。Ｖ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１２に示す。なお、Ｖ形結晶はプロトンＮＭＲ分析により１−プロパノール和物の結晶であることを確認した。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２８°（１００）、６．４７°（２６）、６．８８°（４１）、７．８０°（８９）、１０．２７°（３４）、１２．９０°（２２）、１３．２３°（２１）、１３．７５°（１６）、１４．７６°（１１）、１６．３５°（１７）、１８．０６°（３４）、１９．３５°（２１）、２０．６３°（３１）、２３．９４°（１４）、２４．９１°（１８）。

実施例６
合成例１で得られたリファキシミン０．１ｇに対して、イソプロパノールを２ｍＬ、ジイソプロピルエーテルを５ｍＬ加えて、６０℃に加熱して溶解させた。放冷して結晶をろ取し、室温で減圧乾燥することにより、VI形結晶０．０８ｇを得た。VI形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１３に示す。なお、VI形結晶はプロトンＮＭＲ分析によりイソプロパノール和物の結晶であることを確認した。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．６４°（２７）、６．９５°（１００）、７．８３°（２４）、１３．４７°（１０）、１３．８９°（７）、１５．２９°（６）、１５．６８°（１２）、１８．７５°（３）、１９．９５°（１６）。

実施例７
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対して２−ブタノールを０．５ｍＬ加えて、リファキシミンを加熱溶解させた後、２−プロパノール溶媒和結晶を種晶として添加し、室温下５時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、室温で自然乾燥することにより、VII形結晶０．１２ｇを得た。VII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図７に示し、各回折角度での回折ピークの強度及び相対強度を表１４に示す。なお、VII形結晶はプロトンＮＭＲ分析により２−ブタノール和物の結晶であることを確認した。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．６７°（２４）、６．６８°（６８）、６．９４°（１００）、７．７８°（５０）、１３．３５°（１１）、１５．５３°（２５）、１９．８６°（７）、２０．５９°（５）。

比較例１
合成例１で得られたリファキシミン２ｇに対してエタノールを２０ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液に水を３０ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で３０℃まで冷却した後、４５℃まで加熱し、再び冷却速度１℃／分で３０℃まで冷却した後、氷冷して析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、５時間）することにより、α形結晶１．９ｇを得た。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：６．６°（３４）、７．４°（７１）、７．９°（１００）、８．９°（５８）、１０．７°（５３）、１１．３°（４４）、１１．８°（５０）、１３．１°（１３）、１７．７°（３４）、１８．７°（８５）、１９．８°（４９）、２１．０°（２５）、２１．２°（３５）、２２．１°（２２）。

比較例２
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液に水を０．２ｍＬ加えて、冷却速度２℃／分で９℃まで冷却した後、析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で通風乾燥することにより、β形結晶０．０４ｇを得た。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．４°（５３）、６．５°（３４）、７．０°（５５）、７．９°（１００）、９．０°（１８）、１０．４°（６２）、１３．０°（９）、１４．５°（１９）、１７．２°（１３）、１７．９°（１４）、１８．３°（５２）、２０．９°（２６）。

比較例３
合成例１で得られたリファキシミン０．２ｇに対してエタノールを０．５ｍＬ加えて、６５℃まで昇温しリファキシミンを加熱溶解させた。この溶液を、冷却速度２℃／分で９℃まで冷却した後、析出した結晶をろ取した。この結晶を、室温で減圧乾燥（２ｈＰａ、１時間）することにより、γ形結晶０．１３ｇを得た。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．２°（１００）、７．１°（１６）、８．４°（７４）。

比較例４
比較例１で得られたα形結晶を３０℃、相対湿度１１％（飽和塩化リチウム水溶液上のデシケータ中）に５０日間放置することによりδ形結晶を得た。

特徴的な回折ピークを示す回折角度２θ（括弧内は相対強度を示す）：５．８°（４０）、６．８°（３７）、７．２°（８４）、８．０°（８２）、８．８°（１００）、１０．５°（６９）、１１．０°（２４）、１１．４°（３２）、１２．１°（１２）、１７．０°（２３）、１７．５°（６５）、１７．６°（７５）、１８．７°（５８）、１８．９°（２９）、１９．２°（２３）、２１．１°（３６）、２１．６°（３９）。

実施例および比較例で得られた結晶の各物性を評価した結果を表１５〜１６に示す。なお、表９中、Ａｍはアモルファスを意味する。また、実施例及び比較例で得られた結晶において、崩壊試験第２液中での撹拌時間と各種結晶形の溶解度との関係は図８に示す。

表１５及び表１６から明らかなように、II形結晶及びIII形結晶は、嵩密度が大きく搬送容積が小さくて済み、取扱性に優れるとともに、広い湿度範囲（０〜９２％ＲＨ）で安定性に優れている。

製剤例１
実施例１で得られた結晶を０号カプセルに充填して、カプセル剤を得た。

製剤例２
次の処方に従って、実施例１で得られた結晶と担体成分とを混合し、この混合物を乾式造粒法により造粒し、この造粒物を整粒することにより、顆粒剤を得た。
[処方]
実施例１で得られた結晶 ５５．１ｇ
結晶セルロース ２１．２ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ４．１ｇ
グリセリン脂肪酸エステル ３．１ｇ
タルク ０．２ｇ
全量 ８３．７ｇ

製剤例３
次の処方に従って、製剤例２で得られた顆粒剤と担体成分を混合して打錠することにより錠剤を得た。
[処方]
製剤例２で得られた顆粒剤 ８３．７ｇ
結晶セルロース １０．５ｇ
グリセリン脂肪酸エステル １．９ｇ
タルク ０．１ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．３ｇ
全量 ９６．５ｇ

製剤例４
次の処方のコーティング剤を用いて、製剤例３で得られた錠剤をコーティングすることによりフィルムコーティング錠を得た。
[コーティング剤の処方]
ヒプロメロース ７０．５重量％
酸化チタン ２０．５重量％
プロピレングリコール ６．９重量％
三二酸化鉄 ２．１重量％

試験例１
各結晶をゼラチンカプセル（製造元：クオリカプス、サイズ：00号、ロット：C0079A）に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で充填してカプセル剤を得た。イヌに各カプセル剤を経口投与し、橈側皮静脈から投与前および投与後１、２、４、６、８および２４時間に血液を採取し、ヘパリン処理後、遠心分離により血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法で、この血漿中リファキシミン濃度を測定し、最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）および投与後２４時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−２４：Area Under the Plasma Concentration−time Curve）を算出した。なお、試験は８匹の雄性イヌを用い、３剤３期のクロスオーバーで実施した。結果を表１７に示す。

本発明の結晶は、極めて広い湿度範囲で安定であり、保存安定性に優れているとともに、溶解性及びバイオアベイラビリティ（体内吸収性）にも優れている。そのため、本発明の結晶は、医薬品（抗菌剤など）として安全に用いられる。例えば、本発明の結晶は、抗菌剤として有用である。また、本発明の結晶は、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するための予防又は治療剤としても有用である。

Claims (11)

1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、２２．１±０．２°に回折ピークを有するとともに、６．１±０．２°、９．５±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°及び２３．８±０．２°から選択された少なくとも１つの角度に回折ピークを有するリファキシミン含有結晶。
2. ２θで表される回折角度として、６．１±０．２°、７．９±０．２°、８．４±０．２°、８．９±０．２°、９．５±０．２°、１２．７±０．２°、１４．１±０．２°、１６．８±０．２°、１９．６±０．２°、２１．１±０．２°、２２．１±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有する請求項１記載の結晶。
3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、５．１〜６．１°に２つ以上の回折ピークを有するリファキシミン含有結晶。
4. ２θで表される回折角度として、５．３±０．２°、５．９±０．２°、７．４±０．２°、７．９±０．２°、８．７±０．２°に回折ピークを有する請求項３記載の結晶。
5. リファキシミンを水和物の形態で含有している請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
6. 水分含量が０．５〜３重量％である請求項５記載の結晶。
7. リファキシミンと晶析溶媒とを含む溶液を冷却して過飽和状態にし、この過飽和状態から結晶化して請求項１〜６のいずれかに記載のリファキシミン含有結晶を製造する方法であって、前記晶析溶媒が、メタノール又はＣ_５−８アルカンを含む溶媒である方法。
8. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、互いに異なる回折角度２θに回折ピークを有する複数のリファキシミン含有結晶で構成された混晶であって、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を含む混晶。
9. 請求項１〜６のいずれかに記載の結晶と、薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
10. 請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を含む抗菌剤。
11. 潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、赤痢、憩室炎、小腸細菌過剰増殖、過敏性腸症候群、回腸嚢炎、慢性膵炎、膵不全及び肝性脳症から選択された少なくとも一種の疾患を予防又は治療するための予防又は治療剤であって、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を含む予防又は治療剤。

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